HRP20040039A2 - 2-(3,5-BIS-TRIFLUORMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUPSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE - Google Patents

2-(3,5-BIS-TRIFLUORMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUPSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE Download PDF

Info

Publication number
HRP20040039A2
HRP20040039A2 HR20040039A HRP20040039A HRP20040039A2 HR P20040039 A2 HRP20040039 A2 HR P20040039A2 HR 20040039 A HR20040039 A HR 20040039A HR P20040039 A HRP20040039 A HR P20040039A HR P20040039 A2 HRP20040039 A2 HR P20040039A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
phenyl
treatment
Prior art date
Application number
HR20040039A
Other languages
English (en)
Inventor
Theresa Maria Ballard
Torsten Hoffmann
Sonia Maria Poli
Patrick Schnider
Andrew Sleight
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20040039A2 publication Critical patent/HRP20040039A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Izum se odnosi na spoj formule
[image]
u kojoj je
R1 vodik ili fluoro;
i na njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli.
Posebno, izum se odnosi na sljedeće spojeve:
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid i
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(l,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid.
Ova dva spoja su nova. Generički su opisani u EP 1035115.
Spojevi formule I i njihove soli karakterizirani su vrijednim terapeutskim svojstvima. Pronađeno je da su spojevi iz predloženog izuma visoko selektivni antagonisti receptora za Neurokinin 1 (NK-1, supstanca P). Supstanca P je undekapeptid koji se pojavljuje prirodno i pripada tahikininskoj obitelji peptida, potonji su tako nazvani zbog njihovog brzog djelovanja stezanja ekstravaskularnog glatkog mišićnog tkiva.
Receptor za supstancu P je član nadobitelji receptora vezanih uz G-protein.
Neuropeptidni receptor za supstancu P (NK-1) je široko rasprostranjen duž nervnog sustava sisavaca (posebno mozga i kralježničnih ganglija) i također je prisutan u cirkulatornom sustavu i perifernim tkivima (posebno dvanaestniku, jejunumu i genito-urinarnom traktu) i uključen je u regulaciju brojnih različitih bioloških procesa.
Središnja i periferna djelovanja tahikininske supstance P sisavaca povezivana su s brojnim upalnim stanjima uključujući migrenu, reumatoidni artritis, astmu i upalnu bolest crijeva kao i posredovanje refleksa povraćanja i modulaciju poremećaja središnjeg živčanog sustava (CNS) kao što je Parkinsonova bolest (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, (1996)), anksioznost (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) i depresija (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Dokaz korisnosti antagonista tahikininskog receptora prilikom boli, glavobolje, posebno migrene, Alzheimerove bolesti, multiple skleroze, apstinencije od morfija, kardiovaskularnih promjena, edema, kao što su edemi uzrokovani opeklinama, kroničnih upalnih bolesti kao što je reumatoidni artritis, astma/bronhalna hiperreaktivnost i drugih respiratornih bolesti uključujući alergijski rinitis, upalnih bolesti crijeva kao što je ulcerativni kolitis i Crohnova bolest, očnih ozljeda i očnih upalnih ozljeda objavljen je u «Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists», J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Nadalje, antagonisti receptora za Neurokinin 1 razvijeni su za liječenje brojnih fizioloških poremećaja povezanih s viškom ili neravnotežom tahikinina, naročito supstance P.
Primjeri stanja koja su povezana sa supstancom P obuhvaćaju poremećaje središnjeg Živčanog sustava kao što je anksioznost, depresija i psihoza (WO 95/16679, WO 95/18124 i WO 95/23798). Antagonisti za receptor neurokinina-1 nadalje su korisni u liječenju bolesti kretanja te za liječenje izazvanog povraćanja.
Dodatno, u The New England Journal of Medicine, sv. 340, br„ 3 190-195, 1999 opisana je redukcija povraćanja uzrokovana cisplatinom, selektivnim antagonistom receptora za neurokinin-1.
Korisnost antagonista receptora za neurokinin 1 za liječenje određenih oblika urinarne inkotinencije dalje je opisana u Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) i Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999).
Nadalje, US 5,972,938 opisuje postupak liječenja psihoimunološkog ili psihosomatskog poremećaja davanjem tahikininskog receptora, kao što je antagonist receptora NK-1.
