KR20220155575A - Taar1 작용제의 염 및 결정질 형태 - Google Patents
Taar1 작용제의 염 및 결정질 형태 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220155575A KR20220155575A KR1020227031814A KR20227031814A KR20220155575A KR 20220155575 A KR20220155575 A KR 20220155575A KR 1020227031814 A KR1020227031814 A KR 1020227031814A KR 20227031814 A KR20227031814 A KR 20227031814A KR 20220155575 A KR20220155575 A KR 20220155575A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- morpholin
- disorders
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 94
- 101000890887 Homo sapiens Trace amine-associated receptor 1 Proteins 0.000 title abstract description 8
- 102100040114 Trace amine-associated receptor 1 Human genes 0.000 title abstract description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 6
- XHHXGKRFUPEPFM-OAHLLOKOSA-N 5-ethyl-4-methyl-N-[4-[(2S)-morpholin-2-yl]phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxamide Chemical group C(C)C1=C(C(=NN1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)[C@H]1CNCCO1)C XHHXGKRFUPEPFM-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 46
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 43
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 41
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 22
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 22
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 claims description 11
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 claims description 11
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 11
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 11
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 claims description 11
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 11
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 11
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 11
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 10
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 10
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 10
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 9
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- -1 monophosphate salt Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010935 polish filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical compound ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical group O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012632 extractable Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000138 genotoxicity study Toxicity 0.000 description 1
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011129 pharmaceutical packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000012056 up-stream process Methods 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
TAAR1 작용제 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 비정질 및 결정질 형태가 본원에 기재된다. TAAR1 작용제를 포함하는 포유동물에게 투여하기 적합한 약제학적 조성물 및 TAAR1 활성과 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 단독으로 및 다른 화합물과 조합으로 TAAR1 작용제를 사용하는 방법이 또한 기재된다.
Description
본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(이하 화학식 I의 화합물로 지칭됨)의 신규한 염 형태, 상기 염 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 염 형태를 형성하는 공정 및 의학적 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 새로운 염 형태의 특정 다형체 형태, 그뿐만 아니라 이러한 다형체 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 이를 수득하기 위한 공정 및 의학적 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
그 전체 내용의 본원에 참조로 포함되는 WO2017157873은 중추 신경계의 특정 질환 및 장애의 치료에서 유용한 TAAR1 작용제 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I)를 개시한다. 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I)의 구조는 아래에 나타난다.
이제 놀랍게도 화학식 I의 화합물의 특정 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 이의 특정 다형체 형태가 예를 들어 WO2017157873에 개시된 유리 염기와 비교할 때 또는 다른 염 형태와 비교할 때 증가된 저장 수명 및 감소된 흡습성과 같은 다수의 유리한 특성을 갖는다는 것이 발견되었다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 모노 하이드로클로라이드 염을 대규모로 제조하는 공정이 개발되었다. 이 공정은 특히 재현성이 높고 (경제적으로) 효율적이며 수율이 높다.
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I)의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고:
여기서 약제학적으로 허용되는 염은 염산 염, 황산 염, 메탄설폰산 염, 인산 염, 타르타르산 염, 푸마르산 염, 시트르산 염, 아디프산 염, 글리콜산 염 및 p-톨루엔설폰산 염으로부터 선택된다.
추가 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A를 제공하고, 여기서 결정질 형태는 본원에 기재된 바와 같다.
추가 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 헤미 황산 염의 결정질 다형체 형태 A를 제공하고, 여기서 결정질 형태는 본원에 기재된 바와 같다.
추가 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 인산 염의 결정질 다형체 형태 A를 제공하고, 여기서 결정질 형태는 본원에 기재된 바와 같다.
추가 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 p-톨루엔설폰산 염의 결정질 다형체 형태 A를 제공하고, 여기서 결정질 형태는 본원에 기재된 바와 같다.
추가 양태에서, 본 발명은 비정질 형태인 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염 제조 공정을 제공하고, 여기서 공정은 본원에 기재된 바와 같다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 공정에 의해 수득되는 경우, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산의 결정질 다형체 형태 A를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동의 치료를 위해 사용하기 위한 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
도 1은 3.4, 6.7, 10.1, 13.5, 15.4, 15.6, 15.8, 16.6, 18.0, 19.0, 20.3, 20.8, 21.1, 22.1, 23.1, 23.2 25.0, 25.2 및 25.9 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A의 XRPD를 도시한다.
도 2는 3.4, 6.8, 10.2, 13.6, 14.5, 15.4, 16.9, 17.3, 17.4, 18.2, 19.5, 21.3, 21.7, 21.9, 22.2, 22.5, 23.5, 23.9 및 25.1 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 헤미 황산 염의 결정질 다형체 형태 A의 XRPD를 도시한다.
도 3은 3.4, 10.3, 14.8, 14.9, 17.3, 18.4, 19.3, 21.1, 21.3, 21.5, 21.8, 25.8 및 27.3 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 인산 염의 결정질 다형체 형태 A의 XRPD를 도시한다.
도 4는 6.6, 13.1, 16.1, 16.3, 18.3, 19.0, 19.7, 20.5, 22.1, 22.4, 23.4, 24.7 및 27.6 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 p-톨루엔설폰산 염의 결정질 다형체 형태 A의 XRPD를 도시한다.
도 2는 3.4, 6.8, 10.2, 13.6, 14.5, 15.4, 16.9, 17.3, 17.4, 18.2, 19.5, 21.3, 21.7, 21.9, 22.2, 22.5, 23.5, 23.9 및 25.1 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 헤미 황산 염의 결정질 다형체 형태 A의 XRPD를 도시한다.
도 3은 3.4, 10.3, 14.8, 14.9, 17.3, 18.4, 19.3, 21.1, 21.3, 21.5, 21.8, 25.8 및 27.3 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 인산 염의 결정질 다형체 형태 A의 XRPD를 도시한다.
도 4는 6.6, 13.1, 16.1, 16.3, 18.3, 19.0, 19.7, 20.5, 22.1, 22.4, 23.4, 24.7 및 27.6 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 p-톨루엔설폰산 염의 결정질 다형체 형태 A의 XRPD를 도시한다.
