CN112174881A - 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法。具体而言，提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法。

Description

一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
技术领域
本公开属于医药领域，具体涉及奈妥匹坦的衍生物及其制备方法。
背景技术
奈妥匹坦(Netupitant)，属于5-羟色胺受体拮抗剂，用于预防癌症化疗后急性期与延迟期产生的恶心与呕吐，
Figure BDA0002568106970000011
奈妥匹坦是一种具有低溶解性、高渗透性的BCSⅡ类的药物，溶出度是限制药物吸收的关键因素。目前奈妥匹坦已口服制剂形式上市，但需要在处方中加入表面活性剂来改善药物的溶出。奈妥匹坦的低溶解性限制了其药物剂型的开发，例如无法直接制备成为注射剂。目前有部分文献报道通过制备奈妥匹坦的衍生物来改善溶解度。CN104053652A公开了一系列的奈妥匹坦衍生物。
发明内容
本公开提供了式I所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure BDA0002568106970000012
其中，R1选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、
Figure BDA0002568106970000021
氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基和
Figure BDA0002568106970000022
其中所述的烷基、烯基、炔基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自C2-C12烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和
Figure BDA0002568106970000023
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；
R4选自羟基、卤素、烷氧基；
R5各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和
Figure BDA0002568106970000024
其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
A选自O、S、N；
B选自O、S、N；
X、Y、Z各自独立地选自氢原子或
Figure BDA0002568106970000025
且X、Y、Z不同时为氢原子；
R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫醚基，其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、羧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n选自1、2、3；
m选自1、2；
k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。
在某些实施方式中，所述的化合物可任选地结合药学上可接受的阴离子。
在某些实施方式中，R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧基、硝基、氰基和
Figure BDA0002568106970000031
其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自O、N，优选O。
在某些实施方式中，R3选自C2-C12烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和
Figure BDA0002568106970000032
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；B选自O、N。
在某些实施方式中，R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和
Figure BDA0002568106970000033
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，式I所示化合物选自式I’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
R2选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根。
在某些实施方式中，所述式I所示化合物选自式II所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure BDA0002568106970000041
其中，R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧基、硝基、氰基和
Figure BDA0002568106970000042
其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自O、N，优选O；R3、R4如前所述。
在某些实施方式中，所述式II所示化合物选自式II’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure BDA0002568106970000043
其中，R2如前所述。
在某些实施方式中，所述式I所示化合物选自式III所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure BDA0002568106970000044
其中，R3选自C2-C6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和
Figure BDA0002568106970000045
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；B选自O、N；m，R5如前所述。
在某些实施方式中，所述式III所示化合物选自式III’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure BDA0002568106970000051
其中，R2如前所述。
在某些实施方式中，所述式I所示化合物选自式IV所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure BDA0002568106970000052
其中，R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和
Figure BDA0002568106970000053
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
B选自O、N；
X、Y、Z各自独立地选自氢原子或
Figure BDA0002568106970000054
且X、Y、Z不同时为氢原子；
R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫醚基，其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、羧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m选自1、2；
k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。
在某些实施方式中，所述式IV所示化合物选自式IV’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure BDA0002568106970000061
其中，R2如前所述。
在某些实施方式中，所述化合物选自：
Figure BDA0002568106970000071
Figure BDA0002568106970000081
或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
在某些实施方式中，所述化合物选自：
Figure BDA0002568106970000091
Figure BDA0002568106970000101
Figure BDA0002568106970000111
或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
在某些实施方式中，所述化合物选自：
Figure BDA0002568106970000121
