JP7485701B2 - Ａｔｒキナーゼ阻害剤としての２，４，６－三置換ピリミジン化合物 - Google Patents

Ａｔｒキナーゼ阻害剤としての２，４，６－三置換ピリミジン化合物 Download PDF

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Description

（関連出願への相互参照）
本発明は、ＡＴＲキナーゼ阻害剤としての２，４，６－三置換ピリミジン化合物を提供する。より具体的には、本発明の化合物は、例えば癌症のような増殖性疾患であるＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患の治療に効果的に用いられる。さらに、本発明は、前記化合物の医薬組成物、ＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患の治療におけるそれらの使用、およびそれらの調製に関する。
ＡＴＲ（Ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ａｎｄ Ｒａｄ３－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）は、ゲノムの安定性およびＤＮＡ損傷の修復に関与するプロテインキナーゼであり、ＰＩＫＫファミリーに属する。ＡＴＲの活性化は、停滞した複製フォークまたはＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）によって活性化することができる。活性化されたＡＴＲは、修復タンパク質または修復因子を動員して、損傷した部分を修復し、有糸分裂プロセス（特に有糸分裂のＧ２／Ｍ期）を遅らせる。これにより、複製フォークが安定するだけでなく、ゲノムの安定性も確保される。
また、ほとんどの腫瘍細胞のＤＮＡ損傷修復システムは異常であり、通常、特定の修復経路（例えばｐ５３やＡＴＭの変異）が欠損するため、ＡＴＲにより依存して生存することになる。一方、正常細胞では、その健全な修復経路のため、ＡＴＲキナーゼのみを阻害しても大きな影響を及ぼさない。したがって、ＡＴＲの阻害は、正常細胞に対する大きな毒性や副作用を伴わず、癌の治療に対してより優れた効果を達成する可能性がある。
さらに、ＡＴＲの阻害は、放射線療法または化学療法薬と併用することで、相乗的に効果を高めることができる。広く使用されている化学療法薬としては、代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン）、ＤＮＡ架橋剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（例えばテモゾロミド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばトポテカン、イリノテカン）などが挙げられる。腫瘍細胞は化学療法または放射線療法の影響を受けると、ＡＴＲシグナル伝達経路を大幅に活性化して、損傷したＤＮＡを修復する。したがって、放射線療法または化学療法によって癌を治療すると同時に、ＡＴＲを阻害する場合、癌に対する治療効果を大幅に高めることができる。
しかしながら、これまでのところ、まだ市販のＡＴＲ阻害剤がないので、より効果的で安全なＡＴＲ阻害剤を発見することが依然として必要である。
本発明は、例えば癌症のような増殖性疾患であるＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患の治療に用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
一態様において、本発明は、一般式（A）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000001
 ただし、
ＸはＣＲ５またはＮであり；ＹはＣＲ６またはＮであり；且つＸとＹの少なくとも１つはＮであり；
ＺはＣＲ＃またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ＃は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；或いは、Ｒ１とＲ２，Ｒ３とＲ４が連結して、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレンを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＺがＣＲ＃である場合、Ｒ＃とＲ１が連結してＣ３－５シクロアルキルまたは３－５員ヘテロシクリルを形成していてもよく；
環Ａは、Ｃ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、５－１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒａは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの基がそれぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
ここで、Ｌは、独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され；ｐ＝１または２であり；
Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲ、－Ｌ’－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｌ’は、独立して結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン、および－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレンからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－Ｃ１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、これらの基がそれぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
Ｒ＊＊は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｎ＝０、１、２、３、４または５である。
他の一態様において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000002
 ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；ＹはＣＨまたはＮであり；且つＸとＹの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；或いは、Ｒ１とＲ２，Ｒ３とＲ４が連結して、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレンを形成し；
環Ａは、Ｃ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、５－１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒａは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの基がそれぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
Ｒｂは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ｍ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｎ＝０、１、２、３、４または５であり；
ここで、Ｌは、独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲ、－Ｌ’－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｌ’は、独立して、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレンおよび－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ＊＊は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；
ｐ＝１または２である。
他の一態様において、本発明は、本発明化合物と、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の一態様において、本発明は、本発明化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、さらに他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の一態様において、本発明は、本発明化合物、他の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒介物を含むキットを提供する。
他の一態様において、本発明は、ＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の調製における本発明化合物の使用を提供する。
他の一態様において、本発明は、被験者に本発明化合物または本発明組成物を投与することを含む、被験者におけるＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
他の一態様において、本発明は、ＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するために用いられる、本発明化合物または本発明組成物を提供する
特定の実施形態において、前記疾患は、増殖性疾患（例えば癌）を含み、特に固形腫瘍（例えば癌および肉腫）、白血病およびリンパ腫を含み、特に、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞癌を含む）、前立腺癌および胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化器癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌および外陰癌、ならびに白血病［急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む。
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－６アルキル基を含む。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルキル基は好ましい。Ｃ１－６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、n－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、n－ブチル（Ｃ４）、tｅrt－ブチル（Ｃ４）、sｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉso－ブチル（Ｃ４）、n－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびn－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。また、「Ｃ１－６アルキル基」という用語は、１つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキルを含む。アルキル基は、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。アルキルの通常の略語として、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「Ｃ２－６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルケニル基は好ましい。Ｃ２－６アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。また、「Ｃ２－６アルケニル基」という用語は、１つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルケニルを含む。アルケニル基は、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。
「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子、少なくとも１個の１個以上の炭素－炭素三重結合、および必要に応じて１個以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ２－４アルキニル基は好ましい。Ｃ２－６アルキニル基の例として、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。また、「Ｃ２－６アルキニル基」という用語は、１つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）で置換されたヘテロアルキニルを含む。アルキニルは、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されてもよい。
「Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンまたはＣ２－６アルキニレン」とは、上記の通りに定義された「Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニル」の２価の基を指す。
「Ｃ１－６アルキレン」は、Ｃ１－６アルキル基から他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のアルキレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ１－４アルキレンが特に好ましい。非置換アルキレンとして、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な置換アルキレンとして、例えば、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などの１つ以上のアルキル（メチル）で置換されたアルキレンが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ２－６アルケニレン」は、Ｃ２－６アルケニレンから他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のアルケニレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ２－４アルケニレンが特に好ましい。例示的な非置換アルケニレン基として、エテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）およびプロペニレン（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基として、例えば、１つまたは複数のアルキル基で置換されたアルケニレンであり、置換エテニレン（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）、置換プロペニレン（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ２－６アルキニレン」は、Ｃ２－６アルキニレンから他の１つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のアルキニレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ２－４アルキニレンが特に好ましい。例示的なアルキニレン基として、エチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、置換または非置換プロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ１－６アルコキシ」とは、－ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１－４アルコキシは特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂr）およびヨウ素（Ｉ）を指す。
したがって、「Ｃ１－６ハロアルキル」と「Ｃ１－６ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ１－６アルキル」と「Ｃ１－６アルコキシ」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルキルは特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルキルがより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ１－４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ１－２ハロアルコキシ基がより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルおよびハロアルコキシは、任意の利用可能な結合部位で、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基によって置換されていてもよい。
「Ｃ３－７シクロアルキル基」とは、３～７個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３－５シクロアルキル基が好ましい。他の一部の実施形態において、Ｃ３－６シクロアルキル基は好ましい。他の一部の実施形態において、Ｃ５－６シクロアルキル基は好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記のシクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。
「３～１１員ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１～５個の環ヘテロ原子を有する３～１１員の非芳香環系の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１～５個の環ヘテロ原子を有する３～９員非芳香環系である３～９員ヘテロシクリルが好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～４個の環ヘテロ原子を有する３～８員非芳香環系である３～８員ヘテロシクリルが好ましく；環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する３～６員非芳香環系である３～６員ヘテロシクリルは好ましく；環炭素原子と１～２個の環ヘテロ原子を有する３～５員非芳香環系である３～５員ヘテロシクリルが好ましく；環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４～８員非芳香環系である４～８員ヘテロシクリルが好ましく；環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香環系である５～６員ヘテロシクリルがより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、連結点がシクロアルキル環上に位置する前記ヘテロシクリル環と１つ以上のシクロアルキル基と縮合した環系、或いは連結点はヘテロシクリル環上に位置する前記ヘテロシクリル環と１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリルの例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリルの例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル（本明細書では、５，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル（本明細書では、６，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。
「Ｃ６－１０アリール基」とは、６～１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール基」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。アリール基は、上記のアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、且つ結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、依然として上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。アリール基は、１つまたは複数の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。
「５～１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式の４n＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル基またはヘテロシクリルと縮合した環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の単環式または二環式の４n＋２芳香環系である５～６員ヘテロアリール基は特に好ましい。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル）、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基または１個の置換基で置換されていてもよい。
好ましいヘテロアリール基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、ピラニル、２－フリル、３－フラン、２－チエニル、３－チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル（１，２，４－オキサゾリル、１，３，４－オキサゾリル、１，２，５－オキサゾリル）、チアゾリル、チアジアゾリル（１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）が挙げられる。
「カルボニル」は、単独で使用される場合にも、または他の用語と組み合わせて使用される（例えば、アミノカルボニル）場合にも、－Ｃ（Ｏ）－で表される。
「オキソ」は＝Ｏを表す。
「チオキソ」は＝Ｓを表す。
本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、置換されていてもよいものである。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換され；
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され；
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されてもよく、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換され；
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯＣ１－６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ７炭素環基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクリル基、Ｃ５－Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；、ここで、Ｘ－は、対イオンである。
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
他の定義
「癌」という用語は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「治療」という用語は、この用語が適用される障害または病状、或いはこのような障害または病状の１つ以上の症状の進行または予防の好転、緩和、抑制に関する。本明細書で使用される名詞「治療」は、動詞である治療の行為に関連し、後者は前記定義の通りである。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物のカルボン酸塩やアミノ酸付加塩は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、患者の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合って、それらの所望の応用に有効であり、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン型を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例として、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。好ましいアミンの例として、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる。
酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸の形態と十分な量の必要な塩基とを接触させて塩を形成することにより調製することができる。遊離酸は、通常の方法で塩の形態を酸と接触させ、さらに遊離酸を単離することで、再生される。遊離酸の形態は、例えば、極性溶媒への溶解度などの物理的特性がそれぞれの塩の形態とは多少異なる。しかし、本発明の目的で、塩はそれぞれの遊離酸と同等である。
塩は、無機酸から調製される、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物およびヨウ化物であっても良い。酸の例として、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などが挙げられる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレート、メタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびイセチオン酸塩などが挙げられる。塩は、有機酸から調製される、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などであっても良い。代表的な塩として、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ナフトエート、ベシル酸塩、トシレート、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩として、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属によるカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。さらに、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩もが挙げられる（例えは、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照）。
本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性アミドの例として、アルキル基が直鎖または分岐鎖であるＣ１－Ｃ６アルキルエステルが挙げられる。許容可能なエステルは、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルエステル、及びベンジルエステルなどのアリールアルキルエステルも含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来の方法、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１に従って調製することができる。
本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性アミドの例として、アンモニア、第一級Ｃ１－Ｃ６アルキルアミンおよび第二級Ｃ１－Ｃ６ジアルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられ、ここで、アルキル基が直鎖または分岐鎖である。第二級アミンでは、アミンは、１個の窒素原子を含む５員または６員の複素環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１－Ｃ３アルキル第一級アミンおよびＣ１－Ｃ２ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、従来の方法、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１に従って調製することができる。
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き起こすために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防有効量を含む。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは１つより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の化合物と他の治療剤とを同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
本明細書では、「本発明化合物」とは、以下の式（Ｉ）から式（ＶＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を指す。
本明細書では、化合物は、一般に標準的な命名法で記載される。不斉中心を有する化合物については、特に明記しない限り、すべての光学異性体およびそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。さらに、本発明に含まれるすべての異性体化合物および炭素－炭素二重結合は、特に明記しない限り、ＺおよびＥの形で現れる可能性がある。異なる互変異性型で存在する化合物について、前記化合物は、特定の互変異性体に限定されず、すべての互変異性型を含むことを意図する。説明や変数を含む通常の式は、一部の化合物に使用される。特に明記しない限り、このような式の各変数は、他の変数、および必要に応じて独立して定義した式におけるいずれかの変数とは独立して定義される。
一実施形態において、本発明は、一般式（Ａ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
Figure 0007485701000003
 ただし、
ＸはＣＲ５またはＮであり；ＹはＣＲ６またはＮであり；且つＸとＹの少なくとも１つはＮであり；
ＺはＣＲ＃またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ＃は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４が連結して、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレンを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ＺがＣＲ＃である場合、Ｒ＃とＲ１が連結してＣ３－５シクロアルキルまたは３－５員ヘテロシクリルを形成していてもよく；
環Ａは、Ｃ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、５－１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒａは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの基がそれぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
ここで、Ｌは、独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され；ｐ＝１または２であり；
Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲ、－Ｌ’－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｌ’は、独立して、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレンおよび－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレンからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－Ｃ１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、これらの基がそれぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
Ｒ＊＊は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｎ＝０、１、２、３、４または５である。
他の一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
Figure 0007485701000004
 ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；ＹはＣＨまたはＮであり；且つＸとＹの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；或いは、Ｒ１とＲ２，Ｒ３とＲ４が連結して、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレンを形成し；
環Ａは、Ｃ６－１０アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、５－１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒａは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの基がそれぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
Ｒｂは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ｍ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｎ＝０、１、２、３、４または５であり；
ここで、Ｌは、独立して、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され；
Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲ、－Ｌ’－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｌ’は、独立して、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレンおよび－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ＊＊は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；
ｐ＝１または２である。
Ｘ、ＹおよびＺ
特定の実施形態において、ＸはＣＲ５であり、且つＹはＮであり；他の特定の実施形態において、ＸはＣＨであり、且つＹはＮであり；他の特定の実施形態において、ＸはＮであり、且つＹはＣＲ６であり；他の特定の実施形態において、ＸはＮであり、且つＹはＣＨであり；他の特定の実施形態において、ＸはＮであり、且つＹはＮである。
特定の実施形態において、ＺはＣＲ＃であり；他の特定の実施形態において、ＺはＮである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ＃
特定の実施形態において、Ｒ１はＨであり；他の特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１－６アルキルであり、例えば（Ｒ）－メチルのような（Ｒ）－Ｃ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１－６ハロアルキルであり、例えば（Ｒ）－Ｃ１－６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２はＨであり；他の特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１－６アルキルであり、例えば（Ｒ）－メチルのような（Ｒ）－Ｃ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１－６ハロアルキルであり、例えば（Ｒ）－Ｃ１－６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はＨであり；他の特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１－６アルキルであり、例えば（Ｒ）－メチルのような（Ｒ）－Ｃ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１－６ハロアルキルであり、例えば（Ｒ）－Ｃ１－６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４はＨであり；他の特定の実施形態において、Ｒ４はＣ１－６アルキルであり、例えば（Ｒ）－メチルのような（Ｒ）－Ｃ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ４はＣ１－６ハロアルキルであり、例えば（Ｒ）－Ｃ１－６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ＃はＨであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＃はＣ１－６アルキルであり、例えば（Ｒ）－メチルのような（Ｒ）－Ｃ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＃はＣ１－６ハロアルキルであり、例えば（Ｒ）－Ｃ１－６ハロアルキルである。
他の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＣ１－６アルキルであり、例えば（Ｒ）－メチルのような（Ｒ）－Ｃ１－６アルキルである。
他の特定の実施形態において、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が連結して結合を形成し；他の特定の実施形態において、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が連結して、例えばメチレン、エチレンまたはプロピレンのようなＣ１－６アルキレンを形成し；他の特定の実施形態において、Ｒ１とＲ２、またはＲ３とＲ４が連結してＣ２－６アルケニレンを形成し；他の特定の実施形態において、Ｒ１とＲ２２、またはＲ３とＲ４が連結してＣ２－６アルキニレンを形成する。
他の特定の実施形態において、ＺがＣＲ＃である場合、Ｒ＃、Ｒ１は、それらが結合した原子と共にＣ３－５シクロアルキルを形成し；他の特定の実施形態において、前記Ｃ３－５シクロアルキルはシクロプロピルであり；他の特定の実施形態において、前記Ｃ３－５シクロアルキルはシクロブチルであり；他の特定の実施形態において、前記Ｃ３－５シクロアルキルはシクロペンチルであり；他の特定の実施形態において、ＺがＣＲ＃である場合、Ｒ＃、Ｒ１は、それらが結合した原子と共に３－５員ヘテロシクリルを形成し；他の特定の実施形態において、前記３－５員ヘテロシクリルは、オキシラニル、アジリジニルまたはチオレニルであり；他の特定の実施形態において、前記３－５員ヘテロシクリルは、オキセタニル、アゼチジニルまたはチエタニルであり；他の特定の実施形態において、前記３－５員ヘテロシクリルは、テトラヒドロフランリル、ピロリジニルまたはチオラニルである。
環Ａ
特定の実施形態において、環Ａは、例えばフェニルのようなＣ６－１０アリールであり；他の特定の実施形態において、環Ａは、例えば５－６員ヘテロアリールのような５－１０員ヘテロアリールである。
他の特定の実施形態において、環Ａは、
Figure 0007485701000005
Figure 0007485701000006
 から選択され；他の特定の実施形態において、環Ａは、
Figure 0007485701000007
 から選択され；他の特定の実施形態において、環Ａは、
Figure 0007485701000008
 から選択され；ここで、Ｒａ１－Ｒａ１１は本明細書で定義されている通りである。
環Ｂ
特定の実施形態において、環Ｂは、例えば二環式の９－１０員ヘテロアリールのような５－１０員ヘテロアリールであり；他の特定の実施形態において、環Ｂは、
Figure 0007485701000009
 であり、
Figure 0007485701000010
 は、分子の残りの部分への結合手を示し、Ｚ１－Ｚ１２のうちの０個、１個、２個または３個は、化学的に許容される限り、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり；且つＺ１－Ｚ１２は酸化されて＝Ｏ基を形成していても良く；好ましくは、Ｚ１－Ｚ１２の少なくとも１つが、化学的に許容される限り、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり；且つＺ１－Ｚ１２は酸化されて＝Ｏ基を形成していても良く；他の特定の実施形態において、環Ｂは、
Figure 0007485701000011
Figure 0007485701000012
 から選択され；他の特定の実施形態において、環Ｂは、
Figure 0007485701000013
 から選択され；他の特定の実施形態において、環Ｂは
Figure 0007485701000014
 である。
上記の特定の実施形態において、Ｚ１－Ｚ１２のうちの０個、１個、２個または３個は、Ｎ原子であり；好ましくは、Ｚ１－Ｚ１２の少なくとも１つがＮ原子であり；上記の他の特定の実施形態において、Ｚ１－Ｚ３には最大で１つのＮ原子を含み；上記の他の特定の実施形態において、Ｚ４－Ｚ６には最大で２つのＮ原子を含み；上記の他の特定の実施形態において、Ｚ４はＮ原子である。
Ｒａ
特定の実施形態において、Ｒａは、独立してＨ、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの基がそれぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つはＨであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つはハロゲンであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－ＣＮであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－Ｌ－ＮＲＲ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－Ｌ－ＯＲであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－Ｃ（Ｏ）Ｒであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つはＣ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つはＣ１－６ハロアルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つはＣ１－６アルコキシであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つはＣ１－６ハロアルコキシであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊であり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊であり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒａの１つは－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルであり；上記の特定の実施形態において、前記Ｒａは、１個、２個または３個のＲ＊＊で置換されている。
Ｒｂ
特定の実施形態において、Ｒｂは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つはＨであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つはハロゲンであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－ＣＮであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－Ｌ－ＯＲであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－ＯＨであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－Ｌ－Ｃ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つはＣ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－Ｌ－Ｃ１－６アルコキシであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つはＣ１－６アルコキシであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－Ｌ－３－８員ヘテロシクリルであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－ＮＲＲ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－Ｃ（Ｏ）Ｒであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒｂの１つは－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’である。
ｍ
特定の実施形態において、ｍ＝０であり；他の特定の実施形態において、ｍ＝１であり；他の特定の実施形態において、ｍ＝２であり；他の特定の実施形態において、ｍ＝３であり；他の特定の実施形態において、ｍ＝４であり；他の特定の実施形態において、ｍ＝５である。
ｎ
特定の実施形態において、ｎ＝０であり；他の特定の実施形態において、ｎ＝１であり；他の特定の実施形態において、ｎ＝２であり；他の特定の実施形態において、ｎ＝３であり；他の特定の実施形態において、ｎ＝４であり；他の特定の実施形態において、ｎ＝５である。
Ｌ
特定の実施形態において、Ｌは、独立して、結合、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され；他の特定の実施形態において、Ｌは結合であり；他の特定の実施形態において、Ｌは－Ｏ－であり；他の特定の実施形態において、Ｌは－Ｓ－であり；他の特定の実施形態において、Ｌは－ＮＲ－であり；他の特定の実施形態において、Ｌは－Ｃ（Ｏ）－であり；他の特定の実施形態において、ＬはＣ１－６アルキレンであり；他の特定の実施形態において、ＬはＣ２－６アルケニレンであり；他の特定の実施形態において、ＬはＣ２－６アルキニレンである。
Ｒ＊
特定の実施形態において、Ｒ＊はＣ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊はＣ１－６ハロアルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊は－Ｌ’－ＮＲＲ’であり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊は－Ｌ’－ＯＲであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊は－Ｌ’－Ｃ３－７シクロアルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊は－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルである。
Ｌ’
特定の実施形態において、Ｌ’は結合であり；他の特定の実施形態において、Ｌ’はＣ１－６アルキレンであり；他の特定の実施形態において、Ｌ’はＣ２－６アルケニレンであり；他の特定の実施形態において、Ｌ’はＣ２－６アルキニレンであり；他の特定の実施形態において、Ｌ’は－Ｏ－Ｃ１－６アルキレンであり；他の特定の実施形態において、Ｌ’は－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレンである。
Ｒ＊＊
特定の実施形態において、Ｒ＊＊はＨであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊はハロゲンであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊は－ＣＮであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊はＣ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊はＣ１－６ハロアルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊はＣ１－６アルコキシであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊はＣ１－６ハロアルコキシであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊は４－８員ヘテロシクリルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊は－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊は－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ＊＊は－ＮＲＲ’である。
ＲおよびＲ’
特定の実施形態において、ＲおよびＲ’は独立してＨであり；他の特定の実施形態において、ＲおよびＲ’は独立してＣ１－６アルキルであり；他の特定の実施形態において、ＲおよびＲ’は独立してＣ１－６ハロアルキルであり；他の特定の実施形態において、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成する。
ｐ
特定の実施形態において、ｐ＝１であり；他の特定の実施形態において、ｐ＝２である。
上記の特定の実施形態におけるいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、他の特定の実施形態におけるいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。例えば、Ｘに関するいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、Ｙ、Ｒ１－Ｒ４、環Ａ、環Ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ＊、Ｒ＊＊、Ｌ、Ｌ’、ｍ、ｎ、ｐ、ＲおよびＲなどに関するいずれか１つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。本発明は、これらすべての技術構成の組み合わせを含むものであるが、それらの列挙は省略される。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000015
 ただし、Ｙ、環Ａ、環Ｂ、Ｒｂ及びｎは、上記で定義された通りである。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＹはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
Figure 0007485701000016
 から選択され；
Ｒａ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ２は、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ４は、ＨおよびＳ（Ｏ）ｐＲ＊から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ９は、Ｈおよび－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ１０は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒａ１１は、Ｈおよび－ＮＲＲ’から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 0007485701000017
 からなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２、３または４である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
環Ａは、
Figure 0007485701000018
 から選択され；
Ｒａ１はＨまたはメチルであり；
Ｒａ２はメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒａ３はＨまたはメチルであり；
Ｒａ４はＨまたは－ＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒａ９はＨまたは－ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２Ｅｔであり；
Ｒａ１０はＣＦ２ＨまたはＣ１－６アルコキシであり；
Ｒａ１１はＨであり；
Ｂは、
Figure 0007485701000019
 からなる群から選択され；
ＲｂはＨまたはメチルであり；
ｎ＝０、１または２である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000020
 ただし、Ｙ、環Ａ、Ｒａおよびｍは、上記で定義された通りである。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
環Ａは、
Figure 0007485701000021
 から選択され；
Ｒａ１は、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ２は、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ３は、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
環Ａは、
Figure 0007485701000022
 から選択され；
Ｒａ１はメチルであり；
Ｒａ２はメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒａ３はメチルである。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000023
 ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
Figure 0007485701000024
 から選択され；
Ｒａ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ２は、Ｒ＊＊で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルおよび－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊からなる群から選択され；ここで、Ｌは、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、４－８員ヘテロシクリル、Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；Ｒ＊＊は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ４は、Ｒ＊＊で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、ｐ＝１または２であり、Ｌは、結合、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され、Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲおよび－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つＬ’は、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレンおよび－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊は、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり；
Ｒａ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒａ６はＨであり；
Ｒａ７はＨであり；
Ｒａ８は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ１０は、－ＣＮで置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ１１はＨであり；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２または３である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
Figure 0007485701000025
 から選択され；
Ｒａ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲおよび－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｌは結合またはＣ１－６アルキレンであり、ＲおよびＲ’は独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒａ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ４は、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊からなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、４－８員ヘテロシクリル、Ｃ１－６ハロアルキル、および－Ｌ’－ＮＲＲ’からなる群から選択され、且つＬ’は、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレンおよび－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒａ６はＨであり；
Ｒａ７はＨであり；
Ｒａ８は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ１０は、－ＣＮで置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ１１はＨであり；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２または３である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
Figure 0007485701000026
 から選択され；
Ｒａ１はＨまたはメチルであり；
Ｒａ２はメチル、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、アゼチジン－３－イルメチル、オキセタン－３－イルメチル、ピラン－４－イル、テトラヒドロピロリル、またはピペリジニルであり；
Ｒａ３はＨ、メチルまたはＣＦ３であり；
Ｒａ４は－ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２ｉＰｒまたは－ＳＯ２－ピペリジン－４－イルであり；
Ｒａ５はメチル、メトキシ、イソプロピル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒａ６はＨであり；
Ｒａ７はＨであり；
Ｒａ８はＭｅであり；
Ｒａ１０は、－ＣＮで置換されていてもよいイソプロピルからなる群から選択され；
Ｒａ１１はＨであり；
Ｒｂは水素、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＨ２－アゼチジン－３－イルであり；
ｎ＝０、１、２または３である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000027
 ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
Figure 0007485701000028
 から選択され；
Ｒａ１は、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ２は、Ｒ＊＊で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－４－８員ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊からなる群から選択され、ここで、Ｌは、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され、且つＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ｐ＝１または２であり；
Ｒａ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ４は、Ｒ＊＊で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、ｐ＝１または２であり、Ｌは、結合、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－和Ｃ１－６アルキレンからなる群から選択され、Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲおよび－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つＬ’は、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレンおよび－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊は、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキルおよび－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり；
Ｒａ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒａ１０は、－ＣＮで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ１１はＨであり；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２または３である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
Figure 0007485701000029
 Ｒａ１は、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒａ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ４は、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊からなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－４－８員ヘテロシクリルおよび－Ｌ’－ＮＲＲ’からなる群から選択され、且つＬ’は、結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレンおよび－ＮＨ－Ｃ１－６アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒａ１０は、－ＣＮで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ１１はＨであり；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され；
Ｌは、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２または３である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
Figure 0007485701000030
 であり；
Ｒａ１はメチルであり；
Ｒａ２は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、アゼチジン－３－イルメチル、オキセタン－３－イルメチル、ピラン－４－イル、テトラヒドロピロリル、またはピペリジニルであり；
Ｒａ３はＨ、メチル、ＣＦ３であり；
Ｒａ４は－ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２ｉＰｒまたは－ＳＯ２－ピペリジン－４－イルであり；
Ｒａ５はメチル、イソプロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｂは水素、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＨ２－アゼチジン－３－イルであり；
ｎ＝０、１、２または３である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000031
 ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒａ１は、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ２は、Ｒ＊＊で置換されていてもよい－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、Ｃ１－６アルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒａ３は、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 0007485701000032
Figure 0007485701000033
 であり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’ からなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｐ＝１または２であり；
Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－またはＣ１－６アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ＊＊は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒａ１は、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒａ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒａ３は、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 0007485701000034
Figure 0007485701000035
 から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌは、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２、３、４または５である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｖ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒａ１はメチルであり；
Ｒａ２はメチル、イソプロピル、またはピペリジニルであり；
Ｒａ３はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
環Ｂは、
Figure 0007485701000036
Figure 0007485701000037
 から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、－ＣＨ２－アゼチジン－３－イル、－ＮＨＭｅおよび－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅからなる群から選択され；
ｎ＝０、１または２である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000038
 ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒａ４は、Ｒ＊＊で置換されていてもよい－Ｌ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊基からなる群から選択され；ここで、Ｌは、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され、Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つＬ’は、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊は、水素、－ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり；
Ｒａ５は、メチル、メトキシ、イソプロピル、またはトリフルオロメチルからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 0007485701000039
Figure 0007485701000040
 から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２、３、４または５である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒａ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊からなる群から選択され、ここで、Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’および４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｌ’は、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され；
Ｒａ５は、メチル、メトキシ、イソプロピル、またはトリフルオロメチルからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 0007485701000041
Figure 0007485701000042
 から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌは、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され；
好ましくは、ｎ＝０、１または２である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒａ４は－ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２ｉＰｒまたは－ＳＯ２－ピペリジン－４－イルであり；
Ｒａ５は、メチル、メトキシ、イソプロピル、またはトリフルオロメチルからなる群から選択され；
環Ｂは、
Figure 0007485701000043
Figure 0007485701000044
 から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、－ＣＨ２－アゼチジン－３－イル、－ＮＨＭｅおよび－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅからなる群から選択され；
ｎ＝０、１または２である。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000045
 ただし、
環Ｃは、Ｒａ１２で置換されているＣ３－７シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり（好ましくはＲａ１２で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり、好ましくはＲａ１２で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり）；
Ｒａ１はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６ハロアルコキシであり（好ましくはメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシ）；
Ｒａ３はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒａ１２はＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｚ１はＮまたはＣＲｂ１であり；
Ｚ２はＮまたはＣＲｂ２であり；
Ｚ３はＮまたはＣＲｂ３であり；
Ｚ４はＮＲｂ４またはＣ（Ｒｂ４）２であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲｂ５であり；
Ｚ６はＮまたはＣＲｂ６であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、Ｒｂ５およびＲｂ６は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され（好ましくは、Ｈ、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され）；
好ましくは、
Ｒａ１およびＲａ３の少なくとも１つはＣ１－６ハロアルキルである。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
環Ｃは、Ｒａ１２で置換されているＣ３－７シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリル（好ましくはＲａ１２で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり、好ましくはＲａ１２で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり）であり；
Ｒａ１はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒａ３はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒａ１２はＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｚ１はＮまたはＣＲｂ１であり；
Ｚ２はＮまたはＣＲｂ２であり；
Ｚ３はＮまたはＣＲｂ３であり；
Ｚ４はＮＲｂ４またはＣ（Ｒｂ４）２であり；
Ｚ５はＮまたはＣＲｂ５であり；
Ｚ６はＮまたはＣＲｂ６であり；
Ｒｂ２はＨまたはハロゲンであり（好ましくはＨまたはＦであり）；
Ｒｂ３はＨであり；
Ｒｂ１、Ｒｂ４、Ｒｂ５およびＲｂ６は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され（好ましくは、Ｈ、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され）；
好ましくは、
Ｒａ１およびＲａ３の少なくとも１つはＣ１－６ハロアルキルである。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000046
 ただし、
環Ｃは、
Figure 0007485701000047
 であり、ここで、分子の残りの部分との結合部位が＊で示される位置の１つにあり；
Ｒａ１はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒａ３はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒａ１２はＨまたはＣ１－６アルキルであり（好ましくはＨまたはメチルであり）；
Ｒ５はＨまたはハロゲンであり（好ましくはＨまたはＦであり）；
環Ｂは、
Figure 0007485701000048
 から選択され；
ＲｂはＨ、メトキシまたはハロゲンであり（好ましくはＨまたはハロゲンであり）；
ｎは０、１、２または３であり；
好ましくは、
Ｒａ１およびＲａ３の少なくとも１つはＣ１－６ハロアルキルである。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
環Ｃは、
Figure 0007485701000049
 であり、ここで、分子の残りの部分との結合部位が＊で示される位置の１つにあり；
Ｒａ１はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒａ３はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒａ１２はＨまたはメチルであり；
Ｒ５はＨまたはＦであり；
環Ｂは、
Figure 0007485701000050
 から選択され；
ＲｂはＨであり；
ｎは０、１、２または３であり；
好ましくは、
Ｒａ１およびＲａ３の少なくとも１つはＣ１－６ハロアルキルである。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＸ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000051
 ただし、
環Ｃは、Ｒａ１２で置換されているＣ３－７シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり（好ましくはＲａ１２で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり、好ましくはＲａ１２で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり）；
Ｒａ１はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒａ３はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒａ１２はＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｚ７はＮまたはＣＲｂ７であり；
Ｚ８はＮまたはＣＲｂ８であり；
Ｚ９はＮまたはＣＲｂ９であり；
Ｚ１０はＮまたはＣＲｂ１０であり；
Ｚ１１はＮまたはＣＲｂ１１であり；
Ｚ１２はＮまたはＣＲｂ１２であり；
ここで、
Ｒｂ７はＨ、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－Ｃ１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；
Ｒｂ８、Ｒｂ９、Ｒｂ１０、Ｒｂ１１およびＲｂ１２は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され（好ましくは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮおよびメトキシからなる群から選択され）；
Ｌは、独立して結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＩＸ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
環Ｃは、Ｒａ１２で置換されているＣ３－７シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり（好ましくはＲａ１２で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり、好ましくはＲａ１２で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり）；
Ｒａ１はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒａ３はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒａ１２はＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｚ７はＮまたはＣＲｂ７であり；
Ｚ８はＮまたはＣＲｂ８であり；
Ｚ９はＮまたはＣＲｂ９であり；
Ｚ１０はＮまたはＣＲｂ１０であり；
Ｚ１１はＮまたはＣＲｂ１１であり；
Ｚ１２はＮまたはＣＲｂ１２であり；
ここで、
Ｒｂ７は、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；
Ｒｂ８、Ｒｂ９、Ｒｂ１０、Ｒｂ１１およびＲｂ１２は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され（好ましくは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮおよびメトキシからなる群から選択され）；
Ｌは、独立して結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルでからなる群から選択される。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000052
 ただし、
環Ｃは、
Figure 0007485701000053
 であり、ここで、分子の残りの部分との結合部位が＊で示される位置の１つにあり；
Ｒａ１はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒａ３はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒａ１２はＨまたはＣ１－６アルキルであり（好ましくはＨまたはメチルであり）；
Ｒ５はＨであり；
Ｒｂ７は、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；ここで、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され（好ましくは、Ｒｂ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＣ（Ｏ）ＭｅまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔからなる群から選択され）；
ＲｂはＨまたはハロゲンである（好ましくはＨまたはＦである）。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（Ｘ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する
ただし、
環Ｃは、
Figure 0007485701000054
 であり、ここで、分子の残りの部分との結合部位が＊で示される位置の１つにあり；
Ｒａ１はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒａ３はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒａ１２はＨまたはメチルであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒｂ７は、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅからなる群から選択され；
ＲｂはＨまたはＦである。
他のより具体的な実施形態では、本発明は、一般式（ＸＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
Figure 0007485701000055
 ただし、
環Ｃは、Ｒａ１２で置換されているＣ３－７シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり（好ましくはＲａ１２で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり、好ましくはＲａ１２で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり）；
Ｒａ１はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒａ３はＣ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒａ１２はＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはＨまたはメチルであり）；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルであり（好ましくはＨまたはＦであり）；
環Ｂは、
Figure 0007485701000056
 から選択され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
好ましい本発明化合物には、以下の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 0007485701000057
Figure 0007485701000058
Figure 0007485701000059
Figure 0007485701000060
Figure 0007485701000061
Figure 0007485701000062
Figure 0007485701000063
Figure 0007485701000064
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離されるか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製される。
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲxＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、xは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（xは１）、低次水和物（xは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（xは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶質をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶体（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶体が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素－１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび／または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． ＨｉｇuｃｈｉおよびＶ． Ｓtｅｌｌａ，Ｐroｄruｇs ａs Ｎovｅｌ Ｄｅｌｉvｅry Ｓystｅｍs，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓyｍposｉuｍ ＳｅrｉｅsのＶoｌ．１４，Ｅｄwａrｄ Ｂ．Ｒoｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉorｅvｅrsｉｂｌｅ Ｃａrrｉｅrs ｉn Ｄruｇ Ｄｅsｉｇn，Ａｍｅrｉｃａn Ｐｈａrｍａｃｅutｉｃａｌ Ａssoｃｉａtｉon ａnｄ Ｐｅrｇａｍon Ｐrｅss，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉsｈｅr、Ｓ．ＲａｍonおよびＨ．Ｂａrｂrａ「Ｉｍprovｅｄ orａｌ ｄruｇ ｄｅｌｉvｅry：soｌuｂｉｌｉty ｌｉｍｉtａtｉons ovｅrｃoｍｅ ｂy tｈｅ usｅ oｆ proｄruｇs」，Ａｄvａnｃｅｄ Ｄruｇ Ｄｅｌｉvｅry Ｒｅvｉｅws（１９９６）１９（２）１１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート／アセトアミド、ホルメート／ホルムアミドおよびベンゾエート／ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその治療的に許容される塩、およびその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む製剤を提供する。これらの形式はすべて、本発明に含まれる。
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
通常、有効量で本発明によって提供される化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５～１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、Ｃａptｉsoｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水において１０～５０％）を含む。
治療
上記のように、ＡＴＲキナーゼは、腫瘍形成ならびに他の多くの疾患において役割を果たすことが知られている。式（Ｉ）で表される化合物は、強力な抗腫瘍活性を示し、これは、ＡＴＲキナーゼの阻害によって得られると考えられる。
本発明化合物は、抗腫瘍剤として価値がある。特に、本発明化合物は、固形腫瘍および／または液体腫瘍の疾患の抑制および／または治療において抗増殖剤、アポトーシス剤および／または抗浸潤剤として価値がある。特に、本発明化合物は、ＡＴＲの阻害に感受性のある腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。さらに、本発明化合物は、ＡＴＲによって単独でまたは部分的に媒介される腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。したがって、前記化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてＡＴＲ酵素阻害効果を生み出すことに用いられる。
上記のように、ＡＴＲキナーゼの阻害剤は、増殖性疾患（例えば癌）、特に固形腫瘍（例えば癌および肉腫）、白血病およびリンパ腫、例えば、特に、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞癌を含む）、前立腺癌および胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化器癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌および外陰癌、ならびに白血病［急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫に対して治療的価値があるはずである。
したがって、患者における癌の治療に有用な抗癌効果には、抗腫瘍効果、応答率、疾患進行までの時間、および生存率が含まれるが、これらに限定されない。本発明の治療方法の抗腫瘍効果には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止後の腫瘍の再成長までの時間の増加、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。抗癌効果には、予防性治療だけでなく、既存の疾患の治療も含まれる。
さらに、ＡＴＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、癌患者の治療のために有用である。前記の癌には、白血病、多発性骨髄腫のような血液悪性腫瘍；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）および骨髄異形成症候群のようなリンパ腫、ならびに固形腫瘍およびその転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）、例えば、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ））、子宮内膜癌、中枢神経系腫瘍（例えば、神経膠腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、多形性膠芽腫、混合神経膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫、消化器癌（例えば胃癌）、食道癌、肝細胞（肝臓）癌、胆管癌、結腸直腸癌、小腸癌、膵臓癌、黒色腫（特に転移性黒色腫）のような皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌および唾液腺癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰癌、膀胱癌、腎臓癌（腎細胞癌、淡明細胞癌および腎オンコサイトーマを含む）、扁平上皮癌、骨肉腫のような肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫、および横紋筋肉腫や神経芽細胞腫のような小児癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明化合物、ならびにＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の投与または使用を含む治療方法は、特に、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系腫瘍およびそれらの転移の患者の治療に有用であり、さらに、急性骨髄性白血病の患者の治療に有用である。
本発明の化合物の有効量は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ～５０ｍｇ化合物／ｋｇ患者体重、好ましいは０．１ｍｇ～２５ｍｇの化合物／ｋｇ患者体重で、１回または複数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者１人当たり約１ｍｇ～約３５００ｍｇの範囲の１日投与量で、好ましいは１０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の１日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの１日投与量は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであってもよい。毎日、毎週（または数日間隔）、または間歇スケジュールで、１回または複数回投与することができる。例えば、毎週（例えば毎週の月曜日）に加え、１日に１回または複数回、不定期に、または数週間、例えば、４～１０週間連続的に前記化合物を投与することができる。或いは、数日間（例えば、２～１０日間）毎日投与した後に、数日間（例えば、１～３０日間）化合物を投与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば４～１０回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断し、さらに５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断するようなサイクルを不定期に、または計４～１０回繰り返すことができる。
併用療法
本明細書で定義される治療は、単独の治療として適用されるか、または本発明化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法が含まれる。したがって、本発明化合物はまた、癌を治療するための既存の治療薬と併用することができる。
併用に適した薬剤としては、以下のものが含まれる。
（ｉ）内科腫瘍学で使用される抗増殖剤・抗腫瘍剤およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）およびニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸拮抗薬、５－フルオロウラシルやテガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）などのフルオロピリミジン、ラルチトレキサート（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ））；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン－Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ－Ｃ）、ダクチノマイシンＤ（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）およびミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）のようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド；パクリタキセル及びタキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）のようなタキソイド）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）およびカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）のようなエピポドフィロトキシン）；
（ｉｉ）細胞増殖阻害剤、例えは、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ））、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ） およびブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ））、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに５αリダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、ＡＺＤ０５３０およびダサチニブのようなｃ－Ｓｒｃナーゼファミリー阻害剤）およびマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤；ならびにウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能阻害剤：例えば、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）；このような阻害剤はまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびＣＩ １０３３のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；ならびに、ラパチニブにようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）を含み；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６））およびＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））；およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えはＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）およびスニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ならびに他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンανβ３機能阻害剤およびアンギオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３のような上記の標的に向けられたもの；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ：異常な遺伝子（例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２）を置き換えるアプローチ；例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼを使用するアプローチのようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向（ｇｅｎｅ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ）酵素プロドラッグ療法）アプローチ；および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ（例えば多剤耐性遺伝子治療法）を含み；
（ｉｘ）免疫療法アプローチ：サイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）のトランスフェクションのような患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ－ｖｉｖｏおよびｉｎ－ｖｉｖｏアプローチ；Ｔ細胞アネルギー（ａｎｅｒｇｙ）を減少させるアプローチ；トランスフェクトされた免疫細胞（例えば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞）を使用したアプローチ；サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用したアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む。
実施例
本発明で使用される材料または試薬は、市販されているか、または当技術分野で一般に知られている合成方法によって調製される。以下の反応経路は、本発明化合物の具体的な合成方法を例示する。
重要中間体ａ１－ａ１３の調製：
Figure 0007485701000065
 反応フラスコに、２，４，６－トリクロロピリミジン（１３．７４ｍｍｏｌ，２．５ｇ）、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（１３．８ｍｍｏｌ，１．４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍｍｏｌ，３．８７ｇ）を加え、５０ｍＬのアセトニトリルで溶解した後、９０℃で２時間反応させた。反応を停止し、回転蒸発により溶媒を乾燥させ、水５０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ａ１（２．３ｇ，収率：６８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４８。
Figure 0007485701000066
氷浴条件下で、反応フラスコに、４－ブロモ－７－アザインドール（２５．５ｍｍｏｌ，５ｇ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（３８．２５ｍｍｏｌ，７．２７ｇ）を加え、１００ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解させ、６０％ＮａＨ（３０ｍｍｏｌ，１．２ｇ）をゆっくりと加え、室温で６時間反応させた。反応を停止し、水５０ｍＬをゆっくりと添加し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、ジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ａ２（９．０ｇ，定量的収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５０。
窒素保護下で、中間体ａ２（２５．５ｍｍｏｌ，９．０ｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３０．６ｍｍｏｌ，７．７７ｇ）を１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（５１ｍｍｏｌ，５ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５ｍｍｏｌ，１．８３ｇ）を加え、９０℃で１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ａ３（１０．０ｇ，収率：９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９９。
中間体ａ３を参照して以下の中間体を合成した。
Figure 0007485701000067
Figure 0007485701000068
窒素保護下で、中間体ａ１（４ｍｍｏｌ，１．０ｇ）および中間体ａ３（６ｍｍｏｌ，２．４ｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液１０ｍＬ（ｖ／ｖ：９／１）に溶解させ、炭酸ナトリウム（８ｍｍｏｌ，８４８ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｍｍｏｌ，２９３ｍｇ）を加え、加熱還流し、１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ａ４（７００ｍｇ）および中間体ａ５（４００ｍｇ）を得た。総収率：５７％，ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８４。
Figure 0007485701000069
窒素保護下で、中間体ａ１（２．０ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）および３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸ピナコールエステルａ６（２．０ｍｍｏｌ，４４０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（６．１ｍｍｏｌ，８３０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｍｍｏｌ，２９３ｍｇ）を加え、加熱還流し、１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ａ７（２００ｍｇ，収率：３３％）および中間体ａ８（６０ｍｇ，収率：１０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０８。
Figure 0007485701000070
窒素保護下で、中間体ａ４（１．０４ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）および中間体ａ６（１．１ｍｍｏｌ，２５３ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液１０ｍＬ（ｖ／ｖ：９／１）に溶解させ、炭酸カリウム（３．２ｍｍｏｌ，４３０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｍｍｏｌ，１５１ｍｇ）を加え、加熱還流し、１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ａ９（３２０ｍｇ，収率：５７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４４。
Figure 0007485701000071
窒素保護下で、中間体ａ１（２．０ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）および１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸ピナコールエステルａ１０（２．０ｍｍｏｌ，４７２ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液１０ｍＬ（ｖ／ｖ：９／１）に溶解させ、炭酸ナトリウム（６．０ｍｍｏｌ，６３６ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｍｍｏｌ，１５１ｍｇ）を加え、加熱還流し、１６時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ａ１１（２８０ｍｇ，収率：４３％）および中間体ａ１２（１１０ｍｇ，収率：１７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２２。
重要中間体ｂ１－ｂ１８の調製：
Figure 0007485701000072
 氷浴条件下で、反応フラスコに、４－ブロモ－７－アザインドール（１０．２ｍｍｏｌ，２ｇ）を加え、５０ｍＬのＤＭＦで溶解させ、６０％ＮａＨ（１５．２ｍｍｏｌ，６１０ｍｇ）をゆっくりと加えた。０．５時間後、ＳＥＭＣｌ（１５．２ｍｍｏｌ，２．５ｇ）を加え、室温でさらに１時間反応させた。反応を停止し、水１００ｍＬをゆっくりと添加し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、中間体ｂ１（定量的収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２７。
窒素保護下で、中間体ｂ１（１０．２ｍｍｏｌ，３．３ｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（２０．３ｍｍｏｌ，５．２ｇ）を１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（２０．３ｍｍｏｌ，２．０ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｍｍｏｌ，７４２ｍｇ）を加え、９０℃で３時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ２（５．８ｇ，収率：７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３７５。
Figure 0007485701000073
－７８℃で、１，５－ジメチル－４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－１－Ｈ－ピラゾール（０．４１ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、ブチルリチウム（０．１８ｍＬ，２．５Ｍ）を滴下し、３０分間後、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（０．４９ｍｍｏｌ，９１ｍｇ）を加え、－７８℃でさらに３時間反応させた後、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９１。
Figure 0007485701000074
窒素保護下で、化合物３－ブロモ－４－メチルフェニルメチルスルホン（２．０ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（４．０ｍｍｏｌ，１．０ｇ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（６．０ｍｍｏｌ，５９０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）を加え、９０℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、中間体ｂ４（定量的収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９７。
Figure 0007485701000075
氷浴条件下で、化合物Ｎ，Ｎ－ジメチルｐ－トルエンスルホンアミドｂ５－２（５ｍｍｏｌ，１ｇ）を１２ｍＬの濃硫酸に溶解させ、ＮＢＳ（５．５ｍｍｏｌ，９８３ｍｇ）を加え、室温にゆっくりと昇温し、３時間撹拌した。この混合物をゆっくりと氷水に注ぎ、反応をクエンチし、吸引濾過して乾燥させ、化合物ｂ５－１（１．３ｇ，収率：９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７８。
窒素保護下で、化合物ｂ５－１（２．２ｍｍｏｌ，６００ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（４．３ｍｍｏｌ，１．１ｇ）を１５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（６．５ｍｍｏｌ，６３５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｍｍｏｌ，１５８ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ５（定量的収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２６。
Figure 0007485701000076
中間体ａ６（１．０ｍｍｏｌ，２２２ｍｇ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、炭酸セシウム（１．０ｍｍｏｌ，３２６ｍｇ）および３－ブロモプロピルベンジルエーテル（１．２ｍｍｏｌ，２７５ｍｇ）を加え、７０℃で１２時間反応させた。反応を停止し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、油状の中間体ｂ６－１（２６０ｍｇ，収率：７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３７１。
中間体ｂ６－１（０．２７ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）を５ｍＬのエタノール溶液に溶解させ、２０ｍｇのパラジウム炭素を加え、接触水素化（４ａｔｍ）下で一晩反応させた。吸引濾過し、白色固体ｂ６（８８ｍｇ，定量的収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８１。
Figure 0007485701000077
窒素保護下で、化合物４－ブロモ－２－ジフルオロメチルピリジン（１．７ｍｍｏｌ，３５０ｍｇ）およびテトラヒドロキシジボロン（３．２ｍｍｏｌ，２８８ｍｇ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させ、酢酸カリウム（６．４ｍｍｏｌ，６３０ｍｇ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．２１ｍｍｏｌ，１０２ｍｇ）およびＸ－Ｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１１ｍｍｏｌ，９０ｍｇ）を加え、８０℃で３時間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、中間体ｂ７を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： １７４。
Figure 0007485701000078
反応フラスコに、ｐ－メトキシベンゼンチオール（７．２ｍｍｏｌ，１．０ｇ）、水酸化カリウム（１０．８ｍｍｏｌ，６０４ｍｇ）を加え、２０ｍＬのエタノールで溶解させ、ブロモイソプロパン（７．２ｍｍｏｌ，８７８ｍｇ）を滴下し、５０℃で反応させた。ＴＬＣにより反応の完了をモニターした後、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、定量的収率で中間体ｂ８－２を得た。
氷浴下で中間体ｂ８－２（８．２４ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ｍ－ＣＰＢＡ（２０ｍｍｏｌ，３．４ｇ）をゆっくりと加え、室温下で一晩反応させた。水５０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、定量的収率で中間体ｂ８－１を得た。
中間体ｂ８－１を原料とし、中間体ｂ５の合成を参照して、中間体ｂ８を得た。収率：４２％。
Figure 0007485701000079
反応フラスコに、中間体ａ６（０．２３ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）、ＮａＨ（０．２５ｍｍｏｌ，９ｍｇ）を加え、８ｍＬのＤＭＦで溶解させ、１，２－エポキシ－２－メチルプロパン（０．２５ｍｍｏｌ，１８ｍｇ）を滴下し、８０℃で一晩反応させ、水１５ｍＬを添加し、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ９を得た。収率：４４％，ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９５。
Figure 0007485701000080
氷浴下で中間体ｂ１０－１（２．０６ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、イソプロピルメルカプタン（２．４７ｍｍｏｌ，１８８ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で２時間反応させた。水５０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物として中間体ｂ１０－２を得た。そのまま次の工程で使用した。
氷浴下で、前の工程で得られた粗生成物ｂ１０－２を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．５ｍｍｏｌ，２．１ｇ）をゆっくりと加え、室温で１０時間反応させた。反応を停止し、水５０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１０－３を６９０ｍｇ得た。２工程の総収率：９９％。
窒素保護下で、中間体ｂ１０－３（０．９１ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．０９ｍｍｏｌ，２７６ｍｇ）を１２ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（２．７ｍｍｏｌ，２６６ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１８ｍｍｏｌ，１３２ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１０（２４０ｍｇ，収率：７０％）を得た。
Figure 0007485701000081
氷浴下で、原料であるメチルエチルアミン（３．５７ｍｍｏｌ，２１１ｍｇ）を８ｍＬのＴＨＦに溶解させ、原料ｂ１１－１（２．３８ｍｍｏｌ，６８０ｍｇ）ゆっくりと滴下し、室温で２時間反応させた後、反応を停止させた。水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１１－２（４５０ｍｇ，収率：６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０９。
窒素保護下で、中間体ｂ１１－２（１．４６ｍｍｏｌ，４５０ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．７５ｍｍｏｌ，４４５ｍｇ）を１２ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（２．９２ｍｍｏｌ，２９１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０ｍｍｏｌ，１０７ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１１（４８０ｍｇ，収率：９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５６。
Figure 0007485701000082
氷浴下で、原料であるメチルエチルアミン（２０．３ｍｍｏｌ，１．２ｇ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、原料ｂ１２－１（６．８ｍｍｏｌ，１．５ｇ）をゆっくりと滴下し、室温で２時間反応させた後、反応を停止させた。４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１２－２（１．６ｇ，収率：９７％）を得た。
氷浴下で、中間体ｂ１２－２（２．０７ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）を３ｍＬの濃硫酸にゆっくりと溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．１８ｍｍｏｌ，３８８ｍｇ）をバッチで加え、室温で２時間反応させた後、反応を停止させた。反応液を、３０ｍＬの氷水混合物にゆっくりと注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ～１０程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物として中間体ｂ１２－３を得た。
窒素保護下で、粗生成物ｂ１２－３（５５０ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（２．６ｍｍｏｌ，６５５ｍｇ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（５．１ｍｍｏｌ，５０５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１７ｍｍｏｌ，１２６ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、中間体ｂ１２を得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６８。
Figure 0007485701000083
氷浴下で、原料ｂ１３－１（２３．５ｍｍｏｌ，２．４ｇ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、原料ｐ－トルエンスルホニルクロリド（７．８５ｍｍｏｌ，１．５ｇ）をゆっくりと滴下し、室温で２時間反応させた後、反応を停止させた。水４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１３－２（２．０ｇ，収率：９９％）を得た。
氷浴下で、中間体ｂ１３－２（１．９５ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）を３ｍＬの濃硫酸にゆっくりと溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．０５ｍｍｏｌ，３６５ｍｇ）をバッチで加えた後、室温で２時間反応させた。反応液を３０ｍＬの氷水混合物にゆっくりと注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ～１０程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、油状粗生成物として９００ｍｇの中間体ｂ１３－３を得た。
窒素保護下で、中間体ｂ１３－３（５５０ｍｇ，粗生成物）およびビス（ピナコラート）ジボロン（２．５ｍｍｏｌ，６２６ｍｇ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（４．９ｍｍｏｌ，４８３ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｍｍｏｌ，１２０ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、中間体ｂ１３を得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８３。
化合物ｂ１３を参照して以下の中間体を合成した。
Figure 0007485701000084
Figure 0007485701000085
原料ｐ－トルエンチオール（０．８１ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）、炭酸カリウム（２．４１ｍｍｏｌ，３３３ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９７ｍｍｏｌ，２７０ｍｇ）を８ｍＬのＤＭＦに溶解させ、７０℃で２時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、粗生成物として２３０ｍｇの中間体ｂ１５－１を得た。
氷浴下で、中間体ｂ１５－１（３．０９ｍｍｏｌ，１．０ｇ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１５．４ｍｍｏｌ，２．６６ｇ）をゆっくりと加え、室温で４時間反応させた。反応液に５０ｍＬの氷水を添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１５－２（６００ｍｇ，収率：５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４０。
中間体ｂ１５－２（１．７７ｍｍｏｌ，６００ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくりと加え、室温で１時間反応させた。反応を停止し、減圧下で溶媒を除去した。反応液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、中間体ｂ１５－３を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４０。
中間体ｂ１５－３（１．７７ｍｍｏｌ，４２３ｍｇ）５ｍＬのメタノールに溶解させ、２ｍＬの４０％ホルムアルデヒド水溶液および４滴の酢酸を加えた。１０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（８．８ｍｍｏｌ，５５５ｍｇ）を加え、室温で３時間反応させた。反応を停止し、減圧下で溶媒を除去した。反応液に３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１５－４を得た（収率：８９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５４。
氷浴下で中間体ｂ１５－４（１．５８ｍｍｏｌ，４００ｍｇ）を３ｍＬの濃硫酸にゆっくりと溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．７４ｍｍｏｌ，３０７ｍｇ）をバッチで加え、室温でさらに３時間反応させた。反応液を、３０ｍＬの氷水混合物にゆっくりと注ぎ、さらに１ＮのＮａＯＨ溶液で系をｐＨ～８程度に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１５－５を得た（３００ｍｇ，収率：５８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３３３。
窒素保護下で、中間体ｂ１５－５（０．５７ｍｍｏｌ，１９０ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（０．６８ｍｍｏｌ，１７４ｍｇ）を５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（１．７２ｍｍｏｌ，１６８ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｍｍｏｌ，８４ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、中間体ｂ１５を得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８０。
Figure 0007485701000086
原料ｐ－トルエンチオール（４．０１ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）、水酸化カリウム（１０．０５ｍｍｏｌ，５５３ｍｇ）および２－ブロモプロパン（６．０４ｍｍｏｌ，７３７ｍｇ）を１２ｍＬのエタノールに溶解させ、５０℃で８時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、粗生成物として中間体ｂ１６－１を得た。
氷浴下で、中間体ｂ１６－１（１．８１ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）を１０ｍＬのメタノールと２ｍＬの水との混合溶液に溶解させ、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ）（４．５ｍｍｏｌ，２７８ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で４時間反応させた。反応液に３０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１６－２を得た（３５０ｍｇ，収率：９９％）。
氷浴下で中間体ｂ１６－２（１．７６ｍｍｏｌ，３５０ｍｇ）を３ｍＬの濃硫酸にゆっくりと溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．３３ｍｍｏｌ，２３５ｍｇ）をバッチで加え、室温でさらに３時間反応させた。反応液を３０ｍＬの氷水混合物にゆっくりと注ぎ、さらに１ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ～８程度に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１６－３（３５０ｍｇ，収率：９５％）を得た。
窒素保護下で、中間体ｂ１６－３（０．９ｍｍｏｌ，２５０ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．０８ｍｍｏｌ，２７６ｍｇ）を８ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（１．８ｍｍｏｌ，１７６ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｍｍｏｌ，６６ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、中間体ｂ１６を得た。そのまま次の工程で使用した。
Figure 0007485701000087
－１０℃で原料３－ブロモ－４－メチルアニリン（５．３７ｍｍｏｌ，１．０ｇ）およびＣｕＣｌ２（０．５４ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）を２０ｍＬの濃塩酸に溶解させ、２ｍＬの亜硝酸ナトリウム（５．９ｍｍｏｌ，４１０ｍｇ）水溶液をゆっくりと加え、３０分間撹拌した。塩化チオニル（２４ｍｍｏｌ，２．８９ｇ）を１０ｍＬの水にゆっくりと添加し、この溶液を反応系にゆっくりと滴下し、－１０℃でさらに１時間撹拌した。室温に昇温し、２時間反応させた後、反応を停止させた。反応液に４０ｍＬの氷水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、中間体ｂ１７－１を得た（２５０ｍｇ，収率：１７％）。
氷浴下で、原料４－ヒドロキシブチルアミン（１．１３ｍｍｏｌ，８４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．８５ｍｍｏｌ，１８８ｍｇ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、中間体ｂ１７－１（０．９３ｍｍｏｌ，２５０ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で６時間反応させた後、反応を停止させた。３０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１７－２を得た（１５０ｍｇ，収率：５３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０９。
窒素保護下で、中間体ｂ１７－２（０．４９ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（０．５８ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）を８ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（１．４６ｍｍｏｌ，１６０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９７ｍｍｏｌ，７０ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、中間体ｂ１７を得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５６。
Figure 0007485701000088
氷浴下で、原料ａ６（０．４５ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）を８ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＮａＨ（０．５４ｍｍｏｌ，２２ｍｇ）をゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、（クロロメチル）（メチル）スルファン（０．５４ｍｍｏｌ，５２ｍｇ）を滴下し、６０℃で１０時間反応させた後、反応を停止させた。系に３０ｍＬの水をゆっくりと添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｂ１８を得た（６０ｍｇ，収率：４７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８３。
重要中間体ｃ１－ｃ１５の調製：
Figure 0007485701000089
 操作の手順は上記と同じであった。
中間体ａ３を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000090
Figure 0007485701000091
反応フラスコに原料ｃ３－１（３６．７ｍｍｏｌ，７ｇ）、炭酸セシウム（９２．１ｍｍｏｌ，３０．０３ｇ）を加え、１００ｍＬのＤＭＦで溶解させ、原料ｃ３－２（３６．８ｍｍｏｌ，８．４３ｇ）をゆっくりと加えた。８０℃で４時間反応させた後、反応を停止し、水３００ｍＬをゆっくりと添加し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ３－３（３．４ｇ，収率：２３％）および中間体ｃ４－１（７．０ｇ，収率：４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１２。
Figure 0007485701000092
－７８℃で、中間体ｃ３－３（６．３ｍｍｏｌ，２．６ｇ）を６０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、ブチルリチウム（３．０ｍＬ，２．５Ｍ）を滴下し、３０分間後、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステルｃ３－４（９．５ｍｍｏｌ，１．８８ｍＬ）を加え、－７８℃でさらに３時間反応させた後、１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物として中間体ｃ３を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４６０。
中間体ｃ３の合成経路を参照してｃ４－１を原料とし、粗生成物として中間体ｃ４を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４６０。
中間体ｃ３を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000093
Figure 0007485701000094
反応フラスコに原料４－ブロモ－７－アザインドールＮ－オキシドｃ５－１（４．７ｍｍｏｌ，１ｇ）を１５ｍＬの無水酢酸に溶解させ、１３５℃で８時間反応させた。室温まで冷却した後、５０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ５－２を得た（１．３ｇ，収率：９３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９７。
中間体ｃ５－２（４．３６ｍｍｏｌ，１．３ｇ）、炭酸カリウム（１７．５ｍｍｏｌ，２．４ｇ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、５ｍＬの水を添加し、室温で１２時間反応させた後、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ５－３を得た（２３５ｍｇ，収率：２５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１３。
反応フラスコに中間体ｃ５－３（０．２３６ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．１８ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）を加え、５ｍＬのアセトンで溶解させた。ヨードメタン（０．２３６ｍｍｏｌ，１４μＬ）をゆっくりと滴下し、５０℃で一晩反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ５－４（１６ｍｇ，収率：３０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２７。
窒素保護下で、中間体ｃ５－４（０．１１ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（０．１３ｍｍｏｌ，３３ｍｇ）を４ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、酢酸カリウム（０．３３ｍｍｏｌ，３２ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１１ｍｍｏｌ，９ｍｇ）を加え、加熱還流し、３時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、中間体粗生成物ｃ５を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７６。
Figure 0007485701000095
－２０℃で、反応フラスコに原料ｃ６－１（１．０ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）を加え、１２ｍＬのエタノールで溶解させた。（Ｒ）－２－メチルモルホリン（１．１ｍｍｏｌ，１１１ｍｇ）のエタノール溶液２ｍＬを滴下し、室温で１２時間反応させた。反応を停止し、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ６を得た（１２７ｍｇ，収率：４８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６６。
Figure 0007485701000096
反応フラスコに原料ｃ３－１（２．１９ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）および原料ｃ７－１（２．６３ｍｍｏｌ，７３１ｍｇ）を加え、１０ｍＬのＤＭＦで溶解させた。炭酸セシウム（６．５７ｍｍｏｌ，２．１４ｇ）を加えた後、８０℃で５時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ７－２を得た（２４０ｍｇ，収率：２７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋： ３５６。
－７８℃で、中間体ｃ７－２（０．６ｍｍｏｌ，２４７ｍｇ）を６ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、ブチルリチウム（０．２９ｍＬ，２．５Ｍ）を滴下し、３０分間後、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステルｃ３－４（０．７８ｍｍｏｌ，１５５μＬ）を加え、－７８℃でさらに３時間反応させた後、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物として中間体ｃ７を得た（２４０ｍｇ，収率：８８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４６０。
Figure 0007485701000097
原料Ｎ－メチル－４－ピペリドンｃ８－１（１７．６ｍｍｏｌ，２ｇ）およびＢｏｃ－ヒドラジン（１７．６ｍｍｏｌ，２．３ｇ）を６０ｍＬのエタノールに溶解させ、室温で２日反応させた。溶媒を減圧下で除去し、この混合物を氷浴に入れ、２０ｍＬの醋酸および５ｍＬの水で溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（２６．５ｍｍｏｌ，１．６７ｇ）をゆっくりと加え、さらに３時間反応させた。反応を停止し、溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ～９程度に調整し、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、中間体ｃ８－２を得た（３．１ｇ，収率：７７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３０。
中間体ｃ８－２（１３．５ｍｍｏｌ，３．１ｇ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、６ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、溶媒を減圧下で除去し、中間体ｃ８－３を得た（定量的収率）。
反応フラスコに中間体ｃ８－３（６．７６ｍｍｏｌ，８７８ｍｇ）およびトリフルオロアセト酢酸メチル（７．４４ｍｍｏｌ，１．２６ｇ）を加え、１２ｍＬのメタノールで溶解させた後、加熱還流し、１．５時間反応させた。この混合物に１ｍＬの濃塩酸を添加した後、さらに１２時間反応させた。反応を停止し、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ８－４を得た（１．６８ｇ，定量的収率）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５０。
氷浴下で、中間体ｃ８－４（６．７ｍｍｏｌ，１．６８ｇ）および炭酸カリウム（２０．２ｍｍｏｌ，４．８２ｇ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、炭酸ジメチル（１３．４ｍｍｏｌ，１．２ｇ）をゆっくりと加え、室温で１２時間反応させた後、反応を停止し、水５０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ８－５を得た（４００ｍｇ，収率：２３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６４。
氷浴下で、中間体ｃ８－５（１．１４ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）を６ｍＬの濃硫酸に溶解させ、ＮＢＳ（１．１４ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）をバッチでゆっくりと加え、室温で８時間反応させた後、この混合物を５０ｍＬの氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ～９程度に調整し、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下で除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、中間体ｃ８－６を得た（４００ｍｇ，定量的収率）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４２。
－７８℃で、中間体ｃ８－６（１．４６ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）を１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、ブチルリチウム（０．７ｍＬ，２．５Ｍ）を滴下し、３０分間後、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステルｃ３－４（１．７５ｍｍｏｌ，３２６ｍｇ）を加え、－７８℃でさらに３時間反応させた後、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物として中間体ｃ８を得た（５００ｍｇ，収率：８７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９０。
Figure 0007485701000098
氷浴下、窒素保護下で、反応フラスコに原料ｃ３－１（５ｍｍｏｌ，１．１５ｇ）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドＳＥＭＣｌ（５ｍｍｏｌ，０．９ｍＬ）を加え、２５ｍＬのＴＨＦで溶解させた。ＮａＨ（５ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）をバッチで加え、１時間撹拌した後、反応を停止させた。系に５０ｍＬの氷水をゆっくりと添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、混合中間体ｃ９ａ－１およびｃ９ｂ－１を得た（１．３ｇ，収率：７３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５９。
－７８℃で、混合中間体ｃ９ａ－１およびｃ９ｂ－１（３．６３ｍｍｏｌ，１．３ｇ）を３５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、ブチルリチウム（１．７４ｍＬ，２．５Ｍ）を滴下し、３０分間後、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステルｃ３－４（５．４５ｍｍｏｌ，１．１ｍＬ）を加えた。－７８℃でさらに３時間反応させ、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物として中間体ｃ９ａおよびｃ９ｂを得た（１．８ｇ）。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０７。
Figure 0007485701000099
氷浴下、窒素保護下で、原料ａ６（２．２５ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＮａＨ（４．５ｍｍｏｌ，１８０ｍｇ）をバッチで加え、３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３７ｍｍｏｌ，９４３ｍｇ）をゆっくりと加え、９０℃でさらに２時間反応させた。反応を停止し、系に５０ｍＬの氷水をゆっくりと添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物として中間体ｃ１０を得た（２．０ｇ）。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０６。
Figure 0007485701000100
反応フラスコに原料ｃ３－１（２．１９ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）および原料ｃ１１－１（２．６３ｍｍｏｌ，７６９ｍｇ）を加え、１０ｍＬのＤＭＦで溶解させた。炭酸セシウム（６．５７ｍｍｏｌ，２．１４ｇ）を加えた後、８０℃で１０時間加熱して反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ１１－２を得た（１７０ｍｇ，収率：１９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋： ３３１。
－７８℃で、中間体ｃ１１－２（０．４ｍｍｏｌ，１７０ｍｇ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、ブチルリチウム（０．８ｍＬ，２．５Ｍ）を滴下し、３０分間後、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステルｃ３－４（１ｍｍｏｌ，２００μＬ）を加え、－７８℃でさらに３時間反応させた後、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物として中間体ｃ１１を得た（１００ｍｇ，収率：５３％）。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７４。
Figure 0007485701000101
原料ｃ１４－１（１４．３ｍｍｏｌ，３．３ｇ）およびＮ－Ｂｏｃ－ヒドラジン（１５．７ｍｍｏｌ，２．１ｇ）を３０ｍＬの醋酸に溶解させた。５分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３ｍｍｏｌ，２．７ｇ）をゆっくりと加え、室温で１０時間反応させた。反応を停止し、系に１００ｍＬの氷水を添加して反応をクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で系をｐＨ～９程度に調整し、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ１４－２を得た（３．２ｇ，収率：６５％）。
反応フラスコに中間体ｃ１４－２（８．８３ｍｍｏｌ，３．１ｇ）およびアセチルアセトン（１０．６ｍｍｏｌ，１．１ｍＬ）を加え、３０ｍＬの醋酸で溶解させた。この混合物に３ｍＬの臭化水素酸（４５％）をゆっくりと加え、室温で２時間反応させた。反応を停止し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物として中間体ｃ１４－３を得た（３ｇ，粗生成物）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１６。
粗生成物として中間体ｃ１４－３（７．８ｍｍｏｌ，１．６８ｇ）、Ｂｏｃ酸無水物（１１．７ｍｍｏｌ，２．５ｇ）、トリエチルアミン（２３．４ｍｍｏｌ，３．４ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．７８ｍｍｏｌ，９５ｍｇ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、室温で１２時間反応させた。反応を停止し、水１００ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、黄色油状生成物を得た（１．３７ｇ）。この黄色油状物を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷浴に入れてＮＢＳ（５ｍｍｏｌ，８８２ｍｇ）をバッチでゆっくりと加え、室温で８時間反応させた後、５０ｍＬの氷水を添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ１４－４を得た（１．１ｇ，３工程の総収率：３２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９５。
窒素保護下で、マイクロ波反応フラスコに、中間体ｃ１４－４（１．３ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５２ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３．８ｍｍｏｌ，０．６６ｍＬ）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．１３ｍｍｏｌ，９０ｍｇ）を加え、２－Ｍｅ－ＴＨＦとＭｅＯＨとの混合溶液２０ｍＬで溶解させた（ｖ／ｖ，１／１）。マイクロ波で１００℃に昇温させ、１時間反応させた後、反応を停止させた。濾過し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物として中間体ｃ１４を得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４４２。
Figure 0007485701000102
氷浴下で、原料ａ６（２．０ｍｍｏｌ，４４４ｍｇ）、Ｎ－Ｂｏｃ－ピペラジン（３．０ｍｍｏｌ，５５９ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５．０ｍｍｏｌ，６４５ｍｇ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。５分間撹拌した後、反応系にトリホスゲン（４．０ｍｍｏｌ，１．０８ｇ）をゆっくりと加え、氷浴で２時間撹拌した後、反応を停止させた。この反応液に水４０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｃ１５を得た（１８０ｍｇ，収率：２１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３５。
重要中間体ｄ１－ｄ９の調製：
Figure 0007485701000103
 操作の手順は上記と同じであった。
Figure 0007485701000104
マイクロ波反応フラスコに中間体ａ１（２．０２ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）および原料２－アミノベンズイミダゾールｄ１－１（２．１１ｍｍｏｌ，２８２ｍｇ）を加え、１０ｍＬのＤＭＦで溶解させた。炭酸セシウム（４．０３ｍｍｏｌ，１．３ｇ）を加えた後、マイクロ波によって１００℃で１．５時間反応させた。反応を停止し、水４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｄ１を得た（６００ｍｇ，収率：８６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４５。
Figure 0007485701000105
マイクロ波反応フラスコに中間体ａ１（２．０２ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）および原料２－ニトロ－４－フルオロアニリンｄ２－１（２．４ｍｍｏｌ，３７５ｍｇ）を加え、８ｍＬのＤＭＦで溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４ｍｍｏｌ，３８４ｍｇ）を加えた後、マイクロ波により１００℃で１時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｄ２－２を得た（７００ｍｇ，収率：９５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６８。
反応フラスコに中間体ｄ２－２（２．７２ｍｍｏｌ，１ｇ）、還元鉄粉末（９．５ｍｍｏｌ，５３２ｍｇ）および塩化アンモニウム（９．５ｍｍｏｌ，５０８ｍｇ）を加え、２０ｍＬのエタノールおよび４ｍＬの水で溶解させた。１００℃で１．５時間反応させた。反応を停止し、吸引濾過し、水６０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、中間体ｄ２－３を得た（９００ｍｇ，収率：９８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３３８。
反応フラスコに中間体ｄ２－３（１．７８ｍｍｏｌ，６００ｍｇ）、ブロモニトリル（５．３ｍｍｏｌ，５６５ｍｇ）を加え、１０ｍＬのメタノールおよび４ｍＬの水で溶解させた。マイクロ波により６０℃で１．５時間反応させた。反応を停止し、水４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｄ２を得た（４００ｍｇ，収率：６２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６３。
中間体ｄ２を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000106
Figure 0007485701000107
窒素保護下で、中間体ｃ６（１ｍｍｏｌ，２６５ｍｇ）および中間体ａ３（１ｍｍｏｌ，３９８ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液１０ｍＬ（ｖ／ｖ：９／１）に溶解させ、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ，４１４ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｍｍｏｌ，７３ｍｇ）を加え、マイクロ波で加熱して１１０℃で３０分間反応させた。反応を停止し、濾過し、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｄ３を得た（１００ｍｇ）。収率：２０％，ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０２。
Figure 0007485701000108
窒素保護下で、中間体ａ１（０．８ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）および原料４－インドリルボロン酸ピナコールエステルｄ４－１（０．８８ｍｍｏｌ，２１４ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液１０ｍＬ（ｖ／ｖ：９／１）に溶解させ、炭酸カリウム（１．６ｍｍｏｌ，２２１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８ｍｍｏｌ，５９ｍｇ）を加え、１１０℃に加熱して２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｄ４を得た（５０ｍｇ）。収率：１９％，ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２９。
Figure 0007485701000109
窒素保護下で、中間体ａ１（１．２８ｍｍｏｌ，３１７ｍｇ）および中間体ｃ１（２．５７ｍｍｏｌ，１．０２ｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１５ｍＬに溶解させ、炭酸ナトリウム（５．１２ｍｍｏｌ，５４３ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３ｍｍｏｌ，９５ｍｇ）を加え、加熱還流し、１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｄ５を得た（３００ｍｇ）。収率：４９％，ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８４。
Figure 0007485701000110
反応フラスコに中間体ｄ２－３（６．２５ｍｍｏｌ，２．０ｇ）を加え、２０ｍＬのピリジンで溶解させた。イソチオシアン酸メチル（７．５ｍｍｏｌ，５４８ｍｇ）をゆっくりと加え、９０℃で０．５時間反応させた。室温まで冷却し、ＥＤＣＩ（９．３８ｍｍｏｌ，１．８ｇ）を加え、さらに９０℃に昇温し、１０時間反応させ、反応を停止させた。この反応液に１００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｄ７を得た（１．２ｇ，収率：５４％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５９。
Figure 0007485701000111
窒素保護下で、中間体ａ１（１４．０ｍｍｏｌ，３．４７ｇ）および原料６－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドールｄ９－１（２１．０ｍｍｏｌ，５．４８ｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）８０ｍＬに溶解させ、炭酸ナトリウム（４２ｍｍｏｌ，４．４ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１．４ｍｍｏｌ，９８４ｍｇ）を加え、９０℃に加熱し、６時間連続して撹拌した。反応を停止し、濾過し、水２００ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｄ９を得た（１．７５ｇ，収率：３７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４７。
重要中間体ｅ１の調製：
Figure 0007485701000112
窒素保護下、－５℃で、原料ｅ１－１（５ｍｍｏｌ，１．０５ｇ）を１５ｍＬのフルオロベンゼンに溶解させ、ジエチル亜鉛（１２．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ，２Ｎのトルエン溶液）およびクロロヨードメタンのフルオロベンゼン溶液（４．４ｇ／１．８ｍＬ，２５ｍｍｏｌ，３回に分けて加える）をゆっくりと加え、室温で１２時間反応させた。反応系を氷浴に入れ、飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬで反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体ｅ１－２を得た（７３０ｍｇ，収率：６５％）。
窒素保護下で、中間体ｅ１－２（３．２３ｍｍｏｌ，７３０ｍｇ）をメタノール／アセトニトリル（１／１，ｖ／ｖ）の混合液１６ｍＬに溶解させ、ＫＦの水溶液（７４９ｍｇ／３ｍＬ）をゆっくりと加えた。系を１０分間撹拌した後、Ｌ－酒石酸（６．４６ｍｍｏｌ，９６８ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３５０μＬ）を加え、室温でさらに１．５ｈ反応させた。反応を停止し、濾過し、濾液を濃縮し、中間体ｅ１－３を得た（６００ｍｇ，粗生成物）。
窒素保護下で、中間体ｅ１－３（７．４ｍｍｏｌ，１．５ｇ）、炭酸セシウム（２２．２ｍｍｏｌ，７．２ｇ）および２，４，６－トリクロロピリミジン（７．４ｍｍｏｌ，１．３５ｇ）をトルエン／水（５／１，ｖ／ｖ）の混合液３６ｍＬに溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７４ｍｍｏｌ，５４０ｍｇ）を加えた。系を１１０℃に加熱して一晩反応させた。反応を停止し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色油状の中間体ｅ１を得た（５００ｍｇ，収率：２７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４６。
実施例１：
Figure 0007485701000113
 窒素保護下で、中間体ａ４（０．２１ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．４ｍｍｏｌ，８４ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．５ｍｍｏｌ，８４８ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ，１５ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ１－１を得た。化合物Ａ１－１をテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液に溶解させ、炭酸セシウム（０．４ｍｍｏｌ，１３１ｍｇ）を加え、還流しながら、反応が完了するまで一晩反応させた。濾過し、回転蒸発により溶媒を乾燥させ、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ａ１を得た（収率：４１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３７６。
実施例１の合成経路に従って以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000114
Figure 0007485701000115
Figure 0007485701000116
実施例２：
Figure 0007485701000117
 反応フラスコに、中間体ａ７（０．３３ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）、炭酸セシウム（０．６６ｍｍｏｌ，２１５ｍｇ）および２－ブロモエチルメチルエーテル（０．３９ｍｍｏｌ，５９ｍｇ）を加え、アセトニトリルで溶解した後、加熱還流し、２時間反応させた。反応を停止し、吸引濾過し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ１４－２を得た（１００ｍｇ，収率：８３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６６。
窒素保護下で、中間体Ａ１４－２（０．２７ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および中間体ｂ２（０．３３ｍｍｏｌ，１２３ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液１０ｍＬ（ｖ／ｖ：９／１）に溶解させ、炭酸カリウム（０．５４ｍｍｏｌ，７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ，１５ｍｇ）を加え、９０℃で加熱して１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ１４－１を得た（１２０ｍｇ，収率：７７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７８。
化合物Ａ１４－１（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。さらに、混合物を５ｍＬのメタノールに溶解させ、アンモニア水３ｍＬを添加し、室温で一晩反応させた。溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ａ１４を得た（５０ｍｇ，収率：６６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４４８。
実施例２の合成経路に従って以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000118
実施例３：
Figure 0007485701000119
 反応フラスコに、中間体ａ９（０．１６ｍｍｏｌ，８５ｍｇ）、炭酸セシウム（０．４７ｍｍｏｌ，１５３ｍｇ）およびＮ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピぺリジン－４－イルメシレート（０．１９ｍｍｏｌ，５２ｍｇ）を加え、ＤＭＦで溶解した後、８０℃に昇温し、さらに１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ１６－１を得た（７０ｍｇ，収率：６１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７２７。
中間体Ａ１６－１ （０．１ｍｍｏｌ，７０ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた。反応を停止し、減圧下で有機溶媒を除去した。この混合物を再び１０ｍＬのメタノールに溶解させ、４ＮのＮａＯＨ水溶液２ｍＬを加え、５０℃で２時間反応させた。濾過し、酢酸エチルで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ａ１６を得た（１５ｍｇ，収率：３０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７３。
実施例３の合成経路に従って以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000120
Figure 0007485701000121
Figure 0007485701000122
実施例４：
Figure 0007485701000123
窒素保護下で、中間体ａ５（０．２１ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および中間体ａ１０（０．４ｍｍｏｌ，９４ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．５ｍｍｏｌ，８４８ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ，１５ｍｇ）を加え、１００℃で加熱して１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｂ１－１を得た（８０ｍｇ，収率：６８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５８。
化合物Ｂ１－１（８０ｍｇ）を６ｍＬのエタノールに溶解させ、４ＮのＮａＯＨ水溶液３ｍＬを加え、還流し、反応が完了するまで反応させた。濾過し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｂ１を得た（定量的収率）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０４。
実施例４の合成経路に従って以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000124
Figure 0007485701000125
実施例５：
Figure 0007485701000126
 －５０℃で、塩化シアヌル（１１０ｍｍｏｌ，１．９７ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２１０ｍｍｏｌ，２．７６ｇ）を７０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（１１０ｍｍｏｌ，１．０８ｇ）ををゆっくりと滴下した。－５０℃で１時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液５０ｍＬで反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発により溶媒を乾燥させ、Ｃ１－３を得た（２．５ｇ，収率：９２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４９。
窒素保護下で、Ｃ１－３（０．４ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）、中間体ａ１０（０．４ｍｍｏｌ，９５ｍｇ）、炭酸カリウム（１．２ｍｍｏｌ，１６６ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｍｍｏｌ，４６ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、８０℃で加熱して１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ１－２を得た（８０ｍｇ，収率：４１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２３。
窒素保護下で、Ｃ１－２（０．２５ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）、中間体ｂ２（０．３ｍｍｏｌ，１１２ｍｇ）、炭酸カリウム（０．７５ｍｍｏｌ，１０３ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２５ｍｍｏｌ，１８ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、１００℃で３時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ１－１を得た（９０ｍｇ，収率：６８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３５。
Ｃ１－１（０．１７ｍｍｏｌ，９０ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた。反応を停止し、減圧下で有機溶媒を除去した。再びこの混合物を５ｍＬのメタノールに溶解させ、アンモニア水２ｍＬを滴下し、室温で１２時間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｃ１を得た（３７ｍｇ，収率：５３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
実施例６：
Figure 0007485701000127
 窒素保護下で、中間体ａ１２（０．１９ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）、中間体ｂ７（０．３７ｍｍｏｌ，６４ｍｇ）、炭酸カリウム（０．５７ｍｍｏｌ，７８ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ，１４ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｂ８を得た（２４ｍｇ，収率：３１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７：
Figure 0007485701000128
 実施例６における中間体ａ１２を、中間体ａ１１に置き換え、その合成経路を参照して目的化合物Ａ２５を得た（１７ｍｇ，収率：２０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８：
Figure 0007485701000129
 窒素保護下で、中間体ａ１１（０．３１ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）、４－Ｂｏｃ－アミノフェニルボロン酸（０．３４ｍｍｏｌ，８１ｍｇ）、炭酸カリウム（０．９３ｍｍｏｌ，１２９ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６ｍｍｏｌ，４５ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、９０℃で１２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ２６－２を得た（１２４ｍｇ，収率：８４％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７９。
中間体Ａ２６－２（０．２５ｍｍｏｌ，１２４ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリフルオロ酢酸２ｍＬを滴下し、室温で２時間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、Ａ２６－１を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３７９。
氷浴条件下で、中間体Ａ２６－１（０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｍｏｌ，１３５ｍｇ）を１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、エチルイソシアネート（０．２９ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）を滴下し、１時間連続して撹拌しながら反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬで反応をクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ２６を得た（４０ｍｇ，収率：３６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５０。
実施例９：
Figure 0007485701000130
 化合物Ａ１８の合成を参照して同様に化合物Ａ２７を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．４７（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０：
Figure 0007485701000131
 窒素保護下で、中間体ａ４（０．１ｍｍｏｌ，４８ｍｇ）および中間体ｃ３（０．１５ｍｍｏｌ，６９ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）３ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ，４１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１ｍｍｏｌ，８ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ１－１を得た（７７ｍｇ，収率：９８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７８１。
化合物Ｄ１－１（３５ｍｇ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。再びこの混合物を水（０．５ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．４５ｍｍｏｌ，１８ｍｇ）を加え、還流し、反応が完了するまで反応させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ１を得た（６ｍｇ，２工程の収率：２６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２７。
実施例１０の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000132
Figure 0007485701000133
実施例１１：Ｄ４
Figure 0007485701000134
 化合物Ｄ１－１（０．０９８ｍｍｏｌ，７７ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、溶媒を減圧下で除去し、化合物Ｄ４－１を得た（６６ｍｇ，定量的収率）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８２。
前工程で得られた化合物Ｄ４－１５ｍＬのメタノールに溶解させ、３０％のホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍｍｏｌ，２０μＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．３ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）を加え、１滴の酢酸を滴下した後、室温で３時間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ４－２を得た（４０ｍｇ，収率：９７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６９５。
化合物Ｄ４－２（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、炭酸セシウム（０．１ｍｍｏｌ，３３ｍｇ）を加え、還流し、反応が完了するまで反応させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ４を得た（１６ｍｇ，収率：９３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．４， ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，５Ｈ） ［Ｍｅ， ＣＨ２］， ２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２：Ｄ３
Figure 0007485701000135
 窒素保護下で、中間体ａ１（１ｍｍｏｌ，２４７ｍｇ）および中間体ｃ３（１．７ｍｍｏｌ，７８０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ，４１４ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ，１１５ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ３－１を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４５。
窒素保護下で、化合物Ｄ３－１（０．１１ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および中間体ｃ５（０．２２ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）３ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．３３ｍｍｏｌ，４５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１１ｍｍｏｌ，８ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱３０分間反応させた。反応を停止し、濾過し、回転蒸発により有機溶媒を乾燥させ、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ３－２を得た（２０ｍｇ，収率：２８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７。
化合物Ｄ３－２（０．０３６ｍｍｏｌ，２４ｍｇ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ３を得た（８ｍｇ，収率：４０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３：Ｄ５
Figure 0007485701000136
 窒素保護下で、中間体ａ１（１ｍｍｏｌ，２４７ｍｇ）および中間体ｃ４（１．６ｍｍｏｌ，７３４ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液１０ｍＬ（ｖ／ｖ：９／１）に溶解させ、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ，４１４ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｍｍｏｌ，１１５ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して３０分間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ５－１を得た（１５０ｍｇ，収率：２８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４５。
窒素保護下で、化合物Ｄ５－１（０．１８ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および中間体ｃ２（０．２６ｍｍｏｌ，１０９ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．５４ｍｍｏｌ，７４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１８ｍｍｏｌ，１３ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して３０分間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ５－２を得た（１１０ｍｇ，収率：７６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ８０５。
化合物Ｄ５－２（０．１３７ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。再びこの混合物を５ｍＬのメタノールと５ｍＬのテトラヒドロフランとの混合溶液に溶解させ、炭酸セシウム（１．３７ｍｍｏｌ，４４６ｍｇ）を加え、７０℃で１時間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ５を得た（２４ｍｇ，収率：３２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４：Ｄ６
Figure 0007485701000137
 窒素保護下で、中間体ｄ１（０．１５ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）および中間体ｃ３（０．１７ｍｍｏｌ，６３ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．２９ｍｍｏｌ，４１ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１４ｍｍｏｌ，１１ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して３０分間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ６－１を得た（５０ｍｇ，収率：５２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４２。
化合物Ｄ６－１（０．０７８ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ６を得た（１４ｍｇ，収率：３４％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４２。
実施例１４の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000138
実施例１５：Ｄ８
Figure 0007485701000139
 中間体ｄ１（０．５８ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）および４－ジメチルアミノピリジンＤＭＡＰ（０．０２９ｍｍｏｌ，３．５ｍｇ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（２．９ｍｍｏｌ，２９４ｍｇ）、無水酢酸（２６１ｍｇ，４．４ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、化合物Ｄ８－１を得た（２００ｍｇ，収率：８１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４２９。
窒素保護下で、化合物Ｄ８－１（０．１６ｍｍｏｌ，７０ｍｇ）および中間体ｃ３（０．３２ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．３２ｍｍｏｌ，４４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１６ｍｍｏｌ，１２ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ８－２を得た（４０ｍｇ，収率：３７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８４。
化合物Ｄ８－２（０．０５８ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ８を得た（１１ｍｇ，収率：３３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４。
実施例１５の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000140
実施例１６：Ｄ１０
Figure 0007485701000141
 中間体ｄ２（０．２７ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および炭酸セシウム（０．６９ｍｍｏｌ，２２４ｍｇ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ヨードメタン（０．３３ｍｍｏｌ，４７ｍｇ）を滴下し、５５℃で２時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ１０－１を得た（８０ｍｇ，収率：８２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６３。
窒素保護下で、化合物Ｄ１０－１（０．２１ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）および中間体ｃ３（０．４２ｍｍｏｌ，１９５ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．４２ｍｍｏｌ，５９ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２１ｍｍｏｌ，１６ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ１０－２を得た（４０ｍｇ，収率：３０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７４。
化合物Ｄ１０－２（０．０６ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ１０を得た（１０ｍｇ，収率：２９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４。
実施例１６の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000142
実施例１７：Ｄ１１
Figure 0007485701000143
 窒素保護下で、中間体ｃ６（１ｍｍｏｌ，２６５ｍｇ）および中間体ａ３（１ｍｍｏｌ，３９８ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１２ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ，４１４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｍｍｏｌ，７３ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して３０分間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ１１－１を得た（１００ｍｇ，収率：２０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０２。
窒素保護下で、化合物Ｄ１１－１（０．２ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および中間体ｃ３（０．２４ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．６ｍｍｏｌ，８３ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ，１６ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して３０分間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ１１－２を得た（３０ｍｇ，収率：２０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７９９。
化合物Ｄ１１－２（０．０５ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。再びこの混合物を３ｍＬのメタノールと３ｍＬのテトラヒドロフランとの混合溶液に溶解させ、炭酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ，９８ｍｇ）を加え、７０℃で２時間反応させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ１１を得た（１６ｍｇ，２工程の収率：５９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８：Ｄ１５
Figure 0007485701000144
 化合物Ｄ１０（０．６６ｍｍｏｌ，３８０ｍｇ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、３０％のホルムアルデヒド水溶液（１．３ｍｍｏｌ，１４０μＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．９５ｍｍｏｌ，１２２ｍｇ）を加え、５滴の醋酸を滴下した後、室温で３時間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ１５を得た（１０５ｍｇ，収率：２８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝９．４， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９：Ｄ１６
Figure 0007485701000145
中間体ｄ２（０．２８ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および炭酸セシウム（０．８３ｍｍｏｌ，２７０ｍｇ）を１２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ヨードメタン（０．２８ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）を滴下し、６０℃で２時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ１６－１を得た（５０ｍｇ，収率：４８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７。
窒素保護下で、化合物Ｄ１６－１（０．１４ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）および中間体ｃ４（０．２２ｍｍｏｌ，１０２ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．２２ｍｍｏｌ，３２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１１ｍｍｏｌ，８ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水１５ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ１６－２を得た（８０ｍｇ，収率：８５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７４。
化合物Ｄ１６－２（８０ｍｇ）を１４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ１６を得た（２０ｍｇ，収率：３０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０：Ｄ１７
Figure 0007485701000146
 窒素保護下で、中間体ｄ４（０．１４ｍｍｏｌ，４５ｍｇ）および中間体ｃ３（０．２５ｍｍｏｌ，１１５ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ，４１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１４ｍｍｏｌ，１１ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ１７－１を得た（５０ｍｇ，収率：５８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２６。
化合物Ｄ１７－１（５０ｍｇ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ１７を得た（３１ｍｇ，収率：７４％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２６。
実施例２０の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000147
実施例２１：Ｄ１９
Figure 0007485701000148
 窒素保護下で、中間体ｄ５（０．３１ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）および中間体ｃ３（０．６０ｍｍｏｌ，２７５ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．９ｍｍｏｌ，１２４ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ１９－１を得た（６６ｍｇ，収率：２８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７８１。
化合物Ｄ１９－１（６６ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。再びこの混合物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、炭酸セシウム（０．２ｍｍｏｌ，６５ｍｇ）を加え、還流し、反応が完了するまで反応させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ１９を得た（２０ｍｇ，２工程の収率：４６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２７。
実施例２１の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000149
実施例２２：Ｄ２３
Figure 0007485701000150
 中間体ｄ２（０．２８ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および炭酸セシウム（０．６９ｍｍｏｌ，２２５ｍｇ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ヨードエタン（０．３３ｍｍｏｌ，５１ｍｇ）を滴下し、６０℃で１．５時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ２３－１を得た（９５ｍｇ，収率：８７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９１。
窒素保護下で、化合物Ｄ２３－１（０．２４ｍｍｏｌ，９５ｍｇ）および中間体ｃ３（０．４８ｍｍｏｌ，２２３ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．４８ｍｍｏｌ，６６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２４ｍｍｏｌ，１８ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１．５時間反応させた。反応を停止し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、水１５ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ２３－２を得た（１００ｍｇ，収率：６１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８８。
化合物Ｄ２３－２（１００ｍｇ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ２３を得た（３６ｍｇ，収率：４４％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．７， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，Ｊ＝９．４， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３， ６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３：Ａ２９
Figure 0007485701000151
 窒素保護下で、中間体ａ４（０．４１ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）および中間体ｂ１０（０．４９ｍｍｏｌ，１９０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１．２４ｍｍｏｌ，１７０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応を停止し、濾過し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ２９－１を得た（２４０ｍｇ，収率：６９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７００。
化合物Ａ２９－１（０．２８６ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）を８ｍＬのテトラヒドロフランとメタノールとの混合溶液（ｖ／ｖ，１／１）に溶解させ、炭酸セシウム（０．８６ｍｍｏｌ，２８０ｍｇ）を加え、還流し、反応が完了するまで反応させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ａ２９を得た（収率：４２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２ （ｑ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．４， １．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９， ３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２３の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000152
Figure 0007485701000153
実施例２４：Ａ３１
Figure 0007485701000154
 反応フラスコに、中間体ａ９（０．７８ｍｍｏｌ，４２５ｍｇ）、炭酸セシウム（２．３５ｍｍｏｌ，７６５ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９４ｍｍｏｌ，２４９ｍｇ）を加え、１０ｍＬのＤＭＦで溶解させ、８０℃で２時間反応させた。反応を停止し、系に水４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ３１－１を得た（３８０ｍｇ，収率：６９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７１３。
中間体Ａ３１－１（３８０ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた。反応を停止し、減圧下で溶媒を除去した。系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、粗生成物として中間体Ａ３１－２を得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３。
氷浴下で、粗生成物として中間体Ａ３１－２および１０滴の４０％アセトアルデヒド水溶液を５ｍＬのメタノールに溶解させ、４滴の氷酢酸を滴下した。５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（０．８２ｍｍｏｌ，５１ｍｇ）をゆっくりと加え、さらに２時間撹拌した後、反応を停止させた。反応液に４Ｍ塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ａ３１－３を得た。２工程の総収率：７３％。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４１。
中間体Ａ３１－３（０．１２５ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）をメタノールとＴＨＦとの混合溶液（ｖ／ｖ，１／１）８ｍＬに溶解させ、炭酸セシウム（０．３７５ｍｍｏｌ，１２２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間反応させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ａ３１を得た（４５ｍｇ，収率：７４％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．４， １．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．９２ （ｐ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８ （ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．１， ３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５：Ａ３２
Figure 0007485701000155
 反応フラスコに中間体ａ９（０．２７ｍｍｏｌ，１４０ｍｇ）、炭酸セシウム（０．８１ｍｍｏｌ，２６３ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３２ｍｍｏｌ，９０ｍｇ）を加え、８ｍＬのＤＭＦで溶解させ、１００℃で４時間反応させた。反応を停止し、系に水４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ３２－１を得た（収率：５５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７２７。
中間体Ａ３２－１（７５ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた。反応を停止し、減圧下で溶媒を除去した。系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、粗生成物として中間体Ａ３２－２を得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２７。
氷浴下で、粗生成物として中間体Ａ３２－２および１ｍＬの４０％ホルムアルデヒド水溶液を３ｍＬのメタノールに溶解させ、２滴の氷酢酸を滴下した。５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（０．５ｍｍｏｌ，３３ｍｇ）をゆっくりと加え、さらに２時間撹拌した後、反応を停止させた。系に４Ｍ塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、中間体Ａ３２－３を得た。２工程の総収率：５４％。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４１。
中間体Ａ３２－３（０．０５ｍｍｏｌ，３３ｍｇ）を４ｍＬのメタノールとＴＨＦとの混合溶液（ｖ／ｖ，１／１）に溶解させ、炭酸セシウム（０．２ｍｍｏｌ，６５ｍｇ）を加え、６０℃で２時間反応させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ａ３２を得た（２２ｍｇ，収率：９１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝３０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６：Ａ３７
Figure 0007485701000156
 反応フラスコに、中間体ａ９（０．３８ｍｍｏｌ，２１０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１６ｍｍｏｌ，３７８ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４６ｍｍｏｌ，１２９ｍｇ）を加え、８ｍＬのＤＭＦで溶解した後、９０℃で５時間反応させた。反応を停止し、系に水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ａ３７－１を得た（収率：４１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７２７。
中間体Ａ３７－１（１１５ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた。反応を停止し、減圧下で有機溶媒を除去した。系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、粗生成物として中間体Ａ３７－２を得た。そのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２７。
氷浴下で、粗生成物として中間体Ａ３７－２および１ｍＬの４０％ホルムアルデヒド水溶液を２ｍＬのメタノールに溶解させ、２滴の氷酢酸を滴下した。５分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（０７２ｍｍｏｌ，４５ｍｇ）をゆっくりと加え、さらに２時間撹拌した後、反応を停止させた。系に４Ｍ塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、中間体Ａ３７－３を得た。２工程の総収率：５１％。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４１。
中間体Ａ３７－３（０．０８ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）をメタノールとＴＨＦとの混合溶液（ｖ／ｖ，１／１）４ｍＬに溶解させ、炭酸セシウム（０．２３ｍｍｏｌ，７６ｍｇ）を加え、６０℃で２時間反応させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ａ３７を得た（９ｍｇ，収率：２２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８７。
実施例２７：Ａ３８
Figure 0007485701000157
 反応フラスコに、中間体ａ９（０．１２ｍｍｏｌ，６６ｍｇ）、炭酸セシウム（０．２４ｍｍｏｌ，７９ｍｇ）および原料Ａ３８－１（０．２４ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を加え、５ｍＬのアセトニトリルで溶解した後、８０℃で２時間反応させた。反応を停止し、系に水４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ａ３８－２を得た（８０ｍｇ，収率：９９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５５。
中間体Ａ３８－２（０．１２ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）を４ｍＬのメタノールとＴＨＦとの混合溶液（ｖ／ｖ，１／１）に溶解させ、炭酸セシウム（０．２４ｍｍｏｌ，７９ｍｇ）を加え、８０℃で２時間反応させた。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ａ３８を得た（１５ｍｇ，収率：２５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５， １．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．９６ （ｄｔ， Ｊ＝５０．５， ２３．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８：Ａ４１
Figure 0007485701000158
 窒素保護下で、中間体ａ４（０．１８ｍｍｏｌ，８５ｍｇ）および中間体ｂ１８（０．１８ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．５３ｍｍｏｌ，７３ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ，１５ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して３０分間反応させた。反応を停止し、濾過し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ａ４１－１を得た（７７ｍｇ，収率：７３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０４。
反応フラスコで化合物Ａ４１－１（０．１２７ｍｍｏｌ，７７ｍｇ）を６ｍＬのメタノールと水との混合液（ｖ／ｖ，５／１）に溶解させ、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ）（０．３８ｍｍｏｌ，２３３ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で３時間反応させた後、反応を停止させた。水３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、粗生成物化合物Ａ４１－２を得た（７０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３６。
粗生成物化合物Ａ４１－２（０．０３ｍｍｏｌ，１５ｍｇ）をメタノールとテトラヒドロフランとの混合液（ｖ／ｖ，１／１）３ｍＬに溶解させ、炭酸セシウム（０．０７ｍｍｏｌ，２３ｍｇ）を加え、６０℃で３時間反応させ、反応を停止させた。水２０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ａ４１を得た（３ｍｇ，収率：２７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．４， １．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２９：Ｄ２４
Figure 0007485701000159
 窒素保護下で、中間体ｄ７（０．９２ｍｍｏｌ，３３０ｍｇ）および中間体ｃ３（１．８ｍｍｏｌ，８４５ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１．８３ｍｍｏｌ，２５４ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｍｍｏｌ，６７ｍｇ）を加え、１００℃で加熱して２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、水４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ２４－１を得た（４００ｍｇ，収率：６７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５６。
化合物Ｄ２４－１（０．６ｍｍｏｌ，４００ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させ、反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ２４を得た（収率：５５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６。
実施例２９の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000160
実施例３０：Ｄ２６
Figure 0007485701000161
 マイクロ波反応フラスコに、中間体ａ１（２．０２ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）および原料２－ニトロ－３－アミノピリジン（２．４ｍｍｏｌ，３３７ｍｇ）を加え、８ｍＬのＤＭＡで溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４ｍｍｏｌ，３８４ｍｇ）を加えた後、マイクロ波により１００℃で１．５時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物として中間体Ｄ２６－１を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５１。
反応フラスコに、前工程の中間体Ｄ２６－１（粗生成物）、還元鉄粉末（１２ｍｍｏｌ，６７２ｍｇ）および塩化アンモニウム（１２ｍｍｏｌ，６４２ｍｇ）を加え、２２ｍＬのエタノール及び４ｍＬの水で溶解させた。８０℃で２時間反応させた。反応を停止し、吸引濾過し、水６０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ２６－２を得た（２工程の収率：９１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２１。
反応フラスコに、中間体Ｄ２６－２（０．６５ｍｍｏｌ，２１０ｍｇ）、トリエチルアミン（３．３ｍｍｏｌ，３３１ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（３．３ｍｍｏｌ，５３０ｍｇ）を加え、１０ｍＬのテトラヒドロフランで溶解させ、５０℃で１０時間反応させた。反応を停止し、水４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ２６－３を得た（２００ｍｇ，収率：８９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４７。
中間体Ｄ２６－３（０．３５ｍｍｏｌ，１２０ｍｇ）を５ｍＬの塩化ホスホリルに溶解させ、１００℃で１０時間反応させた。反応を停止し、反応液を氷浴に入れ、氷水２０ｍＬをゆっくりと加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ～１０程度に調整した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ２６－４を得た（７０ｍｇ，収率：５５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６６。
中間体Ｄ２６－４（０．１６ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、メチルアミン溶液（１ｍＬ，２．５Ｍ）をゆっくりと加え、７０℃で４時間反応させた。反応を停止し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ２６－５を得た（３０ｍｇ，収率：５３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６０。
窒素保護下で、中間体Ｄ２６－５（０．０８３ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）および中間体ｃ３（０．１５ｍｍｏｌ，６９ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）３ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．１７ｍｍｏｌ，２３ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００８ｍｍｏｌ，７ｍｇ）を加え、１００℃で加熱して２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、水１０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ２６－６を得た（５０ｍｇ，収率：６７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７。
化合物Ｄ２６－６（０．０７６ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させ、反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬをゆっくりと加え、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ２６を得た（１４ｍｇ，収率：３４％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．３， １．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９， ５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝３３．０， １１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１：Ｄ２７
Figure 0007485701000162
 マイクロ波反応フラスコに、中間体ｃ６（１ｍｍｏｌ，２６５ｍｇ）および原料２－ニトロ－４－フルオロアニリンｄ２－１（１ｍｍｏｌ，１７１ｍｇ）を加え、８ｍＬのＤＭＡで溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２ｍｍｏｌ，１９２ｍｇ）を加えた後、マイクロ波により１００℃で１時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ２７－１を得た（１５０ｍｇ，収率：３９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８６。
反応フラスコに、中間体Ｄ２７－１（０．３９ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）、還元鉄粉末（１．９５ｍｍｏｌ，１０９ｍｇ）および塩化アンモニウム（３．９ｍｍｏｌ，２０６ｍｇ）を加え、１０ｍＬのエタノールおよび２ｍＬの水で溶解させた。１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、吸引濾過し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物として中間体Ｄ２７－２を得た（７０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５６。
反応フラスコに、中間体Ｄ２７－２（０．２ｍｍｏｌ，７０ｍｇ）、ブロモニトリル（０．４ｍｍｏｌ，４２ｍｇ）を加え、４ｍＬのメタノールおよび１ｍＬの水で溶解させ、８０℃で２時間反応させた。反応を停止し、水４０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ２７－３を得た（６０ｍｇ，収率：７９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８１。
中間体Ｄ２７－３（０．４７ｍｍｏｌ，１８０ｍｇ）および炭酸セシウム（１．４２ｍｍｏｌ，４６２ｍｇ）を６ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ヨードメタン（０．４７ｍｍｏｌ，０．０２９ｍＬ）を滴下し、５０℃で３時間反応させた。反応を停止し、水２０ｍＬを添加し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ２７－４を得た（１５０ｍｇ，収率：８１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９５。
窒素保護下で、化合物Ｄ２７－４（０．３８ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）および中間体ｃ３（０．７６ｍｍｏｌ，３４８ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１．１４ｍｍｏｌ，１５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｍｍｏｌ，２８ｍｇ）を加え、マイクロ波により１００℃で加熱して１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水１５ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ２７－５を得た（１１２ｍｇ，収率：４３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６９２。
化合物Ｄ２７－５（１１２ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で２時間反応させた後、溶媒を減圧下で除去し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ２７を得た（３０ｍｇ，収率：３２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．６， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔｄ，Ｊ＝９．３， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０， ８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３２：Ｄ２８
Figure 0007485701000163
 窒素保護下で、中間体ｄ９（４．０ｍｍｏｌ，１．４ｇ）および中間体ｃ３（４．０ｍｍｏｌ，３．７ｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１２ｍｍｏｌ，１．６７ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｍｍｏｌ，２９６ｍｇ）を加え、１００℃で加熱して２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水８０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ２８－１を得た（２．４ｇ，収率：９３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４４。
化合物Ｄ２８－１（２．４ｇ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。８０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加し、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ２８を得た（収率：９０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４４。
実施例４２の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000164
Figure 0007485701000165
実施例３３：Ｄ２９
Figure 0007485701000166
 氷浴下で、中間体ｄ２（０．５５ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）および臭化銅（０．８２ｍｍｏｌ，１８４ｍｇ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８３ｍｍｏｌ，８５ｍｇ）をゆっくりと加え、氷浴下で５時間連続して撹拌した後、反応を停止させた。濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ２９－１を得た（３０ｍｇ，収率：１３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４２７。
窒素保護下で、中間体Ｄ２９－１（０．１３ｍｍｏｌ，５６ｍｇ）およびシクロプロピルアミン（１．３ｍｍｏｌ，７４ｍｇ）を５ｍＬのエタノールに溶解させ、８０℃で１０時間反応させた。反応を停止し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ２９－２を得た（３５ｍｇ，収率：６７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０３。
窒素保護下で、中間体Ｄ２９－２（０．０８７ｍｍｏｌ，３５ｍｇ）および中間体ｃ３（０．１０ｍｍｏｌ，４８ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．２６ｍｍｏｌ，３６ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１ｍｍｏｌ，１３ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ２９－３を得た（４０ｍｇ，収率：６６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８２。
化合物Ｄ２９－３（４０ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ２９を得た（２３ｍｇ，収率：６８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．７， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝２４．４， １１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．５４－０．４６（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４：Ｄ３０ａ＋Ｄ３０ｂ
Figure 0007485701000167
 中間体ａ１（０．８１ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）および原料５－フルオロベンズイミダゾール（０．８８ｍｍｏｌ，１２１ｍｇ）を６ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、炭酸セシウム（１．６１ｍｍｏｌ，５２５ｍｇ）を加え、１００℃で４時間反応させた。反応を停止し、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ３０ａ－１（７０ｍｇ，収率：２５％）およびＤ３０ｂ－１（１００ｍｇ，収率：３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４８。
窒素保護下で、中間体Ｄ３０ａ－１（０．２ｍｍｏｌ，７０ｍｇ）および中間体ｃ３（０．２４ｍｍｏｌ，１１１ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．６ｍｍｏｌ，８４ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｍｍｏｌ，２９ｍｇ）を加え、１００℃で加熱して２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ３０ａ－２を得た（３０ｍｇ，収率：２４％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４５。
化合物Ｄ３０ａ－２（３０ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ３０ａを得た（２０ｍｇ，収率：７９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝９．４， ２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７， ３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７， ９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０， ９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｄ３０ａの合成経路を参照して、二番目の工程において、中間体Ｄ３０ａ－１をＤ３０ｂ－１に置き換え、目的化合物Ｄ３０ｂを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．９， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．１， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３４の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000168
実施例３５：Ｄ３１
Figure 0007485701000169
 窒素保護下で、中間体ｄ２（０．５５ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）およびジメチルジスルフィド（０．７２ｍｍｏｌ，６８ｍｇ）を８ｍＬのジクロロエタンに溶解させ、６０℃に昇温した後、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７２ｍｍｏｌ，７４ｍｇ）を１ｍＬのジクロロエタンに溶解させ、系にゆっくりと加え、５時間連続して撹拌した。反応を停止し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ３１－１を得た（２１０ｍｇ，収率：７８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９４。
窒素保護下で、中間体Ｄ３１－１（０．２５ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および中間体ｃ３（０．３１ｍｍｏｌ，１４０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：７／１）８ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．７６ｍｍｏｌ，１０５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５ｍｍｏｌ，３７ｍｇ）を加え、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ３１－２を得た（３０ｍｇ，収率：１８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６９１。
化合物Ｄ３１－２（３０ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ３１を得た（１１ｍｇ，収率：４７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９１。ＨＰＬＣ純度：９４．７３％。
実施例３６：Ｄ３２
Figure 0007485701000170
 中間体ｄ２－３（２．９６ｍｍｏｌ，１．０ｇ）を５ｇのグリコール酸に溶解させ、１４０℃で４時間撹拌した。反応を停止し、系に３０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加し、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ３２－１を得た（８０ｍｇ，収率：７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３７８。
窒素保護下で、中間体Ｄ３２－１（０．２１ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）および中間体ｃ３（０．２５ｍｍｏｌ，２３２ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：７／１）８ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．６３ｍｍｏｌ，８７ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｍｍｏｌ，３１ｍｇ）を加え、９０℃で３時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ３２－２を得た（３５ｍｇ，収率：２５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７５。
化合物Ｄ３２－２（２５ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加し、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ３２を得た（１７ｍｇ，収率：５７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７５。ＨＰＬＣ純度：９９．７１％。
実施例３７：Ｄ３３＋Ｄ３４
Figure 0007485701000171
 窒素保護下で、中間体Ｄ１０－１（０．５３ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）および中間体ｃ９ａ／ｃ９ｂ混合物（１．０６ｍｍｏｌ，４３２ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１．５９ｍｍｏｌ，２１９ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５ｍｍｏｌ，３９ｍｇ）を加え、マイクロ波で１０５℃に昇温させ、１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、混合物Ｄ３３ａ－１およびＤ３３ｂ－１を得た（２００ｍｇ，収率：６１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２１。
混合物Ｄ３３ａ－１およびＤ３３ｂ－１（０．３２ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。この混合物を３ｍＬのメタノールに溶解させ、３ｍＬの７Ｍアンモニア水溶液をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌し、反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ３３－２を得た（１３０ｍｇ，収率：８３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４９１。
中間体Ｄ３３－２（０．２６ｍｍｏｌ，１３０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２９ｍｍｏｌ，８１ｍｇ）および炭酸セシウム（０．８０ｍｍｏｌ，２５９ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、８０℃で１時間反応させた後、またｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２９ｍｍｏｌ，８１ｍｇ）を反応系に加え、さらに５時間撹拌した。反応を停止し、４０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離して、混合物Ｄ３３－３およびＤ３４－１（１５０ｍｇ，収率：８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７４。
混合物Ｄ３３－３およびＤ３４－１（０．１４８ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ３３（１５ｍｇ，収率：１８％）および目的化合物Ｄ３４（６０ｍｇ，収率：７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４。
Ｄ３３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８ （ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７， ３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｄ３４： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３８：Ｄ３５
Figure 0007485701000172
 窒素保護下で、中間体Ｄ１０－１（０．３９ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）および中間体ａ６（０．４８ｍｍｏｌ，１０６ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．８０ｍｍｏｌ，１１０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）を加え、マイクロ波で１０５℃に昇温させ、１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ３５－１を得た（１５０ｍｇ，収率：８６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３７。
中間体Ｄ３５－１（０．３４ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５２ｍｍｏｌ，１４５ｍｇ）および炭酸セシウム（０．６８ｍｍｏｌ，２２１ｍｇ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、８０℃で１時間反応させた後、さらにｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５２ｍｍｏｌ，１４５ｍｇ）を反応系に加え、５時間撹拌した。反応を停止し、４０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ３５－２を得た（３０ｍｇ，収率：１５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１９。
化合物物Ｄ３５－２（０．０４８ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加し、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ３５を得た（７ｍｇ，収率：２８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８４－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔｄ，Ｊ＝９．５， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１７－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．７， ７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３９：Ｄ３６
Figure 0007485701000173
 窒素保護下で、中間体Ｄ１０－１（０．２７ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および中間体ｃ１０（０．３５ｍｍｏｌ，１４０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．５３ｍｍｏｌ，７３ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）を加え、マイクロ波で１１０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ３６－１を得た（１２０ｍｇ，収率：７２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１９。
化合物Ｄ３６－１（０．１９ｍｍｏｌ，１２０ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加し、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ３６を得た（７４ｍｇ，収率：７６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．７， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝９．４， ２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８， ３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．３， １０．５， ６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４０：Ｄ３７
Figure 0007485701000174
 中間体ｄ１（０．３５ｍｍｏｌ，１２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．７５ｍｍｏｌ，１７７ｍｇ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、エチルイソシアネート（１．７５ｍｍｏｌ，１２４ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で１０時間反応させ、反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去し、２０ｍＬの水をゆっくりと添加し、ジクロロメタンで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ３７－１を得た（１２０ｍｇ，収率：８３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１６。
窒素保護下で、中間体Ｄ３７－１（０．２２ｍｍｏｌ，９０ｍｇ）および中間体ｃ３（０．６６ｍｍｏｌ，２９８ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．４４ｍｍｏｌ，６１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ，１６ｍｇ）を加え、マイクロ波で１２０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ３７－２を得た（１００ｍｇ，収率：６４％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７１３。
化合物Ｄ３７－２（０．１４ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加し、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ３７を得た（４８ｍｇ，収率：５６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３。
実施例４１：Ｄ３９
Figure 0007485701000175
 窒素保護下で、中間体Ｄ１０－１（０．２６ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および中間体ｃ１１（０．４８ｍｍｏｌ，２２６ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．５３ｍｍｏｌ，７３ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｍｍｏｌ，１９ｍｇ）を加え、マイクロ波で１１０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ｄ３９－１を得た（１００ｍｇ，収率：５６％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８８。
化合物Ｄ３９－１（０．１４ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ３９を得た（１７ｍｇ，収率：２１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８８。
実施例４１の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000176
実施例４２：Ｄ４１＋Ｄ４２
Figure 0007485701000177
 中間体Ｄ３３－２（０．６１ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）、（クロロメチル）（メチル）スルファン（１．８３ｍｍｏｌ，１７６ｍｇ）および炭酸セシウム（１．８３ｍｍｏｌ，５９６ｍｇ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、８０℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、４０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、混合物Ｄ４１－１およびＤ４２－１を得た（１７０ｍｇ，総収率：５１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５１。
混合物Ｄ４１－１およびＤ４２－１（０．１４８ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）をメタノールと水との混合溶液（ｖ／ｖ，５／１）１２ｍＬに溶解させ、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ）（０．９３ｍｍｏｌ，５６９ｍｇ）をゆっくりと加え、室温で２時間反応させた。濾過し、３０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ４１（２０ｍｇ，収率：２３％）および目的化合物Ｄ４２（４０ｍｇ，収率：４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３。
実施例４２の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000178
ここで、Ｄ４３－２の合成は、以下の通りである。
Figure 0007485701000179
 窒素保護下で、中間体ｄ７（０．２８ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および中間体ｃ９ａ／ｃ９ｂ混合物（０．５６ｍｍｏｌ，２２７ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（０．８４ｍｍｏｌ，１１６ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）を加え、マイクロ波で１０５℃に昇温させ、１時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、混合物Ｄ４３ａ－１およびＤ４３ｂ－１を得た（３００ｍｇ，収率：８９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３。
混合物Ｄ４３ａ－１およびＤ４３ｂ－１（０．５ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。この混合物を再び４ｍＬのメタノールに溶解させ、３ｍＬの７Ｍアンモニア水溶液をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌し、反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ４３－２を得た（２２０ｍｇ，収率：９３％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７３。
実施例４３：Ｄ４８
Figure 0007485701000180
 窒素保護下で、中間体ｅ１（１．３９ｍｍｏｌ，３４０ｍｇ）および中間体ｃ３（１．５３ｍｍｏｌ，７０３ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸ナトリウム（４．１７ｍｍｏｌ，４４２ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４ｍｍｏｌ，１０３ｍｇ）を加え、１１０℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ４８－１を得た（４５０ｍｇ，収率：６０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４３。
反応フラスコに、中間体Ｄ４８－１（０．８３ｍｍｏｌ，４５０ｍｇ）および原料２－ニトロアニリン（０．９９ｍｍｏｌ，１３８ｍｇ）を加え、８ｍＬのＤＭＡで溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６６ｍｍｏｌ，１５９ｍｇ）を加えた後、１００℃で２時間反応させた。反応を停止し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、粗生成物として中間体Ｄ４８－２を得た。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４４。
反応フラスコに、中間体Ｄ４８－２（５００ｍｇ，粗生成物）、還元鉄粉末（３．８９ｍｍｏｌ，２１８ｍｇ）および塩化アンモニウム（７．８ｍｍｏｌ，４１３ｍｇ）を加え、３０ｍＬのエタノールおよび５ｍＬの水で溶解させ、８０℃で２時間反応させた。反応を停止し、吸引濾過し、水１００ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ４８－３を得た（２６０ｍｇ，２工程の収率：５２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１４。
中間体Ｄ４８－３（０．４２ｍｍｏｌ，２６０ｍｇ）を８ｍＬのピリジンに溶解させ、イソチオシアン酸メチル（０．５ｍｍｏｌ，３７ｍｇ）をゆっくりと加え、９０℃で０．５時間反応させた。室温まで冷却し、ＥＤＣＩ（０．６３ｍｍｏｌ，１２０ｍｇ）を加え、さらに９０℃に昇温し、４時間連続して撹拌し、反応を停止させた。系に５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ４８－４を得た（１３０ｍｇ，収率：４８％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５３。
中間体Ｄ４８－４（０．３８ｍｍｏｌ，２５０ｍｇ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。分取クロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ４８－５を得た（１３０ｍｇ，収率：６２％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３。
化合物Ｄ４８－５をキラルクロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ４８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｑ， Ｊ＝５．７， ５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７， ０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．８， １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６， ４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２ （ｄｔ， Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４４：Ｄ４９
Figure 0007485701000181
 窒素保護下で、中間体Ｄ４８－１（０．３５ｍｍｏｌ，１９０ｍｇ）および中間体ｄ９－１（０．５２ｍｍｏｌ，１３７ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ，９／１）５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１．０５ｍｍｏｌ，１４５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｍｍｏｌ，２３ｍｇ）を加え、１１０℃で２時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ４９－１を得た（２００ｍｇ，収率：８９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４１。
中間体Ｄ４９－１（０．３１ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。分取クロマトグラフィーにより分離して、化合物Ｄ４９－２を得た（１００ｍｇ，収率：６０％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１。
化合物Ｄ４９－２をキラルクロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ４９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６， ２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２， ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４， ４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．８， ２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，１Ｈ）．
実施例４５：Ｄ５０
Figure 0007485701000182
 窒素保護下で、中間体ａ１（１．０ｍｍｏｌ，２４７ｍｇ）および中間体ａ１３（１．０ｍｍｏｌ，４１５ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸ナトリウム（３ｍｍｏｌ，３１８ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｍｍｏｌ，７３ｍｇ）を加え、１００℃で１０時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ５０－１を得た（１２４ｍｇ，収率：２５％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０１。
窒素保護下で、中間体Ｄ５０－１（０．６４ｍｍｏｌ，３２０ｍｇ）および中間体ｃ９ａおよびｃ９ｂの混合物（１．２８ｍｍｏｌ，５２０ｍｇ）を１，４－ジオキサンと水との混合液（ｖ／ｖ：９／１）１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１．９ｍｍｏｌ，２６５ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６ｍｍｏｌ，４７ｍｇ）を加え、１１０℃で５時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、混合物Ｄ５０ａ－２およびＤ５０ｂ－２を得た（収率：９９％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７４５。
混合物Ｄ５０ａ－２およびＤ５０ｂ－２（０．７１ｍｍｏｌ，５３０ｍｇ）を１２ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、４．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。この混合物を再び１０ｍＬのメタノールに溶解させ、５ｍＬの７Ｍアンモニア水溶液をゆっくりと加え、室温で２時間撹拌し、反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ５０－３を得た（４００ｍｇ，収率：９１％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１５。
反応フラスコに、中間体Ｄ５０－３（０．１６ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および原料Ｄ５０－４（０．３３ｍｍｏｌ，７１ｍｇ）を加え、５ｍＬのＤＭＦで溶解させた。炭酸セシウム（０．４９ｍｍｏｌ，１５９ｍｇ）を加えた後、８０℃で加熱して１０時間反応させた。反応を停止し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、中間体Ｄ５０－５を得た（６０ｍｇ，収率：４７％）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋： ８１０。
中間体Ｄ５０－５（５５ｍｇ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。この混合物を再びメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶液（ｖ／ｖ，１／１）３ｍＬに溶解させ、炭酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ，９３ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌し、反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出し、分取クロマトグラフィーにより分離して、目的化合物Ｄ５０を得た（１１ｍｇ，収率：３０％；微量異性体）。ＬＣ－ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６。ＨＰＬＣ純度：９３．２％。
実施例４５の合成経路を参照して以下の化合物を合成した。
Figure 0007485701000183
実施例４６：ＡＴＲキナーゼ活性実験：
ｐ５３に由来するビオチン化タンパク質（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ，商品番号：１４－９５２）をＡＴＲキナーゼでリン酸化した。この実験では、時間分解蛍光分光によってリン酸化タンパク質の量を測定した。抗－ｐ５３－ｐｈｏｓｐｈｏ－（セリン１５）－Ｋ－特異的抗体（Ｃｉｓｂｉｏ，商品番号：６１ＧＳＴＤＬＡ）およびｄ２－標識抗－ＧＳＴ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ，商品番号：６１Ｐ０８ＫＡＥ）を利用して、リン酸化タンパク質の量を検出した。実験の前に、必要に応じて次の作業溶液を調製した。１×反応緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ＰＨ８．０、１％グリセロール、０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５）、希釈緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ＰＨ８．０、１％グリセロール、０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５、５ｍＭ ＤＴＴおよび１％ ＢＳＡ）、停止液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ＰＨ８．０、１％グリセロール、０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５、２５０ｍＭ ＥＤＴＡ）、検出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ＰＨ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２６７ｍＭ ＫＦ、０．１％コレートナトリウム、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０、０．０１２５％アジドナトリウム）。上記の試薬は、メーカーが記載されているものを除き、Ｓｉｇｍａ社またはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入したものである。
操作は以下の通りである。
１×反応緩衝液を利用して４×連続希釈化合物溶液を調製して、異なる濃度の９つの化合物溶液を得て、２．５μＬの４×連続希釈化合物溶液を３８４ウェル分析プレート（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）に加えた。１×反応緩衝液を利用して４×ｐ５３基質作業溶液（４０ｎＭ）を調製し、２．５μＬの４×ｐ５３基質作業溶液を３８４ウェル分析プレートに添加した。希釈緩衝液を利用して４×ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ作業溶液（１２．８ｎｇ／μＬ）を調製し、２．５μＬの４×ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ作業溶液を３８４ウェル分析プレートに添加した。脱イオン水を利用して４×ＡＴＰ作業溶液（２ｍＭ）を調製し、２．５μＬの４×ＡＴＰワーキング溶液を３８４ウェル分析プレートに加え、室温、暗所で３０分間インキュベートした。５μＬの停止溶液を３８４分析プレートに加えた。最後、５μＬの試験混合物（０．０８４ｎｇ／μＬのＡｎｔｉ－ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ５３（ｓｅｒ１５）－Ｋおよび５ｎｇ／μＬのＡｎｔｉ－ＧＳＴ－ｄ２）を３８４ウェル分析プレートに加え、室温で一晩インキュベートし、ＥＮＶＩＳＩＯＮ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）装置を利用して蛍光シグナル（励起波長：３２０ｎｍ、発光波長：６６５ｎｍおよび６１５ｎｍ）を測定した。各ウェルの蛍光強度値によって各ウェルの阻害率を算出した。ＥＲ（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ、発光比）＝（６６５ｎｍでの蛍光強度／６１５ｎｍでの蛍光強度）；阻害率＝（ＥＲ陽性－ＥＲ試験化合物）／（ＥＲ陽性－ＥＲ陰性）×１００％；標準パラメーターフィッティングソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０）を利用して化合物のＩＣ５０値を算出した。
実施例におけるキナーゼのデータの結果：
Figure 0007485701000184
実施例４７：インビトロ細胞増殖阻害実験：
本実験では、腫瘍細胞株ＴＯＶ２１Ｇ（卵巣癌）およびＭＶ４－１１（白血病）におけるインビトロでの細胞活性に対する試験化合物の効果を検出することにより、細胞増殖に対する化合物の効果を検討する。
ＴＯＶ２１Ｇ細胞とＭＶ４－１１細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， ＡＴＣＣ）から購入した。
ＭＣＤＢ１０５／Ｍ１９９培地（１５％ＦＢＳを含む）でＴＯＶ２１Ｇ細胞を培養し、細胞コンフルエンスが８５％以上に達したものを実験に使用した。９６ウェル培養プレートの各ウェルに約１０００個の細胞を接種し、２４時間培養した。異なる濃度（０～１０μＭ）の試験化合物を加え、細胞を処理して、各濃度は３回ずつ測定された。ブランクウェル（培地のみを含む）および対照ウェル（細胞を播種したが、医薬で処理しなかった）を設置した。細胞を１２０時間培養し、４０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ７５７３）を各ウェルに加え、暗所で２０分間振とうしながらインキュベートし、１００μＬの溶液を各ウェルから９６ウェルホワイトプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９１７）に移し、Ｂｉｏｔｅｋ ＳｙｎｅｒｇｙＨ１多機能マイクロプレートリーダーにより発光値を読み取った。
ＩＭＤＭ培地（２０％ＦＢＳ含有）でＭＶ４－１１細胞を培養し、９６ウェル培養プレートの各ウェルに約１００００個の細胞を播種し、異なる濃度（０～１０μＭ）の試験化合物を加えて細胞を処理し、各濃度３回ずつ測定した。ブランクウェル（培地のみ含有）および対照ウェル（細胞を播種したが、医薬での処理無し）を設置した。細胞を１２０時間培養し、４０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を各ウェルに加え、暗所で２０分間振とうしながらインキュベートし、１００μＬの溶液を各ウェルから９６ウェルホワイトプレートに移し、Ｂｉｏｔｅｋ ＳｙｎｅｒｇｙＨ１多機能マイクロプレートリーダーにより発光値を読み取った。
阻害率（％）＝１００％×（対照ウェル－試験ウェル）／（対照ウェル－ブランクウェル）
増殖試験の結果は、研究されたヒト腫瘍細胞において試験化合物が有効であることを示し、この結果は、ＩＣ５０値によって反映された（ＩＣ５０は、最大効果の５０％での阻害濃度である）。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光法の細胞活性測定結果
Figure 0007485701000185
Figure 0007485701000186
実施例４８：化合物のインビトロ肝臓ミクロソーム安定性実験：
本発明化合物について、肝臓ミクロソームにおける安定性に関する実験を行った。試験化合物（最終濃度：２．０ｎＭ）を、ＮＡＤＰＨの添加／未添加の条件下でヒト／マウスの肝臓ミクロソームと共インキュベートし、６０分間以内のインキュベーション上清中の化合物の濃度を検出した。代表的な化合物の結果は次のとおりである。
Figure 0007485701000187
実施例４９：化合物のインビボ薬物動態実験：
本発明化合物について、インビボで薬物動態を研究した。
実験方法：
雄ＩＣＲマウス（３匹／群）に１０ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与した。投与前（０時間）および投与後（０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間）に、血漿サンプルを採取した。採取されたサンプルをＬＣ／ＭＳにより解析し、データを収集した。収集された解析データから、Ａｎａｌｙｓｔ ｖ１．６．２（ＡＢ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡ）ソフトウェアを利用して、関連する薬物動態パラメーターを算出した。
代表的な化合物の結果は以下の通りである。
Figure 0007485701000188
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
［書類名］特許請求の範囲
［請求項１］
一般式（Ａ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物であって、
［化１］
Figure 0007485701000189
ただし、
ＸはＣＲ ５ またはＮであり；ＹはＣＲ ６ またはＮであり；且つＸとＹの少なくとも１つはＮであり；
ＺはＣＲ ＃ またはＮであり；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ＃ は、独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；或いは、Ｒ １ とＲ ２ ，Ｒ ３ とＲ ４ が連結して結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、またはＣ ２－６ アルキニレンを形成し；
Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；
ＺがＣＲ ＃ である場合、Ｒ ＃ 、Ｒ １ は、それらが結合した原子と共にＣ ３－５ シクロアルキルまたは３－５員ヘテロシクリルを形成し；
環Ａは、Ｃ ６－１０ アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、５－１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ａ は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの基が、それぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
ここで、Ｌは、独立して結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、およびＣ ２－６ アルキニレンからなる群から選択され；ｐ＝１または２であり；
Ｒ＊は、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲ、－Ｌ’－Ｃ ３－７ シクロアルキル、および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｌ’は、独立して結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、Ｃ ２－６ アルキニレン、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキレンおよび－ＮＨ－Ｃ １－６ アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ ｂ は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－Ｃ １－６ アルキル、－Ｌ－Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、これらの基が、それぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
Ｒ＊＊は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ アルキル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｎ＝０、１、２、３、４または５である、
一般式（Ａ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項２］
一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物であって、
［化２］
Figure 0007485701000190
ただし、
ＸはＣＨまたはＮであり；ＹはＣＨまたはＮであり；且つＸとＹの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；或いは、Ｒ １ とＲ ２ ，Ｒ ３ とＲ ４ が連結して結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、またはＣ ２－６ アルキニレンを形成し；
環Ａは、Ｃ ６－１０ アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選択され；
環Ｂは、５－１０員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ａ は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの基が、それぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
ここで、Ｌは、独立して結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、およびＣ ２－６ アルキニレンからなる群から選択され；ｐ＝１または２であり；
Ｒ＊は、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲ、－Ｌ’－Ｃ ３－７ シクロアルキル、および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｌ’は、独立して結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、Ｃ ２－６ アルキニレン、－Ｏ－Ｃ １－６ アルキレンおよび－ＮＨ－Ｃ １－６ アルキレンからなる群から選択され、；
Ｒ ｂ は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；
Ｒ＊＊は、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ アルキル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；
ｍ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｎ＝０、１、２、３、４または５である、
一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項３］
Ｒ １ およびＲ ２ の少なくとも１つがＣ １－６ アルキルであり、好ましくは（Ｒ）－Ｃ １－６ アルキルであり、より好ましくは（Ｒ）－メチルである、
請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項４］
環Ａが、以下の基：
［化３］
Figure 0007485701000191
から選択され；
より好ましくは、環Ａが、以下の基：
［化４］
Figure 0007485701000192
から選択され；
より好ましくは、環Ａが、
［化５］
Figure 0007485701000193
から選択され；
ここで、
［化６］
Figure 0007485701000194
が、分子の残りの部分への結合手を表し、Ｒ ａ１ －Ｒ ａ１１ が、請求項１におけるＲ ａ と同様に定義される、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項５］
環Ｂが、二環式の９－１０員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、環Ｂが以下の基：
［化７］
Figure 0007485701000195
から選択され、ここで、
［化８］
Figure 0007485701000196
が、分子の残りの部分への結合手を表し、Ｚ １ －Ｚ １２ のうちの０個、１個、２個または３個が、化学的に許容される限り、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり；且つＺ １ －Ｚ １２ が酸化されて＝Ｏ基を形成していても良く；好ましくは、Ｚ １ －Ｚ １２ の少なくとも１つが、化学的に許容される限り、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり；且つＺ １ －Ｚ １２ が酸化されて＝Ｏ基を形成していても良く；
好ましくは、Ｚ １ －Ｚ １２ のうちの０個、１個、２個または３個がＮ原子であり；好ましくは、Ｚ １ －Ｚ １２ の少なくとも１つがＮ原子であり；好ましくは、Ｚ １ －Ｚ ３ には最大で１つのＮ原子を含み；好ましくは、Ｚ ４ －Ｚ ６ には最大で２つのＮ原子を含み；好ましくは、Ｚ ４ がＮ原子であり；
より好ましくは、環Ｂが、以下の基：
［化９］
Figure 0007485701000197
から選択され；
より好ましくは、環Ｂが、
［化１０］
Figure 0007485701000198
から選択され；
より好ましくは、環Ｂが、
［化１１］
Figure 0007485701000199
から選択され、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項６］
Ｒ ａ が、独立してＨ、ハロゲン、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、－Ｌ－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの基が、それぞれＲ＊＊で置換されていてもよい、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項７］
Ｒ ｂ が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、これらの基がそれぞれＲ＊＊で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ ｂ が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－Ｃ １－６ アルキル、－Ｌ－Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、これらの基がそれぞれＲ＊＊で置換されていてもよく、
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項８］
前記の化合物が一般式（ＩＩ）で表される構造を有し、
［化１２］
Figure 0007485701000200
ここで、Ｙ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ ｂ およびｎが請求項１－７で定義された通りであり；
好ましくは、
環Ａが、
［化１３］
Figure 0007485701000201
から選択され；
Ｒ ａ１ が、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはＨまたはメチルであり；
Ｒ ａ２ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ ａ３ が、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはＨまたはメチルであり；
Ｒ ａ４ が、ＨおよびＳ（Ｏ） ｐ Ｒ＊からなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはＨまたは－ＳＯ ２ Ｍｅであり；
Ｒ ａ９ が、Ｈおよび－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはＨまたは－ＮＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ Ｅｔであり；
Ｒ ａ１０ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、およびＣ １－６ ハロアルコキシからなる群から選択され；好ましくはＣＦ ２ ＨまたはＣ １－６ アルコキシであり；
Ｒ ａ１１ が、Ｈおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル，Ｃ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはＨであり；
環Ｂが、
［化１４］
Figure 0007485701000202
からなる群から選択され；
Ｒ ｂ が、水素、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチル、ハロゲンまたはメチルアミノであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；好ましくはｎ＝０、１または２である、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項９］
前記の化合物が一般式（ＩＩＩ）で表される構造を有し、
［化１５］
Figure 0007485701000203
ここで、Ｙ、環Ａ、Ｒ ａ およびｍが請求項１－７で定義された通りであり；
好ましくは、
環Ａが、
［化１６］
Figure 0007485701000204
から選択され；
Ｒ ａ１ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチルであり；
Ｒ ａ２ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ ａ３ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチルである、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１０］
前記の化合物が一般式（ＩＶ）で表される構造を有し、
［化１７］
Figure 0007485701000205
ここで、
ＸがＣＨまたはＮであり；
環Ａが、
［化１８］
Figure 0007485701000206
から選択され；
Ｒ ａ１ が、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはＨまたはメチルであり；
Ｒ ａ２ が、Ｒ＊＊で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－４－８員ヘテロシクリル、および－Ｌ－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊からなる群から選択され；ここで、Ｌが、結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、およびＣ ２－６ アルキニレンからなる群から選択され、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、４－８員ヘテロシクリル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；Ｒ＊＊が、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ アルキル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ ａ２ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲおよび－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｌが結合またはＣ １－６ アルキレンであり、ＲまたはＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、メチル、イソプロピル、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＭｅ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、アゼチジン－３－イルメチル、オキセタン－３－イルメチル、ピラン－４－イル、テトラヒドロピロリル、またはピペリジニルであり；
Ｒ ａ３ が、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはＨ、メチル、ＣＦ ３ であり；
Ｒ ａ４ が、Ｒ＊＊で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、ｐ＝１または２であり、Ｌが、結合、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－およびＣ １－６ アルキレンからなる群から選択され、Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲおよび－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つＬ’が、結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、Ｃ ２－６ アルキニレンおよび－ＮＨ－Ｃ １－６ アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊が、Ｈ、－ＣＮ、－ＮＲＲ’、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ アルキル、および－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、ここでｐ＝１または２であり；
好ましくは、Ｒ ａ４ が、－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊からなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、４－８員ヘテロシクリル、Ｃ １－６ ハロアルキル、および－Ｌ’－ＮＲＲ’からなる群から選択され、且つＬ’が、結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、Ｃ ２－６ アルキニレンおよび－ＮＨ－Ｃ １－６ アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；好ましくは－ＳＯ ２ Ｎ（Ｍｅ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｍｅ、－ＳＯ ２ ｉＰｒまたは－ＳＯ ２ －ピペリジン－４－イルであり；
Ｒ ａ５ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、およびＣ １－６ ハロアルコキシからなる群から選択され；好ましくは、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチル、メトキシ、イソプロピル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ ａ６ がＨであり；
Ｒ ａ７ がＨであり；
Ｒ ａ８ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、およびＣ ３－７ シクロアルキルからなる群から選択され；好ましくはＣ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり；好ましくはＭｅであり；
Ｒ ａ１０ が、－ＣＮで置換されていてもよいＣ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ ａ１１ がＨであり；
Ｒ ｂ が、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され；好ましくは、水素、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＨ ２ －アゼチジン－３－イルであり；
ｎ＝０、１、２または３である、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１１］
前記の化合物が一般式（ＩＶ）で表される構造を有し、
［化１９］
Figure 0007485701000207
ここで、
ＸがＣＨまたはＮであり；
環Ａが、
［化２０］
Figure 0007485701000208
から選択され；好ましくは、
［化２１］
Figure 0007485701000209
であり；
Ｒ ａ１ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチルであり；
Ｒ ａ２ が、Ｒ＊＊で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－４－８員ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊からなる群から選択され、ここで、Ｌが、結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、およびＣ ２－６ アルキニレンからなる群から選択され、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され、且つＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊が、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ アルキル、および－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり；
好ましくは、Ｒ ａ２ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、メチル、イソプロピル、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ピラン－４－イル、テトラヒドロピロリル、またはピペリジニルであり；
Ｒ ａ３ が、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチル、ＣＦ ３ であり；
Ｒ ａ４ が、Ｒ＊＊で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、ｐ＝１または２であり、Ｌが、結合、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－およびＣ １－６ アルキレンからなる群から選択され、Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、－Ｌ’－ＯＲ、および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つＬ’が、結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、Ｃ ２－６ アルキニレンおよび－ＮＨ－Ｃ １－６ アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊が、－ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ アルキル、および－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり；
好ましくは、Ｒ ａ４ が、－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊からなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－４－８員ヘテロシクリル、および－Ｌ’－ＮＲＲ’からなる群から選択され、且つＬ’が、結合、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、Ｃ ２－６ アルキニレンおよび－ＮＨ－Ｃ １－６ アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；好ましくは、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｍｅ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｍｅ、－ＳＯ ２ ｉＰｒまたは－ＳＯ ２ －ピペリジン－４－イルであり；
Ｒ ａ５ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、およびＣ １－６ ハロアルコキシからなる群から選択され；好ましくは、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチル、イソプロピル、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ ａ１０ が、－ＣＮで置換されていてもよいＣ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ ａ１１ がＨであり；
Ｒ ｂ が、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され；好ましくは、水素、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＨ ２ －アゼチジン－３－イルであり；
ｎ＝０、１、２または３である、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１２］
前記の化合物が一般式（Ｖ）で表される構造を有し、
［化２２］
Figure 0007485701000210
ここで、
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ｒ ａ１ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ ａ２ が、Ｒ＊＊で置換されていてもよい－Ｌ－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、Ｃ １－６ アルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ ａ３ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；
環Ｂが、
［化２３］
Figure 0007485701000211
［化２４］
Figure 0007485701000212
であり；
Ｒ ｂ が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２、３、４または５であり；
ｐ＝１または２であり；
Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌが、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－またはＣ １－６ アルキレンからなる群から選択され；
Ｒ＊＊が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、４－８員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ アルキル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ＲおよびＲ’が、独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１３］
前記の化合物が一般式（Ｖ）で表される構造を有し、
［化２５］
Figure 0007485701000213
ここで、
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ｒ ａ１ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくはメチルであり；
Ｒ ａ２ が、Ｃ １－６ アルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくはメチル、またはピペリジニルであり；
Ｒ ａ３ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
環Ｂが、
［化２６］
Figure 0007485701000214
［化２７］
Figure 0007485701000215
から選択され；
Ｒ ｂ が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｌが、結合およびＣ １－６ アルキレンからなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２、３、４または５であり；好ましくは、ｎ＝０、１または２である、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１４］
前記の化合物が一般式（ＶＩ）で表される構造を有し、
［化２８］
Figure 0007485701000216
ここで、
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ｒ ａ４ が、Ｒ＊＊で置換されていてもよい－Ｌ－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ＊基からなる群から選択され；ここで、Ｌが、結合およびＣ １－６ アルキレンからなる群から選択され、Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つＬ’が、結合およびＣ １－６ アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊が、水素、－ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ アルキル、－Ｓ（Ｏ） ｐ －Ｃ １－６ ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり；
好ましくは、Ｒ ａ４ が、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ＊からなる群から選択され、ここで、Ｒ＊が、Ｃ １－６ アルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、および４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｌ’が、結合およびＣ １－６ アルキレンからなる群から選択され；好ましくは－ＳＯ ２ Ｎ（Ｍｅ） ２ 、－ＳＯ ２ Ｍｅ、－ＳＯ ２ ｉＰｒまたは－ＳＯ ２ －ピペリジン－４－イルであり；
Ｒ ａ５ が、メチル、メトキシ、イソプロピル、またはトリフルオロメチルからなる群から選択され；
環Ｂが、
［化２９］
Figure 0007485701000217
［化３０］
Figure 0007485701000218
から選択され；
Ｒ ｂ が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され；
ｎ＝０、１、２、３、４または５であり；好ましくは、ｎ＝０、１または２である、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１５］
前記の化合物が一般式（ＶＩＩ）で表される構造を有し、
［化３１］
Figure 0007485701000219
ここで、
環Ｃが、Ｒ ａ１２ で置換されているＣ ３－７ シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり（好ましくはＲ ａ１２ で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり、好ましくはＲ ａ１２ で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり）；
Ｒ ａ１ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシまたはＣ １－６ ハロアルコキシであり（好ましくはメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり）；
Ｒ ａ３ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒ ａ１２ がＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり；
Ｒ ５ が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり；
Ｚ １ が、ＮまたはＣＲ ｂ１ であり；
Ｚ ２ が、ＮまたはＣＲ ｂ２ であり；
Ｚ ３ が、ＮまたはＣＲ ｂ３ であり；
Ｚ ４ が、ＮＲ ｂ４ またはＣ（Ｒ ｂ４ ） ２ であり；
Ｚ ５ が、ＮまたはＣＲ ｂ５ であり；
Ｚ ６ が、ＮまたはＣＲ ｂ６ であり；
Ｒ ｂ１ 、Ｒ ｂ２ 、Ｒ ｂ３ 、Ｒ ｂ４ 、Ｒ ｂ５ およびＲ ｂ６ が、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、およびＣ １－６ ハロアルコキシからなる群から選択され（好ましくは、Ｈ、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択され）；
好ましくは、
Ｒ ａ１ がＣ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒ ｂ２ が、Ｈまたはハロゲンであり（好ましくはＨまたはＦであり）；
Ｒ ｂ３ が好ましくはＨであり；
好ましくは、
Ｒ ａ１ およびＲ ａ３ の少なくとも１つがＣ １－６ ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１６］
前記の化合物が一般式（ＶＩＩＩ）で表される構造を有し、
［化３２］
Figure 0007485701000220
ここで、
環Ｃが、
［化３３］
Figure 0007485701000221
であり、ここで、分子の残りの部分との結合部位が＊で示される位置の１つにあり；
Ｒ ａ１ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒ ａ３ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒ ａ１２ が、ＨまたはＣ １－６ アルキルであり（好ましくはＨまたはメチルであり）；
Ｒ ５ が、Ｈまたはハロゲンであり（好ましくはＨまたはＦであり）；
環Ｂが、
［化３４］
Figure 0007485701000222
から選択され；
Ｒ ｂ が、Ｈ、メトキシまたはハロゲンであり（好ましくはＨまたはハロゲンであり）；
ｎが、０、１、２または３であり；
好ましくは、
Ｒ ａ１ およびＲ ａ３ の少なくとも１つがＣ １－６ ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１７］
前記の化合物が一般式（ＩＸ）で表される構造を有し、
［化３５］
Figure 0007485701000223
ここで、
環Ｃが、Ｒ ａ１２ で置換されているＣ ３－７ シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり（好ましくはＲ ａ１２ で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり、好ましくはＲ ａ１２ で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり）；
Ｒ ａ１ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり；
Ｒ ａ３ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり；
Ｒ ａ１２ が、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり；
Ｒ ５ が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり；
Ｚ ７ が、ＮまたはＣＲ ｂ７ であり；
Ｚ ８ が、ＮまたはＣＲ ｂ８ であり；
Ｚ ９ が、ＮまたはＣＲ ｂ９ であり；
Ｚ １０ が、ＮまたはＣＲ ｂ１０ であり；
Ｚ １１ が、ＮまたはＣＲ ｂ１１ であり；
Ｚ １２ が、ＮまたはＣＲ ｂ１２ であり；
ここで、
Ｒ ｂ７ が、Ｈ、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－Ｃ １－６ アルキル、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；
Ｒ ｂ８ 、Ｒ ｂ９ 、Ｒ ｂ１０ 、Ｒ ｂ１１ およびＲ ｂ１２ が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、およびＣ １－６ ハロアルコキシからなる群から選択され（好ましくは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮおよびメトキシからなる群から選択され）；
Ｌが、独立して結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ １－６ アルキレン、Ｃ ２－６ アルケニレン、およびＣ ２－６ アルキニレンからなる群から選択され；
ＲおよびＲ’が、独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１８］
Ｚ ７ が、ＮまたはＣＲ ｂ７ であり；
ここで、
Ｒ ｂ７ が、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；
ここで、ＲおよびＲ’が、独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項１９］
前記の化合物が一般式（Ｘ）で表される構造を有し、
［化３６］
Figure 0007485701000224
ここで、
環Ｃが、
［化３７］
Figure 0007485701000225
であり、ここで、分子の残りの部分との結合部位が＊で示される位置の１つにあり；
Ｒ ａ１ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒ ａ３ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒ ａ１２ が、ＨまたはＣ １－６ アルキルであり（好ましくはＨまたはメチルであり）；
Ｒ ５ がＨであり；
Ｒ ｂ７ が、－ＮＲＲ’、－ＳＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択され（好ましくは、Ｒ ｂ７ がＮＨ ２ 、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＣ（Ｏ）ＭｅまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔからなる群から選択され）；
Ｒ ｂ が、Ｈまたはハロゲンである（好ましくはＨまたはＦであり）、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項２０］
前記の化合物が一般式（ＸＩ）で表される構造を有し、
［化３８］
Figure 0007485701000226
ここで、
環Ｃが、Ｒ ａ１２ で置換されているＣ ３－７ シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり（好ましくはＲ ａ１２ で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり、好ましくはＲ ａ１２ で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり）；
Ｒ ａ１ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒ ａ３ が、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり）；
Ｒ ａ１２ が、Ｈ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはＨまたはメチルであり）；
Ｒ ５ が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルであり（好ましくはＨまたはＦであり）；
環Ｂが、
［化３９］
Figure 0007485701000227
から選択され；
Ｒ ｂ が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、－Ｌ－Ｃ ３－７ シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ハロアルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項２１］
前記の化合物が
［化４０］
Figure 0007485701000228
［化４１］
Figure 0007485701000229
［化４２］
Figure 0007485701000230
［化４３］
Figure 0007485701000231
［化４４］
Figure 0007485701000232
［化４５］
Figure 0007485701000233
［化４６］
Figure 0007485701000234
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。
［請求項２２］
請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアントと、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物であって、
好ましくは、
他の治療剤をさらに含む、医薬組成物。
［請求項２３］
ＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の調製における、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアントの使用。
［請求項２４］
請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、若しくは請求項２２に記載の医薬組成物を、被験者に投与することを含む、被験者におけるＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防する方法。
［請求項２５］
ＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するために用いられる、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、若しくは請求項２２に記載の医薬組成物。
［請求項２６］
前記のＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患が、増殖性疾患（例えば癌）を含み、特に固形腫瘍（例えば癌および肉腫）、白血病およびリンパ腫を含み、特に、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞癌を含む）、前立腺癌および胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化器癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌および外陰癌、ならびに白血病［急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む、
請求項２３に記載の使用、或いは請求項２４に記載の方法、或いは請求項２５に記載の化合物または医薬組成物の使用。

Claims (38)

  1. 一般式（Ｉ）で表され、
    Figure 0007485701000235
     ここで、
    ＸはＣＨまたはＮであり；ＹはＣＨまたはＮであり；且つＸとＹの少なくとも１つはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＣ１－６アルキルであり；
    Figure 0007485701000236
     は、
    Figure 0007485701000237
     であり、
    環Ｂは、５－１０員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒａ１及びＲａ３は、独立してＨ、ハロゲン、－Ｌ－ＯＲ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され、ここで、これらの基が、それぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；
    Ｒａ２は、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊、－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒ＊、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、および－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの基が、Ｒ＊＊で置換されていてもよく；
    ここで、Ｌは、独立して結合、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され；ｐ＝１または２であり；
    Ｒ＊は、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され； Ｒｂは、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；
    Ｒ＊＊は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され；
    ＲおよびＲ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いは、Ｒ、Ｒ’は、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；
    ｎ＝０、１、２、３、４または５である、
    化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  2. 一般式（ＩＩ）で表される構造を有し、
    Figure 0007485701000238
     ここで、Ｙ、環Ａ、環Ｂ、Ｒｂおよびｎが請求項１で定義された通りである、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  3. 一般式（ＩＶ）で表される構造を有し、
    Figure 0007485701000239
     ここで、
    ＸがＣＨまたはＮであり；
    環Ａが、
    Figure 0007485701000240
     であり；
    Ｒａ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒａ２が、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－４－８員ヘテロシクリル、および－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊からなる群から選択され、これらの基が、それぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；ここで、Ｌが、結合、およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊が、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ＊＊が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルおよび－ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  4. Ｒａ１が、Ｈまたはメチルである、
    請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  5. Ｒａ２が、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－ＯＲおよび－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｌが結合またはＣ１－６アルキレンであり、ＲまたはＲ’が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒａ３が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｂが、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され；
    ｎ＝０、１、２または３である、
    請求項３または４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  6. Ｒａ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、アゼチジン－３－イルメチル、オキセタン－３－イルメチル、ピラン－４－イル、テトラヒドロピロリル、またはピペリジニルであり；
    Ｒａ３が、Ｈ、メチル、ＣＦ３であり；
    Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＨ２－アゼチジン－３－イルであり；
    ｎ＝０、１、２または３である、
    請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  7. 一般式（ＩＶ）で表される構造を有し、
    Figure 0007485701000241
     ここで、
    ＸがＣＨまたはＮであり；
    環Ａが、
    Figure 0007485701000242
     であり；
    Ｒａ１が、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され； Ｒａ２が、－Ｌ－ＮＲＲ’、－Ｌ－４－８員ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）ｐＲ＊からなる群から選択され、これらの基が、それぞれＲ＊＊で置換されていてもよく；ここで、Ｌが、結合、およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され、ｐ＝１または２であり、Ｒ＊が、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、且つＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６アルキル、および－Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２である、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  8. Ｒａ１がメチルである、
    請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  9. Ｒａ２が、－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルであり；
    Ｒａ３が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｂが、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され；
    ｎ＝０、１、２または３である、
    請求項７または８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  10. Ｒａ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ピラン－４－イル、テトラヒドロピロリル、またはピペリジニルであり；
    Ｒａ３が、メチル、またはＣＦ３であり；
    Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＨ２－アゼチジン－３－イルである、
    請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  11. 一般式（Ｖ）で表される構造を有し、
    Figure 0007485701000243
     ここで、
    ＸがＣＨまたはＮであり；
    Ｒａ１が、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され； Ｒａ２が、－Ｌ－４－８員ヘテロシクリルであり；
    Ｒａ３が、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され； 環Ｂが、
    Figure 0007485701000244
    Figure 0007485701000245
     から選択され；
    Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｌが、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され；
    ｎ＝０、１、２、３、４または５である、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  12. Ｒａ１が、メチルであり；
    Ｒａ３が、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    ｎ＝０、１または２である、
    請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  13. 一般式（ＶＩ）で表される構造を有し、
    Figure 0007485701000246
     ここで、
    ＸがＣＨまたはＮであり；
    Ｒａ４が、Ｒ＊＊で置換されていてもよい－Ｌ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊基であり；ここで、Ｌが、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され、Ｒ＊が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’および－Ｌ’－４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され；且つＬ’が、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択され、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ＊＊が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、および－ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ｐ＝１または２であり；
    Ｒａ５が、メチル、メトキシ、イソプロピル、またはトリフルオロメチルからなる群から選択され；
    環Ｂが、
    Figure 0007485701000247
    Figure 0007485701000248
     から選択され；
    Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’および－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    ｎ＝０、１、２、３、４または５である、
    化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  14. Ｒａ４が、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊であり；ここで、Ｒ＊が、Ｃ１－６アルキル、－Ｌ’－ＮＲＲ’、および４－８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、或いはＲ、Ｒ’が、それらが結合した窒素原子と共に４－８員ヘテロシクリルを形成し；Ｌ’が、結合およびＣ１－６アルキレンからなる群から選択される、
    請求項１３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  15. Ｒａ４が、－ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２ｉＰｒまたは－ＳＯ２－ピペリジン－４－イルであり；
    ｎ＝０、１または２である、
    請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  16. 一般式（ＶＩＩ）で表される構造を有し、
    Figure 0007485701000249
     ここで、
    環Ｃが、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり、これらの基はそれぞれＲａ１２で置換され；
    Ｒａ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ１－６ハロアルコキシであり；
    Ｒａ３が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒａ１２がＨ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｚ１が、ＮまたはＣＲｂ１であり；
    Ｚ２が、ＮまたはＣＲｂ２であり；
    Ｚ３が、ＮまたはＣＲｂ３であり；
    Ｚ４が、ＮＲｂ４またはＣ（Ｒｂ４）２であり；
    Ｚ５が、ＮまたはＣＲｂ５であり；
    Ｚ６が、ＮまたはＣＲｂ６であり；
    Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、Ｒｂ５およびＲｂ６が、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  17. 環Ｃが、Ｒａ１２で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒａ１が、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり；
    Ｒａ３が、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、Ｒｂ５およびＲｂ６が、独立してＨ、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択される、
    請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  18. 環Ｃが、Ｒａ１２で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルである、
    請求項１６または１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  19. Ｒａ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒｂ２が、ＨまたはＦであり；
    Ｒｂ３がＨである、
    請求項１６～１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  20. Ｒａ１およびＲａ３の少なくとも１つがＣ１－６ハロアルキルである、
    請求項１６～１９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  21. 一般式（ＶＩＩＩ）で表される構造を有し、
    Figure 0007485701000250
     ここで、
    環Ｃが、
    Figure 0007485701000251
     であり、ここで、分子の残りの部分との結合部位が＊で示される位置の１つにあり；
    Ｒａ１が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒａ３が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒａ１２が、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈまたはハロゲンであり；
    環Ｂが、
    Figure 0007485701000252
     から選択され；
    Ｒｂが、Ｈ、メトキシまたはハロゲンであり；
    ｎが、０、１、２または３である、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  22. Ｒａ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒａ３が、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒａ１２が、Ｈまたはメチルであり；
    Ｒ５が、ＨまたはＦであり；
    Ｒｂが、Ｈまたはハロゲンである、
    請求項２１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  23. Ｒａ１およびＲａ３の少なくとも１つがＣ１－６ハロアルキルである、
    請求項２２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  24. 一般式（ＩＸ）で表され、
    Figure 0007485701000253
     ここで、
    環Ｃが、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり、これらの基はそれぞれＲａ１２で置換され；
    Ｒａ１が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒａ３が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒａ１２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｚ７が、ＮまたはＣＲｂ７であり；
    Ｚ８が、ＮまたはＣＲｂ８であり；
    Ｚ９が、ＮまたはＣＲｂ９であり；
    Ｚ１０が、ＮまたはＣＲｂ１０であり；
    Ｚ１１が、ＮまたはＣＲｂ１１であり；
    Ｚ１２が、ＮまたはＣＲｂ１２であり；
    ここで、
    Ｒｂ７が、Ｈ、－Ｌ－ＯＲ、－Ｌ－Ｃ１－６アルキル、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり；
    Ｒｂ８、Ｒｂ９、Ｒｂ１０、Ｒｂ１１およびＲｂ１２が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシからなる群から選択され；
    Ｌが、独立して結合、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、およびＣ２－６アルキニレンからなる群から選択され；
    ＲおよびＲ’が、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される、
    化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  25. 環Ｃが、Ｒａ１２で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒｂ８、Ｒｂ９、Ｒｂ１０、Ｒｂ１１およびＲｂ１２が、独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮおよびメトキシからなる群から選択される、
    請求項２４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  26. 環Ｃが、Ｒａ１２で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルである、
    請求項２５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  27. Ｚ７が、ＮまたはＣＲｂ７であり；
    ここで、
    Ｒｂ７が、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’または－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；
    ここで、ＲおよびＲ’が、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される、
    請求項２４～２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  28. 一般式（Ｘ）で表される構造を有し、
    Figure 0007485701000254
     ここで、
    環Ｃが、
    Figure 0007485701000255
     であり、ここで、分子の残りの部分との結合部位が＊で示される位置の１つにあり；
    Ｒａ１が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒａ３が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒａ１２が、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５がＨであり；
    Ｒｂ７が、－ＮＲＲ’、－ＳＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され；ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｂが、Ｈまたはハロゲンである、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  29. Ｒａ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒａ３が、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒａ１２が、Ｈまたはメチルであり；
    Ｒｂ７が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＣ（Ｏ）ＭｅおよびＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔからなる群から選択され；
    Ｒｂが、ＨまたはＦである、
    請求項２８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  30. 一般式（ＸＩ）で表される構造を有し、
    Figure 0007485701000256
     ここで、
    環Ｃが、Ｃ３－７シクロアルキル、または４－８員ヘテロシクリルであり、これらの基はそれぞれＲａ１２で置換され；
    Ｒａ１が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒａ３が、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒａ１２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    環Ｂが、
    Figure 0007485701000257
     から選択され；
    Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｌ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｌ－Ｃ３－７シクロアルキル、－Ｌ－３－８員ヘテロシクリル、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’および－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ’からなる群から選択され、ここで、ＲおよびＲ’が独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    ｎ＝０、１、２、３、４または５である、
    化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  31. 環Ｃが、Ｒａ１２で置換されている５－６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒａ１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒａ３が、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒａ１２が、Ｈまたはメチルであり；
    Ｒ５が、ＨまたはＦである、
    請求項３０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  32. 環Ｃが、Ｒａ１２で置換されているＮ原子を含む５－６員ヘテロシクリルである、
    請求項３１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  33. Figure 0007485701000258
    Figure 0007485701000259
    Figure 0007485701000260
    Figure 0007485701000261
    Figure 0007485701000262
    Figure 0007485701000263
    Figure 0007485701000264
    Figure 0007485701000265
    からなる群から選択される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物、またはそれらの混合物。
  34. 請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物と、
    薬学的に許容される賦形剤と
    を含む、医薬組成物。
  35. １つ以上の他の治療剤をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. ＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患を治療および／または予防するための医薬品の調製における、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、または同位体標識化合物の使用。
  37. 前記のＡＴＲキナーゼによって媒介される疾患が、増殖性疾患を含み、特に固形腫瘍、白血病およびリンパ腫を含み、特に、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞癌を含む）、前立腺癌および胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化器癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌および外陰癌、ならびに白血病［急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む、請求項３６に記載の使用。
  38. 前記の増殖性疾患が癌であり、固形腫瘍が癌および肉腫である、請求項３７に記載の使用。
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