CN117986248A

CN117986248A - Prmt5抑制剂

Info

Publication number: CN117986248A
Application number: CN202311443054.0A
Authority: CN
Inventors: 杨旭; 孟庆华; 刘磊; 王虎庭; 石磊; 杜豪林; 王建浩; 孔德升
Original assignee: Beijing Wangshi Smart Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Wangshi Smart Technology Co ltd
Priority date: 2022-11-01
Filing date: 2023-11-01
Publication date: 2024-05-07

Abstract

本发明提供了一类式(I)所示的PRMT5抑制剂，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明还提供了所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在预防和治疗癌症中的作用。

Description

PRMT5抑制剂

技术领域

本发明涉及一类新的PRMT5抑制剂，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在预防和治疗PRMT5介导的疾病如癌症中的作用。

背景技术

蛋白质精氨酸甲基转移酶5(Protein arginine methyltransferase 5,PRMT5)属于二型PRMT，是一类S-腺苷甲硫氨酸(SAM)依赖性甲基转移酶，主要负责将SAM的甲基对称性地转移到组蛋白或其他蛋白质的精氨酸残基末端的胍基氮原子上。在体内，PRMT5与MEP50(methylosome protein 50)形成复合物，才能识别底物并进行定位，同时复合物形态也是PRMT5催化组蛋白2A和组蛋白4甲基转移活性所必需的。PRMT5是一种通用的转录抑制因子，可以调控基因转录和蛋白修饰的过程。同时，PRMT5在肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡中发挥着重要功能，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。然而，PRMT5也是正常细胞所必需的基因，PRMT5敲除和siRNA敲降研究表明，在正常组织中抑制PRMT5的活性可能引起血小板减少、不孕、骨骼肌损失、心肌肥厚等诸多毒副作用。

2016年，多个独立研究团队报道MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)缺失型肿瘤细胞增加对PRMT5活性的依赖。MTAP的缺失会上调细胞内MTA(甲硫腺苷)的水平，而MTA同时也是天然的PRMT5抑制剂。因此，MTAP缺失型肿瘤细胞会增加对PRMT5活性的依赖，这为靶向MTAP null肿瘤细胞，即靶向PRMT5/MTA复合物，同时不影响MTAP WT细胞提供了可能。

在研PRMT5抑制剂的作用机理包括SAM竞争性抑制剂、底物竞争性抑制剂、SAM和底物双重竞争性抑制剂及MTA协同的抑制剂。非MTA协同的PRMT5抑制剂无差别的抑制PRMT5的活性，已发现剂量限制性的血小板减少、贫血、中性粒细胞减少等毒副作用。其中，MTA协同的抑制剂靶向PRMT5/MTA复合物，有望在抑制MTAP缺失型肿瘤细胞的同时消除对MTAP WT细胞的影响，可以改善治疗窗口。

因此，开发靶向PRMT5/MTA复合物的PRMT5抑制剂将具有重要的临床应用价值，本领域对于该抑制剂存在需求。

发明内容

本发明以PRMT5/MTA复合物作为靶点，研发了一类新的小分子抑制剂，可用于治疗各种癌症。

本发明化合物靶向PRMT5/MTA复合物，是MTA协同的PRMT5抑制剂，具有优异的PRMT5/MTA抑制活性，并对PRMT5/SAM复合物具有明显的选择性。同时，本发明化合物具有良好的ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)性质。

在一个方面，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：

其中，

环A选自C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个R₁取代；

R₁独立地选自H、D、卤素、CN、NO₂、-L-OR_a、-L-SR_a、-L-NR_bR_c、SF₅、C(O)R_a、C(O)OR_a、C(O)NR_bR_c、OC(O)R_a、NR_bC(O)R_c、S(O)R_a、S(O)₂R_a、S(O)OR_a、S(O)₂OR_a、S(O)NR_bR_c、S(O)₂NR_bR_c、P(O)(OR_a)₂、P(OR_a)₂、P(O)(Ra)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-L-C_3-10环烷基、-L-3-10元杂环基、-L-C_6-10芳基或-L-5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

或两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成C_5-10环烷基、5-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、-L-OR_a、-L-NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-L-C_3-10环烷基、-L-3-10元杂环基、-L-C_6-10芳基或-L-5-10元杂芳基，其任选被1、2或3个H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基取代；

L独立地选自化学键、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，其任选被1、2或3个选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基的基团取代；

R_2a选自H、D、CN、OR_a、NR_bR_c、C(O)OR_a或C(O)NR_bR_c；

X₁选自C原子或N原子，其任选地被R_2b取代；

X₂选自C原子或N原子，其任选地被R_2c取代；

或X₁、X₂以及他们的取代基一起形成C_5-10环烷基、5-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_2s取代；

X₃选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2d取代；

X₄选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2e取代；

R_2b选自H、D、卤素、C(O)OR_a、C(O)NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基或3-10元杂环基；

R_2c选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_2d选自H、D、卤素、CN、OR_a、NR_bR_c、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_2e选自H、D、卤素、CN、OR_a、NR_bR_c、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、CN、＝O、C(O)OR_a、C(O)NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；

R_3a选自H、D、卤素、CN、-L-OR_a、-L-NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，优选选自H、D、-L-OR_a、-L-NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_3s取代；

R_3s选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选被1、2或3个H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基取代；

L₁选自CR_2fR’_2f、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

L₂选自化学键、CR_1cR’_1c、CR_1dR’_1dCR_1eR’_1e、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NR_bC(O)-、-C(O)NR_b-或-C(O)O-；

L₃选自化学键、CR_3bR’_3b、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

R_2f和R’_2f独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_1c、R’_1c、R_1d和R’_1d独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；

或R_1c与环A上的一个原子连接形成环A的并环基团，所述并环基团选自C_5-10环烷基、5-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

或R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-10元杂环基，其任选地被1、2或3个R_3c取代；

R_1e与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-10元杂环基，其任选地被1、2或3个R_3c取代；

R’_1e选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_3s取代；

R’_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；

R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；或者R_b、R_c以及他们连接的原子一起形成5-10元杂环基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂，例如载体、佐剂或媒介物。

在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂，例如选自以下靶点药物/细胞活性调节剂，包括CDK4/6抑制剂，MAT2A抑制剂，MAPK1/MAPK3抑制剂，Type IPRMT抑制剂，EGFR抑制剂，SHP2抑制剂，泛KRAS抑制剂，KRASG12C抑制剂，RAF抑制剂，MEK抑制剂，ERK抑制剂，Bcl-2抑制剂，SOS1抑制剂，PARP抑制剂，MALT1抑制剂，MALT2抑制剂，BTK抑制剂，PI3K抑制剂，AKT抑制剂，FGFR抑制剂，DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂，EZH1/2抑制剂，EZH2抑制剂，Menin-MLL抑制剂，IDH1抑制剂，IDH2抑制剂，IDH1/2抑制剂，化疗药物，放射疗法，STING激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。

在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防PRMT5介导的疾病的药物中的用途。

在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防PRMT5介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明药物组合物。

在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明药物组合物，其用于治疗和/或预防PRMT5介导的疾病。

在具体实施方案中，本发明用于治疗和/或预防癌症。在另一具体实施方案中，本发明用于治疗和/或预防以下癌症：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤)、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌)、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(osteosarcoma)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨慢性外生骨疣(osteocartilaginous exostoses)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、纤维软骨瘤、软骨粘液纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈发育不良等)、卵巢(卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒鞘细胞瘤、支持间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学：血液(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡性淋巴瘤、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；和肾上腺：成神经细胞瘤。

在另一具体实施方案中，本发明所述PRMT5介导的疾病选自以下癌症：恶性周围神经鞘瘤、间皮瘤、多形性胶质母细胞瘤、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、膀胱癌、星形细胞瘤、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、胸腺瘤、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺鳞癌、肺腺癌、口腔癌、卵巢癌、肾癌和甲状腺癌以及肉瘤。

在另一具体实施方案中，本发明所述PRMT5介导的疾病选自MTAP相关癌症，例如肝细胞癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌或头颈癌。

定义

化学定义

下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。

当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C_1-6烷基”包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C_1-4烷基和C_1-2烷基是优选的。C_1-6烷基的例子包括：甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊基(C₅)、戊基(C₅)、新戊基(C₅)、3-甲基-2-丁基(C₅)、叔戊基(C₅)和正己基(C₆)。术语“C_1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH₃)、Et(-CH₂CH₃)、iPr(-CH(CH₃)₂)、nPr(-CH₂CH₂CH₃)、n-Bu(-CH₂CH₂CH₂CH₃)或i-Bu(-CH₂CH(CH₃)₂)。

“C_2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C_2-4烯基是优选的。C_2-6烯基的例子包括：乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)、戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)，等等。术语“C_2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C_2-4炔基是优选的。C_2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)，戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)，等等。术语“C_2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_1-6亚烷基”是指除去C_1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C_1-4亚烷基、C_2-4亚烷基和C_1-3亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)、亚戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)、亚己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-)、取代的亚乙基(-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)_2-)、取代的亚丙基(-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂C(CH₃)₂-)，等等。

“C_2-6亚烯基”是指除去C_2-6烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C_2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(例如，-CH＝CHCH₂-、-CH₂-CH＝CH-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙基(-C(CH₃)＝CH-、-CH＝C(CH₃)-)、取代的亚丙烯基(-C(CH₃)＝CHCH₂-、-CH＝C(CH₃)CH₂-、-CH＝CHCH(CH₃)-、-CH＝CHC(CH₃)₂-、-CH(CH₃)-CH＝CH-、-C(CH₃)₂-CH＝CH-、-CH₂-C(CH₃)＝CH-、-CH₂-CH＝C(CH₃)-)，等等。

“C_2-6亚炔基”是指除去C_2-6炔基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C_2-4亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亚丙炔基(-C≡CCH₂-)，等等。

“C_0-6亚烷基”是指化学键以及上述“C_1-6亚烷基”，“C_0-4亚烷基”是指化学键以及上述“C_1-4亚烷基”。

“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

因此，“C_1-6卤代烷基”是指上述“C_1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C_1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C_1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、-CHFCH₂F、-CH₂CHF₂、-CF₂CF₃、-CCl₃、-CH₂Cl、-CHCl₂、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。

“C_3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团，其中任选地含有1、2或3个双键或叁键。在一些实施方案中，C_5-10环烷基、C_3-7环烷基和C_3-6环烷基是特别优选的，更优选C_5-7环烷基和C_5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。环烷基还包括其中上述环烷基环，其中任意不相邻的碳原子上的取代基相连形成桥环，一起形成共用两个或两个以上碳原子的多环烷烃。环烷基还包括其中上述环烷基环，其中同一碳原子上的取代基相连成环，一起形成共用一个碳原子的多环烷烃。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环已二烯基(C₆)、环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_3-10亚环烷基”是指除去C_3-10环烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C_3-6亚环烷基和C_3-4亚环烷基是特别优选的，尤其优选亚环丙基。

“3-10元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至10元非芳香环系的饱和或不饱和基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅，其中任选地含有1、2或3个双键或叁键。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选5-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选5-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至7元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。杂环基还包括其中上述杂环基环，其中任意不相邻的碳或氮原子上的取代基相连形成桥环，一起形成共用两个或两个以上碳或氮原子的多环杂烷烃。杂环基还包括其中上述杂环基环，其中同一碳原子上的取代基相连成环，一起形成共用一个碳原子的多环杂烷烃。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：吡唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C₆芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C₆芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基还包括上述杂环基与一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基共享一个或两个原子，形成桥环或螺环，只要化合价允许，共享的原子可为碳或氮原子。杂环基还包括上述杂环基与杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“C_6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

“5-14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基或吡啶酮基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

上文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等基团除去另一个氢而形成的二价基团统称为“亚基”。环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等成环的基团统称为“环基”。

本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。

示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₂、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃、-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、-SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)₂R^aa、-OP(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)₂N(R^bb)₂、-OP(＝O)₂N(R^bb)₂、-P(＝O)(NR^bb)₂、-OP(＝O)(NR^bb)₂、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(NR^bb)₂、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc取代；

R^aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb的每个独立地选自：氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂,、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)₂R^ee、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(OR^ee)₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或者两个偕R^dd取代基可结合以形成＝O或＝S；

R^ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^ff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R^ff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^gg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃、-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)₂(C_1-6烷基)、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₇环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₇杂环基、C₅-C₁₀杂芳基；或者两个偕R^gg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X^-为反离子。

示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个R^cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上所述。

其它定义

术语“癌症”包括但不限于下列癌症：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤)、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌)、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(osteosarcoma)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨慢性外生骨疣(osteocartilaginous exostoses)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、纤维软骨瘤、软骨粘液纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈发育不良等)、卵巢(卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒鞘细胞瘤、支持间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学：血液(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡性淋巴瘤、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；和肾上腺：成神经细胞瘤。

在一个实施方案中，术语“癌症”包括但不限于下列癌症：恶性周围神经鞘瘤、间皮瘤、多形性胶质母细胞瘤、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、膀胱癌、星形细胞瘤、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、胸腺瘤、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺鳞癌、肺腺癌、口腔癌、卵巢癌、肾癌和甲状腺癌以及肉瘤。

在个一个实施方案中，术语“癌症”包括但不限于下列癌症：肝细胞癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌或头颈癌。

本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。

药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。

酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。

盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，"PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。

给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。

“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。

除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。

通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。

除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。

“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。

具体实施方案

本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)、式(II)、式(III)等化合物、其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。

本文中，化合物使用标准的命名法命名。具有非对称中心的化合物，应该明白(除非另有说明)所有的光学异构体及其混合物均包含在内。此外，除非另有规定，本发明所包括的所有异构体化合物与碳碳双键可能以Z和E的形式出现。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：

其中，

R_2a选自H、D、CN、OR_a、NR_bR_c、C(O)OR_a或C(O)NR_bR_c；

X₁选自C原子或N原子，其任选地被R_2b取代；

X₂选自C原子或N原子，其任选地被R_2c取代；

X₃选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2d取代；

X₄选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2e取代；

R_2c选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₁选自CR_2fR’_2f、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

L₃选自化学键、CR_3bR’_3b、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

R’_1e选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R’_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

环A

在一个实施方式中，环A为C_6-10芳基，优选苯基；在另一个实施方式中，环A为5-10元杂芳基，优选5-6元杂芳基，例如苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，尤其是吡啶基；在另一个实施方式中，环A为在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A为/>在另一个实施方式中，环A任选地被1、2、3、4或5个R₁取代，例如环A为/>在另一个实施方式中，环A未被取代。

在一个更具体的实施方式中，环A为其中，Z₁为CR_1b或N，Z₂为CR_1b或N，m＝0，1或2；

R_1a选自H、D、卤素、CN、NO₂、-L-OR_a、-L-SR_a、-L-NR_bR_c、SF₅、C(O)R_a、C(O)OR_a、C(O)NR_bR_c、OC(O)R_a、NR_bC(O)R_c、S(O)R_a、S(O)₂R_a、S(O)OR_a、S(O)₂OR_a、S(O)NR_bR_c、S(O)₂NR_bR_c、P(O)(OR_a)₂、P(OR_a)₂、P(O)(Ra)₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-L-C_3-10环烷基、-L-3-10元杂环基、-L-C_6-10芳基或-L-5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1b选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

或R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成C_5-10环烷基、5-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选被1、2或3个R_1s取代。

优选地，Z₁和Z₂不同时为N。

在一个实施方式中，Z₁为CR_1b；在另一个实施方式中，Z₁为N。

在一个实施方式中，Z₂为CR_1b；在另一个实施方式中，Z₂为N。

在一个实施方式中，m＝0；在另一个实施方式中，m＝1；在另一个实施方式中，m＝2。

在一个更具体的实施方式中，环A与其上的取代基构成选自如下的基团：

在一个更具体的实施方式中，环A选自C_6-10芳基或5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，环A选自苯基和9-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，环A选自在另一个更具体的实施方式中，环A选自苯基和5-6元杂芳基。

在一个更具体的实施方式中，环A与其上的取代基构成选自如下的基团：优选选自/> 优选选自/> 优选选自/> 更优选选自/>在另一个更具体的实施方式中，环A为/>在另一个更具体的实施方式中，环A为/>

在一个更具体的实施方式中，环A与其上的取代基构成选自如下的基团：优选选自/> 优选为/>

所述环A可任选地被D取代，直至完全氘代。

R₁

在一个实施方式中，R₁为H；在另一个实施方式中，R₁为D；在另一个实施方式中，R₁为卤素，例如F；在另一个实施方式中，R₁为CN；在另一个实施方式中，R₁为NO₂；在另一个实施方式中，R₁为-L-OR_a，优选为OR_a；在另一个实施方式中，R₁为-L-SR_a，优选为SR_a；在另一个实施方式中，R₁为-L-NR_bR_c，优选为NR_bR_c；在另一个实施方式中，R₁为SF₅；在另一个实施方式中，R₁为C(O)R_a；在另一个实施方式中，R₁为C(O)OR_a；在另一个实施方式中，R₁为C(O)NR_bR_c；在另一个实施方式中，R₁为OC(O)R_a；在另一个实施方式中，R₁为NR_bC(O)R_c；在另一个实施方式中，R₁为S(O)R_a；在另一个实施方式中，R₁为S(O)₂R_a；在另一个实施方式中，R₁为S(O)OR_a；在另一个实施方式中，R₁为S(O)₂OR_a；在另一个实施方式中，R₁为S(O)NR_bR_c；在另一个实施方式中，R₁为S(O)₂NR_bR_c；在另一个实施方式中，R₁为P(O)(OR_a)₂；在另一个实施方式中，R₁为P(OR_a)₂；在另一个实施方式中，R₁为P(O)(Ra)₂；在另一个实施方式中，R₁为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R₁为C_1-6卤代烷基，优选为CF₃；在另一个实施方式中，R₁为C_2-6烯基；在另一个实施方式中，R₁为C_2-6炔基；在另一个实施方式中，R₁为-L-C_3-10环烷基，优选为C_3-10环烷基，优选为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R₁为-L-3-10元杂环基，优选为3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基，优选为4-6元杂环基，例如例如/>例如/>在另一个实施方式中，R₁为-L-C_6-10芳基，优选为C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，R₁为-L-5-10元杂芳基，优选为5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基；在另一个实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成C_5-10环烷基，优选形成C_5-7环烷基；在另一个实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成5-10元杂环基，优选形成5-7元杂环基，例如在另一个实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成C_6-10芳基，优选形成苯基；在另一个实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成5-10元杂芳基，优选形成5-6元杂芳基，优选形成噻唑基；在另一个实施方式中，R₁任选被1、2或3个R_1s取代，例如R₁为-CH₂CH₂OCH₃；在另一个实施方式中，R₁未被取代；在另一个实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成的环结构任选地被1、2或3个R_1s取代；在另一个实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成的环结构未被取代。。