或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
在某些实施方式中，所述化合物选自：
Figure BDA0002568106970000122
或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
在某些实施方式中，所述化合物选自：
Figure BDA0002568106970000123
或其可药用盐，或他们立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
在某些实施方式中，所述化合物选自：
Figure BDA0002568106970000124
或其可药用盐，或他们立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
另一方面，将式I化合物成可药用盐一方面可以提供该化合物的稳定性，同时也进一步改善其溶解度，进而便于制备更适合给药的制剂剂型，如口服片剂。
本公开还提供了制备前述式I化合物的方法，该方法包括将奈妥匹坦与式V化合物混合反应的步骤，
Figure BDA0002568106970000131
其中，X’为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基；
n，R1如前所述。
在某些实施方式中，所述离去基团可以是卤素、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基等。
在某些实施方式中，所述反应在催化剂存在的条件下反应。所述催化剂包括但不限于碱金属碘化物、碱金属溴化物、有机碘化物等，例如碘化锂、碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵等。
在一些实施方案中，所述的反应的温度可以是-20℃-150℃，优选20℃-100℃。
进一步地，制备前述式I化合物的方法还包括纯化步骤，如过滤，洗涤、析晶或经硅胶柱层析纯化的步骤。
本公开中还提供了一种药物组合物，包括至少一种前述化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg，优选0.1mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开中还涉及上述方案中所述化合物或其可药用盐，或药物组合物在制备治疗恶心、呕吐、膀胱功能障碍、抑郁或焦虑的药物中的用途。
在某些实施方式中，所述呕吐包括化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)、放射疗法诱发的恶心和呕吐(RINV)、或手术后的恶心和呕吐(PONV)。
在某些实施方式中，所述呕吐是由中度或高度呕吐原性化疗所诱发的。
在某些实施方式中，所述呕吐是由中度或高度呕吐原性化疗所诱发的急性和延迟性呕吐。
在某些实施方式中，所述膀胱功能障碍选自尿急、尿频、频尿、夜尿、低延期时间、亚最佳体积阈和神经原性膀胱、或其组合。
本公开所述的化合物水溶性优异，并且在体内能快速转化为奈妥匹坦，非常适合于药物制剂的开发。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002568106970000151
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002568106970000152
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002568106970000161
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002568106970000162
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002568106970000171
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002568106970000172
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002568106970000173
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002568106970000181
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002568106970000182
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠杂芳基”可以是含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，优选"5-12元稠杂芳基"、"7-12元稠杂芳基"、"9-12元稠杂芳基"等，例如苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
稠杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氧基”指＝O基团。例如，碳原子与氧原子通过双键连接，其中形成酮或醛基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“醛基”指-CHO。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明所述化合物的化学结构中，键
Figure BDA0002568106970000201
并未指定构型，即键
Figure BDA0002568106970000202
可以为
Figure BDA0002568106970000203
或
Figure BDA0002568106970000204
或者同时包含
Figure BDA0002568106970000205
和
Figure BDA0002568106970000206
两种构型。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开所述的化合物或其季铵盐、可药用盐的制备，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1
Figure BDA0002568106970000207
第一步：
Figure BDA0002568106970000208
向化合物1-1(510mg，2.927mol)的二氯甲烷(4.4mL)溶液中加入DIEA(0.76mL,4.39mmol)，再加入氯甲酸氯甲酯(0.31mL,3.51mmol)。然后将混合物室温搅拌，向反应液中加入盐酸溶液，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水，Na2CO3水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。粗品经柱层析分离(PE/EA＝5/1)得产物1-2共620mg，收率为79％。
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.77(d,J＝18.5Hz,2H),4.76(s,1H),3.24(ddd,J＝29.5,12.3,6.2Hz,4H),1.65(dt,J＝12.3,6.2Hz,2H),1.44(s,9H).
第二步：
Figure BDA0002568106970000211
在50mL三口瓶中，加入奈妥匹坦(300mg,0.519mmol)、化合物1-2(207mg,0.779mmol)、NaI(94mg,0.623mmol)、乙腈(5mL)，加热至70℃，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯(5mL)稀释，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。粗品用柱层析分离得产物1-3共190mg，收率70％。
第三步：
Figure BDA0002568106970000212
冰浴冷却下，向1-3(190mg，0.235mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌，反应完成后，将反应液直接浓缩后用HPLC制备(流动相：乙腈/水，含0.1％v/v三氟乙酸，下同)分离得产物化合物1共50mg。
Ms:709.1[M+]
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–7.97(m,2H),7.72(s,1H),7.60(s,2H),7.26–7.13(s,2H),6.57(s,1H),5.40(s,2H),4.08–4.06(m,2H),3.60–3.01(m,17H),2.47–1.89(m,8H),1.43–1.29(m,6H).
实施例2
Figure BDA0002568106970000221
第一步：
Figure BDA0002568106970000222
冰浴下，将异戊酸(1g,9.89mmol)、NaHCO3(3.3g,39.55mmol)和Bu4NHSO4(335mg,0.99mmol)置于100mL三口瓶中，加入H2O(33mL)和二氯甲烷(33mL)，再加入氯甲基磺酰氯(1.99g,12.06mmol)。在冰浴下搅拌0.5h，然后撤去冰浴升至室温搅拌，反应液用二氯甲烷萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。粗品经柱层析分离(PE/EA＝10/1)得340mg的产品化合物2-2，收率为23％。
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71(s,2H),2.27(d,J＝7.1Hz,2H),2.23-2.09(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).
第二步：
Figure BDA0002568106970000223
在50mL三口瓶中，加入奈妥匹坦(300mg,0.519mmol)、化合物2-2(155mg,1.038mmol)、NaI(94mg,0.623mmol)、无水乙腈(5mL)，加热至70℃，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯(5mL)稀释，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。粗品用HPLC制备分离得150mg产物化合物2。
Ms:693.1[M+]
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.77(s,1H),7.65(s,2H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(brs,1H),6.64(s,1H),5.54(s,2H),4.85(brs,2H),4.13(brs,2H),3.77(brs,3H),3.65(brs,3H),3.33(brs,6H),2.52-2.33(m,6H),1.50-1.35(m,6H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例3
Figure BDA0002568106970000231
第一步：
Figure BDA0002568106970000232
向四氢吡喃-4-醇(1g，9.79mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入氯甲酸氯甲酯(1mL，11.75mmol)、DMAP(1.43g，11.75mmol)。然后室温搅拌过夜。向反应液中加入水后用DCM萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。粗品经柱层析分离(PE/EA＝10/1)得产物3-2(1g)，收率为52％。
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(d,J＝1.9Hz,2H),5.01-4.82(m,1H),4.04-3.86(m,2H),3.69-3.39(m,2H),2.15-1.89(m,2H),1.92-1.68(m,2H).
第二步：
Figure BDA0002568106970000233
在50mL三口瓶中，加入奈妥匹坦(300mg,0.519mmol)、化合物3-2(151mg,0.778mmol)、NaI(94mg,0.623mmol)、无水乙腈(5mL)，氮气保护后，加热至70℃，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯(5mL)稀释，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。粗品用HPLC制备分离得110mg的产物3。
Ms:737.1[M+]
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.66(s,2H),7.35-7.28(m,1H),7.20(brs,1H),6.62(s,1H),5.92(brs,2H),5.67(s,2H),4.97-4.83(m,1H),4.16(d,J＝8.0Hz,2H),3.99-3.85(m,2H),3.74(brs,6H),3.59-3.47(m,2H),3.39(s,3H),2.53-2.33(m,3H),2.12(brs,3H),2.02-1.99(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.49-1.26(m,6H).
实施例4
Figure BDA0002568106970000241
第一步：
Figure BDA0002568106970000242
向1,3-二甲氧基-2-丙醇(1g，8.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯甲酸氯甲酯(0.89mL,9.99mmol)、DMAP(1.22g，9.99mmol)。然后将室温搅拌过夜，向反应液中加入水后用DCM萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。粗品经柱层析分离(PE/EA＝10/1)得化合物4-2(530mg)，收率为30％。
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(s,2H),5.05(p,J＝5.1Hz,1H),3.58(dd,J＝12.0,5.7Hz,4H),3.38(s,6H).
第二步：
Figure BDA0002568106970000251
在50mL三口瓶中，加入奈妥匹坦(300mg,0.519mmol)、化合物4-2(165mg,0.778mmol)、NaI(94mg,0.623mmol)、无水乙腈(5mL)，氮气保护后，加热至70℃，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯(5mL)稀释，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。粗品用HPLC制备分离得产物化合物4共220mg。
Ms:755.1[M+]
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.66(brs,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.20(brs,1H),6.62(s,1H),5.67(s,2H),5.11(s,1H),4.13-4.11(d,J＝8Hz,2H),3.73(brs,6H),3.65-3.46(m,7H),3.45-3.36(m,8H),2.63-1.96(m,6H),1.50-1.35(m,6H).
实施例5：
Figure BDA0002568106970000252
第一步：
Figure BDA0002568106970000253
将氯甲酸氯甲酯(1g,7.75mmol,1eq)置于20mL的二氯甲烷中，N2保护，加入乙二醇单甲醚(0.59g,7.75mmol,1eq)，然后加入吡啶(0.736g,9.3mmol,1.2eq)，室温反应，有大量白色吡啶盐酸盐生成，停止反应，反应液用30mL的盐酸水溶液洗，分液后有机相用饱和NaHCO3的水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到1.1g产物5-2，收率82.7％。
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(s,2H),4.37(dd,J＝5.4,3.8Hz,2H),3.63(dd,J＝11.9,7.3Hz,2H),3.39(d,J＝4.8Hz,3H).
第二步：
Figure BDA0002568106970000261
将奈妥匹坦(290mg,0.5mmol,1eq)和5-2(505mg,3mmol,6eq)置于5mL的丙酮中，回流反应，放置冷却，过滤，干燥后得到110mg的产物化合物5。
Ms:711.1[M+]
H-NMR:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.77(brs,2H),7.31(s,1H),7.27(brs,2H),7.08(brs,1H),6.88(s,1H),5.51(s,2H),4.43-4.32(m,2H),4.21(d,J＝14.0Hz,2H),3.64(ddd,J＝10.4,8.7,5.6Hz,8H),3.40(s,3H),3.28(s,3H),3.23(s,3H),2.13-2.24(m,3H),1.54-1.21(m,6H).
实施例6：
Figure BDA0002568106970000262
第一步：
Figure BDA0002568106970000263
将氯甲酸氯甲酯(4g,31mmol,1eq)置于40mL的二氯甲烷中，加入二乙二醇单甲醚(4.47g,37.2mmol,1.2eq)，然后加入吡啶(4.9g,62mmol,2eq)，室温反应，有大量白色吡啶盐酸盐生成，停止反应，反应液用50mL的盐酸水溶液洗，分液后有机相用饱和NaHCO3水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到5.3g产物6-2，收率70％。
H-NMR：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(s,2H),4.46-4.32(m,2H),3.82-3.70(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.56(dd,J＝5.6,3.5Hz,2H),3.39(s,3H).
第二步：
Figure BDA0002568106970000271
将奈妥匹坦(290mg,0.5mmol,1eq)和6-2(848mg,4mmol,8eq)置于5mL的丙酮中，回流反应，浓缩，粗产品用二氯甲烷/丙酮重结晶，得到260mg产物化合物6。
Ms:755.1[M+]
H-NMR:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.77(brs,2H),7.31(s,2H),7.23(brs,1H),7.08(brs,1H),6.88(s,1H),5.91(s,1H),5.51(s,2H),4.39-4.32(m,2H),4.32-4.26(m,1H),4.20(d,J＝14.3Hz,2H),3.72-3.52(m,11H),3.48-3.44(m,2H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),2.13-2.24(m,3H),1.23-1.45(s,6H).
实施例7：
Figure BDA0002568106970000272
第一步：
Figure BDA0002568106970000281
将氯甲酸氯甲酯(4g,31mmol,1eq)置于40mL的二氯甲烷中，加入三乙二醇单甲醚(4.7g,37.2mmol,1.2eq)，然后加入吡啶(4.9g,62mmol,2eq)，室温反应，有大量白色吡啶盐酸盐生成，停止反应，反应液用盐酸水溶液洗，分液后有机相用饱和NaHCO3的水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到4.8g产物7-2，收率60％。
H-NMR:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(s,2H),4.38(dd,J＝5.5,3.9Hz,2H),3.80-3.71(m,2H),3.66(dt,J＝5.1,3.6Hz,6H),3.55(dd,J＝5.7,3.5Hz,2H),3.38(s,3H).
第二步：
Figure BDA0002568106970000282
将奈妥匹坦(290mg,0.5mmol,1eq)和7-2(1.28g,5mmol,10eq)置于5mL的乙腈中，回流反应，浓缩，干燥，加入10mL的四氢呋喃打浆，过滤，干燥后得到200mg的化合物7。
Ms:799.1[M+]
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.77(s,2H),7.27(d,J＝28.8Hz,3H),7.08(s,1H),6.88(s,1H),5.90(s,2H),5.51(s,2H),4.35(s,2H),4.33-4.27(m,2H),4.20(d,J＝14.0Hz,2H),3.71-3.57(m,9H),3.54-3.50(m,9H),3.23(s,3H),2.13(s,3H),1.38-1.20(m,6H).
实施例8：
Figure BDA0002568106970000291
第一步：
Figure BDA0002568106970000292
向化合物8-1(1g,4.8mmol)的二氯甲烷(36mL)溶液中加入吡啶(0.49mL,6.05mmol)，然后加入氯甲酸氯甲酯(0.47mL,5.28mmol)。室温搅拌过夜后，向反应液中加入水后用二氯甲烷萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。粗品经柱层析分离(PE/EA＝5/1)得产物8-2(1.1g)，收率为76％。
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(s,2H),4.41-4.33(m,2H),3.79-3.73(m,2H),3.71-3.61(m,10H),3.59-3.52(m,2H),3.38(s,3H).
第二步：
Figure BDA0002568106970000293
在50mL三口瓶中，加入奈妥匹坦(300mg,0.519mmol)、化合物8-2(312mg,1.038mmol)、NaI(94mg,0.623mmol)、无水乙腈(5mL)，氮气保护后，加热至70℃，搅拌过夜。向反应体系中加入EA(5mL)稀释，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。粗品用HPLC制备分离得产物8共220mg，收率50％。
Ms:843.1[M+]
H-NMR:
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.93(s,1H),7.80(s,2H),7.33(s,2H),7.29-6.99(m,2H),6.87(s,1H),5.52(d,J＝12.2Hz,2H),4.47(dd,J＝5.3,3.5Hz,2H),4.23(s,2H),3.96-3.44(m,20H),3.42-3.34(m,3H),2.75-1.97(m,7H),1.65-1.15(m,8H).
实施例9：
Figure BDA0002568106970000301
第一步：
Figure BDA0002568106970000302
冰水浴条件下，将化合物9-1(10mmol,1.38g)溶解到二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中；加入碳酸氢钠(50mmol,4.2g)，然后在冰水浴下搅拌；加入四丁基硫酸氢铵(2mmol,800mg)，混合物于冰水浴下搅拌；然后缓慢加入化合物9-2(15mmol,2.48g)，混合物于冰水浴下继续搅拌，升至室温反应；静止分离，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得浓缩物真空干燥得9-3粗品2.0g，不经纯化进行下一步反应。
第二步：
Figure BDA0002568106970000303
将奈妥匹坦(0.8mmol,460mg)溶于乙腈(100mL)中，加入NaI(1.6mmol,240mg)，再加入化合物9-3，升温至70℃搅拌，将该混合物浓缩；然后经HPLC制备得130mg化合物9，产率15％。
Ms:729.1[M+]
H-NMR:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.50(m,7H),2.13-2.31(m,5H),3.33(s,3H),3.70-3.80(m,6H),4.23-4.26(m,2H),5.69(s,2H),6.89-7.09(m,4H),7.20-7.32(m,3H),7.53-7.58(m,1H),7.77(bs,2H),7.90-8.04(m,3H),10.47(s,1H).
实施例10：
Figure BDA0002568106970000311
将化合物奈妥匹坦(0.4mmol,230mg)溶解到二氯甲烷(10mL)中，加入化合物10-1(1.2mmol,178mg)，搅拌过夜，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼并真空干燥得150mg化合物10，产率50％。
Ms:691.1[M+]
H-NMR:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.50(m,8H),2.13-2.49(m,4H),2.33(s,3H),3.22(s,3H),3.60-3.70(m,6H),4.22(d,J＝13.6Hz,2H),4.78(s,2H),6.888(s,1H),7.08-7.24(m,2H),7.31(s,2H),7.77(brs,2H),7.99(s,1H),8.04(s,1H).
实施例11：
Figure BDA0002568106970000321
第一步：
Figure BDA0002568106970000322
将11-1(1.0g,4.6mmol,1eq.)和四丁基硫酸氢铵(156mg,0.46mmol,0.1eq.)置于50mL三口瓶中，加入二氯甲烷(7.5mL)和水(7.5mL)，搅拌，并将反应瓶置于冰水浴中，加入氯甲基氯磺酸酯(910mg,5.52mmol,1.2eq.)，于室温下搅拌反应。反应完成后，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。将粗品溶解于10mL的15％的乙酸乙酯石油醚溶液，用15％的乙酸乙酯石油醚为洗脱液快速柱层析，滤液浓缩，得到1.1g的化合物11-2，收率90％。
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.87(d,J＝6Hz,1H),5.61(d,J＝6Hz,1H),4.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),2.21-2.16(m,1H),1.43(s,9H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H).
第二步：
Figure BDA0002568106970000323
将奈妥匹坦(578mg,1.0mmol)和原料11-2(532mg,2mmol)置于25mL三口瓶中，加入10mL乙腈溶解，加热到65℃，搅拌反应，反应结束后，反应液浓缩，经HPLC制备得到180mg产品11-3，收率21％。
第三步：
Figure BDA0002568106970000331
将70mg的11-3置于10mL的烧瓶中，加入3mL的HCl/dioxane(4M)溶液，室温搅拌，缓慢滴入20mL的石油醚，析出固体，静置，倾去上清液，浓缩，得54mg化合物11，收率83％。
Ms:708.1[M+]
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.17(d,J＝3.2Hz,3H)8.03(s,1H),8.01(s,1H),7.77(brs,2H),7.28(s,2H),7.24(brs,1H),7.08(brs,1H),6.98(s,1H),5.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.58(d,J＝8.4Hz,1H),4.24-4.08(m,3H),3.82-3.77(m,6H),3.39(s,3H),2.57(brs,1H),2.36-2.14(m,6H),1.45-1.30(m,6H),1.06-1.01(m,6H).
实施例12：
Figure BDA0002568106970000332
第一步：
Figure BDA0002568106970000333
于50mL三口瓶中，依次加入氯甲酸氯甲酯(1.0g,7.76mmol,1.0eq)，无水THF(10mL)，将反应体系冷却至-20℃后，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(7.76mL,15.51mmol,2.0eq)，室温搅拌。减压浓缩，加入甲基叔丁醚和水，摇匀分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得1.09g化合物12-2，收率：100％。
第二步：
Figure BDA0002568106970000341
于25mL反应瓶内，将奈妥匹坦(500mg，0.864mmol)和12-2(237.15mg，1.73mmol)溶于丙酮(10mL)中，升温至50℃，保温反应22h。冷却至室温搅拌。过滤，丙酮淋洗滤饼，再用5mL丙酮打浆，过滤，丙酮淋洗滤饼，真空干燥得430mg化合物12，收率：69.4％。
Ms:680.1[M+]
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(1H,s),7.93(1H,s),7.80(2H,brs),7.33(2H,brs),7.08-7.25(2H,m),6.87(1H,s),5.48(2H,s),4.61(3H,s),4.22-4.25(2H,m),3.82(2H,brs),3.58-3.70(4H,m),3.27(3H,s),3.08(3H,s),3.02(3H,s),2.18-2.23(3H,m),1.32-1.39(6H,m).
实施例13：
Figure BDA0002568106970000342
于25mL反应瓶内，依次加入奈妥匹坦(500mg,0.864mmol,1.0eq)、3-氯-2-羟基丙磺酸钠(356.7mg,1.81mmol,2.1eq)、碳酸钠(9.16mg,0.086mmol,0.1eq)、异丙醇和水。搅拌升温至90℃，保温反应。经HPLC制备分离纯化得153mg化合物13。
Ms:717.3[M+]
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(1H,s),7.98(1H,s),7.77(2H,brs),7.30(2H,s),7.23(1H,brs),7.09(1H,brs),6.86(1H,s),4.45-4.51(1H,m),3.84-3.90(5H,m),3.54-3.64(8H,m),3.25(3H,s),2.66(2H,J＝6Hz,d),2.13(3H,brs),1.24-1.31(6H,m).
实施例14：
Figure BDA0002568106970000351
第一步：
Figure BDA0002568106970000352
氩气保护下向50mL三口瓶中，依次加入氯甲酸氯甲酯(609mg,4.72mmol)，无水DCM(6mL)，将反应体系冷却至-30℃后，逐渐滴加甲胺醇溶液(1.09g,9.45mmol)，然后将混合物缓慢升至室温搅拌3h后，向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品(500mg)。
第二步：
Figure BDA0002568106970000353
在50mL三口瓶中，加入奈妥吡坦(300mg,0.519mmol)、14-2(127mg,1.038mmol)、NaI(94mg,0.623mmol)、无水乙腈(5mL)，氮气保护后，加热至70℃，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯(5mL)稀释，有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。粗品用HPLC制备分离得120mg的化合物14。
Ms:666.1[M+]
H-NMR：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.67(s,2H),7.32(s,2H),7.22-7.02(m,2H),6.63(s,1H),5.43(s,2H),4.27-4.14(m,6H),3.76-3.60(m,6H),3.29(s,3H),2.54-2.14(m,6H),1.51-1.37(m,6H).
实施例15：
Figure BDA0002568106970000361
参照实施例5方法，使用异丙醇代替乙二醇单甲醚得到目标分子化合物15。
Ms：695.1[M+]。
实施例16：血浆代谢评价
试验方案
1试验药品
化合物1、化合物3、化合物4以及化合物12。
2试验血浆
人新鲜血浆由志愿者在之情同意下捐献。
3.实验步骤
1)、待测化合物分别用DMSO配成30mM的stock备用。
2)、用DMSO溶液将浓度30mM的储备液稀释成浓度为1600μM的溶液I，再用ACN，将浓度为1600μM的溶液I稀释成浓度为16μM的工作溶液II。
3)、实验设置0,15,30,60,90,120,180min7个时间点，每个时间点设两个平行样，反应体系是每个化合物分两组，各加入75μL血浆，5μL上述配制好的浓度为16μM的工作溶液II，37℃孵育，计时开始到时的时候，用含内标的ACN的溶液300μL终止反应。离心机3700rpm离心10min，取上清分析。
4)、标准曲线配置：取之前稀释好的1600μM的溶液I用乙腈稀释到1.5μM/mL的溶液III作为标准曲线Stock备用；标准曲线浓度设为0.32，0.8，1.6，4.0，8，12，16,42uM；标准曲线各浓度稀释好后，分别75μL血浆加入5μL各浓度点，使终浓度分别为为0.02，0.05，0.1，0.25，0.75，1.0，1.5uM，迅速加入300μL终止液，离心机3700rpm离心10min，取上清LC-MSMS分析
4.结果
本公开化合物在人新鲜血浆中转化情况如表1：
表1
Figure BDA0002568106970000371
注：blq表示低于最低定量限
结论：化合物1、化合物3、化合物4在人新鲜血浆中不稳定，60min内均完全代谢为奈妥匹坦，其中化合物1在血浆中迅速转化为奈妥匹坦。化合物12在血浆中较稳定，无法快速转化为奈妥匹坦。
实施例17：溶解度测定
一、缓冲液配制过程
1.配制试剂
试剂：NaH2PO4·2H2O
2.配制方法
按100ml规格配制如下：
pH＝3.0：磷酸盐缓冲溶液：100ml 20mmol/L NaH2PO4，0.1M H3PO4调节pH至3.0。
pH＝4.0：磷酸盐缓冲溶液：100ml 20mmol/L NaH2PO4，0.1M H3PO4调节pH至4.0。
pH＝7.0：超纯水
pH＝9.0：磷酸盐缓冲溶液：100ml 20mmol/LNa2HPO4，0.1M NaOH溶液调节pH至9.0
3.测试方法
精确称取适量待测化合物，少量多次加入溶液搅拌等待化合物溶解，测定溶液中化合物含量。
二、测试结果
化合物1溶液：
pH＝4，溶解度：大于5mg/mL
pH＝7，溶解度：大于5mg/mL
pH＝9，溶解度：大于5mg/mL
化合物2溶液：
pH＝4，溶解度：0.86mg/mL
化合物3溶液：
pH＝4，溶解度：3.46mg/mL
pH＝7，溶解度：3.18mg/mL
化合物4溶液：
pH＝4，溶解度：10mg/mL
pH＝7，溶解度：5mg/mL
化合物5溶液：
pH＝3，溶解度：1.4mg/mL
pH＝7，溶解度：1.0mg/mL
pH＝9，不稳定
化合物6溶液：
pH＝3，溶解度：6.9mg/mL
pH＝7，溶解度：3.2mg/mL
pH＝9，不稳定
化合物7溶液：
pH＝3，溶解度：5.4mg/mL
pH＝7，溶解度：大于4.89mg/mL
pH＝9，不稳定
化合物8溶液：
pH＝4，溶解度：>10mg/mL
化合物9溶液：
pH＝3，几乎没有
pH＝7，溶解度：0.076mg/mL
pH＝9，几乎没有
化合物10溶液：
pH＝3，不稳定
pH＝7，溶解度：0.14mg/mL
pH＝9，不稳定
化合物11溶液：
pH＝3，溶解度：7.6mg/mL
pH＝7，溶解度：7.7mg/mL
pH＝9，不稳定
化合物12溶液：
pH＝7，溶解度：2.28mg/mL
化合物13溶液：
pH＝7，溶解度：0.2mg/mL
化合物14溶液：
pH＝4，溶解度：大于5mg/mL
pH＝7，溶解度：大于7mg/mL
pH＝9，不稳定。

Claims (16)

1.式I所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure FDA0002568106960000011
其中，R1选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、
Figure FDA0002568106960000012
氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基和
Figure FDA0002568106960000013
其中所述的烷基、烯基、炔基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自C2-C12烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和
Figure FDA0002568106960000014
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；
R4选自羟基、卤素、烷氧基；
R5各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和
Figure FDA0002568106960000015
其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
A选自O、S、N；
B选自O、S、N；
X、Y、Z各自独立地选自氢原子或
Figure FDA0002568106960000016
且X、Y、Z不同时为氢原子；
R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫醚基，其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、羧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n选自1、2、3；
m选自1、2；
k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧基、硝基、氰基和
Figure FDA0002568106960000021
其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自O、N，优选O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自C2-C12烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和
Figure FDA0002568106960000022
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；B选自O、N。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和
Figure FDA0002568106960000023
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中式I所示化合物选自式I’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure FDA0002568106960000031
R2选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I所示化合物选自式II所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure FDA0002568106960000032
其中，R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧基、硝基、氰基和
Figure FDA0002568106960000033
其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自O、N，优选O；R3如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述式II所示化合物选自式II’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R2如权利要求5所述，
Figure FDA0002568106960000041
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I所示化合物选自式III所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure FDA0002568106960000042
其中，R3选自C2-C6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素和
Figure FDA0002568106960000044
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，并且R3不为正丙基；B选自O、N；m，R5如权利要求1所述。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述式III所示化合物选自式III’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R2如权利要求5所述，
Figure FDA0002568106960000043
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I所示化合物选自式IV所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure FDA0002568106960000051
其中，R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和
Figure FDA0002568106960000053
其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
B选自O、N；
X、Y、Z各自独立地选自氢原子或
Figure FDA0002568106960000054
且X、Y、Z不同时为氢原子；
R6选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫醚基，其中所述的烷基、烯基、炔基、羟基、羧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m选自1、2；
k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述式IV所示化合物选自式IV’所示化合物或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R2如权利要求5所述，
Figure FDA0002568106960000052
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002568106960000061
Figure FDA0002568106960000071
或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002568106960000081
Figure FDA0002568106960000091
Figure FDA0002568106960000101
或其可药用盐，或他们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
14.制备权利要求1-13任意一项所述的化合物的方法，包括将奈妥匹坦与式V化合物混合反应的步骤，
Figure FDA0002568106960000102
其中，X’为离去基团，优选自卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RkS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rk选自氢原子、C1～C6烷基；
n，R1如权利要求1所述。
15.一种药物组合物，包括根据权利要求1-13任意一项所述的化合物或其可药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.权利要求1-13任一项所述的化合物，或权利要求15所述药物组合物在制备用于治疗恶心、呕吐、膀胱功能障碍、抑郁或焦虑的药物中的用途。
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