Life Sci., (2000), 67 (9), 985-1001 opisuje da astrociti ekspresiraju funkcionalne receptore brojnim neuroprijenosnicima uključujući supstancu P, koja je važan podražaj reaktivnim astrocitima u razvoju CNS-a, infekciji i ozljedi. U tumorima mozga tahikinini preko receptora za NK-1 aktiviraju maligne glija stanice koje nastaju iz astrocita da otpuste topljive posrednike i povećaju brzinu proliferacije. Prema tome, selektivni antagonisti NK-1 receptora mogu biti korisni kao terapeutski pristup liječenju malignih glioma u liječenju karcinoma.
U Nature (London)(2000), 405(6783), 180-183 opisano je da miševi s genetičkim poremećajem NK-1 receptora pokazuju gubitak vrijednih svojstava morfija. Prema tome, antagonisti NK-1 receptora mogu biti korisni u liječenju simptoma apstinencije prilikom ovisnosti o narkoticima kao Sto su opijati i nikotin i smanjenje njihove zlouporabe/ovisnosti.
Za antagoniste NK-l receptora primijećeno je da također imaju blagotvorno djelovanje u liječenju traumatske ozljede mozga (usmeno izlaganje prof. Nimmo na Međunarodnoj Konferenciji za Tahikinin 2000. u La Grande Motte, Francuska, 17-20. listopada 2000., s naslovom "Neurokinin 1l (NK-1) Receptor Antagoniste Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury" (Autori: A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X.Hu, I. Cernak, R. Vink).
Spojevi predloženog izuma dalje su korisni za liječenje benigne hiperplazije prostate (BPH) što je uobičajeno u starijih muškaraca. BPH može biti progresivna i dovesti do zadržavanja urina, infekcija, kamenaca mjehura i zatajenja bubrega. Ta indikacija iznesena je u EP 01109853.0.
Spojevi formule (I) također mogu biti korisni u obliku predlijekova, primjerice u obliku N-oksida. Predlijekovi mogu doprinijeti vrijednosti prednosti predloženih spojeva u apsorpciji, farmakokinetici u distribuciji i transportu do mozga.
Predmeti predloženog izuma su spojevi formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pripravljanje gore spomenutih spojeva/ lijekova koji sadrže te spojeve i njihova proizvodnja kao i uporaba gore spomenutih spojeva u kontroli ili sprječavanju bolesti, posebno bolesti i poremećaja ranije spomenute vrste, ili u proizvodnji odgovarajućih lijekova.
Najpovoljnije indikacije u skladu s predloženim izumom su one koje obuhvaćaju poremećaje središnjeg živčanog sustava, na primjer liječenje ili sprječavanje određenih depresivnih poremećaja ili povraćanja davanjem antagonista receptora za NK-1. Glavna epizoda depresije definira se kao period od najmanje dva tjedna za koje vrijeme, većinu dana i skoro svaki dan, ili je stanje depresivno ili je gubitak interesa i zadovoljstva u svim ili gotovo svim aktivnostima.
Kako je ovdje opisano, pojam "farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli" obuhvaća soli anorganskih i organskih kiselina kao što je klorovodična kiselina, nitratna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, jantarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Predloženi spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripraviti postupcima koji su poznati u struci, primjerice postupcima opisanim ispod, koji postupak obuhvaća a) reakciju spoja formule
[image]
s OXONE®
u spoj formule
[image]
u kojem R1 može biti vodik ili fluoro,
i,
ako se želi,
pretvaranje dobivenog spoja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol.
U skladu s gore opisanom varijantom procesa, u otopinu 2-(3,5-bitrifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il-)-izobutiramida ili 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il)-izobutiramida u alkoholu, kao što je metanol, dodan je OKONE® ili bilo koji drugi odgovarajući oksidacijski reaktanti koji su poznati osobi vičnoj struci, i smjesa je miješana na sobnim temperaturama oko dva dana. Nakon pročišćavanja dobiven je željeni spoj formule I u velikoj količini.