발명의 상세한 설명
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드
"5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드"는 다음 구조 (화학식 I)를 갖는 화합물을 지칭한다:
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드는 PCT 특허 공개 번호 2017/157873에 기재된다.
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵토산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 같은 유기산과 화합물을 반응시켜 형성된 산 부가 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
제1 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I)의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서 약제학적으로 허용되는 염은 염산 염, 황산 염, 메탄설폰산 염, 인산 염, 타르타르산 염, 푸마르산 염, 시트르산 염, 아디프산 염, 글리콜산 염 및 p-톨루엔설폰산 염으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 염산 염, 황산 염, 인산 염, 및 p-톨루엔설폰산 염으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 모노 염산 염이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 헤미 황산 염이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 모노 인산 염이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 약제학적으로 허용되는 염은 모노 p-톨루엔설폰산 염이다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 염은 결정질 형태이다.
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염
한 양태에서, 본 발명은 다음을 갖는 것을 특징으로 하는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A를 제공한다:
(a) 3.4, 6.7, 10.1, 13.5, 15.4, 15.6, 15.8, 16.6, 18.0, 23.1, 23.2, 25.0, 및 25.9 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 3.4, 6.7, 10.1, 13.5, 15.4, 15.6, 15.8, 16.6, 18.0, 19.0, 20.3, 20.8, 21.1, 22.1, 23.1, 23.2, 25.0, 25.2 및 25.9 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 또는
(c) 도 1에 나타나는 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (a)를 갖는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (b)를 갖는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다.
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 헤미 황산 염
한 양태에서, 본 발명은 다음을 갖는 것을 특징으로 하는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 헤미 황산 염의 결정질 다형체 형태 A를 제공한다:
(a) 3.4, 6.8, 10.2, 13.6, 14.5, 15.4, 16.9, 17.3, 17.4, 18.2, 21.3, 23.5, 및 25.1 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 3.4, 6.8, 10.2, 13.6, 14.5, 15.4, 16.9, 17.3, 17.4, 18.2, 19.5, 21.3, 21.7, 21.9, 22.2, 22.5, 23.5, 23.9 및 25.1 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 또는
(c) 도 2에 나타나는 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (a)를 갖는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (b)를 갖는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다.
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 인산 염
한 양태에서, 본 발명은 다음을 갖는 것을 특징으로 하는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 인산 염의 결정질 다형체 형태 A를 제공한다:
(a) 3.4, 10.3, 14.8, 14.9, 17.3, 18.4, 21.1, 21.5, 25.8 및 27.3 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 3.4, 10.3, 14.8, 14.9, 17.3, 18.4, 19.3, 21.1, 21.3, 21.5, 21.8, 25.8 및 27.3 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 또는
(c) 도 3에 나타나는 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (a)를 갖는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (b)를 갖는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다.
5-에틸-4-메틸-
N
-[4-[(2
S
) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 p-톨루엔설폰산 염
한 양태에서, 본 발명은 다음을 갖는 것을 특징으로 하는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 p-톨루엔설폰산 염의 결정질 다형체 형태 A를 제공한다:
(a) 6.6, 13.1, 16.1, 18.3, 19.0, 20.5, 23.4, 및 24.7 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 6.6, 13.1, 16.1, 16.3, 18.3, 19.0, 19.7, 20.5, 22.1, 22.4, 23.4, 24.7 및 27.6 [° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴; 또는
(c) 도 4에 나타나는 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (a)를 갖는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (b)를 갖는 것을 특징으로 한다.
한 구체예에서, 상기 결정질 형태는 특성 (c)를 갖는 것을 특징으로 한다.
비정질 5-에틸-4-메틸-
N
-[4-[(2
S
) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염
추가 양태에서, 본 발명은 비정질 형태인 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염을 제공한다. 일부 구체예에서, 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 비정질 형태는 결정성의 부족을 보여주는 XRPD 패턴을 갖는다.
결정질 형태의 제조
일부 구체예에서, 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태는 실시예에 개략된 바와 같이 제조된다. 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건이 다양할 수 있음에 유의하라.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 모노 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태를 제공하고, 여기서 결정질 형태는 상기 결정질 형태의 종자 결정을 사용하여 수득된다. 종자 결정을 사용하는 본 공정은 생성된 염이 자발적으로 침전되거나 비용매를 첨가하여 용액에서 꺼내는 공정보다 더 신뢰할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 종자 결정을 사용하는 본 공정은 원하는 다형체 형태를 제어할 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 예를 들어, 종자의 질량 및 분쇄 등급과 관련하여 정의된 시딩 절차는 결정화 후 재현성 입자 크기 분포를 보장한다. 이는 여과 및 분쇄와 같은 후속 처리 단계에서 중요하다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 모노 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태를 제공하고, 여기서 결정질 형태는 알코올 및 물의 혼합물, 특히 1-프로판올 및 물의 혼합물로부터 수득된다. 놀랍게도, 알코올 단독과 대조적으로 물 및 알코올의 혼합물을 사용하면 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 하이드로클로라이드 염의 증가된 용해도를 유발하여, 더 높은 농도에서 공정을 실행할 수 있음이 밝혀졌다. 더 높은 농도에서의 공정 실행은 배치당 더 많은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염이 만들어질 수 있기 때문에 더 높은 생산성을 의미한다. 또한, 알코올만 사용하지 않고 물 및 알코올의 혼합물을 사용하면 매우 휘발성이고 반응성인 아세틸 클로라이드 대신 HCl의 수용액을 사용할 수 있다는 장점이 있다. 즉, 본 발명의 공정은 유해 화학물질의 사용을 감소시킨다. 또한, 수분 함량 증가에 의해 동일한 온도에서 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 하이드로클로라이드 염의 더 높은 용해도로 인해, GMP 환경의 최종 단계에서 우수한 사례인 최종 폴리시 여과가 더 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 이는, 일부 폴리시 필터가 물리적 안정성으로 인한 온도 제한을 갖거나 더 높은 온도에서 추출 가능한 물질과 관련한 위험을 제기하므로, 폴리시 여과의 기술적 실행 가능성을 개선한다.
요약하면, 본 발명의 공정은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 산업적 규모의 생산에 매우 적합하다.
한 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염 제조 공정을 제공한다:
(a) 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드를 염산과 반응시키는 단계; 및
(b) 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 종자 결정을 단계 a)에서 수득한 혼합물에 첨가하는 단계.
한 구체예에서, 본 발명의 공정의 단계 (a) 및 (b)는 알코올 및 물의 용매 혼합물에서 수행된다. 알코올 단독과 대조적으로 이러한 혼합물을 사용하는 것의 이점은 위에 설명되었다. 한 구체예에서, 본 발명의 공정의 단계 (a) 및 (b)에서 사용되는 알코올 용매는 1-프로판올이다. 한 구체예에서, 본 발명의 공정의 단계 (a)에서 사용되는 용매 혼합물 중의 알코올 대 물의 비율은 약 15:1 vol/vol이다.
한 구체예에서, 본 발명의 공정의 단계 (a)에서 염산은 수용액으로서 첨가된다. 한 구체예에서, 상기 염산의 수용액은 약 25% wt/wt의 염산을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 공정은 단계 (c): 증류에 의한 반응 혼합물의 수분 함량 감소를 추가로 포함한다. 놀랍게도 이 공정 단계가 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산의 최종 수율을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 한 구체예에서, 상기 반응 혼합물의 수분 함량의 감소 후 수분 함량은 약 2% wt/wt이다. 한 구체예에서, 상기 반응 혼합물의 수분 함량 감소 동안 반응 혼합물의 부피는 유기 용매, 특히 알코올, 가장 바람직하게는 1-프로판올의 연속 첨가에 의해 일정하게 유지된다.
한 구체예에서, 본 발명의 공정은 단계 (d): 냉각을 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 냉각은 0℃ +/- 5 C로의 냉각이다.
한 구체예에서, 본 발명의 공정은 단계 (e): 숙성을 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 상기 숙성은 0℃ +/- 5 C에서의 숙성이다. 한 구체예에서, 상기 숙성은 적어도 4 시간 동안의 숙성이다.
한 구체예에서, 본 발명의 공정의 단계 (b)에서 상기 종자 결정은 유기 용매 중의 현탁액으로서 첨가된다. 한 구체예에서, 상기 유기 용매는 1-프로판올이다.
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 공정에 의해 수득되는 경우, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산의 결정질 다형체 형태 A를 제공한다.
적합한 용매
인간과 같은 포유동물에 투여 가능한 치료제는 다음의 규제 지침에 따라 제조되어야 한다. 이러한 정부 규제 지침은 우수 제조 관리기준(Good Manufacturing Practice, GMP)으로 지칭된다. GMP 지침은 예를 들어 최종 제품 중의 잔류 용매의 양과 같은 활성 치료제의 허용 가능한 오염 수준을 설명한다. 바람직한 용매는 GMP 시설에서 사용하기에 적합하고 산업 안전 문제와 일치하는 것이다. 용매의 범주는 예를 들어 인간 사용을 위한 의약품 등록을 위한 기술 요건의 조화에 대한 국제 회의(ICH), "불순물: 잔류 용매에 대한 지침, Q3C(R3), (2005년 11월)에 정의된다.
용매는 세 가지 클래스로 분류된다. 클래스 1 용매는 독성이고 피해야 한다. 클래스 2 용매는 치료제의 제조 동안 사용이 제한되어야 하는 용매이다. 클래스 3 용매는 독성 가능성이 낮고 인간 건강에 대한 위험이 낮은 용매이다. 클래스 3 용매에 대한 데이터는 이들이 급성 또는 단기 연구에서 독성이 덜하고 유전독성 연구에서 음성임을 나타낸다.
피해야 할 클래스 1 용매는 벤젠; 사염화탄소; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐; 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다.
클래스 2 용매의 예는 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 사이클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸사이클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 설폴란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 자일렌이다.
낮은 독성을 갖는 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르(MTBE), 큐멘, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란을 포함한다.
일부 구체예에서, 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염)를 포함하는 조성물은 잔류 양의 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 구체예에서, 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염)를 포함하는 조성물은 검출 가능한 양의 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 구체예에서, 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염)를 포함하는 조성물은 잔류 양의 클래스 3 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, tert-부틸메틸 에테르, 큐멘, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 클래스 3 용매는 1-부탄올, 2-부탄올, 에탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 1-프로판올, 및 2-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 클래스 3 용매는 1-프로판올이다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염)의 사용을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염)는 비용매화 및 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 1-프로판올, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다.
특정 용어
용어 "약제학적 조성물"은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염)와 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 부형제 등의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 포유동물에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다.
본원에 사용된, 제제의 조합의 투여는 단일 조성물 또는 조합 요법에 기재된 제제의 투여를 포함하며 여기서 하나 이상의 제제가 적어도 하나의 다른 제제와 별도로 투여된다.
"검출 가능한 양"은 표준 분석 방법(예를 들어 이온 크로마토그래피, 질량 분석법, NMR, HPLC, 기체 크로마토그래피, 원소 분석, IR 분광법, 유도 결합 플라스마 원자 방출 분광법, USP<231>방법 II, 등)을 사용하여 측정 가능한 양을 지칭한다 (ICH 지침, Q2A Text on Validation of Analytical Procedures (March 1995) 및 Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology (November 1996)).
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여, 본원에서 사용된 용어 "허용되는"은 치료되는 대상의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 영향이 없음을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화할, 투여되는 제제의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 필요한 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 용어 "치료적 유효량"은 예를 들어 예방적 유효량을 포함한다. 유효량은 특정 환자 및 질환 수준을 기준으로 선택될 것이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 약물 대사의 변화, 연령, 체중, 대상의 일반적인 상태, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도, 및 처방 의사의 판단으로 인해 대상마다 다를 수 있음이 이해된다. 한 구체예에서, 소정의 개별적인 경우에 있어서 적절한 "유효"량은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 판단된다. 일부 구체예에서, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 관련하여 사용되고, 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화할, 투여되는 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 충분한 양을 지칭한다.
