KR20070107146A - 구토 치료용의 ｎｋ―1 길항제 대사산물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 NK-1 수용체 관련 질병의 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007068655562-PCT00022
상기 식에서,
R은 메틸이고 R1은 4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일이거나;
R은 CH2OH이고 R1은 4-메틸-피페라진-1-일 또는 4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일이다.

Description

구토 치료용의 ＮＫ―1 길항제 대사산물{METABOLITES FOR NK-1 ANTAGONISTS FOR EMESIS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112007068655562-PCT00001
상기 식에서,
R은 메틸이고 R1은 4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일이거나;
R은 CH2OH이고 R1은 4-메틸-피페라진-1-일 또는 4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 귀중한 치료학적 특성을 특징으로 한다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 물질 P는 펩티드의 타키키닌 패밀리에 속하는 자연 발생적인 운데카펩티드이고, 전자는 혈관외 평활근 조직상에 수축 작용을 촉진하기 때문에 그렇게 불린다. 물질 P에 대한 수용체는 G-단백질 결합된 수용체의 슈퍼패밀리의 구성원이다.
물질 P(NK-1)에 대한 뉴로펩티드 수용체는 포유류의 신경계(특히, 뇌 및 척수 신경절), 순환계 및 말초 조직(특히, 십이지장 및 공장)을 통해 널리 분포되어 있고 수많은 다양한 생물학적 과정을 조절하는데 관련된다.
포유류의 타키키닌 물질 P의 중추 및 말초 작용들은 편두통, 류마티스 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함하는 수많은 염증 상태뿐만 아니라 구토반사의 중재 및 파킨슨병(문헌[Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214]), 불안증(문헌[Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621]) 및 우울증(문헌[Science, 1998, 281, 1640-1645])과 같은 중추신경계 장애의 조정과 관련되어 있다.
통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 금단 감쇠, 심혈관 이상, 부종, 예컨대 열손상에 의해 기인한 부종, 만성 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 천식/기관지 과민성 및 알레르기성 비염을 포함하는 기타 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론 병을 포함하는 장의 염증 질환, 안구 손상 및 안구 염증 질환에서의 타키키닌 수용체 길항제의 유용성에 대한 증거가 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에서 재고되었다.
더욱이, 뉴로키닌 1 수용체 길항제는 타키키닌, 특히 물질 P의 불균형 또는 과다와 연계된 많은 생리학적 장애의 치료를 위해 개발되어 왔다. 물질 P가 관련된 증상의 예로는 중추신경계 장애, 예컨대 불안증, 우울증 및 정신병이 포함된다(WO 95/16679, WO 95/18124 및 WO 95/23798).
뉴로키닌-1 수용체 길항제는 멀미의 치료 및 유도된 구토의 치료에도 유용하다.
또한, 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999]은 선택적 뉴로키닌-1-수용체 길항제에 의한 시스플라틴-유도된 구토의 감소를 기재하고 있다.
추가로, US 5,972,938은 타키키닌 수용체, 예컨대 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의한 정신면역학 또는 정신신체병의 치료방법을 기재하고 있다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상으로는 중추신경계의 장애가 포함되고, 예를 들어 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의해 특정 우울증 장애 또는 구토를 치료하거나 예방한다. 주요 우울증 삽화는 거의 모든 활동에 대해 우울한 기분이거나 흥미 또는 기쁨을 전혀 못 느끼는 상태가 하루의 대부분 및 거의 하루 동안 2주 이상의 기간 동안 지속되는 것으로 정의되어 왔다.
본 발명의 목적은, 하기를 포함하는 화학식 I의 화합물:
Figure 112007068655562-PCT00002
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드(화학식 I1의 화합물)
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-하이드록시메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드(화학식 I2의 화합물) 및
2-(3,5-다이메틸-페닐)-N-[4-(2-하이드록시메틸-페닐)-6-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드(화학식 I3의 화합물),
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 언급된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 그의 제조, 및 질병, 특히 상기 지칭된 종류의 장애 및 질병의 조절 또는 예방에서 또는 상응하는 약제의 제조에서 상기 언급된 화합물의 용도이다.