Oblikovanje soli izvedeno je na sobnoj temperaturi u skladu s postupcima koji su poznati sami za sebe i koji su poznati bilo kojoj osobi vičnoj struci. Moguće su ne samo soli s anorganskim kiselinama, već također i soli s organskim kiselinama. Primjeri takvih soli s hidrokloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metansulfonati, p-toluensulfonati i slične soli.
Sljedeće sheme i primjeri 1 i 2 detaljnije opisuju procese pripravljanja spojeva formule I. Početni materijali formula III, IV, VIII i XII su poznati spojevi ili se mogu pripraviti postupcima koji su poznati u struci.
U shemama su korištene sljedeće kratice:
PivCl pivaloil-klorid
THF tetrahidrofuran
TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilen diamin
DIPEA N-etildiizopropil-amin
TMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidin
OXONE® kalijev peroksimonosulfat (2KHSO5·KHSO4·K2SO4)
Shema
[image]
U ovoj shemi R1 je vodik ili fluoro.
Kako je ranije spomenuto, spojevi formule I i njihove farmaceutski primjenljive adicijske soli posjeduju vrijedna farmakološka svojstva. Pronađeno je da su spojevi predloženog izuma antagonisti receptora za Neurokinin 1 (NK-1, supstanca P).
Spojevi su ispitivani prema dolje danim testovima.
Afiniteti spojeva 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramida i 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1 λ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramida prema NK1 receptoru vrednovan je humanim NK1 receptorima u CHO stanicama zaraženim humanim NK1 receptorom (primjenom Semliki virusnog ekspresijskog sustava) te radioaktivno označenih s [3H]tvari P (konačna koncentracija 0.6 nM). Ispitivanja vezanja izvedena su u HEPES puferu (50 mM, pH 7.4) koji je sadržavao BSA (0.04%) leupeptin (8 μg/ml), MnCl2 (3 mM) i fosforamidon (2 uM). Ispitivanja vezanja sastojala su se od 250 μl membranske suspenzije (1.25x105 stanica/ispitnoj cjevčici), 0.125 μl pufera sredstva za premještanje i 125 μl [3H]supstance P. Krivulje premještanja određene su s najmanje sedam koncentracija spoja. Ispitne cjevčice su inkubirane 60 min na sobnoj temperaturi nakon kojeg vremena se sadržaj cjevčice brzo profiltrirao u vakuumu kroz GF/C filtere prethodno namakane 60 min s PEI (0.3%) isprane s 2×2 ml HEPES pufera (50 mM, pH 7.4). Radioaktivnost koja je ostala na filterima mjerena je scintilacijskim brojačem. Sva ispitivanja provedena su tri puta u najmanje 2 odvojena eksperimenta.
Spojevi 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-nietil-izobutiramid i 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid su moćni i selektivni ligandi za rekombinantne humane NK-1 receptore ekspresirane u CHO stanicama. Imaju afinitete (pKi) redom od 8.9 i 9.5 za humani NK-1 receptor, i selektivnost od preko 3 reda veličine za NK-1 receptor u odnosu na druge neurokininske receptore.
Aktivnost in vitro ispitana je proučavanjem njegovih učinaka na Ca2+ influkse u CHO stanicama u kojima je ekspresiran humani NK-1 receptor inducirane supstancom P. U tim stanicama, supstanca P uzrokuje influks Ca2+ ovisan o koncentraciji koji se može mjeriti FLIPR tehnologijom. Povišenje koncentracija bilo 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,l-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramida ili 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramida inhibiralo je influks Ca2+ induciran supstancom P. Ovi podaci ukazuju da su oba spoja antagonisti humanog NK-1 receptora.
In vivo 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid sprječava foot-tapping ponašanje izazvano u skočimiša pomoću intracerebroventrikularnih injekcija (i.c.v.) agonista NK-1 receptora. Doza za taj spoj, izračunata da inhibira 50% foot-tapping ponašanja nakon oralnog davanja bila je 0,8 mg/kg. Također su izmjerene razine u plazmi potrebne da potpuno spriječe ovo ponašanje te je pronađeno da je za potpuno blokiranje foot-tapping ponašanja potrebna ukupna koncentracija u plazmi od 10 ng/ml. Slično, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid također je spriječio foot-tapping ponašanje izazvano NK-1 agonistom u skočimiša. Doza za taj spoj, izračunata da inhibira 50% foot-tapping ponašanja nakon oralnog davanja bila je 0.1 mg/kg. Ukupne razine u plazmi potrebne da potpuno spriječe ovo ponašanje su manje od 10 ng/ml.