在一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、卤素、CN、OR_a、SR_a、NR_bR_c、SF₅、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或4-6元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、CF₃、CN、在另一个更具体的实施方式中，R₁为CF₃。

在一个更具体的实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成形成5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成噻唑基；在另一个更具体的实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成噻唑基后环A为p＝0、1、2或3。

在一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、卤素、CN、OR_a、SR_a、NR_bR_c、SF₅、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R₁为C_1-3卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、3-7元环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D、卤素和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、D和卤素；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自3-7元环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地为3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地为3-7元N杂环基。

在一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、F、CF₃、-CH₂CH₂OCH₃、在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、F、CF₃、在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、F、CF₃和在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H、F和/>在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自H和F；在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自在另一个更具体的实施方式中，R₁独立地选自在另一个更具体的实施方式中，R₁为/>

在一个更具体的实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成C_5-7环烷基或5-7元杂环基。

所述R₁可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_1a和R_1b

在一个实施方式中，R_1a为H；在另一个实施方式中，R_1a为D；在另一个实施方式中，R_1a为卤素；在另一个实施方式中，R_1a为CN；在另一个实施方式中，R_1a为NO₂；在另一个实施方式中，R_1a为-L-OR_a，优选为OR_a；在另一个实施方式中，R_1a为-L-SR_a，优选为SR_a；在另一个实施方式中，R_1a为-L-NR_bR_c，优选为NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_1a为SF₅；在另一个实施方式中，R_1a为C(O)R_a；在另一个实施方式中，R_1a为C(O)OR_a；在另一个实施方式中，R_1a为C(O)NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_1a为OC(O)R_a；在另一个实施方式中，R_1a为NR_bC(O)R_c；在另一个实施方式中，R_1a为S(O)R_a；在另一个实施方式中，R_1a为S(O)₂R_a，例如-S(O)₂CH₃；在另一个实施方式中，R_1a为S(O)OR_a；在另一个实施方式中，R_1a为S(O)₂OR_a；在另一个实施方式中，R_1a为S(O)NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_1a为S(O)₂NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_1a为P(O)(OR_a)₂；在另一个实施方式中，R_1a为P(OR_a)₂；在另一个实施方式中，R_1a为P(O)(Ra)₂；在另一个实施方式中，R_1a为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R_1a为C_1-6卤代烷基，优选为CF₃；在另一个实施方式中，R_1a为C_2-6烯基；在另一个实施方式中，R_1a为C_2-6炔基；在另一个实施方式中，R_1a为-L-C_3-10环烷基，优选为C_3-10环烷基，优选为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R_1a为-L-3-10元杂环基，优选为3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基，例如在另一个实施方式中，R_1a为-L-C_6-10芳基，优选为C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，R_1a为-L-5-10元杂芳基，优选为5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基，例如/>例如/>例如/>在另一个实施方式中，R_1a任选被1、2或3个R_1s取代，例如R_1a为/>例如/>例如例如/>例如/>例如/>例如/>例如/>例如例如/>在另一个实施方式中，R_1a未被取代。

在一个实施方式中，R_1b为H；在另一个实施方式中，R_1b为D；在另一个实施方式中，R_1b为卤素；在另一个实施方式中，R_1b为CN；在另一个实施方式中，R_1b为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R_1b为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_1b为C_3-10环烷基，优选为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R_1b为3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基，优选为4-6元杂环基，例如例如/>例如/>在另一个实施方式中，R_1b为C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，R_1b为5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基；在另一个实施方式中，R_1b任选地被1、2或3个R_1s取代；在另一个实施方式中，R_1b未被取代。

在一个实施方式中，R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成C_5-10环烷基，优选形成C_5-7环烷基；在另一个实施方式中，R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成5-10元杂环基，优选形成5-7元杂环基；在另一个实施方式中，R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成C_6-10芳基，优选形成苯基；在另一个实施方式中，R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成5-10元杂芳基，优选形成5-6元杂芳基，优选形成噻唑基；在另一个实施方式中，R_1a与相邻的R_1b形成噻唑基后环A为

在一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、CN、OR_a、SR_a、NR_bR_c、SF₅、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、CF₃或CN；在另一个更具体的实施方式中，R_1a为CF₃。

在一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自CF₃、在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自CF₃、/>

在一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、CN、-S(O)R_a、-S(O)₂R_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、CN、-S(O)₂R_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、CN、-S(O)₂R_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、CN、-S(O)₂R_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和5-6元杂芳基，优选选自CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a为C_1-3卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、CN、-S(O)₂CH₃、CF₃、在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自CN、CF₃、/> 在另一个更具体的实施方式中，R_1a不为H或D；在另一个更具体的实施方式中，R_1a不为H。

在一个更具体的实施方式中，R_1b选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1b选自H、D或4-6元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1b选自H、在另一个更具体的实施方式中，m＝0或1，优选为0。

在一个更具体的实施方式中，R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成噻唑基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成噻唑基后环A为

在一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a为C_1-3卤代烷基。

在一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1a不为H和D；在另一个更具体的实施方式中，R_1a选自CF₃、

在一个更具体的实施方式中，R_1b选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1b为H或D；在另一个更具体的实施方式中，R_1b为H；在另一个更具体的实施方式中，R_1b选自H、D和卤素；在另一个更具体的实施方式中，R_1b选自H或F。

在一个更具体的实施方式中，R_1b选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1b选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基。

所述R_1a和R_1b可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_1s

在一个实施方式中，R_1s为H；在另一个实施方式中，R_1s为D；在另一个实施方式中，R_1s为卤素，例如F；在另一个实施方式中，R_1s为CN；在另一个实施方式中，R_1s为-L-OR_a，优选为OR_a，例如OMe；在另一个实施方式中，R_1s为-L-NR_bR_c，优选为NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_1s为C_1-6烷基，例如Me；在另一个实施方式中，R_1s为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_1s为C_2-6烯基；在另一个实施方式中，R_1s为C_2-6炔基；在另一个实施方式中，R_1s为-L-C_3-10环烷基，优选为C_3-10环烷基，优选为C_3-7环烷基，例如环丙基；在另一个实施方式中，R_1s为-L-3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基，优选为4-6元杂环基，例如例如/>例如在另一个实施方式中，R_1s为-L-C_6-10芳基，优选为C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，R_1s为-L-5-10元杂芳基，优选为5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基；在另一个实施方式中，R_1s任选被1、2或3个独立选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基的基团取代；在另一个实施方式中，R_1s未被取代。

在一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或4-6元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、F、Me、

在一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、OR_a、NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、OR_a、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D和Me。

在一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、OR_a、NR_bR_c、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、OR_a、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自OCH₃和Me；在另一个更具体的实施方式中，R_1s为Me。

在一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、-OR_a、-SR_a、-NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、卤素、-OR_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、-OR_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自H、D、-OCH₃、Me和环丙基；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自F、OCH₃和Me；在另一个更具体的实施方式中，R_1s独立地选自F和Me。

所述R_1s可任选地被D取代，直至完全氘代。

L

在一个实施方式中，L为化学键；在另一个实施方式中，L为C_1-6亚烷基；在另一个实施方式中，L为C_2-6亚烯基；在另一个实施方式中，L为C_2-6亚炔基；在另一个实施方式中，L任选被1、2或3个选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基的基团取代。

在一个更具体的实施方式中，L独立地选自化学键或C_1-6亚烷基，其任选被1、2或3个选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基的基团取代。

所述L可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_2a

在一个实施方式中，R_2a为H；在另一个实施方式中，R_2a为D；在另一个实施方式中，R_2a为CN；在另一个实施方式中，R_2a为OR_a；在另一个实施方式中，R_2a为NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_2a为C(O)OR_a；在另一个实施方式中，R_2a为C(O)NR_bR_c。

在一个更具体的实施方式中，R_2a选自H、D、CN、OR_a或NR_bR_c；在另一个更具体的实施方式中，R_2a选自OR_a或NR_bR_c；在另一个更具体的实施方式中，R_2a选自OMe或NH₂；在另一个更具体的实施方式中，R_2a为NH₂。

所述R_2a可任选地被D取代，直至完全氘代。

X₁和X₂

在一个实施方式中，X₁为C原子；在另一个实施方式中，X₁为N原子；在另一个实施方式中，X₁为CR_2b；在另一个实施方式中，X₁为NR_2b；在一个实施方式中，X₂为C原子；在另一个实施方式中，X₂为N原子；在另一个实施方式中，X₂为CR_2c；在另一个实施方式中，X₂为NR_2c。

在一个实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成C_5-10环烷基，优选为C_5-7环烷基；在另一个实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成5-10元杂环基，优选为5-7元杂环基，例如在另一个实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基，例如/>例如/>在另一个实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成的环结构任选地被1、2或3个R_2s取代，例如/>在另一个实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成的环结构未被取代。

在一个更具体的实施方式中，X₁为CR_2b；在另一个更具体的实施方式中，X₂为CR_2c；在另一个更具体的实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成在另一个更具体的实施方式中，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成

所述X₁和X₂或他们共同形成的环结构可任选地被D取代，直至完全氘代。

X₃和X₄

在一个实施方式中，X₃为C原子；在另一个实施方式中，X₃为N原子；在另一个实施方式中，X₃为O原子；在另一个实施方式中，X₃为S原子；在另一个实施方式中，X₃为CR_2d；在另一个实施方式中，X₃为NR_2d；在另一个实施方式中，X₄为C原子；在另一个实施方式中，X₄为N原子；在另一个实施方式中，X₄为O原子；在另一个实施方式中，X₄为S原子；在另一个实施方式中，X₄为CR_2e；在另一个实施方式中，X₄为NR_2e。

在一个更具体的实施方式中，X₃选自C原子、N原子或S原子，优选N原子，其任选地被R_2d取代；在另一个更具体的实施方式中，X₄选自C原子、N原子或S原子，优选C原子，其任选地被R_2e取代；在另一个更具体的实施方式中，X₃和X₄所在的5元环为吡咯环、噻唑环或咪唑环，优选为吡咯环；在另一个更具体的实施方式中，X₃和X₄所在的5元环选自：

在另一个更具体的实施方式中，X₃和X₄所在的5元环选自/> 在另一个更具体的实施方式中，X₃和X₄所在的5元环为/>

在一个更具体的实施方式中，X₃为NH。

所述X₃和X₄可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_2b

在一个实施方式中，R_2b为H；在另一个实施方式中，R_2b为D；在另一个实施方式中，R_2b为卤素；在另一个实施方式中，R_2b为C(O)OR_a；在另一个实施方式中，R_2b为C(O)NR_bR_c，例如C(O)NH₂；在另一个实施方式中，R_2b为C_1-6烷基，例如Me，例如CH₂CH₃；在另一个实施方式中，R_2b为C_1-6卤代烷基，例如CF₃；在另一个实施方式中，R_2b为C_3-10环烷基，优选为C_3-7环烷基，例如环丙基；在另一个实施方式中，R_2b为3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基，例如

在一个更具体的实施方式中，R_2b选自H、D、C(O)NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_2b选自H、Me、CF₃、CH₂CH₃、C(O)NH₂、环丙基或

在一个更具体的实施方式中，R_2b选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_2b选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_2b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_2b选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

在一个更具体的实施方式中，R_2b选自H、Me、CH₂CH₃、CF₃、环丙基和在另一个更具体的实施方式中，R_2b选自H和Me；在另一个更具体的实施方式中，R_2b为Me。

所述R_2b可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_2c

在一个实施方式中，R_2c为H；在另一个实施方式中，R_2c为D；在另一个实施方式中，R_2c为卤素；在另一个实施方式中，R_2c为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R_2c为C_1-6卤代烷基。

在一个更具体的实施方式中，R_2c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_2c为H或D；在另一个更具体的实施方式中，R_2c为H。

所述R_2c可任选地被D取代，直至完全氘代。

在一个实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成C_5-7环烷基；在另一个实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基，例如例如在另一个实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成苯基；在另一个实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成5-6元杂芳基，例如/>例如/>例如/>例如/>在另一个实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成的环结构任选地被1、2或3个R_2s取代，例如/>在另一个实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成的环结构未被取代。

在一个更具体的实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成在另一个更具体的实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成/>在另一个更具体的实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成/>在另一个更具体的实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成/> 在另一个更具体的实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成/>在另一个更具体的实施方式中，R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成

所述R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成的环结构可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_2d

在一个实施方式中，R_2d为H；在另一个实施方式中，R_2d为D；在另一个实施方式中，R_2d为卤素；在另一个实施方式中，R_2d为CN；在另一个实施方式中，R_2d为OR_a；在另一个实施方式中，R_2d为NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_2d为C_1-6烷基，例如Me；在另一个实施方式中，R_2d为C_1-6卤代烷基。

在一个更具体的实施方式中，R_2d选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_2d选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_2d选自H或Me。

所述R_2d可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_2e

在一个实施方式中，R_2e为H；在另一个实施方式中，R_2e为D；在另一个实施方式中，R_2e为卤素，例如Cl；在另一个实施方式中，R_2e为CN；在另一个实施方式中，R_2e为OR_a；在另一个实施方式中，R_2e为NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_2e为C_1-6烷基，例如Me；在另一个实施方式中，R_2e为C_1-6卤代烷基。

在一个更具体的实施方式中，R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_2e选自H、Me、Cl或CN；在另一个更具体的实施方式中，R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_2e选自H、D、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_2e选自H、D和卤素；在另一个更具体的实施方式中，R_2e为H或D；在另一个更具体的实施方式中，R_2e选自H和Cl；在另一个更具体的实施方式中，R_2e为H；在另一个更具体的实施方式中，R_2e选自H、D、卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。

所述R_2e可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_2s

在一个实施方式中，R_2s为H；在另一个实施方式中，R_2s为D；在另一个实施方式中，R_2s为卤素；在另一个实施方式中，R_2s为CN；在另一个实施方式中，R_2s为＝O；在另一个实施方式中，R_2s为C(O)OR_a；在另一个实施方式中，R_2s为C(O)NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_2s为C_1-6烷基，例如Me；在另一个实施方式中，R_2s为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_2s为C_2-6烯基；在另一个实施方式中，R_2s为C_2-6炔基；在另一个实施方式中，R_2s为C_3-10环烷基，优选为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R_2s为3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基；在另一个实施方式中，R_2s为C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，R_2s为5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基。

在一个更具体的实施方式中，R_2s独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_2s独立地为H或Me；在另一个更具体的实施方式中，R_2s为Me。

所述R_2s可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_3a

在一个实施方式中，R_3a为H；在另一个实施方式中，R_3a为D；在另一个实施方式中，R_3a为卤素；在另一个实施方式中，R_3a为-L-OR_a，优选为OR_a；在另一个实施方式中，R_3a为-L-NR_bR_c，优选为NR_bR_c；在另一个实施方式中，R_3a为C_1-6烷基，例如Me，例如CH₂CH₃；在另一个实施方式中，R_3a为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_3a为C_3-10环烷基，优选为C_3-7环烷基，例如环丙基，例如环丁基；在另一个实施方式中，R_3a为3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基；在另一个实施方式中，R_3a为C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，R_3a为5-10元杂芳基，例如例如/>例如/>例如/>优选为5-6元杂芳基，例如例如/>例如/>例如/>例如/>例如/>例如/>例如例如/>在另一个实施方式中，R_3a任选地被1、2或3个R_3s取代，例如/>在另一个实施方式中，R_3a未被取代。

在一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、苯基或5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、Me、CH₂CH₃、环丙基、环丁基、在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自环丙基、/>

在一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、卤素、CN、-L-OR_a、-L-NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自环丙基、3元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-5环烷基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自环丙基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a为6元杂芳基。

在一个更具体的实施方式中，R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、环丁基、在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、/> 在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、环丁基、/>在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自环丙基、在另一个更具体的实施方式中，R_3a为/>

在一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、Me和环丙基。

在一个更具体的实施方式中，R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和5-10元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、环丁基、

在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、/> 在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基。

在一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a选自H、Me和环丙基。所述R_3a可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_3s

在一个实施方式中，R_3s为H；在另一个实施方式中，R_3s为D；在另一个实施方式中，R_3s为卤素；在另一个实施方式中，R_3s为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R_3s为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_3s为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R_3s为3-7元杂环基，优选为4-6元杂环基，例如在另一个实施方式中，R_3s为苯基；在另一个实施方式中，R_3s为5-6元杂芳基；在另一个实施方式中，R_3s任选被1、2或3个独立选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基的基团取代；在另一个实施方式中，R_3s未被取代。

在一个更具体的实施方式中，R_3s选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3s选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3s选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3s选自H、D或4-6元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3s选自H或在另一个更具体的实施方式中，R_3s为Me。

所述R_3s可任选地被D取代，直至完全氘代。

L₁

在一个实施方式中，L₁为CR_2fR’_2f，例如CH₂；在另一个实施方式中，L₁为-C(O)-；在另一个实施方式中，L₁为-S(O)-；在另一个实施方式中，L₁为-S(O)₂-。

在一个更具体的实施方式中，L₁选自CR_2fR’_2f或-C(O)-；在另一个更具体的实施方式中，L₁选自CH₂或-C(O)-；在另一个更具体的实施方式中，L₁为-C(O)-。

所述L₁可任选地被D取代，直至完全氘代。

L₂

在一个实施方式中，L₂为化学键；在另一个实施方式中，L₂为CR_1cR’_1c，，例如CHR_1c，例如CH₂；在另一个实施方式中，L₂为CR_1dR’_1dCR_1eR’_1e，例如CH₂CH₂CHR_1e；在另一个实施方式中，L₂为-C(O)-；在另一个实施方式中，L₂为-S(O)-；在另一个实施方式中，L₂为-S(O)₂-；在另一个实施方式中，L₂为-NR_bC(O)-；在另一个实施方式中，L₂为-C(O)NR_b-，例如-C(O)NH-；在另一个实施方式中，L₂为-C(O)O-。

在一个更具体的实施方式中，L₂选自化学键、CR_1cR’_1c、CR_1dR’_1dCR_1eR’_1e或-C(O)NR_b-；在另一个更具体的实施方式中，L₂选自化学键、CHR_1c、CH₂CHR_1e或-C(O)NH-；在另一个更具体的实施方式中，L₂选自CHR_1c或CH₂CHR_1e；在另一个更具体的实施方式中，L₂为CH₂。

