TW202415661A - ４－〔（５－氯吡啶－２－基）甲氧基〕－１－〔３－（丙－２－基）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－〔１，４〕二氮呯并〔１，７－ａ〕吲哚－９－基〕－１，２－二氫吡啶－２－酮之晶形及其鹽，製備方法，及其用途 - Google Patents
４－〔（５－氯吡啶－２－基）甲氧基〕－１－〔３－（丙－２－基）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－〔１，４〕二氮呯并〔１，７－ａ〕吲哚－９－基〕－１，２－二氫吡啶－２－酮之晶形及其鹽，製備方法，及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本揭露內容係關於4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物1)之鹽酸鹽，其為可用於治療及/或預防肥胖症、肥胖症相關之共病病況及併發症、糖尿病、代謝失調、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、周邊動脈疾病、高血壓、內分泌失調、精神疾患、人格障礙、飲食障礙、睡-醒周期障礙、物質濫用及成癮障礙、慢性肝臟及腎臟疾病、腸胃道疾病、肌肉骨骼系統之慢性病況、骨質疏鬆症、癌症、以及普威二氏症候群(PWS)或PWS之一或多種症狀的強效口服活性選擇性黑色素集中荷爾蒙受體1(melanin-concentrating hormone receptor 1)(MCHR1)拮抗劑。本揭露內容亦關於呈游離鹼形式之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮的晶形、其鹽酸鹽之不同晶形、製造彼之方法、其醫藥組成物、以及其治療應用。
Description
本揭露內容係關於4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物1)之鹽酸鹽，其為可用於治療及/或預防肥胖症、肥胖症相關之共病病況及併發症、糖尿病、代謝失調、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、周邊動脈疾病、高血壓、內分泌失調、精神疾患、人格障礙、飲食障礙、睡-醒周期障礙、物質濫用及成癮障礙、慢性肝臟及腎臟疾病、腸胃道疾病、肌肉骨骼系統之慢性病況、骨質疏鬆症、癌症、以及普威二氏症候群(PWS)或PWS之一或多種症狀的強效口服活性選擇性黑色素集中荷爾蒙受體1(MCHR1)拮抗劑。本揭露內容亦關於呈游離鹼形式之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮的晶形、其鹽酸鹽之不同晶形、製造彼之方法、其醫藥組成物、以及其治療應用。
MCHR1拮抗劑，包含呈游離鹼形式之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮(如下描述，於下文中稱為化合物1)、及其順丁烯二酸鹽係於WO 2016/166684 A1中提出。
黑色素集中荷爾蒙(MCH)於能量恆定中扮演多元的角色，以及為下視丘食物攝取量及能量消耗之控制的中心(Pissios等人，
Endocr Rev2006, 27(6):606-620)。MCH已因其對於食物攝取量及體重之影響而備受矚目，以及其受體MCHR1仍為肥胖症治療的可行目標之一(Pissios P.,
Peptides2009, 30(11):2040-2044)。MCH為進食之最強效中樞刺激劑之一，調節能量平衡及情緒(Pissios等人，
Endocrinology2003, 144(8):3514-3523；Pissios等人，
Endocr Rev2006, 27(6):606-620；Forray C.,
Curr Opin Pharmacol2003, 3: 85-89；Qu等人，
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Expert Opin Ther Targets2003, 7: 495-511；Chung等人，
J Mol Neurosci2011, 43:115-21)。普威二氏症候群(PWS)為罕見的複雜性神經發展遺傳疾病，係由不存在染色體15q11.2-q13之父系衍生區中之印記基因表現所造成。PWS為危及生命的肥胖症之最常見的綜合症病因，其評估發病率為1/10 000至1/25 000活產數，於男性及女性二者中同等地發生，且係跨種族的。嚴重的過食症所造成之綜合症狀肥胖症源自父系複製缺失案例中總是涉及的小核仁C/D box RNA 116(SNORD116)叢集缺失(因證實其為最小缺失區)之神經發展結果(Holm等人，
Pediatrics1993, 91:398-402；Gunay-Aygun等人，
Pediatrics2001, 108:E95；Duker等人，
Eur. J. Hum. Genet.2010；18: 1196-201；de Smith等人，
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J. Clin. Invest. 2018, 128:960-969；Tan等人，Genes 2020, 11:128；Chung等人，
Open Biology2020, 10:200195)。為PWS中之關鍵行為症狀的過食症對於病患及照顧者福祉之顯著影響遠超出單純的體重增加作用。過食症之管理在照顧者當中被列為PWS治療目標之優先順序當中最高優先等級。PWS之無法控制的食慾、體重增加及生殖能力受損可由因為外側下視丘中之ORX數量減少導致「制衡」喪失而造成過度活躍MCH神經元來解釋。防止MCH過度活躍最可能改善MCH-ORX平衡，其最終可幫助病患減少進食相關之症狀。根據最新的臨床前報告，MCH-MCHR1系統係因ORX控制受損而過度活躍，PWS病患可從MCHR1拮抗劑治療獲益而得到對於過食症及肥胖症之控制(Pace M.,
JCI Insight2020, 5:e137495；Pace等人，
Hum. Mol. Genet.2020, 29:2051-2064；Linehan等人，
Mol. Meatabolism2020, 36:100977；Linehan等人，
J. Physiol2022, 596:305-316)。因此，MCHR1拮抗劑可用於治療與黑色素集中荷爾蒙受體1活性相關之疾病或病況，諸如肥胖症、肥胖症相關之共病病況及併發症、糖尿病、代謝失調、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、周邊動脈疾病、高血壓、內分泌失調、精神疾患、人格障礙、飲食障礙、睡-醒周期障礙、物質濫用及成癮障礙、慢性肝臟及腎臟疾病、腸胃道疾病、肌肉骨骼系統之慢性病況、骨質疏鬆症、癌症，以及用於PWS或用於PWS之一或多種症狀。
基於醫藥調配及病患投服目的，需要提供呈適用形式之化合物1。然而，在先前技術中未表示化合物1及其醫藥上可接受之鹽之固體形式，諸如晶形、共晶或僞多形體(pseudo-polymorph)/溶劑合物形(solvatomorph)特徵。
多形性為化合物展現晶格中之分子排列不同的二或更多種不同結晶相之能力(J. Bernstein(2002) Polymorphism in molecular Crystals, Oxford Univ. Press. p. 2-4)。雖然多形體具有相同化學組成，但其堆積及幾何排列不同且展現不同物理性質，諸如熔點、X射線繞射圖、晶癖、密度、安定性、溶解度、機械性質(諸如硬度、壓實性(compactibility)、壓錠性質、流動、摻合)、流變參數等。
醫藥產業中進行廣泛研究以研發各種藥物物質之不同多形體(R. Hilfiker (ed. 2006) Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH, p. 1-15)，以獲得具有改良性能特徵之適宜的多形體或僞多形體。醫藥組成物之研發中對於活性成分的一般要求係活性成分具有適當的物理、物理化學及化學參數。此等參數之實例包含溶解度，特別是水溶度。於工業規模生產中應考慮的另一重要特徵係容易操作及良好單離性，其對於製程的經濟效益極為重要。另一重要態樣係活性成分之固體形式具有適當的物理及化學安定性，例如不吸濕，以及不顯著劣化。此外，給定之鹽的不同多形形式可具有不同固相特徵、物理及化學安定性。迄今，仍無可藉以清楚地預測給定之新化學實體的給定化合物可實體存在之不同固體形式的真實數目。此亦適用於預測關於給定形式之醫藥研發時需要考慮之所有複雜的物理及化學性質。因此，探索化合物之多形形貌及發現以及製造真實存在之固體形式仍然為實驗性挑戰，以及為醫藥領域中之重要的發明領域。極需要尋求具有有利醫藥性質之化合物的新固體形式。
僞多形性為化合物與不同溶劑以二或更多種不同結晶相共存的能力。通常建議不要使用於結晶程序中可與特定化合物形成溶劑合物之溶劑來製造該化合物(Hilfiker等人(2019), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development; p. 245-246; Wiley-VCH)。此外，除了用於醫藥研發之水合物以外，使用溶劑合形式非常不利，因為微量有機溶劑可能有害(Bhatia等人(2018), Dosage form design parameters, Chapter 2.2.2.: Crystal solvates and hydrates, Elsevier)。並且，已知溶劑合物形式顯示可變組成，可能提高重現性及長期安定性問題。
國際專利申請案WO 2016/166684提供化合物1順丁烯二酸鹽之製備方法。WO 2016/166684實施例20(b)之重現實驗證實單離之結晶固體為乙醇溶劑合物，其不適於醫藥研發。
其他實驗證實化合物1之順丁烯二酸鹽顯示形成溶劑合形式之傾向提高，展現在不同有機溶劑如甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲亞碸等中之各式各樣僞多形體。該等溶劑合形式之共同特徵係溶劑含量增加(藉由熱重量分析(TGA)為高於1%)。形成新的多形體尤其是溶劑合物之傾向提高表示於儲存或醫藥調配期間多形體轉變或組成改變的風險。因此，於醫藥產品中使用化合物1之順丁烯二酸鹽是不利的。因此，需要提供適於醫藥調配及適於投服給人類之化合物1的改良形式。
國際專利申請案WO 2016/166684亦提供將化合物1單離為游離鹼。重現實驗證實WO 2016/166684中之實施例20(a)的產物為具有不利的安定性性質之晶形，即，其為不適於醫藥研發之鹼的介穩晶形(形式B)。化合物1之形式B與大部分溶劑接觸時以及曝露於加熱時往往經歷多形體轉變。因而，於醫藥產品中使用化合物1形式B是不利的，且無法符合用於醫藥調配及用於有效抑制MCHR1且病患能忍受之治療的化合物1之適宜的固體形式之需求。
除了不利的順丁烯二酸鹽及鹼形式以外，先前技術中不曾描述化合物1之其他固體形式。
因此，需要發現適於醫藥研發以及適於投服給需要與黑色素集中荷爾蒙受體1活性相關之疾病或病況的治療之病患且為此等病患能忍受的化合物1之新的固體形式或其醫藥上可接受之鹽。
本揭露內容係關於4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物1)之鹽酸鹽，其為可用於治療及/或預防肥胖症、肥胖症相關之共病病況及併發症、糖尿病、代謝失調、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、周邊動脈疾病、高血壓、內分泌失調、精神疾患、人格障礙、飲食障礙、睡-醒周期障礙、物質濫用及成癮障礙、慢性肝臟及腎臟疾病、腸胃道疾病、肌肉骨骼系統之慢性病況、骨質疏鬆症、癌症、以及普威二氏症候群(PWS)或PWS之一或多種症狀的強效口服活性選擇性黑色素集中荷爾蒙受體1(MCHR1)拮抗劑。本揭露內容亦關於呈游離鹼形式之化合物1的安定晶形、關於其鹽酸鹽之安定晶形、製造相同固體形式之方法、其醫藥組成物、以及其治療應用。
如前文概述，發現化合物1順丁烯二酸鹽對於醫藥調配及對於有效抑制MCHR1且病患能忍受之治療是不利的。
國際專利申請案WO 2016/166684提供化合物1順丁烯二酸鹽之製備方法(參考例1)。藉由XRPD(圖1)發現樣本為結晶的，但藉由TGA偵測有3.9%之顯著失重。WO 2016/166684實施例20(b)之重現實驗-參考例2-證實單離之結晶固體為乙醇溶劑合物(TGA：5.1%)。
除了用於醫藥研發之水合物以外，使用溶劑合形式非常不利，因為微量溶劑可能有害(Bhatia等人(2018), Dosage form design parameters, Chapter 2.2.2.: Crystal solvates and hydrates, Elsevier)。並且，已知溶劑合物形式顯示可變組成，可能提高重現性及長期安定性問題。因此，溶劑合物通常不適於醫藥研發，並且通常建議不要使用於結晶程序中可與特定化合物形成溶劑合物之溶劑來製造該化合物(Hilfiker等人(2019), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development; p. 245-246; Wiley-VCH)。
進行其他實驗以發現用於醫藥研發之化合物1順丁烯二酸鹽之適宜的多形體。從各種溶劑(例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲亞碸)以及藉由各種結晶方法(例如懸浮攪拌、冷卻、蒸發)之再結晶實驗係經設計且進行以識別化合物1順丁烯二酸鹽之安定且無溶劑多形體(參考例2-9)。於此等實驗中，識別數種晶形(圖1-9)但所有此等實驗中之殘餘溶劑含量(藉由TGA測定)均高於可接受限度，表示彼等為溶劑合物(圖10-17)。大量新的僞多形體結合高殘餘溶劑含量(藉由TGA為高於1%)表示於儲存或醫藥調配期間多形體轉變或組成改變的風險。因此，於醫藥產品中使用化合物1之順丁烯二酸鹽是不利的以及出現對於不同的更安定固體形式之需求。
如前文概述，本發明係關於醫藥研發可接受之化合物1之安定結晶游離鹼及結晶鹽酸鹽。此說明亦關於該晶形之識別及製備方法。
結晶固相可藉由X射線繞射識別：粉末X射線繞射圖或一或多個繞射峰之位置為結晶材料之特徵。或者，振動光譜法，諸如IR及拉曼光譜法亦為用於區分不同多形/僞多形/非晶形之適宜且廣泛使用的方法。雖然振動光譜學主要探測局部、短程有序(分子內振動)，但振動頻率亦受其周圍環境影響，使得該等頻率不只表示構形多形性，亦表示分子堆積之方式。因此，若以充足高波數解析度測量，不同多形體通常具有不同振動光譜(Hilfiker等人(2019), p. 418)。因此，藉由下列固態分析特徵中之一或多者可識別本發明之化合物1游離鹼及鹽酸鹽的各晶形以及與其他晶形區分：特徵XRPD繞射峰、IR吸收帶或拉曼峰。
本發明之一態樣為化合物1之鹽酸鹽。該鹽可以各種形式諸如油或固體存在。該固體可為非晶、結晶或二者之混合。
於另一態樣中，本發明提供化合物1鹽酸鹽之製備方法，其包含：
a)提供化合物1於任何適宜的溶劑中之溶液；
b)混合步驟a)中之該溶液與鹽酸溶液
c)攪動該漿料；以及
d)單離化合物1鹽酸鹽。
步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
步驟b)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
步驟c)涉及在任何適宜的溫度，包含回流、室溫、0-5℃或任何其他適宜的溫度下，藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
本發明之另一態樣為化合物1之鹽酸鹽之安定無水物形式，形式A。
本發明之另一態樣為化合物1之鹽酸鹽，包含至少5%、至少10%、至少20%、至少40%、至少60%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%之化合物1鹽酸鹽形式A。
化合物1鹽酸鹽形式A之X射線繞射圖係顯示於圖18。詳細峰列表係顯示於表1。化合物1鹽酸鹽形式A之最具特徵峰係在9.2、12.5、14.5、15.1、15.8、17.4±0.2° 2θ。
化合物1鹽酸鹽形式A亦可以其FT-IR光譜表示特徵。化合物1鹽酸鹽形式A之紅外線光譜係顯示於圖19。化合物1鹽酸鹽形式A之吸收帶的詳細列表係顯示於表2。化合物1鹽酸鹽形式A之最具特徵吸收帶係在2474、2524、1668、1479及1222±4 cm
-1。
化合物1鹽酸鹽形式A亦可以其拉曼光譜表示特徵。化合物1鹽酸鹽形式A之拉曼光譜係顯示於圖20。化合物1鹽酸鹽形式A之拉曼峰的詳細列表係顯示於表3。化合物1鹽酸鹽形式A之最具特徵拉曼峰係在1549、1344、1303、1257及747cm
-1。
化合物1鹽酸鹽形式A亦可以其微差掃描熱量法(DSC)溫度記錄圖表示特徵。化合物1鹽酸鹽形式A之典型DSC溫度記錄圖係顯示於圖21。化合物1鹽酸鹽形式A於分解期間熔融，具有寬吸熱DSC峰且峰最大值介於250與300℃。
化合物1鹽酸鹽形式A係藉由如圖22顯示之其熱重量(TGA)溫度記錄圖證實為真正無水物形式。化合物1鹽酸鹽形式A之失重少於1.0%(高達175℃)。
化合物1鹽酸鹽形式A之化學安定性係經由如表4中所示之一組強制安定性(forced stability)研究來評估。化合物1鹽酸鹽形式A之樣本係在不同的經控制條件(50℃乾燥、75℃乾燥及50℃ 85% RH)下儲存10天，以及以與初始樣本相同方法分析。
化合物1鹽酸鹽形式A之樣本的雜質曲線、乾燥時之損失及多形體形式於強制安定性研究期間未改變，證實化合物1鹽酸鹽形式A於50℃、75℃及於50℃ 85% RH可安定達10天。
術語溶解度係用以測量可溶解於1 L之模擬溶劑中的化合物1鹽酸鹽之量(以μmol計)。模擬溶劑包含FaSSiF(禁食狀態模擬腸液)及FeSSiF(進食狀態模擬腸液)。當最高濃度為在37±1℃可溶於250 mL或更少之pH範圍為1-6.8的水性介質中時，根據生物醫藥分類系統(BCS)，藥物物質被視為高度可溶(Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, Guidance for Industry, December 2017, https://www.gmp-compliance.org)。
FaSSiF及FeSSiF溶液中之化合物1 HCl形式A的溶解度數據如表5所示。於模擬流體(FaSSiF及FeSSiF)中，化合物1 HCl形式A高度可溶至高達20 mg濃度。
上述分析及物理表徵分析證實化合物1鹽酸鹽形式A為高度可溶於模擬介質之化合物1鹽酸鹽之安定無水物多形體。其在正常條件(高達70% RH)不吸濕，但於高濕度下需要一些防護措施。分析結果表示該固體形式適於醫藥研發。
於另一態樣中，本發明提供化合物1鹽酸鹽形式A之製備方法，其包含：
a)提供化合物1鹽酸鹽於任何適宜的溶劑中之溶液；
b)使部分該溶劑蒸發以獲得懸浮液；以及
c)攪動該漿料；以及
d)單離化合物1鹽酸鹽形式A。
步驟a)中所提供之溶液可藉由將化合物1鹽酸鹽溶解或藉由在溶液中混合化合物1與適當量之鹽酸所提供。
步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
步驟b)涉及藉由任何適宜的技術蒸發溶劑，包含旋轉蒸餾裝置，諸如旋轉蒸發器、開放式反應器或任何其他適宜的技術。蒸發可藉由升高溫度或藉由降低壓力或其組合引發。
步驟c)涉及在任何適宜的溫度，包含回流、室溫、0-5℃或任何其他適宜的溫度下，藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
於另一態樣中，本發明提供化合物1鹽酸鹽形式A之製備方法，其包含：
a)提供化合物1鹽酸鹽於任何適宜的溶劑中之溶液；
b)使該溶液冷卻以獲得漿料；以及
c)攪動該漿料；以及
d)單離化合物1鹽酸鹽形式A。
步驟a)中所提供之溶液可藉由將化合物1鹽酸鹽溶解或藉由在溶液中混合化合物1與適當量之鹽酸所提供。
步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
溶液之溫度可為任何適宜的溫度，例如溶劑之回流溫度、50℃、40℃、室溫等。
步驟b)涉及使溶液冷卻至低於步驟a)之溫度，例如冷卻至室溫或0-5℃或任何適宜的溫度。
步驟c)涉及在步驟b)所設定之溫度或低於步驟b)所設定之溫度藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
於另一態樣中，本發明提供化合物1鹽酸鹽形式A之製備方法，其包含：
a)提供化合物1鹽酸鹽於任何適宜的溶劑中之溶液；
b)混合該溶液與反溶劑以獲得漿料；以及
c)攪動該漿料；以及
d)單離化合物1鹽酸鹽形式A。
步驟a)中所使用之溶劑及步驟b)中之反溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
溶液之溫度可為任何適宜的溫度，例如溶劑之回流溫度、50℃、40℃、室溫等。
於步驟b)中混合溶液可藉由將溶液配料至反溶劑或藉由將反溶劑配料至溶液來進行。配料可不經控制或藉由任何適宜的技術控制。
步驟c)涉及在步驟b)所設定之溫度或低於步驟b)所設定之溫度藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
國際專利申請案WO 2016/166684亦提供將化合物1單離為游離鹼。參考例10證實如WO 2016/166684中之實施例20(a)所述之溶析液的蒸發製造化合物1游離鹼之晶形，形式B。化合物1形式B之分析表徵，尤其是DSC分析揭露此形式於較高溫度經歷多形體轉變，以及形成熔點介於200與210℃之新形式。此等DSC結果表示化合物1游離鹼形式B可能不為化合物1游離鹼之安定多形體。
根據Ostwald階段法則(Ostwald's rule of stages)(Ostwald, 1897)陳述於結晶中，系統透過自由能之最小變化從初始高能狀態移至平衡，因此暗示可以任何結晶作用先單離至少安定的多形體(Jonathan C. Burley, Melinda J. Duer, Robin S. Stein, Ranko M. Vrcelj, European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 31, Issue 5, August 2007, Pages 271-276)。為了獲得更安定的多形體，設計且使用更受控制之結晶程序進行進一步結晶實驗(例如實施例3)：應用額外的再懸浮步驟代替快速蒸發溶析液。於實施例3中，獲得具有一些微量形式B之化合物1游離鹼的新多形體形式A。於進一步結晶實驗中，製備純形式A以及表示特徵。
本發明之另一態樣為化合物1游離鹼之安定無水物形式，形式A。
本發明之另一態樣為化合物1游離鹼之結晶固體形式，包含至少5%、至少10%、至少20%、至少40%、至少60%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%之化合物1游離鹼形式A。
化合物1游離鹼形式A之X射線繞射圖顯示於圖23。詳細峰列表係顯示於表6。化合物1游離鹼形式A之最具特徵峰係在5.9、17.7、18.1、19.8及22.2° 2θ。
化合物1游離鹼形式A亦可以其FT-IR光譜表示特徵。化合物1游離鹼形式A之紅外線光譜係顯示於圖24。化合物1游離鹼形式A之吸收帶的詳細列表係顯示於表7。化合物1游離鹼形式A之最具特徵吸收帶係在1663、1478、1220、860、795及766±4 cm
-1。
化合物1游離鹼形式A亦可以其拉曼光譜表示特徵。化合物1游離鹼形式A之拉曼光譜係顯示於圖25。化合物1游離鹼形式A之拉曼峰的詳細列表係顯示於表8。化合物1游離鹼形式A之最具特徵拉曼峰係在1554、1345、1267、1260及750±4 cm
-1。
化合物1游離鹼形式A亦可以其DSC溫度記錄圖表示特徵。化合物1游離鹼形式A之典型DSC溫度記錄圖係顯示於圖26。化合物1游離鹼形式A展現單一熔融吸熱，其開始溫度值介於200與210℃。
化合物1游離鹼形式A係藉由如圖27顯示之其TGA溫度記錄圖證實為真正無水物形式。化合物1游離鹼形式A之失重少於0.5%(高達215℃)。
化合物1游離鹼形式A之化學安定性係經由如表9中所示之一組強制安定性研究來評估。化合物1游離鹼形式A之樣本係在不同的經控制條件(50℃乾燥、75℃乾燥及50℃ 85% RH)下儲存10天，以及以與初始樣本相同方法分析。
化合物1游離鹼形式A之樣本的雜質曲線、乾燥時之損失及多形體形式於強制安定性研究期間未改變，證實化合物1鹽酸鹽形式A於50℃、75℃及於50℃ 85% RH可安定達10天。
化合物1游離鹼形式A於PBS、FaSSiF及FeSSiF溶液中之溶解度係如表10所示。化合物1 HCl形式A為高達9 mg濃度之高度可溶，但於更酸性介質中，溶解度又更高。
上述分析及物理表徵分析證實化合物1游離鹼形式A為化合物1游離鹼之安定的非吸濕性無水物多形體，其於模擬介質中顯示可接受之溶解度。分析結果表示該固體形式適於醫藥研發。
於另一態樣中，本發明提供化合物1游離鹼形式A之製備方法，其包含：
a)提供化合物1游離鹼於任何適宜的溶劑中之溶液；
b)使部分該溶劑蒸發以獲得懸浮液；以及
c)攪動該漿料；以及
d)單離化合物1游離鹼形式A。
步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
步驟b)涉及藉由任何適宜的技術蒸發溶劑，包含旋轉蒸餾裝置，諸如旋轉蒸發器、開放式反應器或任何其他適宜的技術。蒸發可藉由升高溫度或藉由降低壓力或其組合引發。
步驟c)涉及在任何適宜的溫度，包含回流、室溫、0-5℃或任何其他適宜的溫度下，藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
於另一態樣中，本發明提供化合物1游離鹼形式A之製備方法，其包含：
a)提供化合物1游離鹼於任何適宜的溶劑中之溶液；
b)使該溶液冷卻以獲得漿料；以及
c)攪動該漿料；以及
d)單離化合物1游離鹼形式A。
步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
溶液之溫度可為任何適宜的溫度，例如溶劑之回流溫度、50℃、40℃、室溫等。
步驟b)涉及使溶液冷卻至低於步驟a)之溫度，例如冷卻至室溫或0-5℃或任何適宜的溫度。
步驟c)涉及在步驟b)所設定之溫度或低於步驟b)所設定之溫度藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
於另一態樣中，本發明提供化合物1游離鹼形式A之製備方法，其包含：
a)提供化合物1游離鹼之固體形式於任何適宜的溶劑中之懸浮液；
b)攪動漿料；以及
c)單離化合物1形式A。
於步驟a)中，化合物1游離鹼之固體形式可為形式B或形式D或形式A或其任何混合物。步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
步驟b)涉及在任何適宜的溫度，包含回流、室溫、0-5℃或任何其他適宜的溫度下，藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
於另一態樣中，本發明提供化合物1游離鹼形式A之製備方法，其包含：
a)提供化合物1游離鹼於任何適宜的溶劑中之溶液；
b)混合該溶液與反溶劑以獲得漿料；以及
c)攪動該漿料；以及
d)單離化合物1游離鹼形式A。
步驟a)中所使用之溶劑及步驟b)中之反溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
溶液之溫度可為任何適宜的溫度，例如溶劑之回流溫度、50℃、40℃、室溫等。
於步驟b)中混合溶液可藉由將溶液配料至反溶劑或藉由將反溶劑配料至溶液來進行。配料可不經控制或藉由任何適宜的技術控制。
步驟c)涉及在步驟b)所設定之溫度或低於步驟b)所設定之溫度藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
於另一態樣中，本發明提供化合物1游離鹼形式B之製備方法，其包含：
a)提供化合物1游離鹼於任何適宜的溶劑中之溶液；
b)混合該溶液與反溶劑以獲得漿料；以及
d)單離化合物1形式A。
步驟a)中所使用之溶劑及步驟b)中之反溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
溶液之溫度可為任何適宜的溫度，例如溶劑之回流溫度、50℃、40℃、室溫等。
於步驟b)中混合溶液可藉由將溶液配料至反溶劑或藉由將反溶劑配料至溶液來進行。配料可不經控制或藉由任何適宜的技術控制。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
化合物1形式B之X射線繞射圖顯示於圖28。詳細峰列表係顯示於表11。化合物1形式B之最具特徵峰係在6.1、16.0、18.0、19.2及21.5±0.2° 2θ。
化合物1形式B亦可以其FT-IR光譜表示特徵。形式B之紅外線光譜係顯示於圖29。化合物1形式B之吸收帶的詳細列表係顯示於表12。
化合物1形式B亦可以其拉曼光譜表示特徵。化合物1形式B之拉曼光譜係顯示於圖30。化合物1形式B之拉曼峰的詳細列表係顯示於表13。
化合物1形式B亦可以其DSC溫度記錄圖表示特徵。化合物1形式B之典型DSC溫度記錄圖係顯示於圖31。化合物1形式B在介於200與210℃開始的熔融吸熱之前展現介於100與200℃之寬放熱。
於另一態樣中，本發明提供化合物1游離鹼之吡啶溶劑合物形式C之製備方法，其係藉由將化合物1順丁烯二酸鹽懸浮於吡啶中、攪動及單離呈白色或米白色固體化合物1游離鹼形式C。攪動涉及在任何適宜的溫度，包含回流、室溫、0-5℃或任何其他適宜的溫度下，藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
化合物1游離鹼形式C之X射線繞射圖係顯示於圖32。詳細峰列表係顯示於表14。化合物1游離鹼形式C之最具特徵峰係在2.6、5.3、16.0、19.4及24.7±0.2° 2θ。
化合物1游離鹼形式C亦可以其DSC溫度記錄圖表示特徵。化合物1游離鹼形式C之典型DSC溫度記錄圖係顯示於圖33。化合物1游離鹼形式C在介於200與210℃開始的熔融吸熱之前展現介於50與150℃之寬吸熱。
化合物1游離鹼形式C之典型TGA溫度記錄圖係顯示於圖34。形式C之失重為至120℃約10%。
本發明之另一態樣為化合物1游離鹼水合物形式，形式D。
本發明之另一態樣為化合物1游離鹼之結晶固體形式，包含至少5%、至少10%、至少20%、至少40%、至少60%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%之化合物1游離鹼形式D。
化合物1游離鹼形式D之X射線繞射圖顯示於圖35。詳細峰列表係顯示於表15。化合物1游離鹼形式D之最具特徵峰係在8.1、18.4、18.8、19.0及20.4±0.2° 2θ。
化合物1游離鹼形式D亦可以其FT-IR光譜表示特徵。形式D之紅外線光譜係顯示於圖36。化合物1游離鹼形式D之吸收帶的詳細列表係顯示於表15。化合物1游離鹼形式D之最具特徵吸收帶係在3515、3243、2869、2829及1650±4 cm
-1。
化合物1游離鹼形式D亦可以其拉曼光譜表示特徵。形式D之拉曼光譜係顯示於圖37。化合物1游離鹼形式D之拉曼峰的詳細列表係顯示於表16。化合物1游離鹼形式D之最具特徵拉曼峰係在1644、1552、1539、1301、1257±4 cm
-1。
化合物1游離鹼形式D亦可以其DSC溫度記錄圖表示特徵。化合物1游離鹼形式D之典型DSC溫度記錄圖係顯示於圖38。化合物1游離鹼形式D在介於200與210℃開始的熔融吸熱之前展現介於50與110℃之寬吸熱。
化合物1游離鹼形式D為水合物形式，其TGA溫度記錄圖展現介於50與110℃為4.1%之特徵失重。化合物1游離鹼形式D之典型TGA溫度記錄圖係顯示於圖39。樣本之含水量係藉由Karl Fisher滴定確認(4.6%)。
於另一態樣中，本發明提供化合物1游離鹼形式D之製備方法，其包含：
a)提供化合物1游離鹼於任何適宜的溶劑中之溶液；
b)混合該溶液與水以獲得漿料；以及
c)攪動該漿料；以及
d)單離化合物1游離鹼形式D。
步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲氧基乙醇、或其混合物。
溶液之溫度可為任何適宜的溫度，例如溶劑之回流溫度、50℃、40℃、室溫等。
於步驟b)中混合溶液可藉由將溶液配料至反溶劑或藉由將反溶劑配料至溶液來進行。配料可不經控制或藉由任何適宜的技術控制。
步驟c)涉及在步驟b)所設定之溫度或低於步驟b)所設定之溫度藉由任何適宜的技術，包含攪拌棒、攪拌桿或搖動器攪動漿料。
產物之單離可藉由在環境條件下或在惰性氣氛(例如氮)中進行。產物為白色或米白色固體。
為進行分析研究，使用下列實驗條件：
FT-IR光譜法測量之參數：
儀器： Thermo-Nicolet 6700
相： KBr丸粒
光譜解析度： 4 cm
-1偵測器： DTGS
分光鏡： XT-KBr
鏡移動速度： 0.6329
掃描次數： 100
FT-拉曼光譜法測量之參數：
儀器： Thermo-Nicolet NXR9650
測量範圍： 3500至200 cm
-1光譜解析度： 4 cm
-1偵測器： Ge
分光鏡： CaF
2鏡移動速度： 0.1581
掃描次數： 256
雷射性能： 500 mW
X射線粉末繞射測量之參數：
儀器： PANanalytical X’Pert PRO MPD
輻射： CuKα
加速電壓： 40 kV
陽極電流： 40 mA
測角儀： PW3050/60
掃描速度： 0.0305 s
增量： 0.0131°
試樣架： PW1818/25 & 40(透射，樣本在箔之間)
試樣架旋轉器： PW3064/60(反射/透射旋轉器)
試樣架之旋轉速度： 1轉/秒
偵測器： PIXcel(PW3018/00)
2θ測量之不確定性： ±0.2°
TGA測量之參數：
儀器： TA Instruments TGA Q5000或Discovery TGA 5500
加熱速率： 10℃/min
樣本重量： ~2至10 mg
氣氛： 60 mL/min N
2DSC測量之參數：
儀器： TA Instruments DSC Q1000或Discovery DSC 2500
加熱速率： 10℃/min
樣本重量： ~1至3 mg
盤類型： 開放式Al盤
氣氛： 50 mL/min N
2 溶解度之分析方法
在透明試驗容器中秤重大約2-2 mg(N=5)之試驗物質以及於其中添加300 μL之溶劑。將試驗容器置於機械式搖動器且於37℃搖動24 h之培育時間，過濾且藉由HPLC-MS(Agilent1200液相層析儀，耦合6410 QQQ-MS，Kinetex EVO C18管柱)測定濾液中之化合物1的濃度。
用於純度分析之 HPLC 法
於10 mL體積燒瓶中秤重大約10-10 mg之試驗物質，以及溶解於甲酸、乙腈及水之混合物中。使用100 mL體積燒瓶以該溶劑混合物將1 mL之該溶液稀釋至100 mL。然後使用Acquity CSH管柱將經稀釋之溶液注入Waters Acquity H-Class UPLC儀。
活性物質之物理化學及生物醫藥特徵在活體內及活體外表現方面至關重要。理想狀況係，就口服固體劑型而言，水溶性、非吸濕、安定且容易加工之結晶化合物對於研發目的是較佳的。本文所揭露之化合物1之鹽及晶形及其鹽酸鹽的物理化學及調配相關性質可藉由下列方法進一步表示特徵：
晶癖：結晶多形材料可取決於用於最終結晶的方法及溶劑而以一些形狀或形式(有時稱為「晶癖」)存在。其範圍可從具有長形、針狀晶體及扁平板狀形式之高角度晶體至更為球形之晶癖。因粒子-粒子機械及物理相互作用或內聚力之故，其形狀可影響例如從容器/加料漏斗等排出期間之散裝粉末的流動性。藥物粒子之形狀可例如以偏光顯微術(PLM)表示特徵。
粒度分布：從藥物調配方面來看，活性醫藥成分之窄範圍及單峰粒度分布是有利的。粒度分布之測量可例如藉由雷射繞射法及偏光顯微術進行。
該固體形式之比表面積可藉由氣體吸收(例如BET)或透氣性方法測定。
溶解：溶解度對於選擇會影響溶解速率之鹽形式或特定結晶或多形形式而言相當重要，其為最關鍵的參數。溶解為物質形成溶液的程序。溶解試驗測量由劑型諸如錠劑、膠囊、油膏等形成溶液之程度及速率。藥物之溶解對其生物利用率及治療有效性相當重要。溶解及藥物釋出係可互換使用之術語。多形體之間的溶解度及溶解速率之差異對於醫藥之口服生物利用率(溶解及從GI道吸收)可具有顯著影響。
流動性：雖然錠劑及膠囊這兩種最常見的固體劑型具有其獨特的要求，但其間有相似之處。彼等均需要正確重量之材料流入特定體積。良好流動性質為成功製造錠劑以及粉末填充之硬明膠膠囊或小包裝藥二者的必備條件。歐洲藥典(European Pharmacopoeia)(Ph. Eur.)含有根據粉末如何垂直流出漏斗之關於粉末的流動性之試驗。有數種不同方法可用於測定粉末之流動性質，以及有許多文獻實例說明試驗方法與調配物之製造性質之間的相關性。
體密度為醫藥產品及方法研發及固體劑型製造之基本參數。其係用於測定可裝入某一空間諸如在錠劑壓機或膠囊填充器上之摻合機或加料漏斗的粉末之量。亦可用以測定可裝入具有特定體積之膠囊的粉末量。
振實體密度或簡稱振實(tapped/tap)密度為在經良好界定之外部施加力的影響下所獲致之粉末(或粉末之摻合物)之最大堆積密度。最小堆積體積因而視許多因素，包含粒度分布、真密度、粒子形狀及因包含水分之表面力所致的內聚性而獲致。因此，材料之振實密度可用以預測其流動性質及其壓縮性。
術語「與MCHR1活性相關之疾病或病況」係指肥胖症、肥胖症相關之共病病況及併發症、糖尿病、代謝失調、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、周邊動脈疾病、高血壓、內分泌失調、精神疾患、人格障礙、飲食障礙、睡-醒周期障礙、物質濫用及成癮障礙、慢性肝臟及腎臟疾病、腸胃道疾病、肌肉骨骼系統之慢性病況、骨質疏鬆症、癌症。
本文係參考由本案發明人所提交之標題為「
用於治療普威二氏症候群 MCHR1 拮抗劑」的平行專利申請案領域，其中，揭露使用根據WO 2016/166684 A1之式(I)的化合物，諸如呈游離形式、或呈醫藥上可接受之鹽形式例如其鹽酸鹽的化合物1治療普威二氏症候群之方法。
術語「醫藥組成物」係指化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A與其他化學組分諸如醫藥上可接受之賦形劑例如稀釋劑或載劑的混合物。醫藥組成物促進化合物投服至個體。
術語「賦形劑」定義為促進化合物併入細胞或組織之化學化合物。
本發明之醫藥組成物可以許多方式調配，例如，呈錠劑、膠囊、粉末、顆粒、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(具有固態或液態載體)、軟或硬明膠膠囊、栓劑、呈滅菌形式之注射劑。較佳的，醫藥組成物係調配成錠劑或膠囊。
醫藥組成物可呈含有預定量之活性成分的單一劑型。該劑型可含有治療有效量之化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A或給定百分比之治療有效量，以使此等用於重複投服之單一劑型可在給定期間投服以達到所希望的治療有效劑量。較佳之單一劑型為含有每日劑量或子劑量或如上述之給定百分比之活性成分者。此外，此等醫藥組成物可藉由本領域中已知之方法製造。
術語「治療有效量」係指相較於未接受此量之個體，導致治療、治癒、預防、緩和或改善疾病、病理狀況、副作用、疾病之一或多種症狀(諸如過食症)以維持或減輕體重或減少食物攝取量，或者抑制或延緩疾病、疾病之病理狀況或一或多種症狀(諸如過食症)之進展程度的活性成分之量。該術語亦包含改善正常生理功能所需之有效量。於治療應用中，化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A可以治療有效量以未經調配之藥物物質投服，或活性成分可調配成藥物。此化合物之精確的治療有效量取決於數個因素，包含但不排除個體(病患)之年齡及體重、欲治療之疾病的類型及嚴重性、醫藥組成物/藥物之種類及投服方式。
術語「每日劑量」意指每日投服之游離鹼的量。於投服醫藥上可接受之鹽的情況下，每日劑量亦以游離鹼之當量表示。
於一實施態樣中，化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A之治療有效量為每日劑量為至少約2.5 mg。
於另一實施態樣中，化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A之治療有效量為每日劑量為約2.5 mg至約22.5 mg。
於一較佳實施態樣中，化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A之治療有效量之治療有效量為每日劑量為約2.5 mg至約7.5 mg。
於一特佳實施態樣中，化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A之治療有效量為每日劑量為約2.5 mg、約5 mg或約7.5 mg。
術語「有效量」係指於所投服之個體中，足以引出例如研究員或臨床醫生正在尋求之組織、系統、動物(包含人類)的生物或藥物反應之藥物或活性成分的量。
術語「個體」係指需要下文定義之方法1.1至1.7中任一項之病患。
化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A可以任何適當途徑，例如藉由口服、直腸、經皮、皮下、局部、靜脈內、肌內、或鼻內途徑投服。較佳之投服途徑為口服。
於一系列另外的具體或者替代實施態樣中，本發明提供：
1.1. 一種用於治療有需要之個體中MCHR1活性相關之疾病或病況的方法，其包含對該個體投服治療有效量之如本文所述的化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A。
1.2. 一種用於治療有需要之個體中普威二氏症候群之方法，其包含對該個體投服治療有效量之如本文所述的化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A。
1.3. 一種用於改善、緩和或延遲有需要之個體中PWS之一或多種症狀進展的方法，其包含對該個體投服治療有效量之如本文所述的化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A。
1.4. 一種用於維持有需要之個體中罹患PWS之病患的體重之方法，其包含對該個體投服治療有效量之如本文所述的化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A。
1.5. 一種用於減輕有需要之個體中罹患PWS之病患的體重之方法，其包含對該個體投服治療有效量之如本文所述的化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A。
1.6. 一種用於減少有需要之個體中罹患PWS之病患的食物攝取量之方法，其包含對該個體投服治療有效量之如本文所述的化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A。
1.6. 一種用於治療有需要之個體中罹患PWS之病患的過食症之方法，其包含對該個體投服治療有效量之如本文所述的化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A。
1.7. 一種如上述之方法，其中化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A係每日投服一次。
2. 一種用於方法1.1至1.7中任一項之醫藥組成物，其包含如本文所述之化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A與一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
4. 如本文所述之化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A，其用於方法1.1至1.7中任一項。
5. 如本文所述之化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A，其用於製備用於方法1.1至1.7中任一項之藥物。
6. 如本文所述之化合物1形式A、化合物1形式D、化合物1鹽酸鹽、呈晶形之化合物1鹽酸鹽、或化合物1鹽酸鹽形式A之用途，用於方法1.1至1.7中任一項。
特別是，如本文所述之化合物1鹽酸鹽形式A可用於治療罹患PWS之病患的過食症。
本發明之其他細節呈現於下列實例，本發明之保護範圍在任何方面限制均不局限於所述之實例。除非於個別實例中明確表示，否則下列實例之起始材料係根據WO 2016/166684實施例20(a)製備-化合物1游離鹼，或根據20(b)製備-化合物1順丁烯二酸鹽。
參考例
參考例1
來自乙醇之化合物1順丁烯二酸鹽溶劑合物
向0.47 g(1.015 mmol)之化合物1(WO 2016/166684實施例20/a)於二氯甲烷與甲醇之10:1混合物的溶液中，添加0.13 g(1.117 mmol)之順丁烯二酸，以及濃縮該混合物。以乙醇滴定殘留物，以及在攪拌1 h之後過濾固態產物，以乙醇洗滌、以及乾燥以獲得0.57 g(96%)之標題化合物。產物之XRPD圖係顯示於圖1。TGA：3.9%(圖10)。
參考例2
來自乙醇之化合物1順丁烯二酸鹽溶劑合物
將99.11 mg化合物1順丁烯二酸鹽溶解於5 ml乙醇(夾套溫度70℃)，過濾且將濾液冷卻至25℃，攪動30 min，過濾且於室溫下靜置至乾達4天。產物之XRPD圖係顯示於圖2。TG：5.1%(圖11)
參考例3
來自二氯甲烷/乙醇之化合物1順丁烯二酸鹽溶劑合物
將0.231 kg 4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-l-{lH,2H,3H,4H,5H-[l,4]二氮呯并[l,7-a]吲哚-9-基}-l,2-二氫吡啶-2-酮(WO 2016/166684中之實施例4)溶解於20 l乙腈，以及添加0.3 kg K
2CO
3及520 ml 2-碘丙烷且在回流攪動10 h，以及藉由蒸發溶劑(100 mbar，40-45℃)單離產物。將粗製產物溶解於1.1 L二氯甲烷且以3×1 l水洗滌，以及藉由蒸發溶劑(100 mbar，40-45℃)單離粗製鹼。將固體溶解於1.5 l二氯甲烷且於其中添加65 g順丁烯二酸於3.6 l乙醇中之溶液。懸浮液係藉由蒸發3.1 l溶劑而濃縮，添加2 l乙醇以及使另外1.5 l蒸發，所得之懸浮液係於20-25℃攪動一小時，冷卻至10-12℃，攪動一小時，過濾，以2×0.5 l乙醇洗滌以及於75-80℃乾燥7小時以獲得0.197 kg白色固體。產物之XRPD圖係顯示於圖3。TGA：4.1% (圖12)。
參考例4
來自甲醇之化合物1順丁烯二酸鹽溶劑合物
將40 mg之化合物1之順丁烯二酸鹽懸浮於1 ml甲醇中，攪動一週，過濾及在環境條件下乾燥。產物之XRPD圖係顯示於圖4。TGA：5.5%(圖13)。
參考例5
來自乙醇之化合物1順丁烯二酸鹽溶劑合物
將40 mg之化合物1之順丁烯二酸鹽懸浮於1 ml乙醇中，攪動一週，過濾及藉由XRPD分析。產物之XRPD圖係顯示於圖5。TGA：4.7%(圖14)
參考例6
來自乙醇之化合物1順丁烯二酸鹽溶劑合物
向0.47 g(1.015 mmol)之化合物1於5 ml之二氯甲烷與甲醇之10:1混合物的溶液中，添加0.13 g順丁烯二酸於3.5 ml相同溶劑中之溶液，以及藉由Rotavapor(500-350 mbar，40℃)蒸發混合物。於固態殘留物中添加1.9 ml乙醇，攪動一小時，過濾且於室溫下靜置至乾。產物之XRPD圖係顯示於圖6。TGA：1,9%(圖15)
參考例7
來自甲醇之化合物1順丁烯二酸鹽溶劑合物
將50 mg之化合物1之順丁烯二酸鹽溶解於1 ml甲醇中，以及於室溫蒸發溶劑。固體之XRPD圖係顯示於圖7。TGA：4.3%(圖16)。
參考例8
來自甲醇之化合物1順丁烯二酸鹽溶劑合物
將101 mg之化合物1之順丁烯二酸鹽懸浮於2.5 ml甲醇中，攪動一週，過濾及藉由XRPD分析。產物之XRPD圖係顯示於圖8。樣本係於40℃乾燥一夜。TGA：2.7%(圖17)。
參考例9
來自DMSO之化合物1順丁烯二酸鹽溶劑合物
將272 mg之化合物1之順丁烯二酸鹽懸浮於0.75 ml DMSO中且於室溫攪動一週。過濾固體且藉由XRPD分析。產物之XRPD圖係顯示於圖9。
參考例10
將0.6 g化合物1溶解於5 ml二氯甲烷、甲醇與氨之95：5：0.1混合物。於Rotavapor中蒸發溶劑(40℃ 500 mbar)以獲得0.6 g米白色粉末。產率：100%。產物之XRPD係顯示於圖40。
實施例
實施例1
向30 mg化合物1之游離鹼於1.2 ml丙酮中之溶液逐滴添加7.5 µl 37%鹽酸，攪動3 h，過濾以及於40℃/真空乾燥。產率：N/A。產物之XRPD圖係根據圖18，以及藉由TGA測量之含水量為0.6%(至200℃) 。
實施例2
向3 g化合物1之游離鹼於36 ml二氯甲烷中之溶液添加0.6 ml cc.鹽酸於36丙酮中之溶液。使所得之懸浮液冷卻至0℃且攪動3小時。過濾固體，以丙酮洗滌以及於60℃乾燥以獲得3.10 g化合物1鹽酸鹽。產率：96%。產物之XRPD圖、FT-IR及FT-拉曼光譜、DSC及TGA曲線係顯示於圖18至22。
實施例3
將5.23 g粗製化合物1游離鹼溶解於30 ml二氯甲烷、15 ml乙醇及15 ml甲苯之混合物中以及藉由蒸發濃縮。產物係藉由管柱層析術使用Kieselgel 60(0.040-0.063 mm)作為吸附劑以及二氯甲烷、甲醇及cc. NH
3溶液之95：5：0.1混合物作為溶析液來純化。移除溶析液(Rotavapor)以及將產物再懸浮乙醇中、乾燥、再懸浮於二乙醚中以及過濾以獲得1.24 g白色晶體。產物之XRPD圖係顯示於圖41，證實其為化合物1形式B及化合物1形式A的混合物。
實施例4
將100 mg化合物1游離鹼，形式A及形式B之混合物懸浮於2 ml乙醇中，以及在室溫下攪動一週。過濾固體以及藉由XRPD識別為化合物1形式A。
實施例5
於回流下將96.76 mg化合物1溶解於11 ml乙醇，冷卻以及攪動大約3天以獲得識別為化合物1游離鹼形式A之白色沉澱物。產物之XRPD圖係根據圖23。
實施例6
將83.5 mg化合物1游離鹼溶解於15 ml乙腈以及於開放式小瓶中攪拌兩天，過濾固體以獲得識別為化合物1游離鹼形式A之白色至米白色沉澱物。產物之XRPD圖係根據圖23。
實施例7
將1.17 g化合物1游離鹼溶解於13.2 ml二氯甲烷以及將2 ml之該溶液添加至2 ml四氫呋喃以及攪動一夜以獲得識別為化合物1游離鹼形式A之白色沉澱物。產物之XRPD圖係根據圖23。
實施例8
將1.17 g化合物1游離鹼溶解於13.2 ml二氯甲烷以及將2 ml之該溶液添加至2 ml甲基三級丁基醚以獲得識別為化合物1游離鹼形式B之白色沉澱物。產物之XRPD圖係根據圖28。
實施例9
將51.20 mg之化合物1順丁烯二酸鹽懸浮於1.5 ml吡啶以及攪動一週。過濾固體以及於真空中以40℃乾燥以獲得化合物1游離鹼形式C。樣本之XRPD圖係顯示於圖36，TGA：10.3%(圖34)。NMR：化合物1，以0.4莫耳吡啶及0.15莫耳順丁烯二酸確認。於DSC上偵測形式A之熔融(圖33)。
實施例10
將131.5 g化合物1游離鹼溶解於18.5 ml二氯甲烷以及將1.2 ml之該溶液添加至1 ml摻有17 µl cc. HCl之正己烷。過濾固體以及於40℃乾燥。樣本之XRPD圖係根據圖35，確認為化合物1形式D。TGA：4.1%(215℃)。
實施例11
於回流下將1 g化合物1游離鹼於50 ml四氫呋喃之溶液添加至150 ml水，攪動一小時，以水過濾洗滌。樣本之XRPD圖係根據圖35。
醫藥組成物之製備
下列調配實例說明本發明之個別醫藥組成物。然而本發明不限於下列醫藥組成物。
| A) 固態口服劑型 | |||
| 錠劑或膠囊或填充小包裝藥 | |||
| 活性物質 | 0.005-90% | ||
| 填料 | 0.1-99.9% | ||
| 黏合劑 | 0-20% | ||
| 崩散劑 | 0-20% | ||
| 潤滑劑 | 0-10% | ||
| 助流劑 | 0-10% | ||
| 其他特定賦形劑 | 0-50% | ||
| B)非經腸胃劑型 | |||
| 靜脈內注射劑 | |||
| 活性物質 | 0.001-50% | ||
| 溶劑 | 10-99.9% | ||
| 共溶劑 | 0-99.9% | ||
| 滲透劑 | 0-50% | ||
| 緩衝劑 | q.s. | ||
| C)其他劑型 | |||
| 栓劑 | |||
| 活性物質 | 0.0003-50% | ||
| 栓劑基底 | 1-99.9% | ||
| 表面活性劑 | 0-20% | ||
| 潤滑劑 | 0-20% | ||
| 防腐劑 | q.s. |
[圖1]圖示說明參考例1中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的X射線繞射圖。
[圖2]圖示說明參考例2中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的X射線繞射圖。
[圖3]圖示說明參考例3中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的X射線繞射圖。
[圖4]圖示說明參考例4中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的X射線繞射圖。
[圖5]圖示說明參考例5中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的X射線繞射圖。
[圖6]圖示說明參考例6中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的X射線繞射圖。
[圖7]圖示說明參考例7中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的X射線繞射圖。
[圖8]圖示說明參考例8中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的X射線繞射圖。
[圖9]圖示說明參考例9中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的X射線繞射圖。
[圖10]圖示說明參考例1中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的TGA溫度記錄圖。
[圖11]圖示說明參考例2中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的TGA溫度記錄圖。
[圖12]圖示說明參考例3中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的TGA溫度記錄圖。
[圖13]圖示說明參考例4中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的TGA溫度記錄圖。
[圖14]圖示說明參考例5中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的TGA溫度記錄圖。
[圖15]圖示說明參考例6中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的TGA溫度記錄圖。
[圖16]圖示說明參考例7中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的TGA溫度記錄圖。
[圖17]圖示說明參考例8中所獲得之化合物1順丁烯二酸鹽的TGA溫度記錄圖。
[圖18]圖示說明化合物1鹽酸鹽形式A之X射線繞射圖。
[圖19]圖示說明化合物1鹽酸鹽形式A之紅外線光譜。
[圖20]圖示說明化合物1鹽酸鹽形式A之拉曼光譜。
[圖21]圖示說明化合物1鹽酸鹽形式A之DSC記錄曲線。
[圖22]圖示說明化合物1鹽酸鹽形式A之TGA溫度記錄圖。
[圖23]圖示說明化合物1游離鹼形式A之X射線繞射圖。
[圖24]圖示說明化合物1游離鹼形式A之紅外線光譜。
[圖25]圖示說明化合物1游離鹼形式A之拉曼光譜。
[圖26]圖示說明化合物1游離鹼形式A之DSC記錄曲線。
[圖27]圖示說明化合物1游離鹼形式A之TGA溫度記錄圖。
[圖28]圖示說明化合物1游離鹼形式B之X射線繞射圖。
[圖29]圖示說明化合物1游離鹼形式B之紅外線光譜。
[圖30]圖示說明化合物1游離鹼形式B之拉曼光譜。
[圖31]圖示說明化合物1游離鹼形式B之DSC記錄曲線。
[圖32]圖示說明化合物1游離鹼形式C之X射線繞射圖。
[圖33]圖示說明化合物1游離鹼形式C之DSC記錄曲線。
[圖34]圖示說明化合物1游離鹼形式C之TGA溫度記錄圖。
[圖35]圖示說明化合物1游離鹼形式D之X射線繞射圖。
[圖36]圖示說明化合物1游離鹼形式D之紅外線光譜。
[圖37]圖示說明化合物1游離鹼形式D之拉曼光譜。
[圖38]圖示說明化合物1游離鹼形式D之DSC記錄曲線。
[圖39]圖示說明化合物1游離鹼形式D之TGA溫度記錄圖。
[圖40]圖示說明參考例10中所獲得之化合物1游離鹼的X射線繞射圖。
[圖41]圖示說明實施例3中所獲得之化合物1游離鹼的X射線繞射圖。
Claims (38)
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽。
- 如請求項1之鹽，其中，該鹽係呈晶形。
- 如請求項1至2中任一項之鹽，其包含4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽形式A，特徵在於下列固態分析性質中之一或多者： a、存在以CuKα波長測量之於9.2、12.5、14.5、15.1、15.8及17.4° 2θ(±0.2°)的特徵XRPD峰，及/或 b、存在於其拉曼光譜中在1549、1344、1303、1257及747 cm −1±4 cm -1之值範圍中的特徵峰，及/或 c、存在於其紅外線光譜中在2474、2524、1668、1479及1222 cm -1(±4 cm -1)之值範圍的特徵吸收帶(absorption band)。
- 如請求項1至3中任一項之鹽，其包含4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽形式A，其具有與圖18之XRPD圖實質上相似的以CuKα波長測量之XRPD圖。
- 如請求項1至4中任一項之鹽，其中，該鹽包含至少5%之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽形式A。
- 如請求項1至5中任一項之鹽，其中，該鹽包含至少20%之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽形式A。
- 如請求項1至6中任一項之鹽，其中，該鹽包含至少60%之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽形式A。
- 如請求項1至7中任一項之鹽，其中，該鹽包含至少80%之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽形式A。
- 如請求項1至8中任一項之鹽，其中，該鹽包含至少95%之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽形式A。
- 一種結晶4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式A，其特徵在於下列固態分析性質中之一或多者： a、存在以CuKα波長測量之於5.9、17.7、18.1、19.8及22.2° 2θ(±0.2°)的特徵XRPD峰，及/或 b、存在於其拉曼光譜中在1554、1345、1267、1260及750 cm -1±4 cm -1之值範圍中的特徵峰，及/或 c、存在於其紅外線光譜中在1663、1478、1220、860、795及766 cm -1±4 cm -1之值範圍的特徵吸收帶。
- 如請求項10之結晶4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式A，其具有與圖23之XRPD圖實質上相似的以CuKα波長測量之XRPD圖。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少5%之如請求項10至11中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式A。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少20%之如請求項10至12中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式A。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少60%之如請求項10至13中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式A。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少80%之如請求項10至14中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式A。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少95%之如請求項10至15中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式A。
- 一種結晶4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式D，其特徵在於下列固態分析性質中之一或多者： a、存在以CuKα波長測量之於8.1、18.4、18.8、19.0及20.4° 2θ(±0.2°)的特徵XRPD峰，及/或 b、存在於其拉曼光譜中在1644、1552、1539、1301、1257 cm -1±4 cm -1之值範圍中的特徵峰，及/或 c、存在於其紅外線光譜中在3515、3243、2869、2829及1650 cm -1±4 cm -1之值範圍的特徵吸收帶。
- 如請求項17之結晶4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式D，其具有與圖35之XRPD圖實質上相似的以CuKα波長測量之XRPD圖。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少5%之如請求項17至18中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式D。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少20%之如請求項17至18中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式D。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少60%之如請求項17至19中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式D。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少80%之如請求項17至20中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式D。
- 一種4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式，其中，該游離鹼包含至少95%之如請求項17至21中任一項之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮游離鹼形式D。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至23之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之鹽酸鹽或游離鹼固體形式及醫藥上可接受之載體。
- 一種製備如請求項1至9中任一項之鹽之方法，其包含： a)提供4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮於任何適宜的溶劑中之溶液； b)混合步驟a)中之該溶液與HCl溶液 c)攪動漿料；以及 d)單離4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽， 其中，步驟a)及b)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
- 一種製備如請求項1至9中任一項之鹽之方法，其包含： a)提供4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽於任何適宜的溶劑中之溶液； b)使部分該溶劑蒸發以獲得懸浮液；以及 c)攪動漿料；以及 d)單離4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽形式A， 其中，步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
- 一種製備如請求項1至9中任一項之鹽之方法，其包含： a)提供4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽於任何適宜的溶劑中之溶液； b)使該溶液冷卻以獲得漿料；以及 c)攪動該漿料；以及 d)單離4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽形式A， 其中，步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
- 一種製備如請求項1至9中任一項之鹽之方法，其包含： a)提供4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽於任何適宜的溶劑中之溶液； b)混合該溶液與反溶劑以獲得漿料；以及 c)攪動該漿料；以及 d)單離4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽形式A， 其中，步驟a)中所使用之溶劑及步驟b)中之反溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
- 一種製備包含如請求項10至16中任一項之其游離鹼形式A多形體的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式之方法，其包含： a)提供4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮於任何適宜的溶劑中之溶液； b)使部分該溶劑蒸發以獲得懸浮液；以及 c)攪動漿料；以及 d)單離4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮形式A， 其中，步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
- 一種製備包含如請求項10至16中任一項之其游離鹼形式A多形體的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式之方法，其包含： a)提供4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮於任何適宜的溶劑中之溶液； b)使該溶液冷卻以獲得漿料；以及 c)攪動該漿料；以及 d)單離4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮形式A， 其中，步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
- 一種製備包含如請求項10至16中任一項之其游離鹼形式A多形體的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式之方法，其包含： a)提供4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之固體形式於任何適宜的溶劑中之懸浮液； b)攪動漿料；以及 c)單離4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮形式A， 其中，步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
- 一種製備包含如請求項10至16中任一項之其游離鹼形式A多形體的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式之方法，其包含： a)提供4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮於任何適宜的溶劑中之溶液； b)混合該溶液與反溶劑以獲得漿料；以及 c)攪動該漿料；以及 d)單離4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮形式A， 其中，步驟a)中所使用之溶劑及步驟b)中之反溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、1-戊醇、2-戊醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基丁基酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯、二氯甲烷、二氯化乙烯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、2-甲氧基乙醇、二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚或其混合物。
- 一種製備包含如請求項17至23中任一項之其游離鹼形式D多形體的4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮之結晶固體形式之方法，其包含： a)提供4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮於任何適宜的溶劑中之溶液； b)混合該溶液與反溶劑以獲得漿料；以及 c)攪動該漿料；以及 d)單離4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮形式A， 其中，步驟a)中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲氧基乙醇、或其混合物。
- 一種如請求項1至23之4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]二氮呯并[1,7-a]吲哚-9-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮或其鹽酸鹽之固體形式，其係用於治療/預防與黑色素集中荷爾蒙受體1活性相關之疾病或病況。
- 如請求項34之固體形式，其中，該與黑色素集中荷爾蒙受體1活性相關之疾病或病況係選自由下列所組成之群組：肥胖症、肥胖症相關之共病病況及併發症、糖尿病、代謝失調、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、周邊動脈疾病、高血壓、內分泌失調、精神疾患、人格障礙、飲食障礙、睡-醒周期障礙、物質濫用及成癮障礙、慢性肝臟及腎臟疾病、腸胃道疾病、肌肉骨骼系統之慢性病況、骨質疏鬆症、癌症、以及普威二氏症候群。
- 如請求項35之固體形式，其中，該與黑色素集中荷爾蒙受體1活性相關之疾病或病況為普威二氏症候群。
- 如請求項36之固體形式，其中，該用途提供普威二氏症候群之一或多種症狀的改善。
- 如請求項37之固體形式，其中，普威二氏症候群之一或多種症狀為過食症。
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|---|---|---|---|
| HUP2200221 | 2022-06-17 |
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