KR20040029386A - 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(2-메틸 또는 4-플루오로-2-메틸치환된)페닐-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-이소부티르아미드 - Google Patents

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(2-메틸 또는 4-플루오로-2-메틸치환된)페닐-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-이소부티르아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR20040029386A
KR20040029386A KR10-2004-7001322A KR20047001322A KR20040029386A KR 20040029386 A KR20040029386 A KR 20040029386A KR 20047001322 A KR20047001322 A KR 20047001322A KR 20040029386 A KR20040029386 A KR 20040029386A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenyl
disease
thiomorpholin
bis
Prior art date
Application number
KR10-2004-7001322A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100577101B1 (ko
Inventor
발라르드테레사마리아
호프만토르스텐
폴리소니아마리아
슈나이더패트릭
슈라이트앤드류
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20040029386A publication Critical patent/KR20040029386A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100577101B1 publication Critical patent/KR100577101B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화합물 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드에 관한 것으로, 이들 화합물은 편두통, 류머티스성 관절염, 천식, 기관지 반응성 항진 또는 염증성 장질환의 치료 또는 파킨슨병, 불안, 우울증, 통증, 두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 부종, 알러지성 비염, 크론병, 안구 손상, 안구 염증 질환, 정신 이상, 멀미, 유도된 구토, 구토, 요실금, 정신면역적 또는 정신신체적 장애, 암, 아편 또는 니코틴에 기인한 습관성 약물의 금단증상, 외상성 뇌 손상 또는 양성의 전립성 비대증을 포함하는 질환의 치료에 사용된다.

Description

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(2-메틸 또는 4-플루오로-2-메틸 치환된)페닐-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-이소부티르아미드{2-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUBSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE}
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 유용한 치료적 성능으로 특징된다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 매우 선택적인 길항물질로 밝혀졌다. 물질 P는 펩타이드의 타키키닌(tachykinin)류에 속하는 천연에 존재하는 운데카펩타이드이며, 타키키닌이라는 명칭은 혈관 외부의 평활근 조직에 대한 신속한 수축작용으로 인하여 명명된 것이다.
물질 P에 대한 수용체는 G 단백질이 결합된 수용체의 상위부류의 일종이다.
물질 P(NK-1)에 대한 신경펩타이드 수용체는 포유류의 신경계(특히 뇌 및 척수 신경절), 순환계 및 말초조직(특히 십이지장 및 공장)에 널리 분포하고 많은 다양한 생물학적 과정을 조절하는데 관여한다.
포유류의 타키키닌 물질 P의 중추적 및 말초적 작용은 파킨슨병[Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214], 불안[Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621] 및우울증[Science, 1998, 281, 1640-1645]과 같은 중추신경계(CNS) 질환의 조절, 구토 반사의 조정, 및 편두통, 류머티스성 관절염, 천식 및 염증성 장질환을 포함하는 다수의 염증성 증상과 연관되어 있다.
통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 금단증상의 약화, 심혈관성 변화, 열 손상에 의하여 유발된 부종과 같은 부종, 류머티스성 관절염, 천식/기관지 반응성 항진 및 알러지성 비염을 포함한 기타 호흡기 질환과 같은 만성적인 염증성 질환, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 염증성 대장 질환, 안구 손상 및 안구 염증 질환에서 타키키닌 수용체 길항물질의 유용성에 대한 입증은 문헌 ["타키키닌 수용체 및 타키키닌 수용체 길항물질(Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists)", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에 개관되어 있다.
더욱이, 뉴로키닌 1 수용체 길항물질은 타키키닌, 특히 물질 P의 과잉 또는 불균형과 관련된 다수의 생리적 장애의 치료를 위해 개발되고 있다. 물질 P가 관련된 증상의 예로는 불안, 우울증 및 정신 이상과 같은 중추신경계 질환이 포함된다(WO 95/16679, WO 95/18124 및 WO 95/23798 참조).
나아가, 뉴로키닌 1 수용체 길항물질은 멀미의 치료 및 유도된 구토의 치료에 유용하다.
또한, 문헌 [The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999]은 선택적인 뉴로키닌 1 수용체 길항물질에 의한 시스플라틴(cisplatin)-유도성 구토의 감소에 대해 기술하고 있다.