所述L₂可任选地被D取代，直至完全氘代。

L₃

在一个实施方式中，L₃为化学键；在另一个实施方式中，L₃为CR_3bR’_3b，例如CH₂，例如CHCH₃，例如CHCH₂CH₃；在另一个实施方式中，L₃为-C(O)-；在另一个实施方式中，L₃为-S(O)-；在另一个实施方式中，L₃为-S(O)₂-。

在一个更具体的实施方式中，L₃选自CR_3bR’_3b或-C(O)-；在另一个更具体的实施方式中，L₃选自CR_3bR’_3b；在另一个更具体的实施方式中，L₃选自CH₂、CHCH₃或CHCH₂CH₃。

所述L₃可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_2f和R’_2f

在一个实施方式中，R_2f为H；在另一个实施方式中，R_2f为D；在另一个实施方式中，R_2f为卤素；在另一个实施方式中，R_2f为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R_2f为C_1-6卤代烷基。

在一个实施方式中，R’_2f为H；在另一个实施方式中，R’_2f为D；在另一个实施方式中，R’_2f为卤素；在另一个实施方式中，R’_2f为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R’_2f为C_1-6卤代烷基。

在一个更具体的实施方式中，R_2f和R’_2f独立地选自H或D。

所述R_2f和R’_2f可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_1c和R’_1c

在一个实施方式中，R_1c为H；在另一个实施方式中，R_1c为D；在另一个实施方式中，R_1c为卤素；在另一个实施方式中，R_1c为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R_1c为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_1c为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R_1c为3-7元杂环基。

在一个实施方式中，R’_1c为H；在另一个实施方式中，R’_1c为D；在另一个实施方式中，R’_1c为卤素；在另一个实施方式中，R’_1c为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R’_1c为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R’_1c为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R’_1c为3-7元杂环基。

在一个实施方式中，R_1c与环A上的一个原子连接形成环A的并环基团，所述并环基团为C_5-10环烷基，优选为C_5-7环烷基；在另一个实施方式中，所述并环基团为5-10元杂环基，优选为5-7元杂环基，例如例如/>例如/>(其中，“*”端表示与N原子连接)；在另一个实施方式中，所述并环基团为C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，所述并环基团为5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基；在另一个实施方式中，所述并环基团任选地被1、2或3个R_1s取代；在另一个实施方式中，所述并环基团未被取代。

在一个实施方式中，或R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基，优选为4-6元杂环基，例如哌啶基(如如/>如如/>)，例如吗啉基(如/>如/>如/>如/>如/>)；在另一个实施方式中，R_1c与R_3a形成的杂环基任选地被1、2或3个R_3c取代；在另一个实施方式中，R_1c与R_3a形成的杂环基未被取代。

在一个更具体的实施方式中，R_1c和R’_1c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1c和R’_1c独立地选自H或D；

在一个更具体的实施方式中，R_1c与环A上的一个原子连接形成环A的并环基团，所述并环基团选自C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；在另一个更具体的实施方式中，所述并环基团选自C_5-7环烷基或3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，所述并环基团为5-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，所述并环基团选自：其中，“*”端与N原子连接。

在一个更具体的实施方式中，R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成4-6元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成哌啶基或吗啉基。

在一个更具体的实施方式中，R_1c选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1c为H或D；在另一个更具体的实施方式中，R_1c为H。

在一个更具体的实施方式中，R’_1c选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’_1c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’_1c为H或D；在另一个更具体的实施方式中，R’_1c为H。

在一个更具体的实施方式中，R_1c与Z₁上的R_1b相连形成如下环A的并环结构：在另一个更具体的实施方式中，R_1c与Z₁上的R_1b相连形成如下环A的并环结构：其中，“*”端与N原子连接；在另一个更具体的实施方式中，R_1c与Z₁上的R_1b相连形成如下环A的并环结构：/>在另一个更具体的实施方式中，R_1c与Z₁上的R_1b相连形成如下环A的并环结构：/>在另一个更具体的实施方式中，R_1c与Z₁上的R_1b相连形成如下环A的并环结构：/>在另一个更具体的实施方式中，R_1c与Z₁上的R_1b相连形成如下环A的并环结构：/>

在一个实施方式中，Y₃为化学键；在另一个实施方式中，Y₃为-CH₂-；在另一个实施方式中，Y₃为-CH₂CH₂-。

在一个更具体的实施方式中，Y₃选自化学键、-CH₂-和-CH₂CH₂-；在另一个更具体的实施方式中，Y₃选自化学键和-CH₂-。

在一个更具体的实施方式中，R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成在另一个更具体的实施方式中，R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成

在一个实施方式中，Y₁为化学键；在另一个实施方式中，Y₁为CR_1dR’_1d。

在一个实施方式中，Y₂为化学键；在另一个实施方式中，Y₂为S；在另一个实施方式中，Y₂为NR’；在另一个实施方式中，Y₂为S(O)；在另一个实施方式中，Y₂为S(O)₂；在另一个实施方式中，Y₂为CR_3dR’_3d。

在一个更具体的实施方式中，Y₂选自O和CR_3dR’_3d。

在一个实施方式中，a为0；在另一个实施方式中，a为1；在另一个实施方式中，a为2；在另一个实施方式中，a为3；在另一个实施方式中，a为4。

在一个实施方式中，b为0；在另一个实施方式中，b为1；在另一个实施方式中，b为2；在另一个实施方式中，b为3；在另一个实施方式中，b为4。

在一个实施方式中，n为0；在另一个实施方式中，n为1；在另一个实施方式中，n为2；在另一个实施方式中，n为3。

在一个更具体的实施方式中，为/>在另一个更具体的实施方式中，/>为/>在另一个更具体的实施方式中，/>为/>在另一个更具体的实施方式中，/>为/>

所述R_1c、R’_1c、R_1c与环A形成的环，以及R_1c与R_3a形成的环可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_1d和R’_1d

在一个实施方式中，R_1d为H；在另一个实施方式中，R_1d为D；在另一个实施方式中，R_1d为卤素；在另一个实施方式中，R_1d为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R_1d为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_1d为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R_1d为3-7元杂环基。

在一个实施方式中，R’_1d为H；在另一个实施方式中，R’_1d为D；在另一个实施方式中，R’_1d为卤素；在另一个实施方式中，R’_1d为D_1-6烷基；在另一个实施方式中，R’_1d为D_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R’_1d为D_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R’_1d为3-7元杂环基。

在一个更具体的实施方式中，R_1d和R’_1d独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_1d和R’_1d为H。

所述R_1d和R’_1d可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_1e

在一个实施方式中，R_1e与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-10元杂环基，优选形成3-7元杂环基，优选形成4-6元杂环基，例如氮杂环丁基(如)，例如吡咯烷基(如/>)；在另一个实施方式中，R_1e与R_3a形成的杂环基任选地被1、2或3个R_3c取代；在另一个实施方式中，R_1e与R_3a形成的杂环基未被取代。

在一个更具体的实施方式中，R_1e与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1e与R_3a以及他们连接的原子一起形成4-6元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_1e与R_3a以及他们连接的原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基。

所述R_1e可任选地被D取代，直至完全氘代。

R’_1e

在一个实施方式中，R’_1e为H；在另一个实施方式中，R’_1e为D；在另一个实施方式中，R’_1e为卤素；在另一个实施方式中，R’_1e为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R’_1e为C_1-6卤代烷基。

在一个更具体的实施方式中，R’_1e为H或D；在另一个更具体的实施方式中，R’_1e为H。

所述R’_1e可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_3b

在一个实施方式中，R_3b为H；在另一个实施方式中，R_3b为D；在另一个实施方式中，R_3b为卤素；在另一个实施方式中，R_3b为C_1-6烷基，例如Me，例如CH₂CH₃；在另一个实施方式中，R_3b为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_3b为C_2-6烯基；在另一个实施方式中，R_3b为C_2-6炔基；在另一个实施方式中，R_3b为C_3-10环烷基，优选为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R_3b为3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基；在另一个实施方式中，R_3b为C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，R_3b为5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基；在另一个实施方式中，R_3b其任选地被1、2或3个R_3s取代；在另一个实施方式中，R_3b未被取代。

在一个更具体的实施方式中，R_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3b选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3b选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3b选自H、Me或CH₂CH₃。

在一个更具体的实施方式中，R_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3b选自H和Me；在另一个更具体的实施方式中，R_3b选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3b为Me。

在一个更具体的实施方式中，R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基或3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子一起形成3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子一起形成环丙基；在另一个更具体的实施方式中，R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子不形成环。

所述R_3b可任选地被D取代，直至完全氘代。

R’_3b

在一个实施方式中，R’_3b为H；在另一个实施方式中，R’_3b为D；在另一个实施方式中，R’_3b为卤素；在另一个实施方式中，R’_3b为C_1-6烷基；在另一个实施方式中，R’_3b为C_1-6卤代烷基。

在一个更具体的实施方式中，R’_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R’_3b选自H或D；在另一个更具体的实施方式中，R’_3b为H。

所述R’_3b可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_3c

在一个实施方式中，R_3c为H；在另一个实施方式中，R_3c为D；在另一个实施方式中，R_3c为卤素；在另一个实施方式中，R_3c为C_1-6烷基，例如Me；在另一个实施方式中，R_3c为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_3c为C_2-6烯基；在另一个实施方式中，R_3c为C_2-6炔基；在另一个实施方式中，R_3c为C_3-10环烷基，优选为C_3-7环烷基；在另一个实施方式中，R_3c为3-10元杂环基，优选为3-7元杂环基；在另一个实施方式中，R_3c为C_6-10芳基，优选为苯基；在另一个实施方式中，R_3c为5-10元杂芳基，优选为5-6元杂芳基。

在一个更具体的实施方式中，R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；在另一个更具体的实施方式中，R_3c独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3c独立地选自H和Me。

在一个更具体的实施方式中，R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3c独立地为H或D；在另一个更具体的实施方式中，R_3c独立地为H；在另一个更具体的实施方式中，R_3c独立地选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；在另一个更具体的实施方式中，R_3c为Me。

在一个更具体的实施方式中，在中，至少有一个R_3c为H或D，优选至少有一个R_3c为H，优选两个R_3c不同时为H或D，优选两个R_3c不同时为H，优选一个R_3c为H，另一个R_3c为Me。

所述R_3c可任选地被D取代，直至完全氘代。

R_a、R_b和R_c

在一个实施方式中，R_a、R_b和R_c独立地为H；在另一个实施方式中，R_a、R_b和R_c独立地为D；在另一个实施方式中，R_a、R_b和R_c独立地为C_1-6烷基，例如Me；在另一个实施方式中，R_a、R_b和R_c独立地为C_1-6卤代烷基；在另一个实施方式中，R_b、R_c以及他们连接的原子一起形成5-10元杂环基，优选5-7元杂环基，优选5-6元杂环基。

所述R_a、R_b和R_c可任选地被D取代，直至完全氘代。

以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，环A的任一技术方案或其任意组合，可以与R₁、R_1s、L、X₁、X₂、X₃、X₄、Y₁、Y₂、Y₃、a、b、m、n、R_2a、R_2b、R_2c、R_2d、R_2e、R_2s、R_3a、R_3s、L₁、L₂、L₃、R_2f、R’_2f、R_1c、R’_1c、R_1d、R’_1d、R_1e、R’_1e、R_3b、R’_3b、R_3c、R_a、R_b和R_c等的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。

在更具体的实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：

其中，

R_2a选自H、D、CN、OR_a、NR_bR_c、C(O)OR_a或C(O)NR_bR_c；

X₁选自C原子或N原子，其任选地被R_2b取代；

X₂选自C原子或N原子，其任选地被R_2c取代；

X₃选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2d取代；

X₄选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2e取代；

R_2c选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₁选自CR_2fR’_2f、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

L₃选自化学键、CR_3bR’_3b、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

R’_1e选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R’_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

其中，

R_2a选自H、D、CN、OR_a、NR_bR_c、C(O)OR_a或C(O)NR_bR_c；

X₁选自C原子或N原子，其任选地被R_2b取代；

X₂选自C原子或N原子，其任选地被R_2c取代；

X₃选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2d取代；

X₄选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2e取代；

R_2c选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_3a选自H、D、-L-OR_a、-L-NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_3s取代；

L₁选自CR_2fR’_2f、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

L₃选自化学键、CR_3bR’_3b、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

R’_1e选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R’_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，L₁选自CR_2fR’_2f或-C(O)-；优选选自CH₂或-C(O)-；优选为-C(O)-。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，L₂选自化学键、CR_1cR’_1c、CR_1dR’_1dCR_1eR’_1e或-C(O)NR_b-；优选选自化学键、CHR_1c、CH₂CHR_1e或-C(O)NH-；优选选自CHR_1c或CH₂CHR_1e；优选为CH₂。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，L₃选自CR_3bR’_3b或-C(O)-；优选为CR_3bR’_3b；优选选自CH₂、CHCH₃或CHCH₂CH₃。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2f和R’_2f独立地选自H或D。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

R_1e与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-7元杂环基；优选形成4-6元杂环基；优选形成氮杂环丁基或吡咯烷基。

可选地，R’_1e为H或D。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，环A选自苯基或5-6元杂芳基；优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；优选选自苯基或吡啶基。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R₁独立地选自H、D、卤素、CN、OR_a、SR_a、NR_bR_c、SF₅、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或4-6元杂环基；优选选自H、CF₃、CN、优选为CF₃。

或两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选形成苯基或5-6元杂芳基；优选形成5-6元杂芳基；优选形成噻唑基；优选形成噻唑基后环A为p＝0、1、2或3。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，L独立地选自化学键或C_1-6亚烷基，其任选被1、2或3个选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基的基团取代。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构式：

Y₁选自化学键或CR_1dR’_1d；

Y₂选自O、S、NR’、S(O)、S(O)₂或CR_3dR’_3d；

R’选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；

R_3d和R’_3d独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；

n＝0、1、2或3；

其余各基团如上所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2a选自H、D、CN、OR_a或NR_bR_c；优选选自OR_a或NR_bR_c；优选选自OMe或NH₂；优选为NH₂。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，X₁为CR_2b；优选地，X₂为CR_2c。

可选地，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基；优选形成

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，X₃选自C原子、N原子或S原子，优选N原子，其任选地被R_2d取代；优选地，X₄选自C原子、N原子或S原子，优选C原子，其任选地被R_2e取代。

在本发明的一些具体实施方式中，X₃和X₄所在的5元环为吡咯环、噻唑环或咪唑环，优选为吡咯环。

在本发明的一些具体实施方式中，X₃和X₄所在的5元环选自：

优选选自/>优选为/>

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2b选自H、D、C(O)NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、Me、CF₃、CH₂CH₃、C(O)NH₂、环丙基或

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2c为H或D。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2d选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H或Me。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H、Me、Cl或CN。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2s独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H或Me。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

环A为其中，Z₁为CR_1b或N，Z₂为CR_1b或N，m＝0，1或2；

可选地，Z₁和Z₂不同时为N。

在本发明的一些具体实施方式中，环A选自如下基团：

R_1a选自H、D、卤素、CN、OR_a、SR_a、NR_bR_c、SF₅、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H、CF₃或CN；优选为CF₃。

或R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选形成苯基或5-6元杂芳基，优选形成5-6元杂芳基；优选形成噻唑基；优选形成噻唑基后环A为

R_1b选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基；优选选自H、D或4-6元杂环基；优选选自H、

可选地，m＝0或1，优选为0。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或4-6元杂环基；优选选自H、F、Me、

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；优选选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、苯基或5-10元杂芳基；优选选自H、Me、CH₂CH₃、环丙基、环丁基、优选选自环丙基、/>

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H、Me或CH₂CH₃。

可选地，R’_3b选自H或D。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3s选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D或4-6元杂环基；优选选自H或

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

R_1c和R’_1c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H或D；

或R_1c与环A上的一个原子连接形成环A的并环基团，所述并环基团选自C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选选自C_5-7环烷基或3-7元杂环基；优选为5-7元杂环基；优选R_1c与环A上的一个原子连接形成如下环A的并环结构：其中，“*”端与N原子连接。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-7元杂环基；优选形成4-6元杂环基；优选形成哌啶基或吗啉基。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，Y₁选自化学键或CH₂。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_1d和R’_1d独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选为H。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，Y₂选自O或CR_3dR’_3d；优选选自O、CH₂或CHMe。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R’选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3d和R’_3d独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H或Me。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H或Me。

在更具体的实施方案中，n＝0或1。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，a和b独立地选自0、1、2、3或4；优选选自0、1、2或3；优选选自0、1或2；

a+b≤4；优选a+b≤3。

在本发明的一些具体实施方式中，选自如下结构：

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_a、R_b和R_c独立地选自H或D。

可选地，R_b、R_c以及他们连接的原子一起形成5-7元杂环基。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：

其中，

环A选自C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个R₁取代；

R₁独立地选自H、D、卤素、CN、OR_a、SR_a、NR_bR_c、SF₅、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、OR_a、NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选被1、2或3个H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基取代；

R_2a选自OR_a和NR_bR_c；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

或X₁、X₂以及他们的取代基一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_2s取代；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；

R_2b选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；

R_2c选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；

R_3a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_3s取代；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基，其任选被1、2或3个H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基取代；

L₁为-C(O)-；

L₂为CR_1cR’_1c；

L₃为CR_3bR’_3b；

R_1c和R’_1c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

或R_1c与环A上的一个原子连接形成环A的并环基团，所述并环基团选自C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

或R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-7元杂环基，其任选地被1、2或3个R_3c取代；

R_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R’_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；或者R_b、R_c以及他们连接的原子一起形成5-7元杂环基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

R₁独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、卤素、OR_a、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2a为NR_bR_c，优选为NH₂；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；

R_2b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2c为H或D；

R_2e选自H、D、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，优选选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_3s取代；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

L₁为-C(O)-；

L₂为CR_1cR’_1c；

L₃为CR_3bR’_3b；

R_1c和R’_1c独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为H或D；

或R_1c与环A上的一个原子连接形成环A的并环基团，所述并环基团选自C_5-7环烷基和5-7元杂环基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R’_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

环A为

Z₁为CR_1b或N；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1a和R_1b独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_1c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_2s取代；R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_3s取代；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在更具体的实施方案中，Z₁和Z₂中至少有一个为N；优选Z₁和Z₂之一为N，另一为CR_1b。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

环A为

Z₁为N；

Z₂为CR_1b；

m＝0，1或2；

R_1a选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为C_1-3卤代烷基；

R_1b为H或D；

R_1c为H或D；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基，优选为H或D；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基，优选形成5-7元杂环基，其任选地被1、2或3个R_2s取代；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和5-10元杂芳基，优选选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_3s取代；

R_3s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

环A为

Z₁为N；

Z₂为CH；

m＝0；

R_1a为CF₃；

R_1b为H；

R_1c为H；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CH；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成/>

R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、环丁基、优选选自CH₂CH₃、环丙基、/>

R_3b选自H和Me。

/>

其中，

环A为

Z₁为N；

Z₂为CH；

m＝0；

R_1b为H；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成

R_1a、R_1c、X₄、R_3a和R_3b如本文所定义。

其中，

环A为

Z₁为CR_1b或N；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

R_2a为NH₂；

R_2c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，优选选自环丙基、3元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_3s取代；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

环A为

Z₁为N；

Z₂为CR_1b；

m＝0，1或2；

R_1a选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为C_1-3卤代烷基；

R_1b为H或D；

R_1c为H或D；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基，优选选自H、D和卤素，优选为H或D；

R_2a为NH₂；

R_2b选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基，优选选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2c为H或D；

R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-5环烷基和5-10元杂芳基，优选选自环丙基和5-10元杂芳基，更优选为6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_3s取代；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

环A为

Z₁为N；

Z₂为CH；

m＝0；

R_1a为CF₃；

R_1b为H；

R_1c为H；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；

R_2a为NH₂；

R_2b选自H、Me、CH₂CH₃、CF₃、环丙基和优选选自H和Me，优选为Me；

R_2c为H；

R_2e选自H、Cl、CN和Me，优选选自H和Cl，优选为H；

R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、环丁基、优选选自环丙基、更优选为/>

R_3b选自H和Me，优选为Me。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

L₁为-C(O)-；

L₂为CHR_1c；

L₃为CR_3bR’_3b；

环A为

Z₁为CR_1b；R_1c与Z₁上的R_1b相连形成如下环A的并环结构：/>其中，“*”端与N原子连接；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1a和R_1b独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_2s取代；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_3a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基，优选选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；

R_3b和R’_3b独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

L₁为-C(O)-；

L₂为CHR_1c；

L₃为CR_3bR’_3b；

环A为

Z₁为CR_1b；R_1c与Z₁上的R_1b相连形成如下环A的并环结构：其中，“*”端与N原子连接；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1a选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基和5-6元杂芳基，优选选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和5-6元杂芳基，优选R_1a不为H和D；优选选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为C_1-3卤代烷基；其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1b独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为H或D；

R_1s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D和Me；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；R_2e为H或D；

R_2a为NH₂；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基；

R_3b和R’_3b独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为H或D。

L₁为-C(O)-；

L₂为CHR_1c；

L₃为CR_3bR’_3b；

环A为

Z₂为CR_1b或N；

m＝0；

R_1a选自CF₃、

R_1b为H；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CH；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成/>

R_3a选自H、Me和环丙基；

R_3b选自H和Me；优选为H；

R’_3b为H。

其中，

L₁为-C(O)-；

L₂为CHR_1c；

L₃为CR_3bR’_3b；

环A为

Z₁为CR_1b；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0；

R_1b为H；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成

R_1a、R_1c、X₄、R_3a、R_3b和R’_3b如本文所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

/>

其中，

R₁独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、3-7元环烷基和3-7元杂环基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、OR_a、NR_bR_c、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

a为2，b为1，n为2，Y₁为化学键，形成/>结构；

Y₂选自O和CR_3dR’_3d；

R_3d和R’_3d独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

R_2a为NH₂；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

环A选自苯基和9-10元杂芳基，其任选地被1、2、3、4或5个R₁取代；

R₁独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3-7元杂环基，优选选自H、D、卤素和3-7元杂环基，更优选选自H、D和卤素，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、卤素、OR_a、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自OCH₃和Me，优选为Me；

a为2，b为1，n为2，Y₁为化学键，形成/>结构；

Y₂选自O和CR_3dR’_3d，优选为CR_3dR’_3d；

R_3d和R’_3d独立地选自H和D；

R_3c独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；R_2e为H或D；

R_2a为NH₂；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_a选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

在更具体的实施方案中，至少有一个R_3c为H或D；优选两个R_3c不同时为H或D。

环A选自其任选地被1、2、3、4或5个R₁取代；

R₁独立地选自H、F、CF₃、-CH₂CH₂OCH₃、优选选自H、F、CF₃、/>优选选自H、F、CF₃和/>优选选自H、F和/>更优选选自H和F；

a为2，b为1，n为2，Y₁为化学键，形成/>结构；

Y₂选自O和CH₂，优选为CH₂；

R_3c独立地选自H和Me；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CH；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成/>

在更具体的实施方案中，至少有一个R_3c为H；优选一个R_3c为H，另一个R_3c为Me。

在更具体的实施方案中，

环A与其上的取代基构成选自如下的基团：

优选选自优选选自/>优选选自更优选选自/>

在更具体的实施方案中，为/>优选为/>R_3c选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me。

在更具体的实施方案中，为/>

R₁独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

a为2，b为1，n为2，Y₁为化学键，形成/>结构；

Y₂为O；

R_3c独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基，优选为H或D；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，优选形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_2s取代；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me。

环A选自苯基和5-6元杂芳基，优选为苯基，其任选地被1、2、3、4或5个R₁取代；优选环A与其上的取代基构成

R₁独立地选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为C_1-3卤代烷基，优选为CF₃；

a为2，b为1，n为2，Y₁为化学键，形成/>结构；

为/>

R_3c选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CH；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基，优选形成优选形成/>优选形成/>

在更具体的实施方案中，为/>

其中，

a为2，b为1，n为2，Y₁为化学键，形成/>结构；/>

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

R_2a为NH₂；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成

环A、Y₂、X₄和R_3c如本文所定义。

其中，

环A选自C_6-10芳基和5-10元杂芳基，优选萘基和9-10元杂芳基，优选为9-10元杂芳基，其任选地被1、2或3个R₁取代；

R₁独立地选自3-7元环烷基和3-7元杂环基，优选为3-7元杂环基，优选为3-7元N杂环基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选Me；

a为2，b为1，n为2，Y₁为化学键，形成/>结构；

Y₂为CR_3dR’_3d；

R_3d和R’_3d独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H和D；

R_3c独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；优选至少有一个R_3c为H或D；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为H或D；

R_2a为NH₂；

R_2b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为H或D。

在更具体的实施方案中，至少有一个R_3c为H或D；优选两个R_3c不同时为H或D；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

环A选自苯基和优选为/>其被1、2或3个R₁取代；

R₁独立地选自优选选自/>优选为

a为2，b为1，n为2，Y₁为化学键，形成/>结构；

Y₂为CH₂；

R_3c独立地选自H和Me；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CH；

R_2a为NH₂；

R_2b为Me；

R_2c为H。

在更具体的实施方案中，

环A与其上的取代基构成选自如下的基团：优选选自/>优选为/>

在更具体的实施方案中，

为/>R_3c选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me。

在更具体的实施方案中，为/>

Y₃选自化学键、-CH₂-和-CH₂CH₂-；

其余各基团如本文所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

Z₁为CR_1b或N；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₁为N；

Z₂为CR_1b；

m＝0，1或2；

R_1a选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为C_1-3卤代烷基；

R_1b为H或D；

R_1c为H或D；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

Z₁为N；

Z₂为CH；

m＝0；

R_1a为CF₃；

R_1b为H；

R_1c为H；

X₄为CH；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成/>

R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、环丁基、优选选自CH₂CH₃、环丙基、/>/>

R_3b选自H和Me。

其中，

R_1a选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，优选选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

优选地，

R_1a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、3-7元杂环基和5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

优选地，

R_1a选自CF₃、优选选自CF₃、/>

其它变量如本发明中所定义；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在更具体的实施方案中，

R_3a选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，优选选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和5-10元杂芳基，优选选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和5-6元杂芳基，优选选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、其任选地被1、2或3个R_3s取代；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自F和Me。

在更具体的实施方案中，R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、环丁基、 />

优选选自CH₂CH₃、环丙基、

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II-1-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，R_1a、R_1c、X₄、R_3a和R_3b如本文所定义。

其中，

Z₁为CR_1b或N；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₁为N；

Z₂为CR_1b；

m＝0，1或2；

R_1a选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为C_1-3卤代烷基；

R_1b为H或D；

R_1c为H或D；

R_2c为H或D；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

Z₁为N；

Z₂为CH；

m＝0；

R_1a为CF₃；

R_1b为H；

R_1c为H；

X₄为CR_2e；

R_2c为H；

R_2e选自H、Cl、CN和Me，优选选自H和Cl，优选为H；

R_3b选自H和Me，优选为Me。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

Y₃选自化学键、-CH₂-和-CH₂CH₂-；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

Y₃为化学键或-CH₂-；

X₄为CR_2e；R_2e为H或D；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0；

R_1a选自CF₃、

R_1b为H；

Y₃为化学键或-CH₂-；

X₄为CH；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成/>

R_3a选自H、Me和环丙基；

R_3b选自H和Me；优选为H；

R’_3b为H。

其中，

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1a选自H、D、卤素、CN、-S(O)R_a、-S(O)₂R_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，优选选自H、D、卤素、CN、-S(O)₂R_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1b独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、-OR_a、-SR_a、-NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，优选选自H、D、卤素、-OR_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基和3-7元杂环基；

R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

Y₃选自化学键、-CH₂-和-CH₂CH₂-；

X₄为CR_2e；R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

或者R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基或3-7元杂环基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1a选自H、D、卤素、CN、-S(O)₂R_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、苯基和5-6元杂芳基，优选选自H、D、CN、-S(O)₂R_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和5-6元杂芳基，优选选自CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和5-6元杂芳基；优选选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为C_1-3卤代烷基；其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1b独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D和卤素，优选为H或D；

R_1s独立地选自H、D、-OR_a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基，优选选自H、D、-OCH₃、Me和环丙基；

R_a独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

Y₃为化学键或-CH₂-；

X₄为CR_2e；R_2e选自H、D和卤素，优选为H或D；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基；

R_3b和R’_3b独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为H或D；

或者R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基。

在更具体的实施方案中，当R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成时，Y₃为-CH₂-，且R_1a不为H或D。

在更具体的实施方案中，Z₂为N时，Y₃为-CH₂-。

在更具体的实施方案中，R_1a不为H或D。

Z₂为CR_1b或N；

m＝0或1，优选m＝0；

R_1a选自H、CN、-S(O)₂CH₃、CF₃、优选选自CN、CF₃、/>

R_1b为H或F，优选为H；

Y₃为化学键或-CH₂-；

X₄为CR_2e；R_2e选自H和Cl，优选为H；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成/>优选形成/> 优选形成/>

R_3a选自H、Me和环丙基；

R_3b选自H和Me；优选为H；

或者R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子一起形成环丙基，优选R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子不形成环；

R’_3b为H。

在更具体的实施方案中，当R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成时，Y₃为-CH₂-，且R_1a不为H。

在更具体的实施方案中，Z₂为N时，Y₃为-CH₂-。

在更具体的实施方案中，R_1a不为H。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II-2-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

其中，Z₂、R_1a、Y₃、X₄、R_3a、R_3b和R’_3b如本文所定义。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

Y₂选自O和CR_3dR’_3d；

R_3d和R’_3d独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Y₂选自O和CR_3dR’_3d，优选为CR_3dR’_3d；

R_3d和R’_3d独立地选自H和D；

R_3c独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

X₄为CR_2e；R_2e为H或D；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_a选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

环A选自其任选地被1、2、3、4或5个R₁取代；

Y₂选自O和CH₂，优选为CH₂；

R_3c独立地选自H和Me；

X₄为CH；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成/>

在更具体的实施方案中，

环A与其上的取代基构成选自如下的基团：

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在更具体的实施方案中，为/>

Y₂为O；

R_3c独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

为/>

R_3c选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

X₄为CH；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基，优选形成/>优选形成/>优选形成/>

在更具体的实施方案中，为/>

其中，

或两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

其余变量如本发明中所定义；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

在更具体的实施方案中，

或两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成C_5-7环烷基或5-7元杂环基，优选形成5-7元杂环基，其任选地被1、2或3个R_1s取代；

R_1s独立地选自H、D、卤素、OR_a、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自F、OCH₃和Me，优选选自F和Me。

在更具体的实施方案中，

环A选自其任选地被1、2、3、4或5个R₁取代；

R₁独立地选自H、F、CF₃、-CH₂CH₂OCH₃、优选选自H、F、CF₃、/>优选选自H、F、CF₃和/>优选选自H、F和/>更优选选自H和F；/>

或两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成优选形成

在更具体的实施方案中，

环A与其上的取代基构成选自如下的基团：

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在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(III-1-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，环A、Y₂、X₄和R_3c如本文所定义。

其中，

Y₂为CR_3dR’_3d；

R_2c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为H或D；

优选地，至少有一个R_3c为H或D；优选两个R_3c不同时为H或D；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

环A选自苯基和优选为/>其被1、2或3个R₁取代；

R₁独立地选自优选选自/>优选为

Y₂为CH₂；

R_3c独立地选自H和Me；

X₄为CH；

R_2b为Me；

R_2c为H；

优选地，至少有一个R_3c为H；优选一个R_3c为H，另一个R_3c为Me。

优选地，

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在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，所述化合物选自以下：

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本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。

本发明化合物可以互变异构体形式存在。互变异构体为因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，互变异构体是一种特殊的官能团异构体，一对互变异构体可以互相转换，但通常以比较稳定的一种异构体为其主要的存在形式。最主要的例子为烯醇式和酮式互变异构体。

本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。

术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH₂O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H₂O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H₂O)和六水合物(R·6H₂O))。

本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。

本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如³H和¹⁴C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即³H和碳-14、即¹⁴C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即²H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。

前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。

本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(I)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。

药物组合物和试剂盒

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。

用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

用于给予本发明化合物的合适制剂将对于本领域普通技术人员而言是显而易见的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液(特别是注射(皮下、静脉内、肌内)和输注(注射剂)用溶液)、酏剂、糖浆、扁囊剂、乳液、吸入剂或可分散粉剂。一种或多种药物活性化合物的含量的范围应该是作为整体的组合物的0.1至90wt％、优选0.5至50wt％，即，其量足以实现以下指定的剂量范围。如有必要，指定的剂量可每天给药若干次。

本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。

给药

本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。

通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。

当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。

还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。

可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。

口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。

对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。

为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。

从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。

适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。

典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。

本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。

用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。

本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。

本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。

适应症

在MTAP缺失的肿瘤，开发MTA协同的PRMT5抑制剂可以为大量的肿瘤病人提供治疗获益。本发明中的化合物通过负调节肿瘤细胞内MTA结合的PRMT5的活性发挥治疗作用，尤其是对MTAP缺陷的细胞，或MTAP相关的各种肿瘤细胞。

在一些实施方案中，本发明所述的MTA协同的PRMT5抑制剂可以治疗多种癌症，包括但不限于肿瘤类型，例如恶性周围神经鞘瘤、间皮瘤、多形性胶质母细胞瘤、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、膀胱癌、星形细胞瘤、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、胸腺瘤、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺鳞癌、肺腺癌、口腔癌、卵巢癌、肾癌和甲状腺癌以及肉瘤。

更具体地说，这些化合物可用于治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤等)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌等)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤等)、胃(肿瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤等)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管瘤等)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤等)、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤等)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤等)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、肾母细胞瘤等)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌，移行细胞癌，腺癌等)，前列腺(腺癌，肉瘤等)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤等)；肝脏：肝细胞瘤、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌等；骨：成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤等)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和骨巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎等)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤等)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤等)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤等)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤，肉瘤等)；妇科：子宫(子宫内膜癌等)、宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈发育不良等)、卵巢(卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌等)、颗粒鞘细胞瘤、支持间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤等)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤等)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤等)、输卵管癌等；血液学：血液(髓性白血病(急性和慢性)，急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡性淋巴瘤、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)等；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤，牛皮癣等；肾上腺：神经母细胞瘤等。

联合用药

本发明所述的MTA协同的PRMT5抑制剂可以与其他药物联合治疗癌症，至少包含一种靶点药物/细胞活性调节剂，包括CDK4/6抑制剂，MAT2A抑制剂，MAPK1/MAPK3抑制剂，TypeIPRMT抑制剂，EGFR抑制剂，SHP2抑制剂，泛KRAS抑制剂，KRASG12C抑制剂，RAF抑制剂，MEK抑制剂，ERK抑制剂，Bcl-2抑制剂，SOS1抑制剂，PARP抑制剂，MALT1抑制剂，MALT2抑制剂，BTK抑制剂，PI3K抑制剂，AKT抑制剂，FGFR抑制剂，DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂，EZH1/2抑制剂，EZH2抑制剂，Menin-MLL抑制剂，IDH1抑制剂，IDH2抑制剂，IDH1/2抑制剂，化疗药物，放射疗法，STING激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂等。

实施例

本文所用的原料或试剂为可购买到的或由本领域通常已知的合成方法制备。

1.实施例1的合成

1.1中间体1-1的合成

将三乙胺(1.08g)加入到(R)-1-(嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐(2.0g)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液中，室温搅拌1小时，加入5-三氟甲基吡啶-2-甲醛(1.8g)，室温搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.2g)，室温搅拌1小时。加入二氯甲烷(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0-100/3)纯化得淡黄色油状物1-1(1.8g，收率62.0％)。LC-MS m/z(ESI):283.0[M+H]⁺。

1.2中间体1-2的合成

冰浴下，将溴素(5.9g)的醋酸溶液(10mL)缓慢滴加到3-甲基-2-氯-5-氨基吡啶(5.0g)和醋酸钠(5.7g)的醋酸(50mL)溶液中，室温搅拌16小时。将反应液倒入冰水(200mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)，饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得淡黄色液体1-2(6.8g，收率87.1％)。LC-MS m/z(ESI):221.0，223.0[M+H]⁺。

1.3中间体1-3的合成

将三苯基膦(1.8g)，醋酸钯(1.1g)和三乙胺(10.3g)加入到1-2(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，氮气置换3次，加入丙酮酸(5.2g)，115℃搅拌16小时。冷却至室温，将反应液倒入冰水(200mL)中，减压过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，水相用1M盐酸调pH＝4～5，减压过滤，滤饼干燥得灰色固体1-3(2.6g)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):211.0[M+H]⁺。

1.4中间体1-4的合成

冰浴下，将浓硫酸(5mL)缓慢滴加到粗品1-3(2.6g)的甲醇(30mL)溶液中，70℃搅拌4小时。冷却至室温，减压浓缩，加水(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8～9，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-20/1)纯化得灰色固体1-4(2.2g，收率79.4％)。LC-MS m/z(ESI):225.0[M+H]⁺。

1.5中间体1-5的合成

0℃，氮气氛围下，将氢化钠(53.0mg,60％)加入到1-4(200.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，0℃搅拌30分钟，加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(150.0mg)，0℃搅拌1小时。滴加饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(20×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-3/1)纯化得白色固体1-5(280.0mg，收率88.6％)。LC-MS m/z(ESI):355.0[M+H]⁺。

1.6中间体1-6的合成

将三氟乙酰胺(140.0mg)，碳酸铯(404.0mg)，碘化亚铜(24.0mg)和反式N,N-二甲基-1,2-环己二胺(18.0mg)加入到1-5(220.0mg)的无水二氧六环(5mL)溶液中。氮气保护下，100℃搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1-40/1)纯化得淡黄色油状物1-6(160.0mg，收率76.9％)。LC-MS m/z(ESI):336.1[M+H]⁺。

1.7中间体1-7的合成

将氢氧化锂(20.0mg)加入到1-6(140.0mg)的甲醇(3mL)和水(3mL)混合溶液中，室温搅拌1小时。加入水(20mL)，用1M的盐酸调pH＝4～5，减压过滤，用水(10mL)淋洗固体，滤饼干燥后得类白色固体1-7(110.0mg)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):322.1[M+H]⁺。

1.8中间体1-8的合成

氮气氛围下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(116.0mg)，三乙胺(52.0mg)和1-1(58.0mg)加入到1-7(80.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液中。室温搅拌16小时。加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化得白色固体1-8(80.0mg，收率66.6％)。LC-MS m/z(ESI):586.2[M+H]⁺。

1.9化合物1的合成

冰浴下，将三氟乙酸(2mL)加入1-8(80.0mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(4mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:10％-35％,17min)纯化得白色固体1的甲酸盐(20.0mg，收率32.2％)。LC-MS m/z(ESI):456.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 8.75(br,3H),8.03(s,1H),7.80-7.60(m,2H),7.33(s,1H),6.89(s,1H),6.15(s,1H),5.25-5.00(m,2H),2.26(s,3H),1.73(br,3H).