가장 바람직한 것은 화학식 I1 및 I2의 화합물이다. 이들 화합물이 유사한 화합물에 대해 개선된 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌고, 이는 EP 1 035 115 A1 또는 EP 1 103 545 A1에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 단계를 포함하는 후술되는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 화학식 II의 화합물을 옥손(OXONE, 등록상표)[(칼륨 퍼옥시모노설페이트) 2KHSO5·KHSO4·K2SO4]과 반응시켜 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화학식 III의 화합물을 NaBH4와 반응시켜 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계; 및
c) 필요에 따라, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
Figure 112007068655562-PCT00003
Figure 112007068655562-PCT00004
Figure 112007068655562-PCT00005
Figure 112007068655562-PCT00006
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
염 형성은, 그 자체로 공지되어 있는 방법에 따라 실온에서 수행되고 이는 당업자에게 친숙하다. 무기산과의 염뿐만 아니라 유기산과의 염도 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 그러한 염의 예이다.
하기 반응식 1 및 2는 화학식 I의 제조방법을 보다 상세히 기술한다. 화학식 IV 및 화학식 II의 출발 물질은 공지된 화합물이고 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수도 있다.
반응식에서 하기 약어가 사용된다:
DIPEA : N-에틸다이아이소프로필-아민
KHMDS : 칼륨 헥사메틸다이실아자이드.
Figure 112007068655562-PCT00007
염산중의 N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드의 혼합물(DE10008042에 기재된 합성법)을 100℃에서 약 18시간동안 교반한다. 0℃로 냉각 후, 반응 혼합물을 정제하고 통상적인 방법으로 건조시킨다. 그 후, 다이클로로메탄중의 4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민의 현탁액에 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 및 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 세척하고, 건조시키고 N,N-다이메틸포름아마이드중의 2-(3,5-비 스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드의 용액을 테트라하이드로퓨란중의 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드 용액에 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 교반한 후, 요오도메탄을 첨가한다. 상기 혼합물을 밀폐된 플라스크에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 정제한다.
다이메톡시에탄중의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드, 탄산나트륨 수용액, 팔라듐(II) 아세테이트, 트라이페닐포스핀 및 2-포르밀페닐보론산의 상기 수득된 혼합물을 흡인시키고 아르곤으로 충전하고 80℃에서 약 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 희석시키고 세척하고 건조시킨다. 그 후, 메탄올중의 나트륨 보로하이드라이드의 혼합물에 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-포르밀-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드를 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 염수를 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하고, 건조시키고 정제한다.
Figure 112007068655562-PCT00008
메탄올중의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드(DE10008042에 기재된 합성법) 및 탄산수소나트륨과 물의 용액에 칼륨 모노퍼설페이트 삼중 염을 실온에서 첨가한다. 약 6시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하고 정제한다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 부가 염은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다.
본 화합물은 후술되는 시험법에 따라 조사되었다.
NK1 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도는 인간 NK1 수용체로 감염된 CHO 세포의 인간 NK1 수용체에서 측정되었고(셈리키(Semliki) 바이러스 발현계 이용), [3H] 물질 P(최종 농도 0.6 nM)를 식별용 방사성 동위 원소로 사용하였다. 결합 분석을 BSA(0.04%), 류펩틴(8 ㎕/ml), MnCl2(3 mM) 및 포스포르아미돈(2 μM)을 함유하는 HEPES 완충제(50 nM, pH 7.4)에서 수행하였다. 결합 분석은 막 현탁액(1.25×105 세포/분석 튜브) 250 ㎕, 치환제(displacing agent)의 완충제 0.125 ㎕ 및 [3H] 물질 P 125 ㎕로 구성되었다. 치환 곡선을 7가지 이상의 화합물 농도로 측정하였다. 분석 튜브 내용물을 HEPES 완충제(50 nM, pH 7.4) 2×2 ml로 세척하면서 PEI(0.3%)로 60분 동안 미리 담근 GF/C 여과기를 통해 진공하에 신속히 여과한 후 분석 튜브를 실온에서 60분 동안 배양하였다. 여과기 상에 보유된 방사능 활성을 섬광 계수기로 측정하였다. 모든 분석을 별도의 실험으로 2회 이상 삼중으로 수행하였다.
NK-1 수용체에 대한 친화도를 pKi 값으로서 하기 표에 기재한다:
Figure 112007068655562-PCT00009
NK-1 수용체에 대한 양호한 친화도 외에도, 화학식 I1 및 I2의 화합물은 약학 특성에서 이점을 갖는 것으로 보여졌다. 예를 들어, 화학식 I2의 화합물은 종래 기술(EP 1 035 115)에 개시된 구조 관련 화합물과 비교하여 매우 양호한 용해도 및 투과성을 나타낸다. 하기 결과가 제공될 수 있다:
용해도
평형 용해도 방법 기술
평형 용해도 값은 pH 4.2(0.15 M 시트라트-완충제)에서 측정하였다. 약물의 공지된 양, 일반적으로 1 내지 2 mg을 250 ㎕의 완충제(유리 튜브)에 첨가하고 생성되는 현탁액을 2시간 동안(21℃) 교반하기 전, 5분간 음파처리 하였다. 용액의 pH를 확인하고 필요에 따라 수정하고(pH가 올바른 경우, 용액을 1회 이상 진탕하고 평형이 되었다), 24시간 후 현탁액을 0.65 ㎛ 여과기를 통해 여과하였다. 그 후, 여과된 용액을 HPLC로 분석하여 약물 농도를 측정하였다. 약물이 완충제중에서 완전히 용해되는 경우, 평형 용해도 값을 HPLC로 측정한 값보다 높게 추정하고 그 자체로 기록하였다. DMSO중의 원료 용액(약 1 mg/ml)을 HPLC 분석을 이용해 관련 완충제에서 눈금 곡선의 제조에 사용하였다.
결과
Figure 112007068655562-PCT00010
본 화합물 I2의 용해도는 EP 1 035 115에 개시된 화합물의 용해도보다 8배 높다.
투과성
방법 기술:
PAMPA PSR4p 분석에 의해 96 웰 마이크로플레이트상에서 투과도를 조사하였다. "샌드위치(sandwich)" 구조를 이용하여 투과도를 측정하였다. 여과플레이트를 포스포리피드(막)로 코팅하고 약물/완충제 용액을 함유하는 공여체 플레이트에 두었다. 최종적으로, 여과플레이트를 완충제 용액(수용체)으로 충전하였다. 공여 체 농도를 t-출발점(대조군)에서 측정하고 특정 t-종료점 이후의 공여체 및 수용체 농도와 비교하였다. 하기 설정을 PAMPA PSR4p 분석에 사용하였다:
공여체: pH 6.5에서 0.05 M MOPSO 완충제 + 0.5%(w/v)의 글라이코 담즙산
막: 10%(w/v)의 달걀 레시틴 + 도데칸중의 0.5%(w/v) 콜레스테롤
수용체: pH 6.5에서 0.05 M MOPSO 완충제
테칸(TECAN) RSP150 피페팅 로봇으로 액체를 취급하였다. 약물 분석은 자외선 분광학을 기초로 하였다. 모든 시료를 96 웰 자외선 플레이트로 옮겼다. 스펙트랄맥스(SpectralMax) 190 자외선 플레이트 판독기를 사용하여 자외선 스펙트럼을 수집하였다. 피페팅 단계는 4개의 부분으로 나누어진다: 1. 원료 용액의 희석 및 여과, 2. 대조군 및 PAMPA PSR4p 샌드위치의 제조, 3. 수용체 용액을 자외선 플레이트로 옮김, 4. 공여체 용액을 자외선 플레이트로 옮김. PAMPA PSR4p 분석은 시료의 공여체 완충제 자외선 스펙트럼에서 시료 침전에 대한 정보를 함유하고, 분석의 출발점(t-출발점: 대조군) 및 종료점(t-종료점: 공여체, 수용체)에서 판독하여 공여체, 막 및 수용체중에서의 시료 분포를 측정하였다. 공지된 투과 시간(t-출발점, t-종료점) 때문에 투과 상수를 구할 수 있다. 이러한 상수 단위 10-6 cm/s는 동역학 값, 즉 투과 속도를 나타낸다.
결과
Figure 112007068655562-PCT00011
화합물 I2의 투과 속도는 EP 1 035 115에 개시된 상응 화합물과 비교할 때 3배 높은 속도를 나타내는 것으로 볼 수 있다.
또한, 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드(EP 1 035 115)는 포스포리피도즈(독성 효과)를 생성하는데 잠재성이 있다. 이는 상기 화합물이 생리학적 조건하에서 양자를 가할 수 있는 염기성의 질소 원자를 함유하기 때문이다. 화학식 I1의 본 화합물은, N-옥사이드가 중성이고 따라서 포스포리피도즈를 생산하는데 잠재성이 없다는 이점이 있다(문헌[Halliwell WH, Cationic amphiphilic drug-induced phospholipidosis, Toxicologic Pathology, 1997, 25(1), 53-60 and Lullmann H et al., Lipidosis induced by amphiphilicationic drugs, Biochem. Pharmacol, 1978, 27, 1103-1108]). 또한, N-옥사이드(화학식 I1의 화합물)는 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드와 비교하여 생체외 마이크로좀에서 보다 높은 대사 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 산 부가 염을 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 상기 약학 제제를 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 상기 투여를 또한 직장에 의해, 예를 들어 좌약의 형태로, 비 경구적으로, 예를 들어 주사액의 형태로 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 산 부가 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 그 자체로서 부형제, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐로 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 부형제는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미 제, 착색제, 향료, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 제제는 또한 더욱 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
투여량을 광범위한 한계 내에서 변화시킬 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 따라 조절해야 할 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 성인 투여량을 하루에 약 10 내지 약 1000 ㎎의 화학식 I 화합물이 적합하나, 상기 상한은 필요에 따라 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한 없이 기술한다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
Figure 112007068655562-PCT00012
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
Figure 112007068655562-PCT00013
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 우선 혼합기중에서 이어서 분쇄기중에서 혼합하였다. 혼합물을 혼합기로 다시 보내고, 활석을 여기에 첨가하고 철저히 혼합하였다. 기계를 이용하여 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조하였다:
Figure 112007068655562-PCT00014
좌약 덩어리를 유리 또는 강철 관중에서 용융시키고, 철저히 혼합하고 45℃로 냉각하였다. 그 위에, 미분된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 몰드에 붓고, 냉각시킨 후, 좌약을 몰드로부터 제거하고 왁스 페이퍼 또는 금속 호일중에서 개별적으로 포장하였다.
실시예 1
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드(화학식 I1의 화합물)
Figure 112007068655562-PCT00015
40 ml의 메탄올 및 8 ml의 물중에서 2.00 g(3.46 mmol)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드(DE10008042에 기재된 합성법) 및 610 mg(7.26 mmol)의 탄산수소나트륨의 용액에 1.10 g(1.80 mmol)의 칼륨 모노퍼설페이트 삼중 염을 실온에서 15분 동안 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.65 g(80%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS m/e (%): 595 (M+H+, 100)
실시예 2
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-하이드록시메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드(화학식 I2의 화합물)
Figure 112007068655562-PCT00016
4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-l-일)-피리딘-3-일아민(화학식 V의 화합물)
50 ml의 3N 염산중의 2.20 g(5.47 mmol)의 N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(DE10008042에 기재된 합성법) 의 혼합물을 100℃에서 18시간동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후, 반응 혼합물을 에터(50 ml)로 2회 세척하였다. 수성 상을 50 ml의 다이클로로메탄으로 처리하고 탄산 나트륨 1M 용액으로 염기성화하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 50ml의 다이클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물 1.60 g(92%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e (%): 319 (M+H+, 100)
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드(화학식 VI의 화합물)
16 ml의 다이클로로메탄중의 1.60 g(5.03 mmol)의 4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민 및 975 mg(7.54 mmol)의 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민의 현탁액에 1.76 g(5.53 mmol)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 환류온도에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 1M의 탄산나트륨 수용액 20 ml 및 20 ml의 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 조질의 표제 화합물 3.39 g(100%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e (%): 601 (M+H+, 100)
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드(화학식 VII의 화합물)
30 ml의 N,N-다이메틸포름아마이드중의 3.09 g(5.15 mmol)의 2-(3,5-비스-트 라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드 용액에 테트라하이드로퓨란중의 0.91M 칼륨 비스 (트라이메틸실릴) 아마이드 용액 6.8 ml (6.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 40분 동안 교반 후, 0.352 ml(5.66 mmol)의 요오도메탄을 첨가하였다. 혼합물을 폐쇄된 플라스크에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 980 mg(31%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e (%): 615 (M+H+, 100)
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-포르밀-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드(화학식 III의 화합물)
5 ml의 다이메톡시에탄중의 900 mg(1.47 mmol)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-요오도-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드, 2.8 ml의 1M 탄산나트륨 수용액, 33 mg(0.15 mmol)의 아세트산 팔라듐(II), 77 mg(0.29 mmol)의 트라이페닐포스핀 및 242 mg(1.61 mmol)의 2-포르밀페닐보론산의 혼합물을 흡인시키고 아르곤으로 충전하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 20 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 20 ml의 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 584 mg(67%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e (%): 593 (M+H+, 100)
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-하이드록시메틸-페닐)-6-(4-메틸- 피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N- 메틸 - 아이소뷰티르아마이드 (화학식 I2 의 화합물)
2 ml의 메탄올중의 15 mg(0.41 mmol)의 나트륨 보로하이드라이드의 혼합물에 200 mg(0.338 mmol)의 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-포르밀-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 1 ml의 염수를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 증류 제거하고 잔사를 20 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 20 ml의 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 137 mg(68%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e (%): 595 (M+H+, 100)

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112007068655562-PCT00017
    상기 식에서,
    R은 메틸이고, R1은 4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일이거나;
    R은 CH2OH이고, R1은 4-메틸-피페라진-1-일 또는 4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아이소뷰티르아마이드(화학식 I1의 화합물) 또는
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-하이드록시메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-아이소뷰티르아마이드(화학식 I2의 화합물)인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    NK-1 수용체 길항제 관련 질병의 치료를 위한 약제.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    편두통, 류마티스 관절염 및 천식, 구토, 파킨슨병, 통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병, 불안증, 우울증, 다발성 경화증, 모르핀 금단 감쇠, 심혈관 이상, 부종, 알레르기성 비염, 크론 병, 정신병, 멀미 및 구토를 포함하는 염증 상태의 치료를 위한 약제.
  6. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 정의된 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 II의 화합물을 옥손(OXONE, 등록상표)[(칼륨 퍼옥시모노설페이트) 2KHSO5·KHSO4·K2SO4]과 반응시켜 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 화학식 III의 화합물을 NaBH4와 반응시켜 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계; 및
    c) 필요에 따라, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으 로 전환시키는 단계:
    화학식 II
    Figure 112007068655562-PCT00018
    화학식 III
    Figure 112007068655562-PCT00019
    화학식 I1
    Figure 112007068655562-PCT00020
    화학식 I2
    Figure 112007068655562-PCT00021
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제 6 항에 따른 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조되는 화합물.
  8. NK-1 수용체 길항제 관련 질병의 치료를 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 용도.
  9. NK-1 수용체 길항제 관련 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 편두통, 류마티스 관절염 및 천식, 구토, 파킨슨병, 통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병, 불안증, 우울증, 다발성 경화증, 모르핀 금단 감쇠, 심혈관 이상, 부종, 알레르기성 비염, 크론 병, 정신병, 멀미 및 구토를 포함하는 염증 상태의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 구토 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 전술된 바와 같은 발명.
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