또한, 문헌 [Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)] 및 [Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)]은 특정 유형의 요실금의 치료를 위한 뉴로키닌 1 수용체 길항물질의 유용성에 대해 기술하고 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호는 NK-1 수용체 길항물질과 같은 타키키닌 수용체를 투여함으로써 정신면역적 또는 정신신체적 장애를 치료하는 방법을 기술하고 있다.
문헌 [Life Sci., (2000), 67(9), 985-1001]은 성상세포가 기능성 수용체를 CNS 발생, 감염 및 손상에 있어서 반응성 성상세포에 대한 중요한 자극제인 물질 P를 포함한 다수의 신경전달물질로 발현시킨다고 기술하고 있다. 뇌 종양에 있어서 성상세포로부터 유래되는 악성 신경교 세포는 NK-1 수용체를 거쳐 타키키닌에 의해 유도되어 가용성 매개체를 방출하고 증식률을 증가시킨다. 그러므로, 선택적인 NK-1 수용체 길항물질은 암 치료에서 악성 신경교종을 처치하는 치료적 접근수단으로서 유용할 수도 있다.
문헌 [Nature(런던)(2000), 405(6783), 180-183]은 NK-1 수용체의 유전적 파열이 있는 쥐가 모르핀 보상성의 감소를 보인다고 기술하고 있다. 결과적으로, NK-1 수용체 길항물질은 아편 및 니코틴과 같은 습관성 약물의 금단증상의 치료 및 그 남용/탐닉의 경감에 유용할 수 있다.
또한, NK-1 수용체 길항물질은 외상성 뇌 손상의 치료에 있어서 유익한 효과를 가진다고 보고되어 있다[2000년 10월 17~20일에 프랑스 라 그랑데 모트에서 개최된 국제 타키키닌 회의(International Tachykinin Conference)에서 "뉴로키닌1(NK-1) 수용체 길항물질은 외상성 뇌 손상으로 인한 신경학적 결과를 향상시킨다"를 주제로 하는 니모(Nimmo) 교수의 구두발표(저자: 에이.제이.니모(A. J. Nimmo), 씨.제이.벤넷(C. J. Bennett), 엑스.휴(X. Hu), 아이.세르낙(I. Cernak), 알.빈크(R. Vink)) 참조].
나아가, 본 발명의 화합물은 나이든 남자에게 흔한 양성의 전립선 비대증(BPH)의 치료에 유용하다. BPH는 진전되어 뇨 저류, 감염, 방광 결석 및 신기능 저하를 일으킨다. 이에 대하여는 EP 01109853.0에 보고되어 있다.
화학식 I의 화합물은 그의 전구약물 형태, 예컨대 N-산화물의 형태로 사용될 수도 있다. 이 전구약물은 흡수, 분배에 있어서의 약물속도론 및 뇌로의 수송면에서 이점을 가지므로 본 발명의 화합물의 가치를 더할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 불소이다.
특히, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드; 및
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
상기 두 화합물은 신규한 것이다. 이들은 EP 1035115에서 일반적으로 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 그의 제조방법, 및 이들 화합물의 질병, 특히 앞서 언급한 종류의 질병 및 장애의 조절 또는 예방에 있어서의 또는 관련 약제의 제조에 있어서의 용도이다.
본 발명과 관련하여 가장 바람직한 적응증은 NK-1 수용체 길항물질을 투여하여 중추신경계 질환, 예컨대 특정 우울성 질환, 불안 또는 구토를 치료 또는 예방하는 것이다. 주요 우울증 에피소드는 하루의 대부분동안 거의 매일 모든 또는 거의 모든 활동에 있어서 의기소침한 기분 또는 흥미 또는 기쁨이 상실된 상태가 최소한 2주간 지속되는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 산부가염"이라는 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 구연산, 포름산, 푸말산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 무기산 및 유기산의 염을 포괄한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 알려진 방법, 예컨대, 하기 기술한 방법에 의하여 제조될 수 있다:
하기 화학식 II의 화합물을 옥손(OXONE, 등록상표)과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 단계:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소 또는 불소이다.
상기 기술한 방법에 따라, 메탄올과 같은 알콜중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 또는 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-티오모르폴린-4-일-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 용액에 옥손(등록상표) 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 기타 적절한 산화제를 가하고, 혼합물을 약 2일동안 실온에서 교반한다. 목적하는 화학식 I의 화합물을 정제후 양호한 수율로 얻는다.
염의 형성은 그 자체로 공지되고 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 수행된다. 무기산의 염 뿐 아니라, 유기산의 염도 가능하다. 그러한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 구연산염, 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등이 있다.
하기 반응식 1 및 실시예 1 및 2는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 좀더 자세히 기술한다. 화학식 III, IV, VIII 및 XII의 출발물질은 공지된 화합물이거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 반응식 1에서 사용된 약어는 다음과 같다:
PivCl피발로일 클로라이드
THF테트라하이드로퓨란
TMEDAN,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민
DIPEAN-에틸디이소프로필-아민
TMP2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
옥손포타슘 퍼옥시모노설페이트(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)
상기 식에서,
R1은 수소 또는 불소이다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 부가염은 유익한 약리학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항물질인 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물을 이하 제시된 시험에 따라 연구하였다.
화합물 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드의 인간 NK1수용체에 대한 친화도를, 인간 NK1수용체에 감염되고(셈리키 바이러스(Semliki virus) 발현계를 사용) [3H]물질 P(최종 농도 0.6 nM)로 방사능표지된 CHO 세포에서 평가하였다. BSA(0.04%), 류펩틴(leupeptin)(8㎍/ml), MnCl2(3mM) 및 포스포라미돈(2μM)을 포함한 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)에서 결합 분석을 수행하였다. 결합 분석은 250㎕의 막 현탁액(1.25×105세포/분석관), 0.125㎕의 치환제 완충액 및 125㎕의 [3H]물질 P로 구성되었다. 치환 곡선은 화합물의 최소한 7개의 농도에서 결정되었다. PEI(0.3%)에 60분간 미리 담가둔 GF/C 여과기를 통해 진공하에서 2×2ml의 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)의 세척으로 분석관 내용물을 신속히 여과시킨 후 분석관을실온에서 60분간 항온처리하였다. 여과기에 남아있는 방사능을 섬광계수로 측정하였다. 모든 분석은 최소한 2개의 분리된 실험에서 3회 반복 실시하였다.
화합물 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드는 CHO 세포에서 발현된 재조합 인간 NK1수용체에 대한 강력하고 선택적인 리간드이다. 이들은 인간 NK1수용체에 대하여 각각 8.9 및 9.5의 친화도(pKi)를 갖는데, 이는 뉴로키닌 수용체와 비교할 때 NK1수용체에 대한 선택성이 3배 이상 크다.
시험관내의 활성은, 재조합 인간 NK1수용체를 발현하는 CHO 세포내에서 물질 P에 의해 유도된 Ca2+유입에 대한 효과를 연구함으로써 고찰되었다. 이러한 세포에서, 물질 P는 FLIPR 기술을 사용하여 측정될 수 있는 Ca2+의 농도 의존적 유입을 야기한다. 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 또는 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드중 어느 하나의 농도 증가는물질 P에 의해 유도된 Ca2+유입을 억제하였다. 이러한 데이터는 두 화합물 모두 인간 NK1수용체에 길항물질임을 나타낸다.
생체내에서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드는 NK1수용체 작용물질의 대뇌실내(i.c.v.) 주입으로 게르빌스쥐에 유도된 발떨림 행동을 길항한다. 경구 투여후 발떨림 행동의 50%를 억제하는 것으로 계산된 상기 화합물의 투여량은 0.8mg/kg이었다. 이 행동을 완전히 길항하는데 요구되는 혈장 농도가 또한 측정되었는데 발떨림 행동을 완전히 길항하기 위해서는 10ng/ml의 전체 혈장농도가 요구되는 것으로 밝혀졌다. 유사하게, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드도 또한 게르빌스쥐에서 NK1작용물질-유도의 발떨림 행동을 길항하였다. 경구 투여후 발떨림 행동의 50%를 억제하는 것으로 계산된 이 화합물의 투여량은 0.1mg/kg이었다. 이 행동을 완전히 길항하는데 요구되는 전체 혈장농도는 10ng/ml 미만이다.