2.实施例2的合成

2.1化合物2的合成

将N-氯代丁二酰亚胺(6.5mg)加入1(15.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。室温搅拌16小时。反应液经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:10％-30％,15min)纯化得淡黄色固体2的甲酸盐(2.8mg，收率17.3％)。LC-MS m/z(ESI):490.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 8.83-8.66(m,3H),8.05(s,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.33(t,J＝4.8Hz,1H),5.59(br,1H),5.10-4.75(m,2H),2.26(s,3H),1.78(br,3H).

3.实施例3的合成

/>

3.1中间体3-1的合成

0℃，氮气氛围下，将氢化钠(70.0mg,60％)加入到5-氯--1H-吡咯并[3,2-B]吡啶-2-甲酸乙酯(300.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，0℃搅拌30分钟，加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(290.0mg)，0℃搅拌1小时。滴加饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(30×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-3/1)纯化得白色固体3-1(460.0mg，收率97.0％)。LC-MS m/z(ESI):355.0[M+H]⁺。

3.2中间体3-2的合成

将三氟乙酰胺(288.0mg)，碳酸铯(824.0mg)，碘化亚铜(50.0mg)和反式N,N-二甲基-1,2-环己二胺(36.0mg)加入到1-1(450.0mg)的无水二氧六环(10mL)溶液中。氮气保护下，100℃搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1-40/1)纯化得淡黄色油状物3-2(320.0mg，收率78.4％)。LC-MS m/z(ESI):336.1[M+H]⁺。

3.3中间体3-3的合成

将氢氧化锂(46.0mg)加入到3-2(320.0mg)的甲醇(6mL)和水(6mL)混合溶液中，室温搅拌1小时。加入水(50mL)，用1M的盐酸调pH＝4～5，减压过滤，用水(10mL)淋洗固体，滤饼干燥后得类白色固体3-3(240.0mg)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):308.1[M+H]⁺。

3.4中间体3-4的合成

氮气氛围下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(100.0mg)，三乙胺(45.0mg)和1-1(50.0mg)加入到3-3(65.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液中。室温搅拌16小时。加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化得白色固体3-4(70.0mg，收率69.3％)。LC-MS m/z(ESI):572.3[M+H]⁺。

3.5化合物3的合成

冰浴下，将三氟乙酸(2mL)加入3-4(70.0mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(4mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经薄层色谱(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得白色固体3(11.0mg，收率20.3％)。LC-MS m/z(ESI):442.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 8.75(br,3H),8.03(s,1H),7.84-7.45(m,2H),7.33(s,1H),6.79(s,1H),6.60(t,J＝9.2Hz,1H),6.18(br,1H),5.82-5.25(m,2H),1.72(br,3H).

4.实施例4的合成

4.1中间体4-1的合成

冰浴下，将草酰氯单乙酯(1.1g)缓慢滴加到2,6-二氯-3-氨基吡啶(1.0g)和三乙胺(0.8g)的二氯甲烷(15mL)溶液中，升至室温搅拌3小时。加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得类白色固体4-1(1.3g，收率80.2％)。LC-MS m/z(ESI):262.9[M+H]⁺。

4.2中间体4-2的合成

将劳森试剂(2.0g)加入到化合物4-1(1.3g)的甲苯(20mL)溶液中，90℃搅拌4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得黄色固体4-2(0.9g，收率65.2％)。LC-MS m/z(ESI):279.1[M+H]⁺。

4.3中间体4-3的合成

将碳酸铯(1.3g)加入到化合物4-2(0.9g)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在50℃搅拌5小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得黄色固体4-3(640.0mg，收率81.7％)。LC-MS m/z(ESI):242.9[M+H]⁺。

4.4中间体4-4的合成

将三氟乙酰胺(188.0mg)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(117.0mg)，碘化亚铜(785.0mg)和碳酸铯(537.0mg)加入到化合物4-3(200.0mg)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中，90℃搅拌16小时。冷却至室温，加入水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得黄色固体4-4(100.0mg，收率54.3％)。LC-MS m/z(ESI):224.0[M+H]⁺。

4.5中间体4-5的合成

将氢氧化锂(22.0mg)加入到化合物4-4(100.0mg)的乙醇/水(5mL，V/V＝1:1)的混合溶液中，搅拌2小时。加入水(10mL)，用2M盐酸溶液调节pH至弱酸性，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体化合物4-5(70.0mg)，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z(ESI):196.1[M+H]⁺。

4.6化合物4的合成

将化合物1-1(145.0mg)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(179.0mg)和三乙胺(52.0mg)加入到化合物4-5(50.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中，室温搅拌16小时。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-44％,12min)纯化得白色固体4的甲酸盐(4.0mg，收率3.4％)。LC-MS m/z(ESI):460.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 8.72-8.70(m,3H),8.03-7.99(m,1H),7.97-7.56(m,2H),7.32-7.29(m,1H),6.75-6.64(m,1H),5.96-5.87(m,1H),5.54-4.68(m,2H),1.82-1.65(m,3H).

5.实施例5的合成

5.1中间体5-1的合成

将5-三氟甲基吡啶-2-甲醛(100.0mg)，乙酸(65.0mg)加到环丙基甲基胺(41.0mg)的无水二氯乙烷(2mL)溶液中，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(363.0mg)，室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得黄色油状物5-1(20.0mg，收率15.2％)。LC-MS m/z(ESI):231.1[M+H]⁺。

5.2中间体5-2的合成

氮气氛围下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(104.0mg)，三乙胺(48.0mg)和5-1(43.0mg)加入到1-7(60.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中。室温搅拌16小时。加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化得白色固体5-2(70.0mg，收率70.3％)。LC-MS m/z(ESI):534.2[M+H]⁺。

5.3化合物5的合成

冰浴下，将三氟乙酸(2mL)加入5-2(70.0mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(4mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:10％-35％,17min)纯化得白色固体5的甲酸盐(35.0mg，收率66.1％)。LC-MS m/z(ESI):404.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 8.89(s,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(s,2H),3.68-3.42(m,2H),2.30(s,3H),1.18-1.12(m,1H),0.58-0.42(m,2H),0.24-0.20(m,2H).

6.实施例6的合成

6.1中间体6-1的合成

将5-三氟甲基吡啶-2-甲醛(200.0mg)加入到4-氨甲基-7-氮杂吲哚(167.0mg)和醋酸(136.0mg)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中，室温搅拌2小时，加入三乙酰基硼氢化钠(481.0mg)，搅拌30分钟。加入水(20mL)，用饱和碳酸钠溶液调节pH至弱碱性，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得黄色油状物6-1(250.0mg，收率71.4％)。LC-MS m/z(ESI):307.1[M+H]⁺。

6.2中间体6-2的合成

氮气氛围下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(104.0mg)，三乙胺(48.0mg)和6-1(57.0mg)加入到1-7(60.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中。室温搅拌16小时。加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化得白色固体6-2(80.0mg，收率70.1％)。LC-MS m/z(ESI):610.2[M+H]⁺。

6.3化合物6的合成

冰浴下，将三氟乙酸(2mL)加入6-2(80.0mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(4mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:10％-35％,15min)纯化得白色固体6的甲酸盐(25.0mg，收率44.6％)。LC-MS m/z(ESI):480.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 8.84(s,1H),8.43-7.97(m,3H),7.83-7.59(m,2H),7.41(s,1H),7.19-7.02(m,1H),6.55-6.32(m,2H),5.52-5.10(m,2H),5.03(s,2H),2.27(s,3H).

7.实施例7的合成

7.1中间体7-1的合成

氮气氛围下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(75.0mg)，三乙胺(44.0mg)和3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷盐酸盐(38.0mg)加入到1-7(40.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中，室温搅拌16小时。加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化得白色固体7-1(40.0mg，收率62.0％)。LC-MS m/z(ESI):519.0[M+H]⁺。

7.2化合物7的合成

冰浴下，将三氟乙酸(1mL)加入7-1(40.0mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(4mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％NH₄OH)；B％:10％-40％,23min)纯化得白色固体7(4.0mg，收率13.3％)。LC-MS m/z(ESI):389.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 7.81(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.59-7.55(m,2H),6.86-6.81(m,1H),4.40-4.15(m,2H),4.02-3.66(m,3H),2.52-2.42(m,1H),2.32-2.31(m,3H),2.27-2.17(m,1H).

8.实施例8的合成

8.1中间体8-1的合成

-78℃下，将双三甲基硅基胺基锂(35mL,1M)的四氢呋喃溶液加入到(S)-5-甲基-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g)的四氢呋喃(100mL)溶液中，氮气保护下，-78℃搅拌1.5小时后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(10.5g)。室温搅拌12小时，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(100mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化得淡黄色液体8-1(5.0g，收率61.7％)。LC-MS m/z(ESI):289.9[M-56+H]⁺。

8.2中间体8-2的合成

将2-氨基-4-溴苯硫酚(9.0g)，四氢吡喃-4-甲酸(8.6g)，五氧化二磷(17.5g)加入到多聚磷酸(10mL)溶液中，氮气保护下，100℃搅拌16小时。冷却至室温，加2M氢氧化钠调PH至弱碱性，二氯甲烷(160mL x3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化得淡黄色液体8-2(8.3g，收率63.0％)。LC-MS m/z(ESI):297.9，299.9[M+H]⁺。

8.3中间体8-3的合成

将8-2(8.3g)，联硼酸频那醇酯(10.6g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.6g)，乙酸钾(5.5g)加入二氧六环(100mL)溶液中。氮气保护下90℃搅拌16小时，减压浓缩得8-3(23g)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):346.1[M+H]⁺。

8.4中间体8-4的合成

将8-3(23.0g)，8-1(10.5g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.5g)，碳酸钠(5.9g)加入到二氧六环和水(100mL,v:v＝3:1)的混合溶液中，氮气保护下，90℃搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩。加入水(100mL)，二氯甲烷(150mL x3)萃取，有机相用饱和氯化钠(150mL)洗涤。残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化得白色固体8-4(6.4g，收率55.0％)。LC-MS m/z(ESI):415.0[M+H]⁺。

8.5中间体8-5的合成

冰浴下，将三氟乙酸(15mL)加入8-4(6.4g)的二氯甲烷(15mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。用饱和碳酸氢钠调pH至弱碱性，二氯甲烷(100mL x3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得8-5(4.8g)。粗品直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):315.0[M+H]⁺。

8.6中间体8-6的合成

冰浴下，将硼氢化钠(0.6g)加入到8-5(4.8g)的甲醇(20mL)溶液中，氮气保护下，25℃搅拌2小时，加水(5mL)淬灭，减压浓缩。二氯甲烷(50mL x3)萃取，有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)纯化得黄色固体8-6(3.0g,收率63.0％)。LC-MS m/z(ESI):317.2[M+H]⁺。

8.7中间体8-7的合成

氮气氛围下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(98.7mg)，三乙胺(32.7mg)和8-6(40.0mg)加入到1-7(40.8mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中。室温搅拌16小时。加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1-10/1)纯化得白色固体8-7(40.0mg，收率45.9％)。LC-MS m/z(ESI):620.1[M+H]⁺。

8.8化合物8的合成

冰浴下，将HCl的1,4-二氧六环溶液(2mL,4M)加入8-7(35.0mg)中。室温搅拌16小时，减压浓缩。向残余物中加入乙腈(2mL)和氨水(1mL)，室温搅拌4小时。减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:10％-40％,20min)纯化得白色固体8的甲酸盐(16.3mg，收率58.6％)。LC-MS m/z(ESI):490.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.34(s,1H),8.23(s,1H),8.09(d,J＝12.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.33(s,1H),6.33(s,1H),5.86-5.82(m,1H),5.33(s,2H),4.21-4.18(m,1H),3.97-3.92(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.42-3.38(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.31-2.18(m,2H),2.14(s,3H),2.05-2.02(m,2H),1.95-1.89(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.72-1.66(m,1H),1.38-1.29(m,1H),1.04-1.02(m,3H).

9.实施例9的合成

9.1中间体9-1的合成

氮气氛围下，将1-丙基磷酸酐(72.0mg)，三乙胺(52.8mg)和3-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷(30.0mg)加入到1-7(48.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中。室温搅拌16小时。加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化得白色固体9-1(35.0mg，收率46.6％)。LC-MS m/z(ESI):505.1[M+H]⁺。

9.2化合物9的合成

冰浴下，将三氟乙酸(2mL)加入9-1(30.0mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(4mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:10％-35％,20min)纯化得白色固体9的甲酸盐(3.2mg，收率14.5％)。LC-MSm/z(ESI):375.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.30(s,1H),8.22(s,1H),7.75(d,J＝8Hz,2H),7.68(d,J＝8Hz,2H),7.35(s,1H),6.54(s,1H),5.41(s,1H),4.92(s,1H),4.53(s,2H),4.14-4.10(m,1H),2.15(s,3H).

10.实施例10的合成

10.1中间体10-1的合成

将联硼酸频那醇酯(2.2g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.6g)，乙酸钾(1.5g)加入到1-(3-溴苯基)-4-甲基-哌嗪(2.0g)的二氧六环(20mL)溶液中。氮气保护下90℃搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩得10-1(4.0g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。LC-MS m/z(ESI):303.1[M+H]⁺。

10.2中间体10-2的合成

将8-1(1.0g)，碳酸钠(0.6g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.5g)，加入到粗品10-1(2.0g)的二氧六环(10mL)溶液中，氮气保护下90℃搅拌16小时。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得透明油状物10-2(600.0mg，收率60％)。LC-MS m/z(ESI):372.2[M+H]⁺。

10.3中间体10-3的合成

氮气氛围下，将三氟乙酸(2mL)加入到10-2(600.0mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中，室温搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物10-3(550.0mg)，粗品直接进行下一步反应。LC-MS m/z(ESI):272.3[M+H]⁺。

10.4中间体10-4的合成

氮气氛围下，分批将硼氢化钠(100.0mg)加入到10-3(550.0mg)的甲醇(10mL)溶液中,室温搅拌2小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得透明油状物10-4(170.0mg，收率34.0％)。LC-MS m/z(ESI):274.2[M+H]⁺。

10.5中间体10-5的合成

氮气氛围下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(109.0mg)，三乙胺(46.0mg)和10-4(40.0mg)加入到1-7(50.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中，室温搅拌16小时。加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化得白色固体10-5(40.0mg，收率44.9％)。LC-MS m/z(ESI):577.3[M+H]⁺。

10.6化合物10的合成

冰浴下，将三氟乙酸(1mL)加入10-5(40.0mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(4mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％NH₄OH)；B％:10％-35％,15min)纯化得白色固体10(12.0mg，收率38.7％)。LC-MS m/z(ESI):447.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 7.50(s,1H),7.40-7.23(m,1H),6.95-6.86(m,3H),6.46(s,1H),5.85-5.77(m,1H),4.28(d,J＝16.0Hz,1H),3.36-3.32(m,2H),3.24-3.15(m,4H),2.65-2.57(m,4H),2.34(s,3H),2.28-2.20(m,5H),2.22-1.94(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.10(d,J＝8.0Hz,3H).

11.实施例11的合成

11.1中间体11-1的合成

将三乙胺(239.0mg)加入到5-(三氟甲基)-2-吡啶甲胺盐酸盐(334.0mg)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中，室温搅拌3小时。加入4-乙酰基噻唑(200.0mg)，室温搅拌2小时。加入三乙酰基硼氢化钠(667.0mg)，室温搅拌搅拌30分钟。加入水(30mL)，用饱和碳酸钠溶液调节pH至弱碱性，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得黄色油状物11-1(150.0mg，收率33.2％)。LC-MS m/z(ESI):288.0[M+H]⁺。

11.2中间体11-2的合成

氮气氛围下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(75.0mg)，三乙胺(32.0mg)和11-1(36.0mg)加入到1-7(40.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中，室温搅拌16小时。加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化得白色固体11-2(30.0mg，收率40.8％)。LC-MS m/z(ESI):591.0[M+H]⁺。

11.3化合物11的合成

冰浴下，将三氟乙酸(1mL)加入11-2(30.0mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(4mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％NH₄OH)；B％:10％-35％,20min)纯化得白色固体11(6.6mg，收率28.6％)。LC-MS m/z(ESI):461.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 8.90(s,1H),8.74(s,1H),7.96(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-6.75(m,1H),6.20(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),5.25-4.75(m,2H),2.25(s,3H),1.77-1.45(m,3H).

12.实施例12的合成

12.1中间体12-1的合成

将5-三氟甲基吡啶-2-甲醛(200.0mg)和醋酸(137.0mg)加入到2-氨基丁烷(166.0mg)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中，室温搅拌2小时。加入三乙酰基硼氢化钠(485.0mg)，室温搅拌30分钟。加入水(30mL)，用饱和碳酸钠溶液调节pH至弱碱性，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得黄色油状物12-1(200.0mg，收率75.5％)。LC-MS m/z(ESI):233.1[M+H]⁺。

12.2中间体12-2的合成

氮气氛围下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(75.0mg)，三乙胺(32.0mg)和12-1(30.0mg)加入到1-7(40.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中，室温搅拌16小时。加水(40mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1-20/1)纯化得白色固体12-2(40.0mg，收率60.0％)。LC-MS m/z(ESI):536.1[M+H]⁺。

12.3化合物12的合成

冰浴下，将三氟乙酸(1mL)加入12-2(40.0mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(4mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％NH₄OH)；B％:10％-30％,15min)纯化得白色固体12(14.0mg，收率46.6％)。LC-MS m/z(ESI):406.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm 8.83(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,1H),6.64(s,1H),5.10-4.90(m,1H),4.70(s,2H),2.24(s,3H),1.81-1.67(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.35-1.18(m,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).

13.实施例13的合成

13.1中间体13-1的合成

冰浴下，将正丙基膦酸酐(99.0mg)和N,N-二异丙基乙胺(31.5mg)加入到1-7(50.0mg)和3-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉(28.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(3mL)溶液中。室温搅拌1小时，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化得黄色固体13-1(30.0mg，收率36.7％)。LC-MS m/z(ESI):535.3[M+H]⁺。

14.实施例14的合成

14.1中间体14-1的合成

将环丁基甲胺(300.0mg)加入到5-三氟甲基吡啶-2-甲醛(300.0mg)的1,2-氯乙烷(2mL)和醋酸(1mL)溶液中，氮气保护下，室温搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(727.0mg)，室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色油状物14-1(300.0mg，收率71.7％)。LC-MS m/z(ESI):245.0[M+H]⁺。

14.2中间体14-2的合成

将1-7(50.0mg)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(45.0mg)，N,N-二异丙基乙胺(40.0mg)加入到14-1(76.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。室温搅拌12小时。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化得淡黄色固体14-2(40.0mg，收率46.9％)。LC-MS m/z(ESI):548.1[M+H]⁺。

14.3化合物14的合成

冰浴下，将三氟乙酸(1mL)加入到14-1(40.0mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中。室温搅拌2小时，减压浓缩后加入氨水(10mL)，室温搅拌2小时，二氯甲烷(10mL×3)萃取，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得白色固体14的甲酸盐(25.17mg，收率82.6％)。LC-MS m/z(ESI):418.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.28(s,1H),8.97(s,1H),8.22-8.21(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),5.36(s,2H),4.94(s,2H),3.89-3.65(m,2H),2.78-2.61(m,1H),2.14(s,3H),1.99-1.71(m,6H).

15.实施例15的合成

15.1中间体15-1的合成

将碳酸钾(472.5mg)加入到6-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-甲酸甲酯(360.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，冰浴下，缓慢滴加碘甲烷(486.0mg)，升至室温搅拌12小时，向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得浅黄色固体15-1(300.0mg，收率78.1％)。LC-MS m/z(ESI):225.1[M+H]⁺。

15.2中间体15-2的合成

将4-甲氧基苄胺(74.0mg)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-1-丙基-11'-联苯(120.0mg)，叔丁醇钠(86.0mg)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(33.0mg)加入到15-1(100.0mg)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中，氮气保护下，100℃搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体15-2(50.0mg)，粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):312.0[M+H]⁺。

15.3中间体15-3的合成

将1-1(50.0mg)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(100.0mg)，N-甲基咪唑(30.0mg)加入到15-2(55.0mg)的乙腈(1mL)溶液中。室温搅拌12小时。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化得淡黄色固体15-3(20.0mg，收率19.6％)。LC-MS m/z(ESI):576.2[M+H]⁺。

15.4化合物15的合成

冰浴下，将三氟乙酸(0.5mL)加入到15-3(20.0mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中。室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(5mL×3)萃取，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得浅黄色固体15的甲酸盐(1.28mg，收率8.1％)。LC-MS m/z(ESI):456.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 8.77-8.73(m,3H),8.05-8.00(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝4.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,1H),5.10(s,2H),3.77(s,3H),1.73(d,J＝8.0Hz,3H).

16.实施例16的合成

16.1中间体16-1的合成

将五氧化二磷(3.5g)，1-甲基哌啶-4-甲酸(1.0g)加入到2-氨基-4-溴苯硫酚(1.0g)的多聚磷酸(20mL)溶液中。氮气保护下，100℃搅拌12小时。冷却至室温，向反应液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得淡黄色固体16-1(800.0mg，收率52.3％)。LC-MS m/z(ESI):311.0[M+H]⁺。

16.2中间体16-2的合成

将醋酸钾(632.0mg)，联硼酸频那醇酯(1.6g)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(234.0mg)加入到16-1(1.0g)的1,4-二氧六环(14mL)溶液中，氮气保护下，90℃搅拌12小时。抽滤，滤液减压浓缩，得棕色油状物16-2(2.0g)。粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):359.0[M+H]⁺。

16.3中间体16-3的合成

将碳酸钾(900.0mg)，16-2(1.0g)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(450.0mg)加入到8-1(1.2g)的1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)混合溶液中。氮气保护下，90℃搅拌12小时。冷却至室温，向反应液中加入水(30mL)，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-10/1)纯化得黑色固体16-3(500.0mg，收率40.3％)。LC-MS m/z(ESI):428.2[M+H]⁺。

16.4中间体16-4的合成

冰浴下，将三氟乙酸(2mL)加入到16-3(500.0mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中。室温搅拌2小时。饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(10mL×3)萃取，减压浓缩，得黄色固体16-4(400.0mg)。粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):328.1[M+H]⁺。

16.5中间体16-5的合成

将硼氢化钠(100.0mg)加入到16-4(400.0mg)的甲醇(14mL)溶液中。室温搅拌2小时。减压浓缩，得黄色固体16-5(400.0mg)。粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):330.0[M+H]⁺。

16.6中间体16-6的合成

将16-5(30.0mg)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(50.0mg)，N-甲基咪唑(15.0mg)加入到1-7(30.0mg)的乙腈(1mL)溶液中。室温搅拌12小时。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化得淡黄色固体16-6(20.0mg，收率33.8％)。LC-MS m/z(ESI):633.3[M+H]⁺。

16.7化合物16的合成

冰浴下，将三氟乙酸(1mL)加入到16-6(20.0mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中。升至室温搅拌2小时，减压浓缩后加入氨水(5mL)，室温搅拌2小时，二氯甲烷(10mL×3)萃取，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得白色固体16的甲酸盐(3.22mg，收率20.3％)。LC-MS m/z(ESI):503.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.52(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(s,1H),5.95-5.93(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.42-3.31(m,4H),2.86-2.81(m,2H),2.68(s,3H),2.42-2.33(m,4H),2.26(s,3H),2.20-2.08(m,2H),2.07-1.95(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.47-1.41(m,1H),1.12-1.10(m,3H).

17.实施例17的合成

17.1中间体17-1的合成

冰浴下，将氢化钠(220.0mg)加入到5-氯-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，搅拌半小时，缓慢滴加碘甲烷(1.28g)，升至室温搅拌12小时，向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得浅黄色固体17-1(380.0mg，收率35.6％)。LC-MS m/z(ESI):239.0[M+H]⁺。

17.2中间体17-2的合成

将4-甲氧基苄胺(138.0mg)，(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(70.2mg)，叔丁醇钠(161.0mg)加入到17-1(200.0mg)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中，氮气保护下，100℃搅拌12小时。冷却至室温，向反应液中加入水(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得黄色固体17-2的甲酸盐(50.0mg，收率19.1％)。LC-MS m/z(ESI):312.0[M+H]⁺。

17.3中间体17-3的合成

将1-1(91.2mg)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(90.3mg)，N-甲基咪唑(26.4mg)加入到17-2(50.0mg)的乙腈(1mL)溶液中。室温搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化得淡黄色固体17-3(30.0mg，收率32.5％)。LC-MS m/z(ESI):576.0[M+H]⁺。

17.4化合物17的合成

冰浴下，将三氟乙酸(0.5mL)加入到17-3(30.0mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中。室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(15mL×3)萃取，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.05％NH3)；B％:5％-10％,20min)纯化得浅黄色固体17(17.06mg，收率71.8％)。LC-MS m/z(ESI):456.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 8.66-8.65(m,3H),7.94(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝4.0Hz,1H),6.57-6.41(m,2H),5.89-5.59(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.63-4.59(m,1H),3.78-3.63(m,3H),1.73-1.53(m,3H).

18.实施例18的合成

18.1中间体18-1的合成

室温下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(377.0mg)，三乙胺(157.0mg)和环丙基甲基胺(49.0mg)加入到1-7(200.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液中，室温搅拌16小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化得黄色固体18-1(200.0mg，收率85.8％)。LC-MS m/z(ESI):375.2[M+H]⁺。

18.2中间体18-2的合成

0℃，氮气氛围下，将四氢铝锂(65.0mg)加入到化合物18-1(200.0mg)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌10分钟，加热回流搅拌4小时。冷却至0℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液(3mL)淬灭，加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(1％氨水)＝15/1)纯化得黄色固体18-2(40.0mg，收率20.8％)。LC-MS m/z(ESI):361.2[M+H]⁺。

18.3中间体18-3的合成

0℃，氮气氛围下，将异氰酸苯酯(10.0mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液缓慢滴加到18-2(30.0mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，0℃搅拌1小时。加入水(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体18-3(40mg)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):480.3[M+H]⁺。

18.4化合物18的合成

冰浴下，将三氟乙酸(1mL)加入粗品18-3(40.0mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(3mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％NH₄OH)；B％:10％-35％,20min)纯化得白色固体18(1.65mg，两步收率5.6％)。LC-MS m/z(ESI):350.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δppm7.46(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.23(s,1H),4.80(s,2H),3.33(d,J＝6.8Hz,2H),2.23(s,3H),1.13-1.02(m,1H),0.55-0.48(m,2H),0.27-0.21(m,2H).

19.实施例20的合成

19.1中间体20-1的合成

将碳酸钾(394.0mg)加入到6-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-甲酸甲酯(300.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，冰浴下，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(300.0mg)，升至室温搅拌12小时，加入水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得白色固体19-1(200.0mg，收率41.2％)。LC-MS m/z(ESI):211.0[M+H]⁺。

19.2中间体20-2的合成

将4-甲氧基苄胺(48.0mg)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(78.0mg)，叔丁醇钠(57.0mg)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(22.0mg)加入到20-1(100.0mg)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中，氮气保护下，100℃搅拌12小时。向反应液中加入水(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得棕色固体20-2(50.0mg)，粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):428.0[M+H]⁺。

19.3中间体20-3的合成

将1-1(20.0mg),N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(27.0mg)，N-甲基咪唑(10.0mg)加入到20-2(20.0mg)的乙腈(1mL)溶液中。室温搅拌12小时。向反应液中加入水(3mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化得淡黄色固体20-3(15.0mg，收率46.3％)。LC-MS m/z(ESI):442.2[M-SEM-PMB+H]⁺。

19.4化合物20的合成

冰浴下，将三氟乙酸(0.5mL)加入到20-3(15.0mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中。室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(5mL×3)萃取，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得浅黄色固体20的甲酸盐(1.20mg，收率12.5％)。LC-MS m/z(ESI):442.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 8.77-8.67(m,3H),8.49-8.46(m,1H),8.01-7.98(s,1H),7.67-7.51(m,2H),7.36-7.28(m,1H),6.42-6.40(m,1H),5.121-4.95(m,2H),1.67(d,J＝4.0Hz,3H).

20.实施例21的合成

20.1中间体21-1的合成

室温下，将三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(168.0mg)，三乙胺(70.0mg)和苯甲酸(38.0mg)加入到18-2(100.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液中，室温搅拌16小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化得黄色固体21-1(90.0mg，收率69.7％)。LC-MS m/z(ESI):465.3[M+H]⁺。

20.2化合物21的合成

冰浴下，将三氟乙酸(1mL)加入粗品21-1(90.0mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中。室温搅拌1小时，减压浓缩。向残余物中加入二氧六环(3mL)和氨水(1mL)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150×19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％NH₄OH)；B％:10％-30％,25min)纯化得白色固体21(40mg，收率61.8％)。LC-MS m/z(ESI):335.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,80℃)δppm10.36(s,1H),7.47-7.41(m,5H),7.28(s,1H),6.07(s,1H),4.86(s,2H),4.75(s,2H),3.19(d,J＝3.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.05-0.92(m,1H),0.46-0.38(m,2H),0.13-0.03(m,2H).

21.实施例23的合成

21.1中间体23-1的合成

将二碳酸二叔丁酯(565.0mg)加入到4-二甲胺基吡啶(6.8mg)，三乙胺(112.9mg)和7-溴-1,3-二氢呋喃[3,4-c]吡啶-4-胺(120.0mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室温搅拌2小时。有机相用饱和氯化钠溶液(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1)纯化得白色固体23-1(160.0mg，收率65.6％)。LC-MS m/z(ESI):437.1,439.1[M+H]⁺。

21.2中间体23-2的合成

将碘化亚铜(18.1mg)，碳酸铯(200.0mg)，反-(1R,2R)-N,N-二甲基1,2-环己烷二胺(110.2mg)加入到三氟乙酰胺(71.7mg)和23-1(100.0mg)的二氧六环(5mL)溶液中。氮气保护下110℃搅拌16小时，冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得白色固体23-2(34.0mg，收率38.7,％)。LC-MSm/z(ESI):352.0[M+H]⁺。

21.3中间体23-3的合成

冰浴下，将N-溴代丁二酰亚胺加入到23-2(250.0mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，0℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(5mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得棕色固体23-3(150.0mg，收率44.1％)。LC-MS m/z(ESI):430.0,431.9[M+H]⁺。

21.4中间体23-4的合成

将丙酮酸(20.5mg)加入到三乙胺(23.5mg)，醋酸钯(1.9mg)，三苯基膦(6.1mg)和23-3(50.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，氮气保护下100℃搅拌16小时。冷却至室温，向反应液中加入水(3mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，水相减压浓缩。残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得白色固体23-4的甲酸盐(20.0mg，收率36.9％)。LC-MS m/z(ESI):420.0[M+H]⁺。

21.5中间体23-5的合成

冰浴下，将三氯氧磷(43.9mg)加入到1-1(52.7.0mg)和23-4(60.0mg)的吡啶(2mL)溶液中，升至室温搅拌2小时。加入饱和碳酸钠溶液(2mL)，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/7)纯化得棕色固体色固体23-5(10.0mg，收率9.2％)。LC-MSm/z(ESI):684.2[M+H]⁺。

21.6化合物23的合成

将HCl的二氧六环溶液(2mL,4M)加入到23-5(10.0mg)的二氧六环(1mL)中。室温搅拌2小时，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(5mL×3)萃取，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Gemini-C18 150x21.2mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％NH₃OH)；B％:35％-95％,20min)纯化得白色固体23(3.1mg，收率43.1％)。LC-MS m/z(ESI):484.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 8.86-8.63(m,3H),8.11-7.95(m,1H),7.80-7.53(m,1H),7.33(s,1H),7.01-6.80(m,1H),6.38-6.20(m,1H),5.26(s,2H),5.04(s,2H),4.96-4.86(m,2H),1.81-1.66(m,3H).

22.实施例28的合成

22.1中间体28-1的合成

将液溴(1.0g)加入到5-氯-6-甲氧基-3-氨基吡啶(500.0mg)的乙酸(5mL)溶液中。氮气保护下70℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和亚硫酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1)纯化得黄色固体28-1(120.0mg，收率16.0％)。LC-MS m/z(ESI):237.0,239.0[M+H]⁺。

22.2中间体28-2的合成

将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(56.7mg)，三乙烯二胺(155.8mg)加入到28-1(110.0mg)和丙酮酸(122.4mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。氮气保护下100℃搅拌20小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入(10mL)水，滴加盐酸(1M)至反应液pH＝2-3，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1-10/1)纯化得白色固体28-2(60.0mg，收率57.2％)。LC-MS m/z(ESI):227.1[M+H]⁺。

22.3中间体28-3的合成

将三氯氧磷(3.3g)加入到化合物1(2.2g)和3-甲氧基丙酸(1.7g)的吡啶(10mL)溶液中。氮气保护下25℃搅拌1小时。将反应液加入到(10mL)冰水中，用乙酸乙酯(30mLⅹ3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得黄色油状28-3(700.0mg，收率48.2％)。LC-MS m/z(ESI):272.0，274.0[M+H]⁺。

22.4中间体28-4的合成

将联硼酸频那醇酯(979.7mg)，醋酸钾(504.8mg)加入到[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(420.1mg)和28-3(700.0mg)的二氧六环(10mL)溶液中。氮气保护下90℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入(20mL)水，用乙酸乙酯(20mLⅹ3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得黄色油状产物28-4(0.8g，收率92.6％)。LC-MS m/z(ESI):320.1[M+H]⁺。

22.5中间体28-5的合成

将四(三苯基膦)钯(289.6mg)，氢氧化钾(281.2mg)加入到28-4(800.0mg)和8-1(868.0mg)的二氧六环和水(11mL，v/v＝10:1)的混合溶液溶液中，氮气保护下80℃搅拌0.5小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mLⅹ2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得黄色固体28-5(1.0g，收率97.3％)。LC-MS m/z(ESI):389.1[M+H]⁺。

22.6中间体28-6的合成

将三氟乙酸(2mL)加入到28-5(1000.0mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中，氮气保护下室温搅拌1小时。减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝6-7，二氯甲烷(20mLⅹ2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得棕色固体粗品28-6(730.0mg)，粗品不经纯化直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):289.1[M+H]⁺。

22.7中间体28-7的合成

冰浴下，将硼氢化钠(478.8mg)加入到粗品28-6(730.0mg)的甲醇(10mL)溶液中，氮气保护下，25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷(20mLⅹ3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得黄色固体28-7(510.0mg，收率65.9％)。LC-MS m/z(ESI):291.1[M+H]⁺。

22.8化合物28的合成

将三氯氧磷(101.5mg)加入到28-2(30.0mg)和28-7(46.1mg)的吡啶(1mL)溶液中。氮气保护下25℃搅拌1小时。向反应液中加入(10mL)水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经C18柱(洗脱剂：FA(0.1％)/乙腈＝100/1-1/1)纯化得白色固体28的甲酸盐(2.2mg，收率3.3％)。LC-MS m/z(ESI):499.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.00(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.88(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(s,1H),5.84(s,1H),4.17(d,J＝13.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.77(t,J＝6.1Hz,2H),3.31-3.35(m,4H),2.25-2.31(m,2H),1.94(s,1H),1.68-1.72(m,1H),1.33-1.38(m,1H),1.23(s,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H).