Prema tome, kao zaključak, i 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid i 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil}-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid su moćni antagonisti ponašanja skočimiševa induciraneg s NK-1.
Farmakokinetički parametri oba spoja vrednovani su i u štakora i u pasa. U Štakora, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid ima terminalno vrijeme poluživota od 9 sati, klirens od 4.7 ml/min/kg, volumen distribucije od 4 l/kg i oralnu biodostupnost od 18%. U pasa, molekula je imala vrijeme poluživota od 8 sati, klirens od 5 ml/min/kg i volumen distribucije od 4 l/kg. Slično, u štakora, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid ima terminalno vrijeme poluživota od 21 sat, klirens od 0.3-1.2 ml/min/kg, volumen distribucije od 0.7 l/kg i oralnu biodostupnost od 61%. U pasa, molekula je imala vrijeme poluživota od 56 sati, klirens od 1.4 ml/min/kg i volumen distribucije od 1.5 l/kg.
Spojevi formule I kao i njihove farmaceutski primjenljive kiselinske adicijske soli mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci se mogu davati oralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, mekanih i tvrdih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija. Davati se, međutim, može i rektalno, npr. u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski primjenljive adicijske soli mogu se obrađivati s farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim ekscipijensima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Na primjer za tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule se kao ekscipijensi mogu upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli, itd.
Prikladni ekscipijensi za mekane želatinske kapsule su npr. biljna ulja, voskovi, masti, polukruti ili tekući polioli itd.
Prikladni ekscipijensi za proizvodnju otopina i sirupa su npr. voda, polioli, saharora, invertni šećer, glukoza itd.
Prikladni ekscipijensi za injekcijske otopine su npr. voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja itd.
Prikladni ekscipijensi za supozitorije su npr. prirodna ili očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polutekući ili tekući polioli itd.
Štoviše, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, sredstva za poboljšavanje topljivosti, stabilizatore, sredstva za vlaženje, sredstva za poboljšavanje emulaičnosti, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za prikrivanje ili antioksidanse. Također mogu sadržavati i druge terapeutski vrijedne supstance.
Doziranje može varirati unutar širokog raspona i ono će, naravno, biti podešeno prema individualnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. Općenito, u slučaju oralnog davanja trebala bi odgovarati dnevna doza od oko 10 do 1000 mg po osobi spoja formule I, premda se gornja granica može povisiti kada je potrebno.
Sljedeći primjeri 112 ilustriraju predloženi izum ne ograničavajući ga. Sve navedene temperature su u Celzijevim stupnjevima.
Primjer 1
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
a) 4-(5-nitro-piridin-2-il)-tiomorfolin
Otopini 20 g (126 mmol) 2-kloro-5-nitropiridina u 200 ml tetrahidrofurana unutar 10 min. dodano je kap po kap 32.5 ml (315 mmol) tiomorfolina. Reakcijska smjesa refluksirana je dodatnih 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, otapalo je uklonjeno u vakuumu, a ostatak ponovo otopljen u 200 ml etil-acetata. Organska faza je isprana s 200 ml 1N otopine natrijeva hidrogenkarbonata, isušena (magnezijev sulfat) i uparena čime je dobiveno 29.3 g (kvantitativno) spoja iz naslova kao žute krutine.
MS m/e (%): 225 (M+, 78), 152 (100), 124 (62).
b) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-plridin-3-il)-propionamid
U suspenziju 1,0 g (4.4 mmol) 4-(5-nitro-piridin-2-il)-tiomorfolina u 8 ml etanola i 2 ml vode dodano je 1.5 g (27 mmol) željezovog praha. Dodano je nekoliko kapi 3 N otopine klorovodične kiseline u dietil-eteru te je reakcijska smjesa zagrijavana na 85°C 18 h. Suspenzija je profiltrirana, a ostatak ispran 5 puta s 10 ml-skih obroka etanola. Filtrat je uparen u vakuumu čime je dobiveno 870 mg ružičastog ulja.