그러므로, 결론적으로, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드는 둘다 게르빌스쥐에서 NK1유도 행동의 강력한 길항물질이다.
상기 두 화합물의 약동학적 매개변수를 쥐 및 개에서 평가하였다. 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드는, 쥐에서, 9시간의 최종 반감기, 4.7ml/min/kg의 클리어런스, 4ℓ/kg의 분포용적 및 18%의 경구 생체이용률을 나타내고; 개에서, 8시간의 반감기, 5ml/min/kg의 클리어런스 및 4ℓ/kg의 분포용적을 나타내었다. 유사하게, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드는, 쥐에서, 21시간의 최종 반감기, 0.3 내지 1.2ml/min/kg의 클리어런스, 0.7ℓ/kg의 분포용적 및 61%의 경구 생체이용률을 나타내고; 개에서, 56시간의 반감기, 1.4ml/min/kg의 클리어런스 및 1.5ℓ/kg의 분포용적을 나타내었다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산부가염은 약제, 예컨대 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예컨대 정제, 코팅정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 유탁액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제의 형태로 직장 투여되거나 예컨대 주사용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
정제, 코팅정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산부가염을 약학적으로 비활성인 무기 또는유기 부형제와 함께 가공시킬 수 있다. 이와 같은 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위한 부형제로는 유당, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 부형제는 예컨대 야채유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예컨대 물, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이다.
주사용액에 적합한 부형제는 예컨대, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 야채유 등이다.
좌제에 적합한 부형제는 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학적 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유탁화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료상 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투약량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고, 물론 각각 특별한 경우마다 개인의 요구에 맞게 적합화될 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 1인당 약 10 내지 1000 mg이 적당하지만, 필요에 따라 상기 상한이 초과될 수도 있다.
하기 실시예 1 및 2는 본 발명을 제한없이 예시하는 것이다. 모든 온도는 섭씨 단위로 기재되어 있다.
실시예 1
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ 6 -티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
a) 4-(5-니트로-피리딘-2-일)-티오모르폴린
200ml의 테트라하이드로퓨란중 20g(126mmol)의 2-클로로-5-니트로피리딘 용액에 32.5ml(315mmol)의 티오모르폴린을 10분내 적가하였다. 반응 혼합물을 추가적으로 2시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 200ml의 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유상을 200ml의 1N 중탄산나트륨 용액으로 세척, 건조(황산마그네슘) 및 증발시켜 29.3g(정량적)의 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
MS m/e (%): 225(M+, 78), 152(100), 124(62).
b) 2,2-디메틸-N-(6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드
8ml의 에탄올 및 2ml의 물중 1.0g(4.4mmol)의 4-(5-니트로-2-피리딜)-티오모르폴린 현탁액에 1.5g(27mmol)의 철가루를 가하였다. 디에틸 에테르중 3N의 염산 몇 방울을 가하고 반응 혼합물을 85℃에서 18시간동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고 잔여물을 10ml 분량의 에탄올로 5회 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 870mg의 보라색 오일을 얻었다.
상기 조질 생성물을 10ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 교반하면서700mg(6mmol)의 피발로일 클로라이드 및 860mg(7mmol)의 N-에틸디이소프로필아민을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 후, 30ml의 물 및 3ml의 1N 염산 용액을 가하여 pH 1로 맞추었다. 유층을 분리해내고 수층을 1N 염산 용액으로 세척하고, 탄산나트륨으로 pH 10으로 조정하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유층을 건조(황산나트륨) 및 증발시켜 630mg(51%)의 표제 화합물을 보라색 결정으로 얻었다.