23.实施例29的合成

23.1中间体29-1的合成

0℃，氮气氛围下，将氢化钠(882.0mg,60％wt)加入到4-硝基吡咯-2-羧酸乙酯(2.9g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)溶液中，0℃搅拌0.5小时，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(3.1g)，0℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵(1mL)淬灭，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(30mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得白色固体29-1(4.8g，收率97.9％)。

23.2中间体29-2的合成

将10％钯碳(1.0g)加入到化合物29-1(4.8g)的乙醇(50mL)溶液中，氢气氛围下，室温搅拌16小时。过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝8/1)纯化得无色油状物29-2(3.0g，收率88.2％)。LC-MS m/z(ESI):285.1[M+H]⁺。

23.3中间体29-3的合成

将二碳酸二叔丁酯(2.7g)加入到化合物29-2(3.0g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌4小时。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝12/1)纯化得无色油状物29-3(3.0g，收率75.0％)。LC-MS m/z(ESI):385.2[M+H]⁺。

23.4中间体29-4的合成

0℃，将N-溴代丁二酰亚胺(1.0g)，分4次加入到化合物29-3(2.2g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，0℃搅拌1小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(50mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得淡黄色固体29-4(2.4g，收率92.3％)，LC-MS m/z(ESI):485.0,487.0[M+Na]⁺。

23.5中间体29-5的合成

将化合物29-4(0.6g)溶于HCl的二氧六环(5mL，2M)溶液中，室温搅拌0.5小时，减压浓缩，得白色固体29-5(0.5g)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):363.0,365.0[M+H]⁺。

23.6中间体29-6的合成

将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(384.0mg)，碳酸钾(570.0mg)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(100.0mg)加入到中间体29-5(500.0mg)的二氧六环和水(10mL，v/v＝5/1)混合溶液中，氮气保护下，100℃搅拌16小时。冷却至室温，加入(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(30mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得白色固体29-6(200.0mg，两步收率39.6％)。LC-MS m/z(ESI):390.2[M+H]⁺。

23.7中间体29-7的合成

将氢氧化钠(100.0mg)加入到化合物29-6(150.0mg)的乙醇和水(5mL，v/v＝1/1)混合溶液中，40℃搅拌4小时。加入水(50mL)，调节pH＝6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(20mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得产物29-7(100.0mg)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):362.2[M+H]⁺。

23.8中间体29-8的合成

将1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(120.0mg)，三乙胺(100.0mg)和1-1(70.0mg)加入到化合，29-8(100.0mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中，室温搅拌5小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(20mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得淡黄色固体29-8(70.0mg，收率40.4％)，LC-MS m/z(ESI):626.2[M+H]⁺。

23.9化合物29的合成

将HCl的二氧六环(4mL，4M)加入到化合物29-8(60.0mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌5小时。减压浓缩，加入氨水(1mL)和二氧六环(3mL)，50℃搅拌30分钟，冷却至室温，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Gemini 5u C18 150x21.2mm；mobile phase:ACN--H₂O(0.05％FA)；B％:5％-50％,30min)纯化得白色固体29的甲酸盐(15.5mg，产率32.6％)。LC-MS m/z(ESI):496.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm11.99(s,1H),8.81(s,3H),8.20-8.07(m,2H),7.68-7.51(m,1H),7.41(s,1H),6.82(s,1H),6.21(s,1H),5.85(s,2H),5.02(s,1H),4.75(s,1H),4.32(s,3H),1.66(s,3H).

24.实施例44的合成

24.1中间体44-1的合成

将甲胺四氢呋喃溶液(5.0mL,2.0M)加入到4-溴-2-羟基苯甲醛(1.0g)和无水硫酸镁(3.0g)的二氯甲烷溶液(20mL)中，室温搅拌16小时。过滤，滤液减压浓缩得黄色固体44-1(0.6g)，粗品直接用于下一步。

24.2中间体44-2的合成

将叔丁醇钾(1.4g)加入到三甲基碘化亚砜(2.7g)的四氢呋喃溶液(20mL)中，室温搅拌30分钟。向反应液中加入化合物44-1(0.6g)的四氢呋喃溶液(5mL)，升温至50℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得黄色油状物44-2(260.0mg，收率29.2％)。

24.3中间体44-3的合成

将吡啶-3-硼酸(65.0mg)，碳酸钾(120.0mg)和四三苯基膦钯(55.0mg)加入到化合物44-2(100.0mg)的1,4-二氧六环和水混合溶液(6mL,v/v＝5:1)中，氮气保护下，90℃搅拌5小时。冷却至室温，加入水(50mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得黄色油状物44-3(100.0mg)。LC-MS m/z(ESI):227.0[M+H]⁺。

24.4中间体44-4的合成

将1-丙基磷酸酐(150.0mg,50％乙酸乙酯溶液)缓慢滴加到N,N-二异丙基乙胺(65.0mg)，44-3(56.0mg)和23-4(100.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)中，室温搅拌2小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得黄色固体44-4(70.0mg，收率47.2％)。LC-MS m/z(ESI):627.9[M+H]⁺。

24.5化合物44的合成

将中间体44-4(70.0mg)加入到HCl的1,4-二氧六环溶液(3mL,4M)中，室温搅拌2小时。减压浓缩，加入水(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经高效液相色谱(柱:Gemini 5u C18150x21.2mm；mobile phase:[water(FA)-ACN]；B％:2％-17％,11min)纯化得白色固体44的甲酸盐(26.0mg,产率55.3％)。LC-MS m/z(ESI):427.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,80℃)δppm 11.63(s,1H),8.94-8.83(m,1H),8.62-8.51(m,1H),8.08-8.01(m,1H),7.55-7.38(m,2H),7.36-7.19(m,2H),6.73(s,1H),6.43-6.35(m,1H),5.75(s,2H),5.25-5.16(m,2H),5.02-4.93(m,2H),4.86-4.76(m,1H),4.69-4.61(m,1H),2.92(s,3H).

25.实施例45的合成

25.1中间体45-1的合成

将无水硫酸镁(630.0mg)加入到4-三氟甲基水杨醛(500.0mg)的四氢呋喃溶液(50mL)中，加入乙胺(240.0mg)，室温搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩得黄色液体45-1(400.0mg)，粗品直接用于下一步反应。

25.2中间体45-2的合成

将三甲基碘化亚砜(1.26g)加入到叔丁醇钾(643.0mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中，氮气保护下，室温搅拌半小时，滴加45-1(400.0mg)的四氢呋喃溶液，50℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩得黄色液体45-2(200.0mg，收率47.0％)。LC-MS m/z(ESI):232.1[M+H]⁺。

25.3中间体45-3的合成

将23-4(50.0mg)，1-丙基磷酸酐(152.0mg)，N,N-二异丙基乙胺(31.0mg)加入到45-2(31.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)中。室温搅拌12小时。加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化得黄色固体45-3(35.0mg，收率41.3％)。LC-MS m/z(ESI):632.9[M+H]⁺。

25.4化合物45的合成

将甲酸(3mL)加入到45-3(35.0mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中。室温搅拌4小时，减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得白色固体45的甲酸盐(18.8mg，收率79.0％)。LC-MS m/z(ESI):433.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.58(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.13(s,1H),5.58(s,2H),5.16-5.09(m,2H),4.95-4.84(m,3H),4.68-4.64(m,1H),3.57-3.49(m,2H),1.05(t,J＝2.0Hz,3H).

26.实施例48的合成

26.1中间体48-1-P1的合成

化合物44-2(2.0g)经手性柱(柱:CHIRALPAK AS-H 250mm×20mm,5μm；流动相:40％MeOH(NH₄OH 0.2％):60％CO₂)拆分得白色固体48-1-P1(0.8g，RT＝3.26min,ee值＝99.15％，收率40.0％)。

26.2中间体48-2的合成

将1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(90.0mg)，碳酸钾(121.0mg)和四三苯基膦钯(51.0mg)加入到48-1-P1(100.0mg)的1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)混合溶液中，氮气保护下，100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化得黄色液体48-2(50.0mg，收率49.6％)。LC-MS m/z(ESI):229.9[M+H]⁺。

26.3中间体48-3的合成

将1-正丙基磷酸酐(280.0mg,50％乙酸乙酯溶液)加入到N,N-二异丙基乙胺(90.0mg)，23-4(92.0mg)和48-2(50.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，室温搅拌2小时。加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化得黄色油状物48-3(70.0mg，收率51.1％)。LC-MS m/z(ESI):631.1[M+H]⁺。

26.4化合物48的合成

冰浴下，将无水甲酸(4mL)加入48-3(70.0mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中，室温搅拌2小时。减压浓缩，残余物用饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得白色固体48的甲酸盐(35.4mg，收率74.4％)。LC-MS m/z(ESI):431.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,353K)δppm 11.39(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.13-7.02(m,2H),6.70(s,1H),6.44-6.36(m,2H),5.54(s,2H),5.21-5.15(m,2H),4.99-4.93(m,2H),4.86-4.78(m,1H),4.67-4.60(m,1H),3.85(s,3H),2.93(s,3H).

27.实施例49的合成

27.1中间体49-1的合成

将2-甲基噻唑-5-硼酸频哪醇酯(120.0mg),碳酸钾(121.0mg)和四三苯基膦钯(51.0mg)加入到48-1-P1(100.0mg)的1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)混合溶液中，氮气保护下，100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化得黄色液体49-1(50.0mg，收率46.2％)。LC-MS m/z(ESI):247.1[M+H]⁺。

27.2中间体49-2的合成

将1-正丙基磷酸酐(260.0mg,50％乙酸乙酯溶液)加入到N,N-二异丙基乙胺(80.0mg)，23-4(86.0mg)和49-1(50.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中,室温搅拌2小时。加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化得黄色油状物49-2(60.0mg，收率45.8％)。LC-MS m/z(ESI):648.0[M+H]⁺。

27.3化合物49的合成

冰浴下，将无水甲酸(4mL)加入49-2(60.0mg)的二氯甲烷溶液(1mL)中，室温搅拌2小时。减压浓缩，残余物用饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得白色固体49的甲酸盐(21.4mg，收率51.6％)。LC-MS m/z(ESI):448.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.58(s,1H),8.06(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.23-7.16(m,2H),6.72-6.65(m,1H),6.40-6.32(m,1H),5.57(s,2H),5.18-5.12(m,2H),4.97-4.89(m,2H),4.85-4.75(m,1H),4.67-4.58(m,1H),3.02-2.77(m,3H),2.67(s,3H).

如下列表化合物，通过实施例1，20，21，23，28，29，44，45，48，49相同合成策略进行合成：

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28.实施例85的合成

28.1中间体85-1的合成

将4-氰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(384.0mg)，碳酸钾(570.0mg)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',6'-双(二甲氨基)-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(100.0mg)加入到中间体29-4(600.0mg)的二氧六环和水混合溶液(10mL,v/v＝5/1)中，氮气保护下，100℃搅拌16小时。冷却至室温，加入水50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得白色固体85-1(250.0mg，收率49.8％)。LC-MS m/z(ESI):387.1[M+H]⁺。

28.2中间体85-2的合成

将氢氧化钠(100.0mg)加入到化合物85-1(250.0mg)的乙醇和水混合溶液(5mL,v/v＝1/1)中，25℃搅拌4小时。调节PH值至6，加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得产物85-2(200.0mg)，粗品直接用于下一步反应。LC-MS m/z(ESI):359.2[M+H]⁺。

28.3中间体85-3的合成

将硼氢化钠(56.1mg)加入6-三氟甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(200.0mg)的甲醇溶液(3mL)中，室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得白色固体85-3(150.0mg，收率66.8％)。

28.4中间体85-4的合成

冰浴下，将偶氮二羧酸二异丙酯(128.7mg)加入85-3(100.0mg)，4-硝基-N-甲基-苯磺酰胺(127.1mg)和三苯基磷(167.0mg)的四氢呋喃溶液(3mL)中。氮气保护下，升至室温搅拌3小时。向反应液中加入水(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得白色固体85-4(60.0mg，收率27.4％)。

28.5中间体85-5的合成

将85-4(280.0mg)，碳酸钾(384.7mg)和正十二硫醇(563.4mg)加入到乙腈溶液(2mL)中，80℃搅拌4小时。冷却至室温。加入水(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1-10/1)纯化得黄色固体85-5(100.0mg，收率52.9％)。

28.6中间体85-6的合成

28.将1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(30.0mg),N,N-二异丙基乙胺(20.0mg)加入到化合物85-2(15.0mg)和85-5(20.0mg)的N,N-二甲基甲基酰胺溶液(2mL)中，室温搅拌5小时。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得淡黄色固体85-6(20.0mg，收率40.4％)，LC-MS m/z(ESI):558.3[M+H]⁺。

28.7实施例85的合成

冰浴下，将三氟乙酸(1.0mL)加入到85-6(20.0mg)的二氯甲烷溶液(3.0mL)中，室温搅拌5小时。减压浓缩，残余物加入氨水(2.0mL)，室温搅拌2小时。加入饱和碳酸钠溶液(5.0mL),二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)纯化得白色固体85的甲酸盐(4.0mg，收率26.4％)。LC-MS m/z(ESI):428.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,353K)δppm 12.24(s,1H),9.45(s,1H),8.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.37(d,J＝1.6Hz,1H),5.93-5.88(m,1H),4.41-4.34(m,1H),4.26-4.20(m,1H),2.47(s,3H).

29.实施例88的合成

29.1中间体88-1的合成

将三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(13.2g)加入到3-溴-2-氯-4-甲基吡啶(5.0g)，碳酸钾(6.7g)和双三苯基磷二氯化钯(850.0mg)的四氢呋喃和水混合溶剂(50mL,v/v＝3:1)中。氮气保护下90℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和氟化钾溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，过滤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用甲醇(20mL)溶解，将盐酸(10mL,6M)加入到上述溶液中，氮气保护下室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-20/1)纯化得黄色液体88-1(2.2g，收率53.7％)。LC-MSm/z(ESI):170.1[M+H]⁺。

29.2中间体88-2的合成

将硼氢化钠(980.0mg)加入到88-1(2.2mg)的甲醇溶液(20mL)中。氮气保护下25℃搅拌1小时。向反应液中加入(50mL)水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化得无色液体88-2(2.0g，收率80.8％)。LC-MSm/z(ESI):172.1[M+H]⁺。

29.3中间体88-3的合成

将叔丁基二苯基氯硅烷(3.9g)加入到88-2(2.0g)和咪唑(1.2g)的二氯甲烷溶液(20mL)中。氮气保护下25℃搅拌16小时。向反应液中加入(100mL)水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-5/1)纯化得无色油状物88-3(4.5g，收率93.2％)。LC-MS m/z(ESI):410.1[M+H]⁺。

29.4中间体88-4的合成

将N-溴代丁二酰亚胺(2.4g)加入到88-3(5.0g)和偶氮二异丁腈(0.1g)的四氯化碳溶液(50mL)中。氮气保护下90℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-10/1)纯化得无色油状物88-4(4.5g，收率59.8％)。LC-MS m/z(ESI):488.0[M+H]⁺,490.1[M+H]⁺。

29.5中间体88-5的合成

将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(18.4mL,1M)加入到88-4(4.5g)的四氢呋喃溶液(50mL)中。氮气保护下25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-5/1)纯化得无色油状物88-5(600.0mg，收率38.0％)。LC-MS m/z(ESI):170.1[M+H]⁺。

29.6中间体88-6的合成

将1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(418.5mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(193.2mg)和叔丁醇钠(645.9mg)加入到88-5(570.0mg)和2,4-二甲氧基苄胺(842.9mg)的甲苯溶液(1mL)中。氮气保护下100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-5/1)纯化得白色固体88-6(410.0mg，收率40.6％)。LC-MS m/z(ESI):301.2[M+H]⁺。

29.7中间体88-7的合成

将88-6(410.0mg)加入到三氟乙酸(3mL)中。氮气保护下25℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/10)纯化得白色固体88-7(150.0mg，收率73.2％)。LC-MS m/z(ESI):151.1[M+H]⁺。

29.8中间体88-8的合成

将N-溴代丁二酰亚胺(213.3mg)加入到88-7(150.0mg)的乙腈溶液(5mL)中。氮气保护下25℃搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化得白色固体88-8(130.0mg，收率56.8％)。LC-MS m/z(ESI):229.1[M+H]⁺,231.1[M+H]⁺。

29.9中间体88-9的合成

将二碳酸二叔丁酯(309.6mg)加入到88-8(130.0mg)，4-二甲氨基吡啶(6.9mg)和三乙胺(172.3mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化得白色固体88-9(150.0mg，收率61.3％)。LC-MS m/z(ESI):451.1[M+Na]⁺,453.1[M+Na]⁺。

29.10中间体88-10的合成

将三(二亚苄基丙酮)二钯(66.2mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(67.5mg)和碳酸铯(176.5mg)加入到二苯甲酮亚胺(98.2mg)和88-9(150.0mg)的二氧六环溶液(5mL)中。氮气保护下100℃搅拌8小时。反应液冷却至室温，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1)纯化得白色固体88-10(60.0mg，收率32.2％)。LC-MS m/z(ESI):530.3[M+H]⁺。

29.11中间体88-11的合成

0℃下，将HCl的二氧六环溶液(0.6mL,4M)加入到88-10(60.0mg)的四氢呋喃溶液(5mL)中。氮气保护下0℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/2)纯化得88-11(25.0mg，收率60.4％)。LC-MS m/z(ESI):366.2[M+H]⁺。

29.12中间体88-12的合成

将N-溴代丁二酰亚胺(266.4mg)加入到88-11(500.0mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中，室温搅拌2小时。滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1-1/1)纯化得黄色油状物88-12(560.0mg，收率59.3％)。LC-MS m/z(ESI):466.1；468.1[M+Na]⁺。

29.13中间体88-13的合成

将丙酮酸(88.8mg)，三乙胺(306mg)，醋酸钯(30.0mg)，三苯基磷(52.9mg)加入到88-12(300.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(6mL)中，90℃搅拌16小时。减压浓缩，残余物经高效液相色谱(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,15min)纯化得白色固体88-13(40.0mg，收率13.7％)。LC-MS m/z(ESI):434.2[M+H]⁺。

29.14中间体88-14的合成

将1-丁基磷酸酐(34.8mg)加入到85-5(35.0mg)，88-13(19.3mg)，N,N-二异丙基乙胺(20.8mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中，室温下搅拌2小时。加入水(5mL),乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1-8/1)纯化得黄色油状物88-14(30.0mg，收率58.61％)。LC-MS m/z(ESI):533.0[M-Boc+H]⁺。

29.15实施例88的合成

将88-14(30.0mg)加入到HCl的二氧六环溶液(2mL,4M)中，25℃搅拌1小时。减压浓缩，残余物经高效液相色谱纯化(柱:Xbridge-C18 150x19mm,5um；流动相:ACN--H₂O(0.1％FA)；B％:5％-10％,20min)得淡黄色固体88的甲酸盐(5.6mg，收率27.3％)。LC-MS m/z(ESI):433.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 11.61(s,1H),7.54(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),6.69(s,1H),6.43-6.44(m,1H),5.51(s,2H),5.36-5.34(m,1H),5.19-5.15(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.71-4.68(m,1H),2.91(s,3H),1.37-1.36(m,3H).