용어 "키트" 및 "제조품"은 동의어로 사용된다.
약제학적 조성물/제형
약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용되는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 적합한 기술, 담체 및 부형제는 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)에서 발견되는 것을 포함하고, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염) 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A) 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택된 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염)는 포유동물에 대한 경구 투여를 위해 제형화된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)는 경구 투여형으로 제형화된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)는 고체 경구 투여형으로 제형화된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)는 포유동물에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 코팅정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 유제 등으로 제형화된다.
고려되는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)를 제공하여, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 등의 투여를 가능하게 한다. 한 구체예에서, 약제학적 조성물은 유효량의 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)를 제공하여, 1일 1회 복용을 가능하게 한다.
복용량
특정 구체예에서, 약제학적 조성물 중의 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)의 양은, 용량당 약 0.5mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 용량당 약 0.5mg 내지 약 100mg, 더욱 바람직하게는 용량당 약 0.5mg 내지 약 20mg이다.
바람직한 구체예에서, 약제학적 조성물 중의 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)의 양은, 용량당 약 20mg 내지 약 400mg, 바람직하게는 용량당 약 30mg 내지 약 350mg, 더욱 바람직하게는 용량당 약 45mg 내지 약 300mg이다.
특정 구체예에서, 약제학적 조성물 중의 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)의 양은, 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg, 약 10mg, 약 11mg, 약 12mg, 약 13mg, 약 14mg, 약 15mg, 약 16mg, 약 17mg, 약 18mg, 약 19mg 또는 약 20mg이다.
한 구체예에서, 원하는 용량은 단일 용량 또는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제시된다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)에 대한 일일 투여량은, 약 0.01 내지 약 30mg, 특히 약 10 내지 약 20mg, 가장 특정하게는 18mg이다. 다른 구체예에서, 일일 투여량 또는 투여형의 활성제의 양은 본원에 표시된 범위보다 더 낮거나 더 높다.
치료 방법, 투여 방법 및 치료 요법
한 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동 치료 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동 치료 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동의 치료를 위한 약제의 제조 방법에서 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동의 치료를 위한 약제 제조 방법에서 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 치료 방법에서 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 치료 방법에서 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)를 사용하여 치료될 수 있는 장애 또는 병태는 TAAR1 활성과 관련된 모든 질환을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 조성물은 양극성 장애, 조현병, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동으로부터 선택된 질환 또는 병태 치료에 유용하다. 바람직한 구체예에서, 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 조성물은 조현병 치료에 유용하다. 추가의 바람직한 구체예에서, 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 조성물은 대사 증후군의 발생률이 감소된 양극성 장애와 관련된 조현병 및 조증 삽화 치료에 유용하다. 추가의 바람직한 구체예에서, 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 조성물은 항당뇨병 효능이 있는 양극성 장애와 관련된 조현병 및 조증 삽화 치료에 유용하다. 추가의 바람직한 구체예에서, 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 조성물은 혈당 변동폭을 낮추는 항당뇨병 효능이 있는 양극성 장애와 관련된 조현병 및 조증 삽화 치료에 유용하다. 추가의 바람직한 구체예에서, 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 조성물은 지방량 및 체중을 낮추는 항당뇨병 효능이 있는 양극성 장애와 관련된 조현병 및 조증 삽화 치료에 유용하다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)를 포함하는 본원에 기재된 약제학적 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치유 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 특정 구체예에서, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중중도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및/또는 치료하는 의사의 판단에 의존한다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)를 포함하는 본원에 기재된 약제학적 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 취약하거나 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효 양 또는 용량"으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에게 사용하는 경우, 이 용도에 유효한 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 의존할 것이다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 조성물 또는 요법의 투여는 만성 투여를 포함한다. 특정 구체예에서, 만성 투여는 예를 들어 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선하거나 달리 제어 또는 제한하기 위한 환자의 평생 동안을 포함하는 연장된 기간 동안의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 만성 투여는 매일 투여를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 요법의 투여는 연속으로 주어진다. 대안의 구체예에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다. 휴약기의 길이는 단지 예로서, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일, 및 365 일을 포함하여 2 일 내지 1 년으로 다양하다. 휴약기 동안 용량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함하여 10%-100%이다.
환자의 상태가 호전되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 특정 구체예에서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나, 특정 구체예에서, 환자는 증상의 임의의 재발에 따라 장기간에 걸친 간헐적인 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 해당하는 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료가 필요한 대상 또는 숙주의 정체 (예를 들어, 체중, 성별)과 같은 요인에 따라 다르지만, 그럼에도 불구하고 예를 들어, 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 병태, 치료되는 대상 또는 숙주를 포함하는, 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정될 수 있다.
병용 치료
특정 예에서, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)를 다른 치료제와 병용으로 투여하는 것이 적절하다. 한 구체예에서, 다른 치료제는 항정신병제이다. 한 구체예에서, 다른 치료제는 비정형적 항정신병제이다. 한 구체예에서, 다른 치료제는 올란자핀(Zyprexa®), 클로자핀(Clorazil®), 리스페리돈(Risperdal®), 아리피프라졸(Abilify®) 및 지프라시돈(Geodon®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항정신병제이다. 바람직한 구체예에서, 다른 치료제는 올란자핀(Zyprexa®)이다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 또한 치료되는 병태에 대한 특정 유용성에 대해 선택된 다른 치료 시약과 함께 사용된다. 일반적으로, 병용 요법이 사용되는 구체예에서, 본원에 기재된 조성물 및 다른 제제는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 필요가 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특징으로 인해 상이한 경로로 투여된다. 한 구체예에서, 초기 투여는 확립된 프로토콜에 따라 이루어지고, 이후 관찰된 효과, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간에 기초하여 추가로 수정된다.
다양한 구체예에서, 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)는 질환의 특성 및 환자의 상태에 따라 동시에 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료되는 질환 및 환자의 상태의 평가에 기초한다.
본원에 기재된 병용 요법의 경우, 공동 투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 질환 또는 병태 등에 따라 달라진다.
이러한 병용의 개별 화합물은 개별 또는 조합된 약제학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 개별 화합물은 조합된 약제학적 제형으로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당업자에 의해 인식될 것이다.
본원에 언급된 조합은 약제학적으로 허용되는 희석제(들) 또는 담체(들)과 함께 약제학적 조성물의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제시된다.
키트/제조품
본원에 기재된 치료적 사용 방법에 사용하기 위해, 키트/제조품이 또한 본원에 기재된다. 이러한 키트는 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)의 약제학적 조성물의 1회 이상의 용량을 수용하도록 임의로 구획화된 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함한다. 본원에 제공된 키트는 포장 재료를 포함한다. 제약 제품 포장에 사용하기 위한 포장 재료는 예를 들어, 미국 특허 번호 5,323,907에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A), 및 이의 조성물의 광범위한 제형이 TAAR1 작용제를 사용한 치료에 의해 이익을 얻을 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태의 다양한 치료로서 고려된다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)를, 임의로 조성물로 또는 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 제제와 조합으로 포함한다. 이러한 키트는 선택적으로 본원에 기재된 방법에서의 사용과 관련된 확인 설명 또는 라벨 또는 지침을 포함한다.
키트는 전형적으로 내용물 및/또는 사용 지침을 나열하는 라벨 및 사용 지침이 포함된 패키지 삽입물을 포함한다. 또한 일련의 지침이 전형적으로 포함될 것이다.
한 구체예에서, 라벨은 용기상에 있거나 용기와 관련된다. 한 구체예에서, 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 부호가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭된 경우 라벨은 용기상에 있고; 예를 들어, 패키지 삽입물과 같이 용기를 또한 지탱하는 그릇 또는 캐리어 내에 존재하는 경우 라벨이 용기와 관련된다. 한 구체예에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용될 것임을 나타내기 위해 사용된다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물의 사용에 대한 지시를 나타낸다.
특정 구체예에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 포함하는 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제시된다. 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 팩은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함한다. 한 구체예에서, 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 수반된다. 한 구체예에서, 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형식의 용기와 관련된 통지를 수반하며, 이러한 통지는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 통지는, 예를 들어, 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨링 또는 승인된 제품 삽입물이다. 한 구체예에서, 상용성 약제학적 담체에 제형화된 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태(예를 들어 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 다형체 형태 A)를 포함하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 넣어지고, 지시된 상태의 치료에 대해 라벨링된다.
실시예
실시예 1: 5-에틸-4-메틸-
N
-[4-[(2
S
) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 염 형태
각각의 염 형성 실험을 위해 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(약 450 mg)를 100 mL 유리 바이알에서 승온(약 90 ℃)에서 디옥산(약 90 mL)에 용해시켰다. 이후 투명한 용액을 60 ℃로 (아디프산에 대해 약 40 ℃로) 냉각한 후 약 1.1 당량(황산에 대해 약 0.55 당량)의 디옥산 중의 0.5 M (푸마르산에 대해 0.2 M) 원액을 교반하에 각 산에 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 수동적으로 주위 온도에 도달하도록 하고 밤새 추가로 교반했다. 아디프산의 경우, 이 단계에서 용매를 부분적으로 증발시켜 수율을 높였다. 고체 잔류물을 여과에 의해 수집하고 약 2 mL의 디옥산으로 헹구었다. 습윤 생성물의 샘플을 XRPD에 의해 분석했다. 생성물의 나머지를 50 ℃ / <10 mbar에서 2 일 동안 진공 트레이 건조기에서 건조시킨 후 XRPD, DSC, TGA에 의해 그리고 적절한 경우 또한 DVS에 의해 분석했다.
표 1. 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 미정제 염 형태의 결정화도, 용융 온도 및 흡습성
실시예 2: 5-에틸-4-메틸-
N
-[4-[(2
S
) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 미정제 염 형태의 재결정화
표 1에 나열된 미정제 염(푸마르산과의 염 제외)을 적절한 용매 시스템으로부터 재결정화하여 고체의 품질을 개선하고 다중 결정 형태를 형성하는 경향을 조사했다.
표 2. 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 재결정화 염 형태의 제조, 결정화도, 용융 온도 및 흡습성.
실시예 3: 5-에틸-4-메틸-
N
-[4-[(2
S
) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염의 결정질 형태 A의 제조
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드 (20.02 g, 63.68 mmol)를 85 ℃에서 1-프로판올 및 물의 혼합물에 용해시켰다 (252 g의 용매 혼합물, 8 %-m/m 물). HCl 수용액을 첨가했다 (25%, 8.48 mL, 1.03 당량). 60 ℃로의 첫 번째 냉각 단계에 의해 과포화가 발생했다. 시딩은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 염산 염 결정의 분쇄된 모노 하이드로클로라이드 염(결정 형태 A)로 수행되었다. 이후 수분 함량은 증류에 의해 2% 미만으로 감소되었다. 이 작업 동안, 반응기의 부피는 새로운 1-프로판올을 첨가하여 일정하게 유지되었다. 증류 후, 현탁액을 0 ℃의 단리 온도로 냉각하고, 최종 숙성 및 여과가 이어졌다. 습윤 케이크를 1-프로판올로 세척하고 진공하에 건조시켜 (16 시간 동안 60 ℃ / 25 mbar), 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 모노 하이드로클로라이드 염의 무색 결정(21.81 g, 95% 수율)을 얻었다.
실시예 4: 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 헤미 황산 염의 결정질 형태 A의 제조
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(700 mg, 2.23 mmol)를 에탄올(100 mL)에 현탁시켰다. 자기 교반을 사용하여 주변 온도에서 닫힌 유리 용기. 황산(96 %, 68 μL, 1.22 mmol, 0.55 당량)을 적가했다. 생성된 농후한 현탁액을 2 일 동안 주위 온도에서 교반했다. 이후 종이 필터가 있는 필터 누체를 사용하여 생성물을 여과에 의해 단리했다. 잔류물을 에탄올(5 mL)로 헹군 다음 50 ℃ / <10 mbar에서 2 일 동안 진공 트레이 건조기에서 건조시켜 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 헤미 황산 염의 무색 고체(690 mg, 85% 수율)를 수득했다.
용융 온도: >260 ° (분해되며 용융)
DVS: n.d.
실시예 5: 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 인산 염의 결정질 형태 A의 제조
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(700 mg, 2.23 mmol)를 에탄올(100 mL)에 현탁시켰다. 자기 교반을 사용하여 주변 온도에서 닫힌 유리 용기. 인산(85 %, 165 μL, 2.45 mmol, 1.10 당량)을 첨가했다. 생성된 농후한 현탁액을 2 일 동안 주위 온도에서 교반했다. 이후 종이 필터가 있는 필터 누체를 사용하여 생성물을 여과에 의해 단리했다. 잔류물을 에탄올(5 mL)로 헹군 다음 50 ℃ / <10 mbar에서 2 일 동안 진공 트레이 건조기에서 건조시켜 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 모노 인산 염의 무색 고체(870 mg, 95% 수율)를 수득했다.
용융 온도: >230 ° (분해되며 용융)
DVS: n.d.
실시예 6: 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 모노 p-톨루엔설폰산 염의 결정질 형태 A의 제조
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(700 mg, 2.23 mmol)를 에탄올(100 mL)에 현탁시켰다. 자기 교반을 사용하여 주변 온도에서 닫힌 유리 용기. p-톨루엔설폰산(99.0 %, 426 mg, 2.45 mmol, 1.10 당량)을 첨가했다. 생성된 농후한 현탁액을 3 일 동안 주위 온도에서 교반했다. 종이 필터가 있는 필터 누체를 사용하여 생성물을 여과에 의해 단리했다. 잔류물을 에탄올(5 mL)로 헹군 다음 50 ℃ / <10 mbar에서 2 일 동안 진공 트레이 건조기에서 건조시켜 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 모노 p-톨루엔설폰산 염의 무색 고체(988 mg, 91% 수율)를 수득했다.
용융 온도: 272 ℃ (분해되며 용융)
DVS: n.d.
실시예 7: X-선 분말 회절(XRPD)
실험 방법론
X-선 회절 패턴은 STOE STADI P 회절계(Cu Kα 방사선 (1.5406 Å), 일차 Ge-단색화장치, Mythen 1K 실리콘 스트립 검출기, 각도 범위 3° 내지 42° 2세타, 단계당 20 초 측정 시간)를 사용하여 투과 기하구조에서 주위 조건에서 기록되었다. 샘플을 제조하고 물질의 추가 처리(예를 들어 분쇄 또는 체질) 없이 분석했다.
X-선 회절 데이터의 측정 및 평가는 WinXPOW 소프트웨어(STOE & Cie GmbH, Darmstadt, Germany)를 사용하여 수행되었다.
결과
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드의 모노 염산 염, 헤미 황산 염, 모노 인산 염 및 모노 p-톨루엔설폰산 염 각각의 형태 A는 XRPD에 의해 특징규명되었다. 여러 상이한 결정질 염의 고유 피크가 표 3에 제시된다. 개별 염에 대한 특징적 XRPD 회절도는 도 1 및 도 4 내지 도 6에 나타난다.
표 3
네 가지 상이한 염의 형태 A에 대한 전형적인 XRPD 피크
실시예 8: 시차 주사 열량계법(DSC) 및 열중량 분석(TGA)
Mettler-Toledo 시차 주사 열량계 DSC1/2, DSC820/821e 또는 TA Instruments Discovery Series를 사용하여 DSC-열분석도를 기록했다. 측정을 위해, 약 2 내지 6 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, 정확하게 칭량하고 천공 뚜껑으로 밀봉했다. 측정 전에, 천공 리드는 구멍이 뚫려 약 0.5 mm 핀 홀이 생성되었다. 압력하의 샘플을 측정하기 위해, 닫힌 뚜껑이 또한 사용될 수 있다. 이후 약 100 mL/min의 질소 흐름하에 전형적으로 1 내지 20, 일반적으로 10 K/min의 가열 속도를 적용하여 (분해 온도에 따라) 전형적으로 180 ℃ - 350 ℃의 최대 온도까지 샘플을 가열했다.
열중량 분석(TGA)은 Mettler-Toledo 열중량 분석기 TGA/DSC1, TGA/DSC3+ 또는 TGA851e/SDTA에서 수행되었다. 열중량 분석을 위해, 약 5 내지 15 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, 정확하게 칭량하고 천공 뚜껑으로 밀봉했다. 측정 전에, 리드는 자동으로 구멍이 뚫려 약 0.5 mm 핀 홀이 생성되었다. 이후 약 50 mL/min의 질소 흐름하에 5 K/min의 가열 속도를 적용하여 전형적으로 350 ℃의 최대 온도까지 샘플을 가열했다.
5-에틸-4-메틸-
N
-[4-[(2
S
) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 염산 염의 결정질 형태 A
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 염산 염의 형태 A의 샘플을 DSC 및 TGA에 의해 분석했다. 형태 A의 DSC 분석은 약 270oC에서 시작되는 흡열(용융 및 분해 중첩)을 보여주었다. TGA 분석은 분해 시작을 나타내는 <260℃에서의 지속적인 중량 손실을 보여주었다.
실시예 9: 동적 증기 흡착(DVS)
수분 흡착/탈착 데이터는 DVS Advantage, DVS Adventure, 또는 DVS Intrinsic (SMS 표면 측정 시스템) 수분 균형 시스템에서 수집되었다. 흡착/탈착 등온선은 전형적으로 25 ℃에서 0 %-RH 내지 90 %-RH의 범위에서 단계적으로 측정되었다. 전형적으로 <0.001 %/min의 중량 변화가 다음 상대 습도 수준으로 전환하기 위한 기준으로 선택되었다 (중량 변화 기준이 충족되지 않은 경우 전형적으로 24 시간의 최대 평형 시간). 0 %-RH에서 샘플의 건조 후 무게를 영점으로 취하여 샘플의 초기 수분 함량에 대해 데이터를 수정했다.
주어진 물질의 흡습성은 상대 습도가 25 ℃에서 0 %-RH로부터 90 %-RH까지 상승할 때 질량 증가에 의해 특징규명된다 (유럽 약전과 매우 유사):
비흡습성:
중량 증가
Δm < 0.2%
약산 흡습성:
중량 증가
0.2% ≤ Δm < 2.0%
흡습성:
중량 증가
2.0% ≤ Δm < 15.0%
매우 흡습성:
중량 증가
Δm ≥ 15.0%
조해성:
충분한 물이 흡수되어 액체를 형성한다
5-에틸-4-메틸-
N
-[4-[(2
S
) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 염산 염의 결정질 형태 A
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 염산 염의 형태 A의 DVS 분석은 이력현상 없이 0-90%RH에서 <0.1% 질량 흡수를 나타냈고 수분 흡수율은 >80%RH에서 증가하는 것으로 관찰되었다.
실시예 10: 수용해도
수용해도는 ≥100 mg/mL의 최대 농도를 제공하기에 충분한 화합물을 물에 현탁시켜 결정되었다. 용액을 24 시간 동안 실온(25℃ ± 5℃)에서 자기 교반 막대를 사용하여 자기 교반기에서 교반했다. 현탁액의 최종 pH를 표준 pH 미터로 24 시간 후 측정했다. 현탁액을 ≤ 0.45 μm PVDF 필터를 통한 원심분리에 의해 여과했다. 이후 여과액을 에탄올 : 물(1:1) 용액을 사용하여 1:500로 희석했다. 정량화는 이전에 개발된 HPLC 방법을 사용하여 HPLC에 의해 되었다 (표 4). 0.001 mg/mL - 0.3 mg/ml 농도 범위가 있는 표준 곡선. 용해도는 크로마토그램에서 주요 피크의 피크 면적을 사용하여 자동으로 계산되었다.
수용해도는 ≥10 mg/mL의 최대 농도의 모 유리 형태의 화합물을 제공하기에 충분한 화합물을 물에 현탁시켜 결정되었다. 현탁액을 25℃에서 24 시간 동안 평형화한 다음 pH를 측정했다. 이후 현탁액을 유리 섬유 C 필터를 통해 여과했다. 이후 여과액을 적절한 배수 예를 들어 101로 희석했다. 정량화는 DMSO 중의 약 0.25 mg/mL의 표준 용액을 참조하여 HPLC에 의해 되었다. 상이한 부피의 표준, 희석 및 비희석 샘플 용액을 주입했다. 용해도는 표준 주입에서 주요 피크와 동일한 체류 시간에서 발견된 피크의 적분에 의해 결정된 피크 면적으로 사용하여 계산되었다.
표 4. 용해도 측정을 위한 HPLC 방법 파라미터
분석은 다이오드 어레이 검출기 Type UPLC LG 500 nm가 구비되고 Empower3 소프트웨어를 사용하는 UPLC Aquity Waters 시스템에서 수행되었다.
5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드, 염산 염의 결정질 형태 A의 포화 수용액은 5.3의 pH로 52.8 mg/mL의 수용해도를 갖는 것으로 관찰되었다.
Claims (31)
- 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I)의 약제학적으로 허용되는 염:
(I)
여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 모노 염산 염이고, 상기 염은 결정질 형태이다. - 제1항에 있어서, 상기 결정질 모노 염산 염은 3.4, 6.7, 10.1, 13.5, 15.4, 15.6, 15.8, 16.6, 18.0, 23.1, 23.2, 25.0, 및 25.9[° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는, 결정질 모노 염산 염.
- 제1항에 있어서, 상기 결정질 모노 염산 염은 3.4, 6.7, 10.1, 13.5, 15.4, 15.6, 15.8, 16.6, 18.0, 23.1, 23.2, 25.0, 및 25.9[° 2 세타 ± 0.2° 2 세타, Cu Kα 방사선 (1.5406 Å)]에 특징적인 피크가 있는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는, 결정질 모노 염산 염.
- 제1항에 있어서, 상기 결정질 모노 염산 염은 도 1에 나타나는 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는, 결정질 모노 염산 염.
- (a) 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드를 염산과 반응시키는 단계; 및
(b) 단계 a)에서 수득한 혼합물에 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드 모노 염산 염의 종자 결정을 첨가하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정질 모노 염산 염을 제조하는 방법. - 제5항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)는 알코올 및 물의 용매 혼합물에서 수행되는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 알코올은 1-프로판올인, 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 (a)에서 알코올 대 물의 비율은 약 15:1 vol/vol인, 방법.
- 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 염산은 수용액으로서 첨가되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 염산의 수용액은 약 25% wt/wt의 염산을 포함하는, 방법.
- 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c): 증류에 의한 반응 혼합물의 수분 함량 감소를 추가로 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 수분 함량 감소 후 수분 함량은 약 2% wt/wt인, 방법.
- 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d): 냉각을 추가로 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 냉각은 0℃ +/- 5 K로의 냉각인, 방법.
- 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e): 숙성을 추가로 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 숙성은 0℃ +/- 5 K에서의 숙성인, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 숙성은 적어도 4 시간 동안의 숙성인, 방법.
- 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종자 결정은 유기 용매 중의 현탁액으로서 첨가되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 유기 용매는 1-프로판올인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 결정질 형태.
- 제1항 내지 제4항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 결정질 모노 염산 염, 및
약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 성분
을 포함하는 약제학적 조성물. - 제21항에 있어서, 약제학적 조성물은 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 형태인, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 경구 약제학적 조성물은 고체 투여형인, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 경구 약제학적 조성물은 정제, 코팅정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 현탁액 및 에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 약 20mg 내지 약 400mg, 바람직하게는 약 30mg 내지 약 350mg, 더욱 바람직하게는 약 45mg 내지 약 300mg의 상기 결정질 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S) 모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드 모노 염산 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 결정질 모노 염산 염.
- 포유동물의 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 결정질 모노 염산 염 또는 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 및 제20항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 모노 염산 염 또는 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동을 치료하는 방법.
- 포유동물의 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 조현병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애 (예를 들어 폭식), 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 일주기 리듬 장애, 심혈관 장애, 약화된 정신병 증후군, 신경퇴행성 질환의 정신병, 및 신경퇴행성 질환의 무감동의 치료를 위한 약제 제조 방법에서의, 제1항 내지 제4항 및 제20항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 모노 염산 염 또는 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 제28항에 따른 방법에서의, 제1항 내지 제4항 및 제20항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 모노 염산 염 또는 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 전술한 바와 같은 본 발명.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20164069.5 | 2020-03-19 | ||
| EP20164069 | 2020-03-19 | ||
| PCT/EP2021/056749 WO2021185878A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-17 | Salts and crystalline forms of a taar1 agonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220155575A true KR20220155575A (ko) | 2022-11-23 |
Family
ID=69846246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227031814A KR20220155575A (ko) | 2020-03-19 | 2021-03-17 | Taar1 작용제의 염 및 결정질 형태 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230120311A1 (ko) |
| EP (1) | EP4121428A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023517729A (ko) |
| KR (1) | KR20220155575A (ko) |
| CN (1) | CN115279752A (ko) |
| AU (1) | AU2021238632A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022016746A2 (ko) |
| CA (1) | CA3166331A1 (ko) |
| IL (1) | IL294301A (ko) |
| MX (1) | MX2022010794A (ko) |
| TW (1) | TW202140466A (ko) |
| WO (1) | WO2021185878A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024033459A1 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions comprising 5-ethyl-4-methyl- n-[4-[(2 s) morpholin-2-yl]phenyl]-1h-pyrazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
| RS60825B1 (sr) | 2016-03-17 | 2020-10-30 | Hoffmann La Roche | Aktivnost derivata 5-etiol-4-metil-pirazol-3-karboksamida kao agonista taar-a |
-
2021
- 2021-03-17 KR KR1020227031814A patent/KR20220155575A/ko active Search and Examination
- 2021-03-17 CA CA3166331A patent/CA3166331A1/en active Pending
- 2021-03-17 TW TW110109520A patent/TW202140466A/zh unknown
- 2021-03-17 WO PCT/EP2021/056749 patent/WO2021185878A1/en unknown
- 2021-03-17 IL IL294301A patent/IL294301A/en unknown
- 2021-03-17 AU AU2021238632A patent/AU2021238632A1/en active Pending
- 2021-03-17 MX MX2022010794A patent/MX2022010794A/es unknown
- 2021-03-17 CN CN202180017438.9A patent/CN115279752A/zh active Pending
- 2021-03-17 JP JP2022555821A patent/JP2023517729A/ja active Pending
- 2021-03-17 BR BR112022016746A patent/BR112022016746A2/pt unknown
- 2021-03-17 EP EP21712158.1A patent/EP4121428A1/en active Pending
-
2022
- 2022-09-16 US US17/946,743 patent/US20230120311A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023517729A (ja) | 2023-04-26 |
| TW202140466A (zh) | 2021-11-01 |
| US20230120311A1 (en) | 2023-04-20 |
| CN115279752A (zh) | 2022-11-01 |
| CA3166331A1 (en) | 2021-09-23 |
| MX2022010794A (es) | 2022-09-27 |
| IL294301A (en) | 2022-08-01 |
| BR112022016746A2 (pt) | 2022-10-11 |
| EP4121428A1 (en) | 2023-01-25 |
| WO2021185878A1 (en) | 2021-09-23 |
| AU2021238632A1 (en) | 2022-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6995043B2 (ja) | リジン特異的デメチラーゼ－１の阻害剤を含む組成物 | |
| TWI311990B (en) | New compounds with therapeutic effect | |
| WO2019191620A1 (en) | Crystalline forms of modulators of cftr | |
| JP5899214B2 (ja) | ４−［−２−［［５−メチル−１−（２−ナフタレニル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ］エチル］モルホリン塩酸塩の固体形態 | |
| US10280141B2 (en) | Crystalline compounds | |
| US20230120311A1 (en) | Salts and crystalline forms of a taar1 agonist | |
| KR101833578B1 (ko) | 아프레피탄트 l-프롤린 조성물 및 공결정 | |
| EP4204392A2 (en) | Crystalline edg-2 receptor antagonist and methods of making | |
| TW201100431A (en) | N-[(6-azabicyclo[3.2.1]oct-5-yl)arylmethyl]heterobenzamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| JP6178799B2 (ja) | アプレピタントｌ−プロリン溶媒和化合物−組成物及び共結晶 | |
| WO2017190568A1 (zh) | 一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂的胺溶剂合物及其制备方法和应用 | |
| CN113861184B (zh) | 2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其用途 | |
| CN113861182B (zh) | 嘧啶噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其晶型 | |
| CN113861185B (zh) | 2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的盐及其组合物和用途 | |
| WO2024037422A1 (en) | Crystalline forms of a glucosylceramide synthase inhibitor and uses thereof | |
| CN112851642B (zh) | 苯基嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途 | |
| WO2018130226A1 (zh) | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2019242717A1 (zh) | 一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途 | |
| WO2023242809A1 (en) | Crystalline forms of 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-[3-(propan-2-yl)-1h,2h,3h,4h,5h-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one and salts thereof, method of preparation, and uses thereof | |
| JP2024517608A (ja) | 結晶性カルバゾール誘導体 | |
| TW202415661A (zh) | ４－〔（５－氯吡啶－２－基）甲氧基〕－１－〔３－（丙－２－基）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－〔１，４〕二氮呯并〔１，７－ａ〕吲哚－９－基〕－１，２－二氫吡啶－２－酮之晶形及其鹽，製備方法，及其用途 | |
| WO2019142111A1 (en) | Salt forms of an oxazine derivative bace inhibitor | |
| WO2013058361A1 (ja) | アンドロゲン受容体拮抗化合物の結晶 | |
| FR2967413A1 (fr) | Compose 8-oxo-9-[3-(1h-benzimidazol-2-yloxy)-phenyl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]quinoline-3-carboxylate d'ethyle, sel, forme cristalline, co-cristal, formulation, procedes de preparation, application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteur des kinases aurora. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |