JP4768010B2 - 嘔吐のためのnk−1アンタゴニストの代謝物 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式
Figure 0004768010

(式中、
Rは、メチルであり;そして
は、4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イルであるか;又は
Rは、CHOHであり、そして
は、4−メチル−ピペラジン−1−イル又は4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イルである)
の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
式Iの化合物及びその塩は、有益な治療的性質で特徴付けられる。驚くべきことに、本発明の化合物がニューロキニン1(NK−1、サブスタンスP)レセプターのアンタゴニストであることが見出された。サブスタンスPは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に存在するウンデカペプチドであり、後者は、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そのように命名されている。サブスタンスPのレセプターは、Gタンパク質共役型レセプターのスーパーファミリーのメンバーである。
サブスタンスP(NK−I)の神経ペプチドレセプターは、哺乳動物の神経系(特に、脳及び脊髄神経節)、循環系及び末梢組織(特に、十二指腸及び空腸)に広く分布し、数多くの様々な生物学的過程を調節することに関与している。哺乳動物のタキキニン サブスタンスPの中枢及び末梢作用は、片頭痛、関節リウマチ、喘息、及び炎症性腸疾患を含む多数の炎症状態はもとより、催吐反射の媒介及びパーキンソン病(Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214)、不安(Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621)及び鬱病(Science, 1998, 281, 1640-1645)のような中枢神経系(CNS)障害の調節に関連している。
疼痛、頭痛、特に、片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減衰、心血管変化、浮腫、例えば、火傷によって生じる浮腫、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、喘息/気管支過敏性及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器官疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸(gut)の炎症性疾患、目の損傷及び目の炎症性疾患において、タキキニンレセプターアンタゴニストの有用の証拠が、" Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993に概説されている。
さらに、ニューロキニン1レセプターアンタゴニストは、タキキニン、特に、サブスタンスPの過剰又は不均衡に関連する、数多くの生理学的障害を処置するために開発されている。サブスタンスPが関与している状態の例は、不安、鬱病及び精神病(WO 95/16679、WO 95/18124及びWO 95/23798)のような中枢神経系の障害を含む。
ニューロキニン1レセプターアンタゴニストは、乗り物酔いの処置及び誘発される嘔吐の処置のためにさらに有用である。
加えて、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999には、選択的ニューロキニン1レセプターアンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の軽減が記載されている。
さらに、US 5,972,938は、タキキニンレセプター、例えば、NK−1レセプターアンタゴニストの投与によって、精神免疫学的障害又は心身相関障害を処置する方法を記載する。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、NK−1レセプターアンタゴニストの投与による、特定のうつ障害又は嘔吐の処置又は予防である。主なうつエピソードは、少なくとも2週間の間、一日の大部分、ほぼ毎日、うつ気分であるか、全て又はほぼ全ての活動において、興味若しくは喜びが失われているかのいずれかであること、と定義されている。
本発明の目的は、
Figure 0004768010
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[6−(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド(化合物I−1)
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(化合物I−2)及び、
2−(3,5−ジメチル−フェニル)−N−[4−(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(1−3)、
を含む式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩、上記化合物の製造、それらを含有する医薬及びその製造、並びに、疾病、特に、前記で言及された種類の疾病及び障害の抑制若しくは予防における又は対応する薬剤の製造における上記化合物の使用である。
最も好ましいのは、式I−1及びI−2の化合物である。これらの化合物は、EP 1 035 115 A1又はEP 1 103 545 A1に記載の同様の化合物に関して、可溶性が向上したということが示されている。
式Iの本化合物及びその薬学的に許容される塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
a)式
Figure 0004768010
の化合物をOXONE(登録商標)[(ペルオキシ一硫酸カリウム)2KHSO・KHSO・KSO]と反応させて、式
Figure 0004768010
の化合物にし、
b)式
Figure 0004768010
の化合物をNaBHと反応させて、式
Figure 0004768010
の化合物とし、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法により製造される。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸との塩を包含する。
塩の形成は、それ自体既知の方法であり、当業者によく知られた方法に従って、室温で実施される。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
以下のスキーム1及び2は、式Iの化合物の製造方法を更に詳細に記載する。式IV及びIIの出発物質は既知の化合物であり、当該技術において既知の方法に従って製造され得る。
スキーム中、以下の略語が使用される:
DIPEA N−エチルジイソプロピル−アミン
KHMDS カリウム ヘキサメチルジシラジド
Figure 0004768010
塩酸中のN−[4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(合成はDE10008042に記載されている)の混合物を、100℃で約18時間撹拌する。0℃まで冷却後、反応混合物を常法により、精製し、乾燥する。次に、ジクロロメタン中の4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン及びN,N−ジイソプロピルエチルアミンの懸濁液に、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル クロリドを0℃で加える。反応混合物を室温で約2時間及び還流温度で2時間撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を洗浄し、乾燥し、N,N−ジメチルホルムアミド中の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミドの溶液を、テトラヒドロフラン中のカリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの溶液に0℃で加える。0℃で撹拌後、ヨードメタンを加える。混合物を、密閉フラスコ中で2日間撹拌する。反応混合物を濃縮し、精製する。
ジメトキシエタン中の、得られる2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド、炭酸ナトリウム水溶液、酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィン及び2−ホルミルフェニルボロン酸の混合物を排気し、アルゴンを充填し、80℃で約2時間撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を希釈し、洗浄し、乾燥する。次に、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの混合物に、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−(2−ホルミル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミドを0℃で加える。0℃で1時間撹拌後、ブラインを0℃で加える。混合物を約30分間撹拌し、乾燥し、精製する。
Figure 0004768010
メタノール及び水中の、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド(合成はDE10008042に記載されている)及び炭酸水素ナトリウムの溶液に、モノ過硫酸カリウム三重塩を室温で加える。約6時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、精製する。
前述のように、式Iの化合物及びその薬学的に使用できる付加塩は、有益な薬理学的性質を備えている。本発明の化合物は、ニューロキニン1(NK−1、サブスタンスP)レセプターのアンタゴニストであることが見出されている。
後述の試験に従って化合物が検討された。
NKレセプター用の試験化合物の親和性は、ヒトNKレセプターに(セムリキウイルス発現系を用いて)感染させて、[H]サブスタンスPで放射標識した(最終濃度0.6nM)CHO細胞中のヒトNKレセプターで評価された。結合アッセイは、BSA(0.04%)ロイペプチン(8μg/ml)、MnCl(3mM)及びホスホラミドン(2μM)を含有するHEPES緩衝液(50mM、pH7.4)中で実施された。結合アッセイは、膜懸濁液(1.25×10細胞/アッセイ管)250μl、置換剤緩衝液0.125μl及び[H]サブスタンスP 125μlから成った。置換曲線は、少なくとも7種類の化合物の濃度により決定された。アッセイ管は室温で60分間インキュベートされ、その後、管の内容物が、PEI(0.3%)で60分間プレソークされ、HEPES緩衝液(50mM、pH7.4)2×2mlの洗浄を伴うGF/Cフィルタを通して、真空下で素早く濾過された。フィルタ上に保持された放射能は、シンチレーション計数計により計測された。全てのアッセイは、少なくとも2回の個別実験を三重に実施された。
NK−1レセプターに対する親和性(pKiで与えられる)を下記の表に記載する:
Figure 0004768010
NK−1レセプターに対する良好な親和性に加え、式I−1及びI−2の化合物がその薬学的性質において、優位を有することが分かっている。例えば、式I−2の化合物は従来技術(EP1035115)に開示される構造関連化合物と比較したときに、非常に良好な溶解度及び浸透度を示す。以下の結果が提供され得る:
溶解度
平衡溶解度の方法説明
平衡溶解値が、pH4.2(0.15M クエン酸緩衝液)で測定された。既知量の薬物、通常1〜2mgを緩衝液(ガラス管)250μlに加え、得られた懸濁液を、5分間の超音波処理後に、2時間(21℃)撹拌した。溶液のpHをチェックし、必要があれば補正し(pHの補正の場合、溶液を再度振とうし、平衡にした)、24時間後に、懸濁液を0.65μmフィルターを通して濾過した。次に、濾過した溶液をHPLCで評価し、薬物濃度を決定した。薬物が緩衝液に完全に溶解した場合、平衡溶解度の値を、HPLCにより決定した値よりも高く推定し、そのように報告した。DMSO中の原液(〜1mg/ml)を、HPLC分析に使用する関連緩衝液中の較正曲線の調製に使用した。
Figure 0004768010
本化合物I−2の溶解度は、EP 1035 115に開示された比較化合物より8倍高い。
浸透度
方法説明:
浸透度を、96ウェルマイクロプレートに基づくPAMPA PSR4pアッセイにより調査した。浸透度を「サンドイッチ」構造を用いて測定する。フィルタープレートをリン脂質(膜)でコーティングし、薬物/緩衝溶液を含むドナープレート中に配置する。最後に、フィルタープレートに緩衝溶液(アクセプタ)を充填する。ドナー濃度を、t−start時(参考)に測定し、特定時間のt−end後のドナー及びアクセプタ濃度と比較する。以下のセットアップをPAMPA PSR4pアッセイに使用する:
ドナー:ph6.5の0.05M MOPSO緩衝液+0.5%(w/v)Glycoコール酸
膜:ドデカン中、10%(w/v)卵レシチン+0.5%(w/v)コレステロール
アクセプタ:pH6.5の0.05 MOPSO緩衝液
液体の取り扱いは、TECAN RSP150ピペッティングロボットで行う。薬物分析はUV分光法に基づく。全ての試料を96ウェルUVプレートに移す。SpectralMax 190 UVプレートリーダーを、UVスペクトルを収集するのに用いる。ピペッティング工程は4分割できる:1.原液の希釈及び濾過、2.対照及びPAMPA PSR4pサンドイッチの調製、3.アクセプタ溶液のUVプレートへの移動、4.ドナー溶液のUVプレートへの移動。PAMPA PSR4pアッセイは、試料のドナー緩衝液UVスペクトル中における試料の沈殿についての情報を含み、アッセイの開始時(t−start:対照)及び終了時(t−end:ドナー、アクセプタ)に読み取ることが、ドナー、膜及びアクセプタ中の試料分布を測定を可能にする。既知の透過時間(t−end、t−start)のため、透過係数が回復され得る。この係数の単位は、10−6cm/sであり、これが運動値又は言い換えると透過速度であることを示している。
Figure 0004768010
透過速度は、EP 1 035 115に開示される対応する化合物と比較して、化合物I−2の3倍高いということが言える。
さらに、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド(EP1035115)は、リン脂質症(毒作用)を引き起こす可能性がある。これは、本化合物が塩基性窒素原子を含み、生理条件下でプロトン化しうるという事実による。式I−1の本化合物の利点は、N−オキシドが中性であり、従ってリン脂質症を引き起こす可能性がないということである(Halliwell WH, Cationic amphiphilic drug-induced phospholipidosis, Toxicologic Pathology, 1997, 25(1), 53-60 及び Lullmann H ら、Lipidosis induced by amphiphilicationic drugs, Biochem. Pharmacol, 1978, 27, 1103-1108)。加えて、N−オキシド(式I−1の化合物)は、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミドと比べて、インビトロのミクロソーム内で、高い代謝安定性を有するということが分かっている。
式Iの化合物、並びに、その薬学的に使用され得る酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用できる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶剤、エマルション又は懸濁剤の形態で経口的に投与されうる。しかし、投与は、また、例えば、座剤の形態で直腸内に、又は、例えば、注射剤の形態で非経口的に行われ得る。
式Iの化合物及びその薬学的に使用され得る酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用の賦形剤として使用され得る。
軟ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
溶剤及びシロップの製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射剤に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
座剤に適した賦形剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含んでもよい。
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに、個々の要件に適合されうる。一般に、経口投与の場合、1人当たり、約10〜1000mgの一般式Iの化合物の1日投与量が適切であるが、必要であれば、上記の上限を超えてもよい。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例A
以下の組成の錠剤を常法により製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
実施例B
以下の組成のカプセル剤を常法により製造する:
mg/カプセル剤
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例C
以下の組成の座剤を製造する:
mg/座剤
活性物質 15
座薬用錬剤 1285
総量 1300
座剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、45℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの座剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に、座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
実施例1
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[6−(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド(化合物I−1)
Figure 0004768010
メタノール40ml及び水8ml中の、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド(合成はDE10008042に記載されている)2.00g(3.46mmol)及び炭酸水素ナトリウム610mg(7.26mmol)の溶液に、モノ過硫酸カリウム三重塩1.10g(1.80mmol)を室温で、15分間で加えた。室温で6時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.65g(80%)を白色の結晶として得た。
MS m/e(%):595(M+H、100)
実施例2
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(化合物I−2)
Figure 0004768010
4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン(化合物V)
3N塩酸50ml中のN−[4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(合成はDE10008042に記載されている)2.20g(5.47mmol)の混合物を、100℃で18時間撹拌した。0℃まで冷却した後、反応混合物をエーテル(50ml)で2回洗浄した。水相をジクロロメタン50mlで処理し、炭酸ナトリウムの1M溶液で塩基性化した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン50mlで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物1.60g(92%)をオフホワイトの固体として得た。
MS m/e(%):319(M+H、100)
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド(化合物VI)
ジクロロメタン16ml中の、4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン1.60g(5.03mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン975mg(7.54mmol)の懸濁液に、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル クロライド1.76g(5.53mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で2時間及び還流温度で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を1M炭酸ナトリウム水溶液20ml及び水20mlで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗標記化合物3.39g(100%)を褐色の油状物として得た。
MS m/e(%):601(M+H、100)
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(化合物VII)
N,N−ジメチルホルムアミド30ml中の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド3.09g(5.15mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のカリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの0.91M溶液6.8ml(6.2mmol)を0℃で加えた。0℃で40分間撹拌した後、ヨードメタン0.352ml(5.66mmol)を加えた。混合物を密閉したフラスコ内で2日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物980mg(31%)を褐色の油状物として得た。
MS m/e(%):615(M+H、100)
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−(2−ホルミル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(化合物III)
ジメトキシエタン5ml中の、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド900mg(1.47mmol)、1M炭酸ナトリウム水溶液2.8ml、酢酸パラジウム(II)33mg(0.15mmol)、トリフェニルホスフィン77mg(0.29mmol)及び2−ホルミルフェニルボロン酸242mg(1.61mmol)の混合物を排気させ、アルゴンを充填し、80℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、ブライン20mlで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物584mg(67%)を淡褐色の固体として得た。
MS m/e(%):593(M+H、100)
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(化合物I−2)
メタノール2ml中の水素化ホウ素ナトリウム15mg(0.41mmol)の混合物に、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−(2−ホルミル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド200mg(0.338mmol)を0℃で加えた。0℃で1時間撹拌した後、ブライン1mlを0℃で加えた。混合物を30分間撹拌した。メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル20mlで希釈し、ブライン20mlで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物137mg(68%)を淡褐色の固体として得た。
MS m/e(%):595(M+H、100)

Claims (8)

  1. 式:
    Figure 0004768010
    (式中、
    Rは、メチルであり;そして
    は、4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イルであるか;又は
    Rは、CHOHであり、そして
    は、4−メチル−ピペラジン−1−イル又は4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イルである)
    の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  2. 2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−[6−(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド(化合物I−1)又は、
    2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[4−(2−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−メチル−イソブチルアミド(化合物I−2)である、請求項1記載の化合物。
  3. 請求項1又は2記載の一種以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
  4. 片頭痛、関節リウマチ及び喘息を含む炎症状態、嘔吐、パーキンソン病、疼痛、頭痛、アルツハイマー病、不安、鬱病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減衰、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、精神病、乗り物酔い及び嘔吐を処置するための、請求項3記載の医薬。
  5. a)式
    Figure 0004768010
    の化合物をOXONE(登録商標)[(ペルオキシ一モノ硫酸カリウム)2KHSO・KHSO・KSO]と反応させて、式
    Figure 0004768010
    の化合物にし、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する方法を含む、請求項1記載の式Iの化合物の製造方法。
  6. b)式
    Figure 0004768010
    の化合物をNaBHと反応させて、式
    Figure 0004768010
    の化合物にし、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する方法を含む、請求項1記載の式Iの化合物の製造方法。
  7. 片頭痛、関節リウマチ及び喘息を含む炎症状態、嘔吐、パーキンソン病、疼痛、頭痛、アルツハイマー病、不安、鬱病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減衰、浮腫、アレルギー性鼻炎、クローン病、精神病、乗り物酔い及び嘔吐を処置する医薬を製造するための、請求項1又は2記載の化合物の使用。
  8. 嘔吐を処置する医薬を製造するための、請求項1又は2記載の化合物の使用。
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