如下列表化合物，通过实施例1，20，21，23，28，29，44，45，48，49，85，88相同合成策略进行合成：

/>

实验例1：细胞抗增殖实验方法

1.1材料与细胞

HCT116^MTAP ^Deletion细胞来源于Pharmaron(中国)；McCoy's 5A培养基购于Invitrogen公司(美国)；青霉素-链霉素和胎牛血清购于Gibco公司(美国)；384孔板购于PerkinElmer公司(美国)；Cell-Titer Glo试剂购于Promega公司(美国)。

1.2化合物储存

化合物溶解:所有化合物使用二甲基亚砜(DMSO)溶解后储存。在室温干燥的条件下短期保存3个月或者-20℃长期保存。

1.3细胞培养及传代

细胞严格按照ATCC要求进行培养。将细胞培养基(McCoy's 5A培养基+10％胎牛血清+1％青霉素+链霉素)转移至15mL离心管中，1000rpm，离心5min。去除上清，用完全培养基重悬细胞，按所需密度接种于培养皿中，置于37℃，95％的潮湿空气，5％二氧化碳的培养箱中培养，视细胞生长情况每2-3天补一次培养液或进行传代。

1.4细胞增殖活性检测

细胞在培养皿中的汇合度达到90％左右时，用PBS清洗细胞两次后，使用胰蛋白酶将细胞处理成单细胞，进行细胞计数，每孔40μl接种于384孔板(50个细胞/孔)，置于37℃，5％二氧化碳条件下平衡10-15min。利用Echo550将化合物打入384孔板中，设置day0_cell和阴性对照(0.1％DMSO)，每个化合物10个梯度，3倍稀释，双复孔，DMSO含量0.1％。将384孔板置于细胞培养箱中培养10天。

后将40μl细胞增殖检测试剂(CTG)加入到384孔板中并震板混匀，后将384孔板置于37℃，5％二氧化碳的条件下避光孵育30分钟。通过多功能酶标仪Envision进行读数。化合物抑制率百分比的计算公式如下：抑制率百分比＝100-(信号值_{药物处理组}-信号值_{day0_cell})/(信号值_{阴性对照组}-信号值_{day0_cell})×100。根据不同药物浓度及其所对应的抑制率，使用GraphPad 8.0软件进行GI₅₀曲线绘制，分析数据，得出最终GI₅₀值。结果见表1-表3，其中GI₅₀≤0.1μM为A，0.1μM＜GI₅₀≤1μM为B，1μM＜GI₅₀≤10μM为C，10μM＜GI₅₀为D。

表1本发明化合物细胞抗增殖活性测试结果

化合物编号	HCT116^{MTAP Deletion}GI50(μM)
		1	A
2	B
		3	B
4	D
		5	B
6	B
		7	C
8	B
		9	D
10	C
		11	B
12	C
		13	C
14	C

表2本发明化合物细胞抗增殖活性测试结果

/>

表3本发明化合物细胞抗增殖活性测试结果

/>

Claims

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：

其中，

R_2a选自H、D、CN、OR_a、NR_bR_c、C(O)OR_a或C(O)NR_bR_c；

X₁选自C原子或N原子，其任选地被R_2b取代；

X₂选自C原子或N原子，其任选地被R_2c取代；

X₃选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2d取代；

X₄选自C原子、N原子、O原子或S原子，其任选地被R_2e取代；

R_2c选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L₁选自CR_2fR’_2f、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

L₃选自化学键、CR_3bR’_3b、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-；

R’_1e选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R’_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

2.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，L₁选自CR_2fR’_2f或-C(O)-；优选选自CH₂或-C(O)-；优选为-C(O)-。

3.权利要求1或2的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，L₂选自化学键、CR_1cR’_1c、CR_1dR’_1dCR_1eR’_1e或-C(O)NR_b-；优选选自化学键、CHR_1c、CH₂CHR_1e或-C(O)NH-；优选选自CHR_1c或CH₂CHR_1e；优选为CH₂。

4.权利要求1-3的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，L₃选自CR_3bR’_3b或-C(O)-；优选为CR_3bR’_3b；优选选自CH₂、CHCH₃或CHCH₂CH₃。

5.权利要求1-4任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2f和R’_2f独立地选自H或D。

6.权利要求1-5任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

R_1e与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-7元杂环基；优选形成4-6元杂环基；优选形成氮杂环丁基或吡咯烷基；

优选地，R’_1e为H或D。

7.权利要求1-6任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，环A选自苯基或5-6元杂芳基；优选选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；优选选自苯基或吡啶基。

8.权利要求1-7任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R₁独立地选自H、D、卤素、CN、OR_a、SR_a、NR_bR_c、SF₅、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或4-6元杂环基；优选选自H、CF₃、CN、优选为CF₃；

9.权利要求1-8任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，L独立地选自化学键或C_1-6亚烷基，其任选被1、2或3个选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基的基团取代。

10.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构式：

Y₁选自化学键或CR_1dR’_1d；

Y₂选自O、S、NR’、S(O)、S(O)₂或CR_3dR’_3d；

a和b独立地选自0、1、2、3或4；

n＝0、1、2或3；

其余各基团如权利要求1-9中任一项所定义。

11.权利要求1-10任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2a选自H、D、CN、OR_a或NR_bR_c；优选选自OR_a或NR_bR_c；优选选自OMe或NH₂；优选为NH₂。

12.权利要求1-11任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，X₁为CR_2b；优选地，X₂为CR_2c；

优选地，X₁、X₂以及他们的取代基一起形成C_5-7环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选形成5-7元杂环基或5-6元杂芳基；优选形成

13.权利要求1-12任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，X₃选自C原子、N原子或S原子，优选N原子，其任选地被R_2d取代；优选地，X₄选自C原子、N原子或S原子，优选C原子，其任选地被R_2e取代；

优选地，X₃和X₄所在的5元环为吡咯环、噻唑环或咪唑环，优选为吡咯环；

优选地，X₃和X₄所在的5元环选自：

优选选自/>优选为/>

14.权利要求1-13任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2b选自H、D、C(O)NR_bR_c、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、Me、CF₃、CH₂CH₃、C(O)NH₂、环丙基或

15.权利要求1-14任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2c为H或D。

16.权利要求1-15任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2d选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H或Me。

17.权利要求1-16任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H、Me、Cl或CN。

18.权利要求1-17任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_2s独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H或Me。

19.权利要求1-17任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

环A为其中，Z₁为CR_1b或N，Z₂为CR_1b或N，m＝0，1或2；

或R_1a与相邻的R_1b以及他们连接的原子一起形成C_5-10环烷基、5-10元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基，其任选被1、2或3个R_1s取代；

优选地，Z₁和Z₂不同时为N；

优选地，环A与其上的取代基构成选自如下的基团：

20.权利要求1-19任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

R_1a选自H、D、卤素、CN、OR_a、SR_a、NR_bR_c、SF₅、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、CN、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H、CF₃或CN；优选为CF₃；

21.权利要求1-20任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

优选地，m＝0或1，优选为0。

22.权利要求1-21任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_1s独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或4-6元杂环基；优选选自H、F、Me、

23.权利要求1-21任一项的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基或5-10元杂芳基；优选选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、苯基或5-10元杂芳基；优选选自H、Me、CH₂CH₃、环丙基、环丁基、优选选自环丙基、

24.权利要求1-23任一项的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H、Me或CH₂CH₃；

优选地，R’_3b选自H或D。

25.权利要求1-24任一项的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3s选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D或4-6元杂环基；优选选自H或

26.权利要求1-25任一项的式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

27.权利要求1-9任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_1c与R_3a以及他们连接的原子一起形成3-7元杂环基；优选形成4-6元杂环基；优选形成哌啶基或吗啉基。

28.权利要求9-27任一项的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，Y₁选自化学键或CH₂。

29.权利要求1-28任一项的式(I)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_1d和R’_1d独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选为H。

30.权利要求9-29任一项的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，Y₂选自O或CR_3dR’_3d；优选选自O、CH₂或CHMe。

31.权利要求9-30任一项的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R’选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

32.权利要求9-31任一项的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3d和R’_3d独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H或Me。

33.权利要求1-32任一项的式(I)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基或3-7元杂环基；优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选选自H或Me；

优选地，n＝0或1。

34.权利要求9-33任一项的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，a和b独立地选自0、1、2、3或4；优选选自0、1、2或3；优选选自0、1或2；

a+b≤4；优选a+b≤3；

优选地，选自如下结构：

35.权利要求1-34任一项的式(I)或式(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R_a、R_b和R_c独立地选自H或D；

优选地，R_b、R_c以及他们连接的原子一起形成5-7元杂环基。

36.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：

其中，

R_2a选自OR_a和NR_bR_c；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；

R_2c选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2e选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

L₁为-C(O)-；

L₂为CR_1cR’_1c；

L₃为CR_3bR’_3b；

R_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R’_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

37.权利要求36的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

R_2a为NR_bR_c，优选为NH₂；

X₁为CR_2b；

X₂为CR_2c；

X₃为NH；

X₄为CR_2e；

R_2b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2c为H或D；

R_2e选自H、D、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

L₁为-C(O)-；

L₂为CR_1cR’_1c；

L₃为CR_3bR’_3b；

R_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R’_3b选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

38.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构式：

Y₃选自化学键、-CH₂-和-CH₂CH₂-；

其余各基团如权利要求1-37中任一项所定义。

39.权利要求38的式(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

Z₁为CR_1b或N；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代；

优选地，Z₁和Z₂中至少有一个为N；优选Z₁和Z₂之一为N，另一为CR_1b。

40.权利要求39的式(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₁为N；

Z₂为CR_1b；

m＝0，1或2；

R_1a选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为C_1-3卤代烷基；

R_1b为H或D；

R_1c为H或D；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

41.权利要求39或40的式(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₁为N；

Z₂为CH；

m＝0；

R_1a为CF₃；

R_1b为H；

R_1c为H；

X₄为CH；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成/>

R_3b选自H和Me。

42.权利要求38所述的式(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

优选地，

R_1s独立地选自H、D、卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

优选地，

R_1s独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

优选地，

R_1a选自CF₃、优选选自CF₃、/>

其它变量如权利要求39-41中任一项所定义；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代；

优选地，

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自F和Me；

优选地，R_3a选自CH₂CH₃、环丙基、环丁基、优选选自CH₂CH₃、环丙基、

43.权利要求38的式(II-1-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，R_1a、R_1c、X₄、R_3a和R_3b如权利要求39-42中任一项所定义。

44.权利要求38的式(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

Z₁为CR_1b或N；

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_3b选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代；

45.权利要求44的式(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₁为N；

Z₂为CR_1b；

m＝0，1或2；

R_1a选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为C_1-3卤代烷基；

R_1b为H或D；

R_1c为H或D；

R_2c为H或D；

R_3s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

46.权利要求45的式(II-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₁为N；

Z₂为CH；

m＝0；

R_1a为CF₃；

R_1b为H；

R_1c为H；

X₄为CR_2e；

R_2c为H；

R_2e选自H、Cl、CN和Me，优选选自H和Cl，优选为H；

R_3b选自H和Me，优选为Me。

47.权利要求38的式(II-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

Y₃选自化学键、-CH₂-和-CH₂CH₂-；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

48.权利要求47的式(II-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

Y₃为化学键或-CH₂-；

X₄为CR_2e；R_2e为H或D；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基；

49.权利要求48的式(II-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₂为CR_1b或N；

m＝0；

R_1a选自CF₃、

R_1b为H；

Y₃为化学键或-CH₂-；

X₄为CH；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成/>

R_3a选自H、Me和环丙基；

R_3b选自H和Me；优选为H；

R’_3b为H。

50.权利要求38的式(II-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

R_1b独立地选自H、D、卤素、CN、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

Y₃选自化学键、-CH₂-和-CH₂CH₂-；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

51.权利要求50的式(II-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₂为CR_1b或N；

m＝0，1或2；

Y₃为化学键或-CH₂-；

X₄为CR_2e；R_2e选自H、D和卤素，优选为H或D；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_3a选自H、D、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基；

或者R_3a、R_3b以及他们共同连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基；

优选地，当R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成时，Y₃为-CH₂-，且R_1a不为H或D；

优选地，Z₂为N时，Y₃为-CH₂-；

优选地，R_1a不为H或D。

52.权利要求51的式(II-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Z₂为CR_1b或N；

m＝0或1，优选m＝0；

R_1a选自H、CN、-S(O)₂CH₃、CF₃、优选选自CN、CF₃、/>

R_1b为H或F，优选为H；

Y₃为化学键或-CH₂-；

X₄为CR_2e；R_2e选自H和Cl，优选为H；

R_3a选自H、Me和环丙基；

R_3b选自H和Me；优选为H；

R’_3b为H；

优选地，当R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成时，Y₃为-CH₂-，且R_1a不为H；

优选地，Z₂为N时，Y₃为-CH₂-；

优选地，R_1a不为H。

53.权利要求38的式(II-2-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

其中，Z₂、R_1a、Y₃、X₄、R_3a、R_3b和R’_3b如权利要求47-52中任一项所定义。

54.权利要求38的式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

Y₂选自O和CR_3dR’_3d；

R_3d和R’_3d独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_3c独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

55.权利要求54的式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Y₂选自O和CR_3dR’_3d，优选为CR_3dR’_3d；

R_3d和R’_3d独立地选自H和D；

R_3c独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

X₄为CR_2e；R_2e为H或D；

R_2s独立地选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me；

R_a选自H、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

优选地，至少有一个R_3c为H或D；优选两个R_3c不同时为H或D。

56.权利要求55的式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

环A选自其任选地被1、2、3、4或5个R₁取代；

R₁独立地选自H、F、CF₃、-CH₂CH₂OCH₃、优选选自H、F、CF₃、优选选自H、F、CF₃和/>优选选自H、F和/>更优选选自H和F；

Y₂选自O和CH₂，优选为CH₂；

R_3c独立地选自H和Me；

X₄为CH；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成优选形成优选形成/>

优选地，至少有一个R_3c为H；优选一个R_3c为H，另一个R_3c为Me；

优选地，

环A与其上的取代基构成选自如下的基团：

优选选自优选选自/>优选选自更优选选自/>/>

优选地，为/>优选为/>R_3c选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

优选地，为/>优选地，/>为/>

57.权利要求54的式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

Y₂为O；

R_3c独立地选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R_2s独立地选自H、D、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选为Me；

优选地，至少有一个R_3c为H或D；优选两个R_3c不同时为H或D。

58.权利要求57的式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

为/>

R_3c选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；

X₄为CH；

R_2b、R_2c以及他们连接的碳原子一起形成5-7元杂环基，优选形成优选形成/>优选形成/>/>

优选地，为/>优选地，/>为/>

59.权利要求38的式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

其余变量如权利要求54-58中任一项所定义；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代；

优选地，

R_1s独立地选自H、D、卤素、OR_a、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自H、D、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自F、OCH₃和Me，优选选自F和Me；

优选地，

环A选自其任选地被1、2、3、4或5个R₁取代；

或两个相邻的R₁以及他们连接的原子一起形成优选形成

优选地，

环A与其上的取代基构成选自如下的基团：/> 优选选自/> 优选选自/> 优选选自/> 更优选选自/>

60.权利要求38的式(III-1-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，环A、Y₂、X₄和R_3c如权利要求54-59任一项所定义。

61.权利要求38的式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，

其中，

Y₂为CR_3dR’_3d；

R_2c选自H、D、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为H或D；

优选地，至少有一个R_3c为H或D；优选两个R_3c不同时为H或D；

其中上述各个基团定义任选地被氘代，直至完全氘代。

62.权利要求61的式(III-1)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，

环A选自苯基和优选为/>其被1、2或3个R₁取代；

R₁独立地选自优选选自/>优选为/>

Y₂为CH₂；

R_3c独立地选自H和Me；

X₄为CH；

R_2b为Me；

R_2c为H；

优选地，

环A与其上的取代基构成选自如下的基团：优选选自/>优选为/>优选地，

为/>R_3c选自C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选为Me；优选地，/>为

63.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，所述化合物选自以下：

/>

64.药物组合物，其包含权利要求1-63中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，任选地其它治疗剂。

65.权利要求64的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自以下靶点药物/细胞活性调节剂，包括CDK4/6抑制剂，MAT2A抑制剂，MAPK1/MAPK3抑制剂，Type IPRMT抑制剂，EGFR抑制剂，SHP2抑制剂，泛KRAS抑制剂，KRASG12C抑制剂，RAF抑制剂，MEK抑制剂，ERK抑制剂，Bcl-2抑制剂，SOS1抑制剂，PARP抑制剂，MALT1抑制剂，MALT2抑制剂，BTK抑制剂，PI3K抑制剂，AKT抑制剂，FGFR抑制剂，DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂，EZH1/2抑制剂，EZH2抑制剂，Menin-MLL抑制剂，IDH1抑制剂，IDH2抑制剂，IDH1/2抑制剂，化疗药物，放射疗法，STING激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。

66.权利要求1-63中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，或权利要求64或65的药物组合物在制备用于治疗或预防PRMT5介导的疾病的药物中的用途。

67.权利要求66的用途，其中所述疾病为癌症。

68.权利要求66的用途，其中所述PRMT5介导的疾病选自以下癌症：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤)、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌)、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(osteosarcoma)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨慢性外生骨疣(osteocartilaginousexostoses)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、纤维软骨瘤、软骨粘液纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、瘤前宫颈发育不良等)、卵巢(卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒鞘细胞瘤、支持间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学：血液(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡性淋巴瘤、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；和肾上腺：成神经细胞瘤。

69.权利要求66的用途，其中所述PRMT5介导的疾病选自以下癌症：恶性周围神经鞘瘤、间皮瘤、多形性胶质母细胞瘤、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、膀胱癌、星形细胞瘤、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、胸腺瘤、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺鳞癌、肺腺癌、口腔癌、卵巢癌、肾癌和甲状腺癌以及肉瘤。

70.权利要求66的用途，其中所述PRMT5介导的疾病选自MTAP相关癌症，例如肝细胞癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌或头颈癌。