Taj je sirovi produkt otopljen u 10 ml diklorometana. Uz miješanje dodano je 700 mg (6 mmol) pivaloil klorida i 860 mg (7 mmol) N-etildiizopropilamina te je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodano 30 ml vode i 3 ml 1N otopine klorovodične kiseline kako bi se postigao pH 1. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ispran s 1N otopinom klorovodične kiseline, podešen do pH 10 s natrijevim karbonatom te ekstrahiran s diklorometanom. Organski sloj je isušen (natrijev sulfat) i uparen čime je dobiveno 630 mg (51 %) spoja iz naslova kao ružičastih kristala.
MS m/e (%) : 280(M+H+, 100),
c) N-(4-jodo-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamid
Otopina 75 g (268 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida, 187 g (1.61 mol) N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina i 85 g (604 mmol) 2,2,6,6-tetrametilpiperidina u 750 ml tetrahidrofurana ohlađena je do 65°C u suhoj ledenoj kupelji u atmosferi argona. Unutar 30 min, dodano je kap po kap 805 ml (1.29 mol) 1.6 N otopine n-butillitija u heksanu, Reakcijska smjesa ostavljena je da se ugrije do - 15°C te je miješana 3 h na toj temperaturi. Nakon ponovnog hlađenja do -70°C, tijekom 2 h dodano je kap po kap 354 g (1.40 mol) joda (otopljenog u 1000 ml tetrahidrofurana) te je miješanje nastavljeno 1 h. Suspenzija je zagrijana do -60°C i izlivena u 1000 ml 30 % otopine natrijeva tiosulfata pentahidrata. Zatim je dodano 750 ml tert-butil metil-etera te je organski sloj razdvojen. Vodeni sloj je ekstrahiran tri puta s 750 ml-skim obrocima tert-butil metil etera, a kombinirani organski sloj isušen (natrijev sulfat) i uparen. Flash kromatografijom dobiveno je 68.9 g(63%) spoja iz naslova kao svjetlosmeđih kristala.
MS m/e (%) : 406 (M+H+, 100).
d) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamid
Smjesa 4.05 g (10.0 mmol) N-(4-jodo-6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida, 54 ml toluena, 16 ml 2 N otopine natrijeva karbonata, 347 mg (0.3 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0), 67 mg (0.3 mmol) paladij(II)acetata i 1.50 g (11.0 mmol) o-tolilboronske kiseline zagrijavana je u atmosferi argona na 80°C 18 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, vodena faza je odvojena i dvaput isprana s etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani s 50 ml luga, isušeni (natrijev sulfat) i upareni. Pročišćavanjem flash kromatografijom dobiveno je 3.57 g (kvantitativno) spoja iz naslova kao svjetlosmeđe krutine.
MS m/e (%) : 392 (M+Na+, 4), 370 (M+H+, 100).
e) 6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamin
Suspenzija 3.45 g (9.3 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida u 95 ml 3 N otopine klorovodične kiseline zagrijavana je u atmosferi argona na 110°C preko noći. Reakcijska smjesa ohlađena je do sobne temperature, isprana s 100 ml-skim obrocima dietil-etera i profiltrirana preko celite. Filtrat je razrijeđen s 20 ml vode i podešen na pH 11 dodavanjem 28 % otopine natrijeva hidroksida uz ledeno hlađenje. Produkt je ekstrahiran s tri 100 ml-ska obroka diklorometana. Kombinirani organski slojevi su isprani sa 50 ml luga, isušeni (natrijev sulfat) i upareni čime je dobiveno 2.53 (95%) spoja iz naslova kao smeđe krutine.
MS m/e (S): 286(M+H+, 100).
f) metil-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-toliI-piridin-3-il)-amin
Otopini 2.46 g (8.6 mmol) 6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina u 38 ml tetrahidrofurana dodano je 2.38 (17 mmol) kalijeva karbonata (otopljenog u 25 ml vode) i 1.03 g (9.5 mmol) etilkloroformata. Reakcijska smjesa miješana je l h na sobnoj temperaturi i uparena kako bi se uklonio tetrahidrofuran. Vodeni sloj je dvaput ekstrahiran s 50 ml-skim obrocima diklorometana, a organski sloj isušen (natrijev sulfat) i uparen u vakuumu. Preostalo ulje otopljeno je u 30 ml tetrahidrofurana te je unutar 30 min. dodano 7.4 ml (2.6 mmol) 3.5 M otopine natrijeva bis(2-metoksietoksi)aluminijeva hidrida u toluenu. Reakcijska smjesa miješana je na 50°C preko noći. Nakon hlađenja do 0°C, dodano je kap po kap 7.5 ml 1N otopine natrijeva hidroksida. Tetrahidrofuran je uklonjen u vakuumu te je dodano 10 ml vode. Vodeni sloj je dvaput ekstrahiran s 20 ml-skim obrocima diklorometana, a kombinirani organski slojevi isušeni (natrijev sulfat), upareni i pročišćeni flash kromatografijom čime je dobiveno 2.37 g (92%) spoja iz naslova kao žute krutine.
MS m/e (%) : 300 (M+H+, 100).
g) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid
Otopina 2.32 g (7.7 mmol) metil-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina i 1.50 g (11.6 mmol) N-etildiizopropil amina u 20 ml tetrahidrofurana ohlađena je u ledenoj kupelji te je dodano kap po kap 2.72 g (8.5 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil klorida. Reakcijska smjesa miješana je preko noći na sobnoj temperaturi i uparena u vakuumu. Ostatak je suspendiran u 200 ml 1N otopine natrijeva karbonata te tri puta ekstrahiran s 200 ml-skim obrocima etil-acetata. Kombinirani organski slojevi su isušeni (natrijev sulfat) i upareni. Ostatak je kristalizirao iz etanola Cime je dobiveno 3.60 g (80 %) spoja iz naslova kao bijelih kristala.
MS m/e (%) : 582 (M+H+, 100).
h) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
Otopini 1.00 g (1.72 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramida u 10 ml metanola dodano je 1.59 g (2.58 mmol) OKONE®. Nakon 2 dana miješanja na sobnoj temperaturi, redom je dodano 5 ml 38 % otopine natrijeva hidrogensulfita i 20 ml zasićene otopine natrijeva karbonata, a metanol uklonjen u vakuumu. Ostatak je razrijeđen s 25 ml vode i ekstrahiran s tri 25 ml-ska obroka diklorometana. Kombinirani organski slojevi su isušeni (natrijev sulfat), pročišćeni flash kromatografijom i kristalizirani iz etanola cime je dobiveno 980 mg (93 %) spoja iz naslova kao bijelih kristala. T. t. 200-201°C.
MS m/e (%) : 636 (M+Na+, 20) , 614 (M+H+, 100).
Primjer 2
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
Spoj iz naslova dobiven je kao bijeli kristali u usporedivim donosima prema gore opisanim procedurama za pripravljanje 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izo butiramida pomoću 4-fluoro-2-metil-fenilboronske kiseline umjesto o-tolilboronske kiseline u koraku d). T. t. 162.1-163.6°C.
Primjer A
Tablete sljedećeg sastava proizvedene su na uobičajen način;
mg/tableti
aktivna tvar 5
laktoza 45
kukuruzni škrob 15
mikrokristalna celuloza 34
magnezijev stearat 1
masa tablete 100
Primjer B
Kapsule sljedećeg sastava proizvedene su na uobičajen način:
mg/kapsuli
aktivna tvar 10
laktoza 155
kukuruzni škrob 30
talk 5
masa punjenja kapsule 200
Aktivna tvar, laktoza i kukuruzni škrob prvo se pomiješaju u mikseru, a zatim u mašini za mljevenje. Smjesa se ponovo stavi u mikser/ u nju se doda talk te se temeljito promiješa. Smjesa se mašinom puni u tvrde želatinske kapsule.
Primjer C
Supozitoriji sljedećeg sastava proizvedeni su na uobičajen način:
mg/supoz.
aktivna tvar 15
masa supozitorija 1285
ukupno 1300
Masa supozitorija rastali se u staklenoj ili čeličnoj posudi, temeljito promiješa te ohladi na 45°C. Nakon toga u nju se doda aktivna tvar u obliku finog praha te miješa dok se potpuno ne rasprši. Smjesa se izlije u supozitorijske kalupe prikladne veličine, ohladi, supozitoriji se zatim uklone iz kalupa te pakiraju svaki posebno u voštani papir ili metalnu foliju.
Primjer D
Injekcijska otopina može imati sljedeći sastav i proizvodi se na uobičajen način:
aktivna tvar 1.0 mg
1 n HCl 20.0 μl
octena kiselina 0,5 mg
NaCl 8.0 mg
fenol 10.0 mg
1 n NaOH q.s. do pH 5
H2O q.s. do 1 ml

Claims (13)

1. Spoj, naznačen time, da je formule [image] u kojoj je R1 vodik ili fluoro; i njegove farmaceutski prihvatljive adicijske soli.
2. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spoj 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid.
3. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spoj 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid.
4. Lijek, naznačen time, da sadrži spoj formule I kako je iskazan u zahtjevima 2 i 3 i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
5. Lijek prema zahtjevu 4, naznačen time, da je za liječenje bolesti povezanih s NK-1 receptorom.
6. Proces pripravljanja spoja formule I kako je definiran u zahtjevu I, naznačen time, da taj proces obuhvaća reakciju spoja formule [image] s OXONE® u spoj formule [image] u kojem R1 može biti vodik ili fluoro, i, ako se želi, pretvaranje dobivenog spoja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol.
7. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1, 2 ili 3, naznačen time, da je pripravljen procesom kakav je naveden u zahtjevu 6 ili ekvivalentnom metodom.
8. Uporaba spoja formule I prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da je za liječenje bolesti.
9. Uporaba spoja formule I prema zahtjevu 7, naznačena time, da je za liječenje bolesti povezanih s NK-1 receptorom.
10. Uporaba spoja formule I prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da je za izradu lijekova za liječenje bolesti povezanih s NK-1 receptorom.
11. Uporaba spoja formule I prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3 prema zahtjevu 10, naznačena time, da je za izradu lijekova za liječenje migrene, reumatoidnog artritisa, astme, bronhalne hiperreaktivnosti, upalne bolesti crijeva ili za liječenje poremećaja koji uključuju Parkinsonovu bolest, anksioznost, depresiju, bol, glavobolju, Alzheimerovu bolest, multiplu sklerozu, edem, alergijski rinitis, Crohnove bolesti, očne ozljede i očne upalne ozljede, psihozu, bolest kretanja, inducirano povraćanje, povraćanje, urinarnu inkontinenciju, psihoimunološke ili psihosomatske bolesti, karcinom, simptome odvikavanja od ovisnosti od opijata ili nikotina, traumatsku ozljedu mozga ili benignu hiperplaziju prostate.
12. Uporaba spoja formule I prema zahtjevima 10 i 11, naznačena time, da je za proizvodnju lijekova za liječenje depresije, anksioznosti ili povraćanja.
13. Izum, naznačen time, kako je prethodno opisan.
HR20040039A 2001-07-31 2004-01-15 2-(3,5-BIS-TRIFLUORMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUPSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE HRP20040039A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01118412 2001-07-31
PCT/EP2002/008311 WO2003011860A2 (en) 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUBSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040039A2 true HRP20040039A2 (en) 2004-06-30

Family

ID=8178193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040039A HRP20040039A2 (en) 2001-07-31 2004-01-15 2-(3,5-BIS-TRIFLUORMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUPSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6849624B2 (hr)
EP (1) EP1414525B1 (hr)
JP (1) JP4700908B2 (hr)
KR (1) KR100577101B1 (hr)
CN (1) CN1289497C (hr)
AR (1) AR034921A1 (hr)
AT (1) ATE430600T1 (hr)
BR (1) BR0211523A (hr)
CA (1) CA2452502C (hr)
DE (1) DE60232246D1 (hr)
EA (1) EA006238B1 (hr)
EC (1) ECSP044963A (hr)
ES (1) ES2324209T3 (hr)
GT (1) GT200200159A (hr)
HK (1) HK1069136A1 (hr)
HR (1) HRP20040039A2 (hr)
HU (1) HUP0400398A3 (hr)
MA (1) MA27055A1 (hr)
MX (1) MXPA04000917A (hr)
MY (1) MY128464A (hr)
NO (1) NO20040404L (hr)
NZ (1) NZ530579A (hr)
PA (1) PA8551601A1 (hr)
PE (1) PE20030276A1 (hr)
PL (1) PL366986A1 (hr)
UA (1) UA77685C2 (hr)
UY (1) UY27403A1 (hr)
WO (1) WO2003011860A2 (hr)
YU (1) YU2704A (hr)
ZA (1) ZA200400652B (hr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2444395C (en) * 2001-04-23 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
JP4708795B2 (ja) 2002-12-20 2011-06-22 ニコノヴァム エービー 物理的および化学的に安定なニコチン−含有粒状物質
NZ541243A (en) * 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DE602005026669D1 (de) 2004-07-06 2011-04-14 Hoffmann La Roche Herstellungsverfahren für carboxamid-pyridin-derivate als zwischenprodukte bei der synthese von nk-1-rezeptor-antagonisten
KR100902425B1 (ko) * 2005-02-22 2009-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ１ 길항제
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
CA2646942C (en) 2006-03-16 2014-07-29 Niconovum Ab Improved snuff composition
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
KR20160078997A (ko) 2013-11-08 2016-07-05 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 카복시메틸피페리딘 유도체
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
AU2016226006B2 (en) 2015-03-04 2021-03-04 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
CN112218636A (zh) * 2018-06-08 2021-01-12 万达制药公司 使用川地匹坦进行治疗的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6435115A (en) * 1987-07-31 1989-02-06 Nippon Seiko Kk Bearing device
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69434991T2 (de) 1993-12-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
EP1035115B1 (en) * 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CA2444395C (en) 2001-04-23 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200400652B (en) 2005-04-28
BR0211523A (pt) 2004-09-14
AU2002355652B2 (en) 2007-07-05
CA2452502A1 (en) 2003-02-13
NZ530579A (en) 2006-02-24
WO2003011860A2 (en) 2003-02-13
CN1537025A (zh) 2004-10-13
ECSP044963A (es) 2004-03-23
JP2005500354A (ja) 2005-01-06
MA27055A1 (fr) 2004-12-20
PA8551601A1 (es) 2003-06-30
EP1414525B1 (en) 2009-05-06
JP4700908B2 (ja) 2011-06-15
US6849624B2 (en) 2005-02-01
PL366986A1 (en) 2005-02-07
GT200200159A (es) 2003-05-16
NO20040404L (no) 2004-01-29
MXPA04000917A (es) 2004-04-02
KR100577101B1 (ko) 2006-05-10
CA2452502C (en) 2011-02-15
MY128464A (en) 2007-02-28
YU2704A (sh) 2006-08-17
WO2003011860A3 (en) 2003-09-04
CN1289497C (zh) 2006-12-13
AR034921A1 (es) 2004-03-24
PE20030276A1 (es) 2003-03-29
EA006238B1 (ru) 2005-10-27
HUP0400398A3 (en) 2010-06-28
HK1069136A1 (en) 2005-05-13
EP1414525A2 (en) 2004-05-06
EA200400109A1 (ru) 2004-08-26
UY27403A1 (es) 2003-04-30
UA77685C2 (en) 2007-01-15
HUP0400398A2 (hu) 2004-09-28
DE60232246D1 (de) 2009-06-18
US20030064983A1 (en) 2003-04-03
ES2324209T3 (es) 2009-08-03
KR20040029386A (ko) 2004-04-06
ATE430600T1 (de) 2009-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3480835B2 (ja) ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
HRP20040039A2 (en) 2-(3,5-BIS-TRIFLUORMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUPSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE
WO2006046778A1 (ja) ３－カルバモイル－２－ピリドン誘導体
HRP20030003A2 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
US6624176B2 (en) Heteroaromatic substituted amides with antagonistic activity to neurokinin 1 receptors
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
EP1856052B1 (en) Nk1 antagonists
AU2002355652B8 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
IL159571A (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1,-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro -2-methyl substituted) phenyl-pyridin-3-yl]-n-methylyl-isobutyramide, its preparation and pharmaceutical compositions comprising it
AU2002355652A1 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070713

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn