CN101146775A - 用于呕吐的用作nk-i拮抗剂的代谢物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物其中R是甲基；且 R1是4－甲基－4－氧基－哌嗪－1－基；或者R是CH2OH，且R1是4－甲基－哌嗪－1－基或是4－甲基－4－氧基－哌嗪－1－基；并涉及其可药用的酸加成盐，它们用于治疗与NK－I受体有关的痰病。

Description

用于呕吐的用作NK-I拮抗剂的代谢物
本发明涉及通式I的化合物
Figure A20068000944200051
其中
R是甲基；且
R1是4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基；或者
R是CH2OH，且
R1是4-甲基-哌嗪-1-基或是4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基；并涉及其可药用的酸加成盐。
式I化合物和其盐的特征在于有价值的治疗性质。已经令人惊奇地发现本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是天然存在的十一肽，属于肽的速激肽家族，后者之所以被如此命名是因为它们对血管外平滑肌组织具有迅速收缩作用。P物质的受体是G蛋白偶联受体超家族的成员。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布于哺乳动物的神经系统(尤其是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)，并参与调节许多不同的生物学过程。
已经将哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎症性肠病在内的许多炎性病症以及呕吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)障碍如帕金森病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)的调节相联系。
速激肽受体拮抗剂对疼痛、头痛尤其是偏头痛、阿尔茨海默病、多发性硬化、吗啡戒断反应(morphine withdrawal)的弱化、心血管系统改变、水肿如热伤造成的水肿、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、哮喘/支气管高反应性(bronchial hyperreactivity)和包括变应性鼻炎在内的其它呼吸系统疾病、包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎在内的消化道的炎性疾病、眼损伤和眼的炎性疾病的有效性的证据在“Tachykinin Receptor andTachykinin Receptor Antagonists”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中有综述。
此外，神经激肽1受体拮抗剂正被开发用于治疗多种与速激肽、特别是P物质过量或失衡相关的生理障碍。P物质已被牵涉在其中的病症的实例包括中枢神经系统障碍如焦虑、抑郁和精神病(WO95/16679，WO95/18124和WO95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂还可用于治疗晕动病和治疗诱导的呕吐。
另外，在The New England Journal of Medicine，第340卷，第3期，第190-195页，1999中已经描述了选择性神经激肽-1-受体拮抗剂可减轻顺铂诱导的呕吐。
此外，US5,972,938描述了通过施用速激肽受体如NK-1受体拮抗剂而治疗心理免疫障碍和心身障碍的方法。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如通过施用NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁性障碍或呕吐。已经将主要抑郁性发作定义为在此期间大多数天和几乎每天存在抑郁情绪或对所有或几乎所有活动丧失兴趣或乐趣的至少两周的一段时间。
本发明的目的是式I化合物，其包括
Figure A20068000944200071
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(化合物I-1)
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(化合物I-2)和
2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(2-羟甲基-苯基)-6-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(I-3)，
和其可药用的酸加成盐、上述化合物的制备方法、含有上述化合物的药物及其制备方法以及上述化合物在控制或预防疾患、尤其是前文提及的种类的疾患和障碍中的用途或在制备相应药物中的用途。
最优选的是式I-1和I-2的化合物。已经证明这些化合物比EP 1 035 115A1或EP 1 103 545 A1中所述的相似化合物具有改进的溶解性。
本发明的式I化合物和其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下文所述的方法制备，该方法包括
a)使式II的化合物
Figure A20068000944200072
与OXONE[(过一硫酸氢钾)2KHSO5·KHSO4·K2SO4]反应，生成式I-1的化合物，
和
b)使式III的化合物
Figure A20068000944200082
与NaBH4反应，生成式I-2的化合物
Figure A20068000944200083
和
如果需要，将获得的化合物转变为可药用的酸加成盐。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
盐的形成是按照本身已知的和本领域技术人员熟悉的方法在室温下实现的。不仅包括与无机酸的盐，而且包括与有机酸的盐。这类盐的实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
以下的流程图1和2更详细地描述了制备式I化合物的方法。式IV和II的起始原料是已知化合物，并且可根据本领域已知的方法制备。
在这些流程图中使用了下列缩写：
DIPEA    N-乙基二异丙基-胺
KHMDS    六甲基二硅烷基氨基钾
流程图1
Figure A20068000944200091
将N-[4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(如DE10008042所述合成)在盐酸中的混合物在100℃下搅拌约18小时。冷却至0℃后，纯化反应混合物并按常规方式干燥。然后，在0℃下向4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺和N，N-二异丙基乙基胺在二氯甲烷中的混悬液中加入2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。将反应混合物在室温下搅拌约2小时，并在回流下搅拌2小时。冷却至室温后，洗涤反应混合物并干燥，在0℃下将2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-异丁酰胺在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入到二(三甲基硅烷基)氨基钾在四氢呋喃中的溶液中。在0℃下搅拌后，加入碘甲烷。将混合物在封闭的烧瓶中搅拌2天。浓缩反应混合物并纯化。
将获得的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、碳酸钠水溶液、乙酸钯(II)、三苯膦和2-甲酰基苯基硼酸在二甲氧基乙烷中的混合物排出空气并充入氩气，在80℃下搅拌约2小时。冷却至室温后，稀释反应混合物，洗涤并干燥。然后在0℃下向硼氢化钠在甲醇中的混合物中加入2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲酰基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。在0℃下搅拌1小时，在0℃下加入盐水。搅拌混合物约30分钟，干燥并纯化。
流程图2
Figure A20068000944200101
在室温下，向2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(如DE10008042所述合成)和碳酸氢钠在甲醇和水中的溶液中加入单过硫酸氢钾三复盐。搅拌约6小时后，将反应混合物浓缩并纯化。
如前文所提及的那样，式I化合物和其可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。已发现本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
按照下文给出的测试方法对化合物进行了研究。
用感染有人NK1受体(用Semliki病毒表达系统感染)并且用[3H]P物质放射性标记(终浓度0.6nM)的CHO细胞中的人NK1受体评价供试化合物对NK1受体的亲和性。在含BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和磷酰二肽(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行结合测定。结合测定由250μl膜混悬液(1.25×105个细胞/测定管)、0.125μl置换剂的缓冲液和125μl[3H]P物质组成。用至少7个化合物浓度来确定置换曲线。将测定管在室温下温育60分钟，此后将管内容物在真空下通过用PEI(0.3％)预先浸泡60分钟的GF/C过滤器快速过滤，用2×2ml HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤。通过闪烁计数测量保留在过滤器上的放射活性。所有测定均在至少2个独立的实验中一式三份地进行。
以pKi给出的对NK-1受体的亲和性如下表所述：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(化合物I-1) 9.0
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(化合物I-2) 9.1
除了对NK-1受体有良好的亲和性以外，已经证明式I-1和I-2的化合物在它们的药学性质方面表现出优势。例如，当与现有技术(EP1035115)中所公开的结构相关的化合物相比时，式I-2的化合物表现出非常好的溶解性和渗透性。可提供下列结果：
溶解性
平衡溶解度方法描述
在pH4.2(0.15M柠檬酸盐缓冲液)下测定平衡溶解度值。将已知量的药物(一般1-2mg)加入到250μl缓冲液(玻璃管)中，声处理5分钟后将所得混悬液搅拌2小时(21℃)。检测溶液的pH，如果必要进行校正(在pH校正的情况下，将溶液再振摇并平衡一次)，24小时后将混悬液通过0.65μm过滤器过滤。然后用HPLC分析过滤的溶液以测定药物浓度。在药物已经完全溶解于缓冲液的情况下，认为平衡溶解度值高于用HPLC测定的值并如此进行报告。利用HPLC分析法使用在DMSO中的储备液(～1mg/ml)制备在相关缓冲液中的校准曲线。
结果
Figure A20068000944200121
本发明的化合物I-2的溶解度比EP1035115中所公开的对比化合物高8倍。
渗透性
方法描述：
通过基于96孔微量培养板的PAMPA PSR4p测定法研究了渗透性。用“夹心”结构检测渗透性。将滤板用磷脂(膜)包被并放入含有药物/缓冲液的供体板中。最后，在滤板中填充缓冲液(受体液)。在t-起始测定供体液浓度(参比)，在某一时间t-结束后比较供体液浓度与受体液浓度。使用以下设置进行PAMPA PSR4p测定：
供体液：pH6.5+0.5％(w/v)甘氨胆酸的0.05M MOPSO缓冲液膜：在十二烷中的10％(w/v)蛋黄卵磷脂+0.5％(w/v)胆固醇受体液：pH6.5的0.05MOPSO缓冲液
用TECAN RSP150移液装置进行液体处理。基于UV光谱进行药物分析。将所有样品转移入96孔UV板。用SpectralMax190UV读板仪收集UV光谱。移液步骤可分为四部分：1.稀释储备液并过滤，2.制备参比和PAMPA PSR4p夹心，3.将受体液转移入UV板，4.将供体液转移入UV板。PAMPA PSR4p测定法在样品的供体缓冲液UV光谱中包含样品沉淀的信息，在测定法开始(t-起始：参比)和结束(t-结束：供体液，受体液)时进行读数，使得可测定样品在供体液、膜和受体液中的分布。因为已知渗透时间(t-结束，t-起始)，可推算渗透常数。该常数的单位是10-6cm/s，表明这是一个动态值或换言之是渗透速度。
结果
Figure A20068000944200131
可以说当与EP1035115中所公开的相应化合物进行比较时，化合物I-2的渗透速度高3倍。
此外，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(EP 1 035 115)具有产生磷脂质病(phospholipidoses)的可能性(毒性效应)。这是由于该化合物含有一个在生理条件下可质子化的碱性氮原子这一事实所致。本发明的式I-1化合物的优势是N-氧化物是中性的，因此没有产生磷脂质病的可能(Halliwell WH，Cationic amphiphilic drug-induced phospholipidosis，ToxicologicPathology，1997，25(1)，53-60和Lullmann H等，Lipidosis induced byamphiphilicationic drugs，Biochem.Pharmacol.，1978，27，1103-1108)。另外，已经证明与2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺相比，N-氧化物(式I-1的化合物)在微粒体中具有更高的体外代谢稳定性。
式I化合物以及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、软和硬明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而也可直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射液的形式胃肠外施用。
可以用用于制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的药学惰性的无机或有机赋形剂加工式I化合物和其可药用的酸加成盐。例如对于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊而言，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为这类赋形剂。
用于软明胶胶囊的合适的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆剂的合适的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的赋形剂有例如水、醇、多元醇、丙三醇、植物油等。
用于栓剂的合适的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液态多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
剂量可在宽范围内变化，当然要符合每种特定情况中的个体需要。一般而言，在口服施用的情况下，通式I化合物约10-1000mg/人的日剂量应当是适宜的，但是在必要时也可超出以上的上限。
以下实施例用于阐述本发明，但不限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实施例A
用通常的方式制备以下组合的片剂：
                      mg/片
活性物质                5
乳糖                    45
玉米淀粉                15
微晶纤维素              34
硬脂酸镁                1
               片重     100
实施例B
制备以下组合物的胶囊剂：
                         mg/胶囊
活性物质                   10
乳糖                       155
玉米淀粉                   30
滑石粉                     5
              胶囊填充重量 200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物放回混合机中，向其中加入滑石粉并充分混合。用机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制备以下组合物的栓剂：
                     mg/栓
活性物质               15
栓剂物料               1285
             总计      1300
将栓剂物料在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。此时，向其中加入粉碎细的活性物质并搅拌，直到其完全分散。将该混合物倒入合适大小的栓剂模具中，使其冷却，然后从模具中移出栓剂并逐个包装在蜡纸或金属箔中。
实施例1
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(化合物I-1)
Figure A20068000944200151
在15分钟期间，在室温下，将1.10g(1.80mmol)单过硫酸氢钾三复盐加入到2.00g(3.46mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(如DE10008042中所述合成)和610mg(7.26mmol)碳酸氢钠在40ml甲醇和8ml水中的溶液中。在室温下搅拌6小时后，将反应混合物在真空中浓缩，通过快速色谱法纯化，得到1.65g(80％)标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)：595(M+H+，100)
实施例2
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(化合物I-2)
4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(化合物V)
将2.20g(5.47mmol)N-[4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(如DE10008042所述合成)在50ml 3N盐酸中的混合物在100℃下搅拌18小时。冷却至0℃后，用乙醚(50ml)洗涤反应混合物两次。将水相用50ml二氯甲烷处理并用1M碳酸钠溶液碱化。分离有机相，用50ml二氯甲烷萃取水相四次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到1.60g(92％)标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：319(M+H+，100)
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-异丁酰 胺(化合物VI)
在0℃下，将1.76g(5.53mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯逐滴加入1.60g(5.03mmol)4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺和975mg(7.54mmol)N，N-二异丙基乙基胺在16ml二氯甲烷中的混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时并在回流下搅拌2小时。冷却至室温后，用20ml1M碳酸钠水溶液和20ml水洗涤反应混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到3.39g(100％)标题化合物粗品，为棕色油状物。
MS m/e(％)：601(M+H+，100)
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺(化合物VII)
在0℃下，将6.8ml(6.2mmol)0.91M二(三甲基硅烷基)氨基钾在四氢呋喃中的溶液加入到3.09g(5.15mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-异丁酰胺在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在0℃下搅拌40分钟后，加入0.352ml(5.66mmol)碘甲烷。将该混合物在封闭的烧瓶中搅拌2天。真空浓缩反应混合物并用快速色谱法纯化，得到980mg(31％)标题化合物，为棕色油状物。
MS m/e(％)：615(M+H+，100)
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲酰基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺(化合物III)
在将900mg(1.47mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、2.8ml1M碳酸氢钠溶液、33mg(0.15mmol)乙酸钯(II)、77mg(0.29mmol)三苯膦和242mg(1.61mmol)2-甲酰基苯基硼酸在5ml二甲氧基乙烷中的混合物排出空气并充入氩气，在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用20ml乙酸乙酯稀释反应混合物并用20ml盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥、浓缩并通过快速色谱法纯化，得到584mg(67％)标题化合物，为浅棕色固体。MS m/e(％)：593(M+H+，100)
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺(化合物I-2)
在0℃下，向15mg(0.41mmol)硼氢化钠在2ml甲醇中的混合物中加入200mg(0.338mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲酰基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。在0℃下搅拌1小时后，在0℃下加入1ml盐水。搅拌混合物30分钟。蒸馏除去甲醇，用20ml乙酸乙酯稀释残余物并用20ml盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过快速色谱法纯化，得到137mg(68％)标题化合物，为浅棕色固体。MS m/e(％)：595(M+H+，100)

Claims (12)

1.式I的化合物
Figure A2006800094420002C1
其中
R    是甲基；且
R1   是4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基；或者
R    是CH2OH，且
R1   是4-甲基-哌嗪-1-基或是4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基；
和其可药用的酸加成盐。
2.权利要求1所述的化合物，其是
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(化合物I-1)或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(化合物I-2)。
3.含有一种或多种权利要求1或2所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
4.权利要求3所述的药物，其用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病。
5.权利要求3和4所述的药物，其用于治疗包括偏头痛、类风湿性关节炎和哮喘在内的炎性病症、呕吐、帕金森病、疼痛、头痛、尤其是偏头痛、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁、多发性硬化、吗啡戒断反应的弱化、心血管系统改变、水肿、变应性鼻炎、局限性回肠炎、精神病、晕动病和呕吐。
6.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使式II的化合物
Figure A2006800094420003C1
与OXONE[(过一硫酸氢钾)2KHSO5·KHSO4·K2SO4]反应，生成式I-1的化合物，
Figure A2006800094420003C2
和
b)使式III的化合物
Figure A2006800094420003C3
与NaBH4反应，生成式I-2的化合物
Figure A2006800094420003C4
和
如果需要，将获得的化合物转变为可药用的酸加成盐。
7.通过权利要求6所述的方法或通过等价方法制备的权利要求1或2所述的化合物。
8.权利要求1或2所述的化合物用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病的用途。
9.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病的药物中的用途。
10.权利要求1或2所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗包括偏头痛、类风湿性关节炎和哮喘在内的炎性病症、呕吐、帕金森病、疼痛、头痛、尤其是偏头痛、阿尔茨海默病、焦虑、抑郁、多发性硬化、吗啡戒断反应的弱化、心血管系统改变、水肿、变应性鼻炎、局限性回肠炎、精神病、晕动病和呕吐。
11.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗呕吐的药物中的用途。
12.上文所述的本发明。
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