MS m/e (%): 280(M+H+, 100).
c) N-(4-요오도-6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드
아르곤 존재하에서, 750ml의 테트라하이드로퓨란중 75g(268mmol)의 2,2-디메틸-N-(6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드, 187g(1.61mol)의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 및 85g(604mmol)의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 용액을 드라이아이스욕에서 -65℃로 냉각시켰다. 30분내, 헥산중 805ml(1.29mol)의 1.6N n-부틸리튬 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃까지 가온하고 이 온도에서 3시간동안 교반하였다. -70℃로 다시 냉각시킨 후, 354g(1.40mol)의 요오드(1000ml의 테트라하이드로퓨란에 용해된)를 2시간동안 적가하고 1시간동안 계속 교반시켰다. 현탁액을 -60℃까지 가온하고 1000ml의 30% 티오황산나트륨 5수화물 용액에 부었다. 그 후, 750ml의 3급-부틸 메틸 에테르를 가하고 유층을 분리하였다. 수층을 750ml의 3급-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하고 합한 유층을 건조(황산나트륨) 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피하여 68.9g(63%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 결정으로 얻었다.
MS m/e (%): 406(M+H+, 100).
d) 2,2-디메틸-N-(6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드
4.05g(10.0mmol)의 N-(4-요오도-6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드, 54ml의 톨루엔, 16ml의 2N 탄산나트륨 용액, 347mg(0.3mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 67mg(0.3mmol)의 팔라듐(II)아세테이트 및 1.50g(11.0mmol)의 o-톨릴붕산의 혼합물을 아르곤 존재하에 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유층을 50ml의 염수로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 3.57g(정량적)의 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 얻었다.
MS m/e (%): 392(M+Na+, 4), 370(M+H+, 100).
e) 6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
95ml의 3N 염산 용액중 3.45g(9.3mmol)의 2,2-디메틸-N-(6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드의 현탁액을 아르곤 존재하에 110℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100ml 분량의 디에틸 에테르로 2회 세척하고 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 20ml의 물로 희석하고 빙냉하에 28%의 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 11로 조정하였다. 생성물을 100ml 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유층을 50ml의 염수로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시켜 2.53g(95%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다.
MS m/e (%): 286(M+H+, 100).
f) 메틸-(6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민
38ml의 테트라하이드로퓨란중 2.46g(8.6mmol)의 6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민의 용액에 2.38g(17mmol)의 탄산칼슘(25ml의 물에 용해된) 및 1.30g(9.5mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 증발시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수층을 50ml 분량의 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유층을 건조(황산나트륨) 및 진공증발시켰다. 잔여 오일을 30ml의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 톨루엔중 7.4ml(2.6mmol)의 3.5M 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 용액을 30분내 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 7.5ml의 1N 수산화나트륨 용액을 적가하였다. 테트라하이드로퓨란을 진공에서 제거하고 10ml의 물을 가하였다. 수층을 20ml 분량의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 합한 유층을 건조(황산나트륨) 및 증발시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.37g(92%)의 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
MS m/e (%): 300(M+H+, 100).
g) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
20ml의 테트라하이드로퓨란중 2.32g(7.7mmol)의 메틸-(6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민 및 1.50g(11.6mmol)의 N-에틸디이소프로필아민의 용액을 빙욕에서 냉각시키고 2.72g(8.5mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 200ml의 1N 탄산나트륨 용액에 현탁시키고 200ml 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유층을 건조(황산나트륨) 및 증발시켰다. 잔여물을 에탄올로부터 결정화하여 3.60g(80%)의 표제 화합물을 흰색 결정으로 얻었다.
MS m/e (%): 582(M+H+, 100).
h) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ 6 -티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
10ml의 메탄올중 1.00g(1.72mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 용액에 1.59g(2.58mmol)의 옥손(등록상표)을 가하였다. 실온에서 2일간 교반한 후, 5ml의 38% 아황산수소나트륨 용액 및 20ml의 포화 탄산나트륨 용액을 연속적으로 가하고 메탄올을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 25ml의 물로 희석하고 25ml 분량의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유층을 건조(황산나트륨)시키고, 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하고 에탄올로부터 결정화하여 980mg(93%)의 표제 화합물을 흰색 결정으로 얻었다.
융점: 200 내지 201℃.
MS m/e (%): 636(M+Na+, 20), 614(M+H+, 100).
실시예 2
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ 6 -티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드의 제조에 대하여 상기에서 기술한 절차에 따르되, 단계 d)에서 o-톨릴붕산 대신에 4-플루오로-2-메틸-페닐붕산을 사용하여 표제 화합물을 필적할 정도의 수율로 흰색 결정으로서 얻었다.
융점: 162.1 내지 163.6℃.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적 방식으로 제조한다:
실시예 B
하기 조성의 캡슐제를 제조한다:
활성 물질, 유당 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후 분쇄기에서 분쇄한다. 혼합물을 혼합기에 복귀시키고, 여기에 활석을 가하여 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
좌제 기제를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하여 45℃로 냉각시킨다. 그 후 즉시, 여기에 미세 분말화한 활성 물질을 가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고, 냉각시킨 다음, 틀에서 좌제를 제거하여 왁스용지 또는 금속호일에 개별 포장한다.
실시예 D
하기 조성을 갖는 주사용액을 통상적인 방식으로 제조한다:

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 불소이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드인 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    NK-1 수용체와 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
  6. 하기 화학식 II의 화합물을 옥손(OXONE, 등록상표)과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 불소이다.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 6 항에 따른 방법 또는 그와 동등한 방법에 의하여 제조된 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의, 질병을 치료하기 위한 용도.
  9. 제 7 항에 따른 화합물의, NK-1 수용체와 관련된 질병을 치료하기 위한 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른, NK-1 수용체와 관련된 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  11. 제 10 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의, 편두통, 류머티스성 관절염,천식, 기관지 반응성 항진 또는 염증성 장질환의 치료 또는 파킨슨병, 불안, 우울증, 통증, 두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 부종, 알러지성 비염, 크론병, 안구 손상, 안구 염증 질환, 정신 이상, 멀미, 유도된 구토, 구토, 요실금, 정신면역적 또는 정신신체적 장애, 암, 아편 또는 니코틴에 기인한 습관성 약물의 금단증상, 외상성 뇌 손상 또는 양성의 전립성 비대증을 포함하는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    우울증, 불안 또는 구토의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  13. 상기 기술한 발명.
KR1020047001322A 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(2-메틸 또는 4-플루오로-2-메틸치환된)페닐-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-이소부티르아미드 KR100577101B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01118412 2001-07-31
EP01118412.4 2001-07-31
PCT/EP2002/008311 WO2003011860A2 (en) 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-N-[6-(1,1-DIOXO-1λ6-THIOMORPHOLIN-4-YL)-4-(2-METHYL OR 4-FLUORO-2-METHYL SUBSTITUTED)PHENYL-PYRIDIN-3-YL]-N-METHYL-ISOBUTYRAMIDE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040029386A true KR20040029386A (ko) 2004-04-06
KR100577101B1 KR100577101B1 (ko) 2006-05-10

Family

ID=8178193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047001322A KR100577101B1 (ko) 2001-07-31 2002-07-26 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(2-메틸 또는 4-플루오로-2-메틸치환된)페닐-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-이소부티르아미드

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6849624B2 (ko)
EP (1) EP1414525B1 (ko)
JP (1) JP4700908B2 (ko)
KR (1) KR100577101B1 (ko)
CN (1) CN1289497C (ko)
AR (1) AR034921A1 (ko)
AT (1) ATE430600T1 (ko)
BR (1) BR0211523A (ko)
CA (1) CA2452502C (ko)
DE (1) DE60232246D1 (ko)
EA (1) EA006238B1 (ko)
EC (1) ECSP044963A (ko)
ES (1) ES2324209T3 (ko)
GT (1) GT200200159A (ko)
HK (1) HK1069136A1 (ko)
HR (1) HRP20040039A2 (ko)
HU (1) HUP0400398A3 (ko)
MA (1) MA27055A1 (ko)
MX (1) MXPA04000917A (ko)
MY (1) MY128464A (ko)
NO (1) NO20040404L (ko)
NZ (1) NZ530579A (ko)
PA (1) PA8551601A1 (ko)
PE (1) PE20030276A1 (ko)
PL (1) PL366986A1 (ko)
UA (1) UA77685C2 (ko)
UY (1) UY27403A1 (ko)
WO (1) WO2003011860A2 (ko)
YU (1) YU2704A (ko)
ZA (1) ZA200400652B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2444395C (en) * 2001-04-23 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
JP4708795B2 (ja) 2002-12-20 2011-06-22 ニコノヴァム エービー 物理的および化学的に安定なニコチン−含有粒状物質
NZ541243A (en) * 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
DE602005026669D1 (de) 2004-07-06 2011-04-14 Hoffmann La Roche Herstellungsverfahren für carboxamid-pyridin-derivate als zwischenprodukte bei der synthese von nk-1-rezeptor-antagonisten
KR100902425B1 (ko) * 2005-02-22 2009-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ１ 길항제
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
CA2646942C (en) 2006-03-16 2014-07-29 Niconovum Ab Improved snuff composition
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US10383894B2 (en) * 2010-03-17 2019-08-20 Lutran Industries, Inc. Human medicinal treatment using salt of peroxymonosulfuric acid
KR20160078997A (ko) 2013-11-08 2016-07-05 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 카복시메틸피페리딘 유도체
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
AU2016226006B2 (en) 2015-03-04 2021-03-04 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
CN112218636A (zh) * 2018-06-08 2021-01-12 万达制药公司 使用川地匹坦进行治疗的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6435115A (en) * 1987-07-31 1989-02-06 Nippon Seiko Kk Bearing device
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69434991T2 (de) 1993-12-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Substituierte Morpholinderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
EP1035115B1 (en) * 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
CA2444395C (en) 2001-04-23 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200400652B (en) 2005-04-28
BR0211523A (pt) 2004-09-14
AU2002355652B2 (en) 2007-07-05
CA2452502A1 (en) 2003-02-13
NZ530579A (en) 2006-02-24
WO2003011860A2 (en) 2003-02-13
CN1537025A (zh) 2004-10-13
ECSP044963A (es) 2004-03-23
JP2005500354A (ja) 2005-01-06
MA27055A1 (fr) 2004-12-20
PA8551601A1 (es) 2003-06-30
EP1414525B1 (en) 2009-05-06
JP4700908B2 (ja) 2011-06-15
US6849624B2 (en) 2005-02-01
PL366986A1 (en) 2005-02-07
GT200200159A (es) 2003-05-16
NO20040404L (no) 2004-01-29
MXPA04000917A (es) 2004-04-02
KR100577101B1 (ko) 2006-05-10
CA2452502C (en) 2011-02-15
HRP20040039A2 (en) 2004-06-30
MY128464A (en) 2007-02-28
YU2704A (sh) 2006-08-17
WO2003011860A3 (en) 2003-09-04
CN1289497C (zh) 2006-12-13
AR034921A1 (es) 2004-03-24
PE20030276A1 (es) 2003-03-29
EA006238B1 (ru) 2005-10-27
HUP0400398A3 (en) 2010-06-28
HK1069136A1 (en) 2005-05-13
EP1414525A2 (en) 2004-05-06
EA200400109A1 (ru) 2004-08-26
UY27403A1 (es) 2003-04-30
UA77685C2 (en) 2007-01-15
HUP0400398A2 (hu) 2004-09-28
DE60232246D1 (de) 2009-06-18
US20030064983A1 (en) 2003-04-03
ES2324209T3 (es) 2009-08-03
ATE430600T1 (de) 2009-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3399900B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
JP3950044B2 (ja) Ｎｋ１受容体拮抗物質プロドラッグとしての４−フェニル−ピリジン誘導体のｎ−オキシド
JP4118673B2 (ja) ニューロキニン１受容体アンタゴニストとしての４−フェニル−ピリジン誘導体
KR100577101B1 (ko) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-Ｎ-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-(2-메틸 또는 4-플루오로-2-메틸치환된)페닐-피리딘-3-일]-Ｎ-메틸-이소부티르아미드
JP3480835B2 (ja) ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
JP4768010B2 (ja) 嘔吐のためのｎｋ−１アンタゴニストの代謝物
JP4767973B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
AU2002355652B8 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
IL159571A (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1,-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro -2-methyl substituted) phenyl-pyridin-3-yl]-n-methylyl-isobutyramide, its preparation and pharmaceutical compositions comprising it
AU2002355652A1 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120329

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130329

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee