CN116947820A - Prmt5-mta抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种化合物作为PRMT5‑MTA抑制剂，其为式(A)所示化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。

Description

PRMT5-MTA抑制剂
本申请要求享受如下优先权：
PCT/CN2022/089516，申请日：2022年4月27日；
CN202211302299.7，申请日：2022年10月24日；
CN202310308964.1，申请日：2023年3月27日。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及PRMT5-MTA抑制剂。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基转移酶(Protein arginine methyltransferase，PRMT)能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化从而参与调控生物学过程例如基因转录、信号转导、蛋白质稳定性、细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤的形成等(Nat Rev Mol Cell Biol.2019Oct；20(10):642-657)(Nat Rev Drug Discov.2021Jul；20(7):509-530)。当前发现了11种PRMT家族成员，根据催化精氨酸甲基化方式的不同，可分为I、II、III型，其中PRMT5属于II型，其催化的形式为对称双甲基化。
作为一种表观遗传酶，PRMT5参与多种生物学过程，包括转录调控、RNA代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。PRMT5蛋白在多种癌症类型中过表达，包括B和T细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等，越来越多的证据表明其在肿瘤发生和发展中具有重要作用(Cell Stress.2020Aug；4(8):199–215)(Cancer GeneTher.2022Mar；29(3-4):264-276.)。在此基础上，PRMT5抑制剂已经成为肿瘤治疗药物的研发热点。
早期的PRMT5抑制剂可以分为两类，一类为底物竞争型抑制剂，代表药物为GSK3326595；另一类为SAM竞争型抑制剂，代表药物为JNJ64619178。这两类药物均对PRMT5具有强抑制活性，显示了强抗肿瘤活性，但由于对正常细胞和肿瘤细胞的PRMT5均具有强抑制活性，因此观测到了很强的血液毒性，限制了其临床应用，从而影响了其临床治疗效果(Bioorg Med Chem Lett.2019Jun 1；29(11):1264-1269)(Expert Opin TherPat.2019Feb；29(2):97-114.)(Annals of Oncology(2020)31(suppl_4):S462-S504.10.1016/annonc/annonc271)(Annals of Oncology(2019)30(suppl_5):v159-v193.10.1093/annonc/mdz244)。
2016年，发表在Science上的论文揭示了MTAP缺失与PRMT5具有合成致死作用(Science.2016Mar 11；351(6278):1214-8.)。MTAP在多种实体肿瘤中具有高缺失率，包括胰腺癌、神经胶质瘤等。MTAP是胞内的MTA降解酶，由于MTAP缺失可以导致MTA的细胞内积聚，而MTA可与PRMT5的功能底物甲基化供体SAM竞争与PRMT5的结合，从而抑制PRMT5的功能。由于MTA在MTAP缺失肿瘤细胞内特异性积聚，通过加强MTA与PRMT5的结合抑制，可以实现在肿瘤细胞内特异性抑制PRMT5活性，而对正常细胞的PRMT5活性抑制作用弱，从而提供治疗安全窗，在保证抗肿瘤药效的同时降低毒性(Nat Rev Drug Discov.2020Jan；19(1):23-38)(Cell Rep.2016Apr 19；15(3):574-587)。当前，MTA协同性PRMT5抑制剂已经获得了临床前验证数据(J Med Chem.2022Feb 10；65(3):1749-1766)。MTA协同性PRMT5抑制剂的研发在MTAP缺失的肿瘤治疗中具有极大的潜力。
目前尽管在PRMT5研究方面取得了进展，但是仍然缺乏有效的和选择性的PRMT5-MTA抑制剂。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
L选自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
环S选自C6-10芳基、6-10元杂芳基、C5-10环烷基或5-10元杂环基；
R1和R2独立地选自H、卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、S(O)2-Rd或S(O)-Rd；所述R1和R2可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基进一步取代，优选地，所述R1和R2可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基进一步取代；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个、3个、4个或5个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基-ORa、C1-6亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A选自C4-10环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、ORa、C1-6亚烷基-ORa、NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6和R9独立地选自ORa、C1-6亚烷基-ORa、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
R7和R8独立地选自ORa、NRbRc；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自1、2或3；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
前提是，当L为C(O)时，R6不为C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基和C2-6炔基；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1为N或CR2；
L选自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
环S选自C6-10芳基、6-10元杂芳基、C5-10环烷基或5-10元杂环基；
R1和R2独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环基，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-4亚烷基-ORa或C1-4亚烷基-NRbRc，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C4-10环烷基或4-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个或4个R#取代；
R5、R5’和R6’选自H、ORa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6和R9独立地选自ORa、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
或者R5’和R6’连接形成键，或者R5’、R6’和他们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R7和R8独立地选自ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R#选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
前提是，当L为C(O)时，R6不为C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6炔基；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病。
在具体实施方案中，本发明治疗的疾病包括选自以下的癌症：声神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管瘤)、阑尾癌、良性单克隆伽玛病、胆管癌、膀胱癌、脑癌(例如脑膜瘤、神经胶质瘤，例如星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒(毛)膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(如食管腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(如口腔鳞状细胞癌、喉癌(如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)))、造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞非霍奇金淋巴瘤、如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(如皮肤T细胞淋巴瘤(如真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；上述一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞性淀粉样变性、肾癌(如肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌、恶性肝细胞癌)、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(如全身肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(如1型或2型神经纤维瘤病、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、阴茎癌。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C1-4烷基和C1-2烷基是优选的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4烯基是优选的。C2-6烯基的例子包括：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。术语“C2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C2-4炔基是优选的。C2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)，戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。术语“C2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C1-6亚烷基”是指除去C1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C1-4亚烷基、C2-4亚烷基和C1-3亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“C2-6亚烯基”是指除去C2-6烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(例如，-CH＝CHCH2-、-CH2-CH＝CH-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙基(-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-)、取代的亚丙烯基(-C(CH3)＝CHCH2-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH(CH3)-、-CH＝CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-C(CH3)＝CH-、-CH2-CH＝C(CH3)-)，等等。
“C2-6亚炔基”是指除去C2-6炔基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C2-4亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亚丙炔基(-C≡CCH2-)，等等。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C1-6卤代烷基”是指上述“C1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C1-6烷氧基”是指-OR基团，其中R为上文定义的C1-6烷基。C1-4烷氧基是优选的。
“C1-6卤代烷氧基”是指“C1-6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷氧烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷氧烷基。
“C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C4-10环烷基、C5-10环烷基、C4-7环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基和C3-4环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“3-12元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至12元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选3-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选4-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的4至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至8元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系；更优选3-5元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至5元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“5-14元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的6-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在一些实施方案中，5-9元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-9元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”或“亚杂芳基”为上述定义的“环烷基”、“杂环基”、“芳基”或“杂芳基”除去另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。例如，“C5-7亚环烷基”是指去除C5-7环烷基的另一个氢而形成的二价基团，“5-8元亚杂环基”是指去除5-8元杂环基的另一个氢而形成的二价基团，“C6-10亚芳基”是指去除C6-10芳基的另一个氢而形成的二价基团，“5-6元亚杂芳基”是指去除5-6元杂芳基的另一个氢而形成的二价基团。
本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方案
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(A)化合物(包括子通式，例如式(A-1)、(A-2)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(X-1)、(X-2)、(XI)、(XII)或(XIII)等)、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
L选自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
环S选自C6-10芳基、6-10元杂芳基、C5-10环烷基或5-10元杂环基；
R1和R2独立地选自H、卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、S(O)2-Rd或S(O)-Rd；所述R1和R2可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基进一步取代，优选地，所述R1和R2可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基进一步取代；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个、3个、4个或5个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基-ORa、C1-6亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A选自C4-10环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、ORa、C1-6亚烷基-ORa、NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6和R9独立地选自ORa、C1-6亚烷基-ORa、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
R7和R8独立地选自ORa、NRbRc；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自1、2或3；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
前提是，当L为C(O)时，R6不为C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基和C2-6炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1为N或CR2；
L选自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
环S选自C6-10芳基、6-10元杂芳基、C5-10环烷基或5-10元杂环基；
R1和R2独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环基，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-4亚烷基-ORa或C1-4亚烷基-NRbRc，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C4-10环烷基或4-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个或4个R#取代；
R5、R5’和R6’选自H、ORa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6和R9独立地选自ORa、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
或者R5’和R6’连接形成键，或者R5’、R6’和他们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R7和R8独立地选自ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R#选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
前提是，当L为C(O)时，R6不为C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6炔基。
X1、X2和X3
在一个具体实施方案中，X1为N；在另一个具体实施方案中，X1为CR2。
在一个具体实施方案中，X2为N；在另一个具体实施方案中，X2为CH。
在一个具体实施方案中，X3为N；在另一个具体实施方案中，X3为CH。
L
在一个具体实施方案中，L为C(O)；在另一个具体实施方案中，L为C(O)NH；在另一个具体实施方案中，L为C(O)-C(O)；在另一个具体实施方案中，L为C(O)-C(O)NH。
Ar
在一个具体实施方案中，Ar为其中，
R5、R5’和R6’选自H、ORa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6选自ORa、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
或者R5’和R6’连接形成键，或者R5’、R6’和他们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3-7元杂环基。
在一个具体实施方案中，Ar为在另一个具体实施方案中，Ar为在另一个具体实施方案中，Ar为在另一个具体实施方案中，Ar为
在一个具体实施方案中，Ar为其中，
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自ORa、C1-6亚烷基-ORa、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
R7选自ORa或NRbRc；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自1、2或3。
在一个具体实施方案中，Ar为其中，
R8选自ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R9选自ORa、C1-6亚烷基-ORa、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
环S
在一个具体实施方案中，环S为C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，环S为6-10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，环S为C5-10环烷基；在另一个具体实施方案中，环S为5-10元杂环基。
R1
在一个具体实施方案中，R1为H；在另一个具体实施方案中，R1为卤素，例如Cl、Br；在另一个具体实施方案中，R1为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R1为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R1为C1-4卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R1为C1-2卤代烷基，优选卤代甲基，例如CF3；在另一个具体实施方案中，R1为-S(O)2C1-6烷基，例如S(O)2-C1-4卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R1为-S(O)2卤代C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R1为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R1为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R1为SF5；在另一个具体实施方案中，R1为ORa；在另一个具体实施方案中，R1为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R1为CN；在另一个具体实施方案中，R1为C1-6烷氧基；在另一个具体实施方案中，R1为C1-4烷氧基，优选为C1-2烷氧基，例如OCF3；在另一个具体实施方案中，R1为C1-6卤代烷氧基，例如C1-4卤代烷氧基；在另一个具体实施方案中，R1为C3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R1为C3-5环烷基，优选为C3-4环烷基，例如环丙基；在另一个具体实施方案中，R1为3-7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R1为5-6元杂芳基，例如吡啶；在另一个具体实施方案中，R1为S(O)2-Rd；在另一个具体实施方案中，R1为S(O)-Rd。
在一个具体实施方案中，R1为Cl；在另一个具体实施方案中，R1为Br；在另一个具体实施方案中，R1为SF5；在另一个具体实施方案中，R1为CN；在另一个具体实施方案中，R1为CF3；在另一个具体实施方案中，R1为OCF3；在另一个具体实施方案中，R1为环丙基；在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为在另一个具体实施方案中，R1为
在一个具体实施方案中，R1未被取代；在另一个具体实施方案中，R1被Ry取代；在另一个具体实施方案中，R1任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基进一步取代。
R2
在一个具体实施方案中，R2为H；在另一个具体实施方案中，R2为卤素；在另一个具体实施方案中，R2为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R2为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R2为-S(O)2C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R2为-S(O)2卤代C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R2为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R2为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R2为SF5；在另一个具体实施方案中，R2为ORa；在另一个具体实施方案中，R2为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R2为CN；在另一个具体实施方案中，R2为C1-6烷氧基；在另一个具体实施方案中，R2为C1-6卤代烷氧基；在另一个具体实施方案中，R2为3-7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R2为5-6元杂芳基；在另一个具体实施方案中，R2为S(O)2-Rd；在另一个具体实施方案中，R2为S(O)-Rd。
在一个具体实施方案中，R2未被取代；在另一个具体实施方案中，R2任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基进一步取代。
在一个具体实施方案中，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C4-10环烷基；在另一个具体实施方案中，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成4-10元杂环基；在另一个具体实施方案中，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成5-10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成5-6元杂芳基。
在一个具体实施方案中，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成的C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个、3个、4个或5个Rx取代。
在一个具体实施方案中，R1、R2一起形成在另一个具体实施方案中，R1、R2一起形成
R3和R4
在一个具体实施方案中，R3为C1-6烷基；在一个具体实施方案中，R3为C1-4烷基；在另一个具体实施方案中，R3为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R3为C1-6亚烷基-ORa；在另一个具体实施方案中，R3为C1-4亚烷基-ORa，优选为C1-4亚烷基-OC1-4烷基；在另一个具体实施方案中，R3为C1-6亚烷基-NRbRc；在另一个具体实施方案中，R3为C1-4亚烷基-NRbRc；在另一个具体实施方案中，R3为C6-10芳基，例如苯基；在另一个具体实施方案中，R3为5-10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，R3为C3-10环烷基；在另一个具体实施方案中，R3为C3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R3为C3-5环烷基；在另一个具体实施方案中，R3为3-10元杂环基；在另一个具体实施方案中，R3为5-10元杂芳基，例如5-6元杂芳基。
在一个具体实施方案中，R3为CH3；在另一个具体实施方案中，R3为环丙基；在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为环丙基；在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为在另一个具体实施方案中，R3为
在一个具体实施方案中，R3未被取代；在另一个具体实施方案中，R3被1个R#取代；在另一个具体实施方案中，R3被2个R#取代；在另一个具体实施方案中，R3被3个R#取代；在另一个具体实施方案中，R3被4个R#取代；在另一个具体实施方案中，R3被5个R#取代。
在一个具体实施方案中，R4为H；在另一个具体实施方案中，R4为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R4为C1-4烷基，例如CH3、CH2CH3；在另一个具体实施方案中，R4为C3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R4为C3-6环烷基，优选为C3-5环烷基，更优选为C3-4环烷基，例如环丙基；在另一个具体实施方案中，R4为3-7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R4为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R4为C1-4亚烷基-ORa，例如在另一个具体实施方案中，R4为C1-4亚烷基-NRbRc。
在一个具体实施方案中，R4未被取代；在另一个具体实施方案中，R4被1个R#取代；在另一个具体实施方案中，R4被2个R#取代；在另一个具体实施方案中，R4被3个R#取代。
在一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
在一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成在另一个具体实施方案中，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
R5和R5’
在一个具体实施方案中，R5为H；在另一个具体实施方案中，R5为ORa；在另一个具体实施方案中，R5为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R5为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R5为C1-4烷基，例如CH3；在另一个具体实施方案中，R5为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R5为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R5为C2-6炔基。
在一个具体实施方案中，R5’为H；在另一个具体实施方案中，R5’为ORa；在另一个具体实施方案中，R5’为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R5’为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R5’为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R5’为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R5’为C2-6炔基。
R6
在一个具体实施方案中，R6为ORa；在另一个具体实施方案中，R6为C1-6亚烷基-ORa；在另一个具体实施方案中，R6为C1-4亚烷基-OH；在另一个具体实施方案中，R6为C(O)NRbRc；在另一个具体实施方案中，R6为C(O)ORa；在另一个具体实施方案中，R6为C(O)Ra；在另一个具体实施方案中，R6为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R6为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R6为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R6为C2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R6为C3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R6为C3-5环烷基；在另一个具体实施方案中，R6为3-7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R6为3-5元杂环基；在另一个具体实施方案中，R6为C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R6为5-6元杂芳基。
在一个具体实施方案中，R6为OCH3；在另一个具体实施方案中，R6为CH2OH；在另一个具体实施方案中，R6为C(O)2NH2；在另一个具体实施方案中，R6为环丙基；在另一个具体实施方案中，R6为环丁基；在另一个具体实施方案中，R6为
在一个具体实施方案中，R6’为H；在另一个具体实施方案中，R6’为ORa；在另一个具体实施方案中，R6’为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R6’为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R6’为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R6’为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R6’为C2-6炔基。
在一个具体实施方案中，R5’和R6’连接形成键；在另一个具体实施方案中，R5’、R6’和他们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R5’、R6’和他们连接的碳原子一起形成3-7元杂环基。
R7
在一个具体实施方案中，R7为ORa；在另一个具体实施方案中，R7为OCH3；在另一个具体实施方案中，R7为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R7为NH2；在另一个具体实施方案中，R7为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R7为C1-6卤代烷基。
R8
在一个具体实施方案中，R8为ORa；在另一个具体实施方案中，R8为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R8为NH2；在另一个具体实施方案中，R8为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R8为C1-6卤代烷基。
R9
在一个具体实施方案中，R9为ORa；在另一个具体实施方案中，R9为C1-6亚烷基-ORa；在另一个具体实施方案中，R9为C1-4亚烷基-OH，例如CH2OH、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-5环烷基、3-7元杂环基、3-5元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
R10
在一个具体实施方案中，R10为H；在另一个具体实施方案中，R10为卤素；在另一个具体实施方案中，R10为ORa；在另一个具体实施方案中，R10为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R10为CN；在另一个具体实施方案中，R10为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R10为C1-6卤代烷基。
R11
在一个具体实施方案中，R11为H；在另一个具体实施方案中，R11为卤素；在另一个具体实施方案中，R11为ORa；在另一个具体实施方案中，R11为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R11为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R11为C1-6卤代烷基。
环A
在一个具体实施方案中，环A为5-10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，环A为5-6元杂芳基；在另一个具体实施方案中，环A为五元杂芳基；在另一个具体实施方案中，环A为C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，环A为C4-10环烷基；在另一个具体实施方案中，环A为4-10元杂环基。
在一个具体实施方案中，环A未被取代；在另一个具体实施方案中，环A被1个R#取代；在另一个具体实施方案中，环A被2个R#取代；在另一个具体实施方案中，环A被3个R#取代；在另一个具体实施方案中，环A被4个R#取代；在另一个具体实施方案中，环A被5个R#取代。
环B
在一个具体实施方案中，环B为C4-10环烷基；在另一个具体实施方案中，环B为C4-7环烷基；在另一个具体实施方案中，环B为4-10元杂环基；在另一个具体实施方案中，环B为4-7元杂环基。
在一个具体实施方案中，环B未被取代；在另一个具体实施方案中，环B被1个R#取代；在另一个具体实施方案中，环B被2个R#取代；在另一个具体实施方案中，环B被3个R#取代；在另一个具体实施方案中，环B被4个R#取代；在另一个具体实施方案中，环B被5个R#取代。
Ra、Rb、Rc和Rd
在一个具体实施方案中，Ra为H；在另一个具体实施方案中，Ra为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，Ra为C1-6卤代烷基。
在一个具体实施方案中，Rb为H；在另一个具体实施方案中，Rb为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，Rb为C1-6卤代烷基。
在一个具体实施方案中，Rc为H；在另一个具体实施方案中，Rc为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，Rc为C1-6卤代烷基。
在一个具体实施方案中，Rd为H；在另一个具体实施方案中，Rd为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，Rd为C1-6卤代烷基。
R#
在一个具体实施方案中，R#为H；在另一个具体实施方案中，R#为卤素；在另一个具体实施方案中，R#为C1-4亚烷基-ORa；在另一个具体实施方案中，R#为ORa；在另一个具体实施方案中，R#为NRbRc；在另一个具体实施方案中，R#为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R#为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R#为C2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R#为C2-6炔基。
Rx
在一个具体实施方案中，Rx为卤素；在另一个具体实施方案中，Rx为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，Rx为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，Rx为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的C4-10环烷基；在另一个具体实施方案中，Rx为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的4-10元杂环基；在另一个具体实施方案中，Rx为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的C6-10芳基；在另一个具体实施方案中，Rx为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的5-10元杂环基。
Ry
在一个具体实施方案中，Ry为H；在另一个具体实施方案中，Ry为卤素；在另一个具体实施方案中，Ry为C1-6烷基；在另一个具体实施方案中，Ry为C1-4烷基；在另一个具体实施方案中，Ry为C1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，Ry为C1-4卤代烷基；在另一个具体实施方案中，Ry为C1-6烷氧基；在另一个具体实施方案中，Ry为C1-4烷氧基；在另一个具体实施方案中，Ry为C1-6卤代烷氧基。
在一个具体实施方案中，Ry为H；在另一个具体实施方案中，Ry为F；在另一个具体实施方案中，Ry为Cl；在另一个具体实施方案中，Ry为CH3；在另一个具体实施方案中，Ry为OCH3；在另一个具体实施方案中，Ry为CF3。
n
在一个具体实施方案中，n为1；在另一个具体实施方案中，n为2；在另一个具体实施方案中，n为3。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，X1的任一技术方案或其任意组合，可以与X2、X3、L、Ar、环S、环A、环B、R1-R11、R5’、R6’、Ra、Rb、Rc、Rd、R#、Rx、Ry和n等的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(A-1)或(A-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，各基团如上文所定义。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(A)、(A-1)或(A-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
L选自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
环S为C6-10芳基；
R1选自卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、S(O)2-Rd或S(O)-Rd；所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基进一步取代，优选地，R1可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基进一步取代；
R2选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4亚烷基-ORa、C1-4亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、ORa、C1-4亚烷基-ORa、NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自ORa、C1-6亚烷基-ORa、C(O)NRbRc、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
R7和R8独立地选自ORa或NRbRc；
R9选自C1-6烷基或C3-7环烷基；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(A)、(A-1)或(A-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
L选自C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
R1选自Cl、Br、SF5、CN、CF3、OCF3、环丙基、 优选地，R1选自Cl、Br、SF5、CN、CF3、OCF3、环丙基、
R2选自H或CH3；
或者，R1、R2一起形成
R3选自CH3、环丙基、
R4选自H、CH3、CH2CH3或环丙基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
R5选自H或CH3；
R6选自OCH3、CH2OH、C(O)2NH2、环丙基、环丁基或
R7选自NH2或OCH3；
R8选自NH2；
R9选自CH3、CH2CH3或环丙基；
R10选自H、F、Cl、CN或CH3；
R11选自H或CH3。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1为N或CR2；
L选自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
环S选自C6-10芳基、6-10元杂芳基、C5-10环烷基或5-10元杂环基；
R1和R2独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环基，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-4亚烷基-ORa或C1-4亚烷基-NRbRc，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C4-10环烷基或4-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个或4个R#取代；
R5、R5’和R6’选自H、ORa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R6和R9独立地选自ORa、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
或者R5’和R6’连接形成键，或者R5’、R6’和他们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R7和R8独立地选自ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R#选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
前提是，当L为C(O)时，R6不为C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-6炔基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
当L为C(O)时，Ar为
当L为C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH时，Ar为
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1为N或CR2；
L选自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH；
当L为C(O)时，Ar为
当L为C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH时，Ar为
R1和R2独立地为卤素或C1-6卤代烷基；
R3选自5-10元杂芳基、苯基、C3-7环烷基或3-7元杂环基，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R4选自C1-6烷基、C1-4亚烷基-ORa或C1-4亚烷基-NRbRc；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C4-10环烷基或4-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R8为ORa、NRbRc、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R9为C1-6烷基或C3-7环烷基；
R#选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1为N或CH；
L选自C(O)或C(O)-C(O)NH；
当L为C(O)时，Ar为
当L为C(O)-C(O)NH时，Ar为
R1选自卤素或C1-2卤代烷基，优选为Br或CF3；
R3选自环丙基或
R4选自CH3、环丙基或
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
R8为NH2；
R9选自甲基、乙基或环丙基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构：
其中，各基团如上文所定义。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1为N或CH；
R1选自卤素或C1-6卤代烷基；
R3选自5-10元杂芳基、苯基、C3-7环烷基或3-7元杂环基，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4选自C1-6烷基、C1-4亚烷基-ORa或C1-4亚烷基-NRbRc；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基；
环B为C4-10环烷基或4-10元杂环基；
R5、R5’和R6’为H或C1-6烷基；
R6为C1-6烷氧基、C3-7环烷基或CONH2；
或者R5’和R6’连接形成键，或者R5’、R6’和他们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R7为ORa、NRbRc、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1为N或CH；
R1选自卤素或C1-4卤代烷基；
R3选自5-6元杂芳基或C3-5环烷基，其可任选地被1个或2个R#取代；
R#为C1-4烷基；
R4选自C1-4烷基或C1-4亚烷基-ORa；
其中，环A为5-6元杂芳基；
环B为C4-7环烷基或4-7元杂环基；
R5为H或C1-4烷基；
R6为C1-4烷氧基、C3-5环烷基或CONH2；
R5’和R6’连接形成键，或者R5’、R6’和他们连接的碳原子一起形成C3-5环烷基；
R7为NH2或C1-4烷氧基；
Ra选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1为N或CH；
R1选自卤素或C1-2卤代烷基，优选为Br或CF3；
R5为H；
R6为OCH3、环丙基、CONH2；
R5’和R6’连接形成键，或者R5’、R6’和他们连接的碳原子一起形成环丙烷；
R7为NH2或OCH3。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1为N或CH；
R1为C1-6卤代烷基；
R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为五元杂芳基；
R6选自C1-6烷氧基或C3-7环烷基；
R7为NRbRc；
Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1为N或CH；
R1选自卤素或C1-6卤代烷基；
R3选自5-10元杂芳基、苯基、C3-7环烷基或3-7元杂环基，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基-ORa或C1-4亚烷基-NRbRc；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基；
环B为C4-10环烷基或4-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R8选自ORa、NRbRc、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R9选自C1-6烷基或C3-7环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1为N或CH；
R1选自卤素或C1-4卤代烷基；
R3选自5-6元杂芳基或C3-5环烷基，其可任选地被1个或2个R#取代；
R#选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4选自C1-4烷基或C1-4亚烷基-ORa；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-6元杂芳基，环B为C4-7环烷基或4-7元杂环基，它们可任选地被1个或2个R#取代；
R8选自NH2或C1-4烷氧基；
R9选自C1-4烷基或C3-5环烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1为N或CH；
R1选自卤素或C1-2卤代烷基，优选为Br或CF3；
R3选自或环丙基，优选为
R4选自CH3或
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
R8为NH2；
R9选自C1-2烷基或环丙基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IV)化合物，，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R3选自环丙基或优选为
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(A)、(A-1)或(A-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构：
其中，各基团如上文中所定义。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、S(O)2-Rd或S(O)-Rd，R1可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基进一步取代；
R2选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者选自任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基-ORa、C1-6亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、ORa、C1-4亚烷基-ORa、NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自C1-6亚烷基-ORa、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
R7选自ORa或NRbRc；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基或S(O)2-Rd，R1可任选地被卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基进一步取代；
R2选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基或C6-10芳基可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者选自任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的5-10元杂环基或C4-10环烷基；
R3选自C1-6烷基、C1-4亚烷基-ORa、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH或C1-4烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自C1-6亚烷基-ORa、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R7选自ORa或NRbRc；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN或C1-4烷基；
R11选自H、卤素或C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、NH2、OH、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基或S(O)2-C1-4卤代烷基；
R2选自H或C1-4烷基；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基可任选地被1个或2个Rx取代；
Rx为任选地被C1-4烷基取代的5-6元杂环基；
R3选自C1-4烷基、C1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-5环烷基或5-6元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R4选自H、C1-4烷基或C3-5环烷基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-6元杂芳基；
环B为C5-6环烷基或5-6元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH或C1-4烷氧基；
R5选自H或C1-4烷基；
R6选自C1-4亚烷基-OH、C3-5环烷基或3-5元杂环基；
R7选自OH或NH2；
R10选自H、卤素、OH、NH2、CN或C1-4烷基；
R11选自H或C1-4烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
R1选自Br、SF5、CN、CF3、OCF3、环丙基、
R2选自H或CH3；
或者，R1、R2一起形成
R3选自CH3、环丙基、
R4选自H、CH3、CH2CH3或环丙基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
R5选自H或CH3；
R6选自CH2OH、环丙基、环丁基或
R7为NH2；
R10选自H、F、Cl、CN或CH3；
R11选自H或CH3。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1选自CH或N；
X2选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-7环烷基；
R3选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R#选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4亚烷基-ORa、C2-6烯基或C2-6炔基；优选地，R#选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4选自C1-6烷基或C3-7环烷基；
R10选自H、卤素、CN或C1-6烷基；优选地，R10选自H或卤素。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CH或N；
X2选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C3-5环烷基；
R3选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选地，R#选自卤素或C1-6烷基；
R4选自C1-4烷基或C3-5环烷基；
R10选自H、卤素、CN或C1-4烷基；优选地，R10选自H或卤素。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CH或N；
X2选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C3-4环烷基；
R3为5-6元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；优选地，R#选自卤素或C1-4烷基；
R4选自C1-4烷基或C3-4环烷基；
R10选自H、卤素、CN或C1-4烷基；优选地，R10选自H或卤素。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CH或N；
X2选自CH或N；
R1选自Br、SF5、CF3、OCF3或环丙基；
R3选自 优选为
R4选自CH3、CH2CH3或环丙基；
R10选自H、F、Cl、CH3或CN，优选为H、F或Cl。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
R1选自卤素、C1-4卤代烷基或C3-5环烷基；
R3选自
R4选自CH3或C3-4环烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1选自卤素、C1-2卤代烷基或C3-4环烷基；
R3选自
R4选自CH3或C3-4环烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1选自Br、CF3或环丙基；
R3选自
R4选自CH3或环丙基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
R1选自5-10元杂芳基或C1-6卤代烷基，所述R1任选地被Ry取代；
Ry选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R3为5-10元杂芳基或C6-10芳基，优选为5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、CH2OH或C1-4烷基；
R6选自ORa或C1-6亚烷基-ORa，优选为C1-6亚烷基-ORa；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
R1为C1-6卤代烷基，优选为C1-4卤代烷基；
R3为5-10元杂芳基或C6-10芳基，优选为5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、CH2OH或C1-4烷基；
R6选自ORa或C1-6亚烷基-ORa，优选为C1-6亚烷基-ORa；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1为C1-2卤代烷基，优选为卤代甲基；
R3为5-6元杂芳基，R3可任选地被1个或2个R#取代；
R#为C1-4烷基；
R6为C1-4亚烷基-OH。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1为CF3；
R3选自
R6为CH2OH。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
R1为C1-4卤代烷基；
R3选自
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1为C1-2卤代烷基，优选为卤代甲基；
R3选自
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
R1选自卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、S(O)2-Rd或S(O)-Rd，R1可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基进一步取代；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基-ORa、C1-6亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、ORa、C1-4亚烷基-ORa、NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R8选自ORa或NRbRc；
R9选自C1-6亚烷基-ORa、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1选自卤素或C1-6卤代烷基；
R3选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R4为C1-6烷基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R#选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8选自ORa或NRbRc；
R9选自C1-6烷基或C3-7环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1选自卤素或C1-4卤代烷基；
R3为5-6元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R4为C1-4烷基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-6元杂芳基；
环B为C5-6环烷基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素或C1-4烷基；
R8为NRbRc；
R9选自C1-4烷基或C3-5环烷基；
Rb和Rc独立地选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1选自Br或CF3；
R3选自
R4为CH3；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
R8选自NH2；
R9选自CH3、CH2CH3或环丙基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(XI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
R1为5-10元杂芳基或C1-6卤代烷基，所述R1任选地被Ry取代；
Ry选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R3为5-10元杂芳基或C6-10芳基，优选为5-10元杂芳基，所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素或C1-6烷基；
R5选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(XI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，R1为C1-6卤代烷基；
R3为5-10元杂芳基或C6-10芳基，优选为5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素或C1-6烷基；
R5选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(XI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1为C1-4卤代烷基；
R3为5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素或C1-4烷基；
R5为C1-6烷基，优选为C1-4烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(XI)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1为C1-2卤代烷基，优选为卤代甲基；
R3为5-6元杂芳基，R3可任选地被1个或2个R#取代；
R#为C1-4烷基；
R5为C1-2烷基，优选为甲基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(XII)化合物化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
Ry选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基-ORa、C1-6亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6亚烷基-OH，优选为H；
R4选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基，优选为C1-6烷基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自C1-6亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为-CH2OH或环丙基；
R10选自H、卤素、CN、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(XII)化合物化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
Ry选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R3选自5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6亚烷基-OH，优选为H；
R4选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自C1-6亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为-CH2OH或环丙基；
R10选自H、卤素、CN、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(XII)化合物化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
Ry选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基，优选为F或CF3；
R3为所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为H；
R4选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为C1-4烷基；
R5选自H或C1-4烷基；
R6选自C1-4亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为-CH2OH或环丙基；
R10选自H、卤素、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为H或卤素。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(XII)化合物化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
Ry选自H、F、Cl、CH3、OCH3或CF3，优选为F或CF3；
R3为所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自H、F、CH3或CF3，优选为H；
R4为CH3；
R5选自H或CH3；
R6选自-CH2OH或环丙基；
R10选自H、F、Cl、CN、CH3或CF3，优选为H或F。
在更具体的实施方案中，本发明提供了式(XIII)化合物化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
R1选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为CF3；
R3为5-10元杂芳基或C6-10芳基，优选为5-10元杂芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4为C1-6烷基，优选为CH3；
R5为C1-6烷基，优选为CH3；
R6选自C1-6亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为CH2OH或环丙基，更优选为CH2OH；
R10选自H或卤素，优选为H。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(XIII)化合物化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1为C1-6卤代烷基，优选为CF3；
R3为所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4为C1-6烷基，优选为CH3；
R5为C1-6烷基，优选为CH3；
R6选自C1-6亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为CH2OH或环丙基，更优选为CH2OH；
R10选自H或卤素，优选为H。
在更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(XIII)化合物化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1为C1-4卤代烷基，优选为CF3；
R3为所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4为C1-4烷基，优选为CH3；
R5为C1-4烷基，优选为CH3；
R6选自C1-4亚烷基-OH或C3-5环烷基，优选为CH2OH或环丙基，更优选为CH2OH；
R10选自H或卤素，例如H、F或Cl，优选为H。在更具体的实施方案中，本发明提供了化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
在更具体的实施方案中，本发明提供了化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明化合物还可能以互变异构体存在。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(A)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(A)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
药物组合物和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
给药
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
实施例
本发明所采用的试剂为直接购买的商业化试剂或经本领域熟知的常用方法合成。
缩略词：PE＝石油醚；EA＝乙酸乙酯；MeOH＝甲醇；DCM＝二氯甲烷；DCE＝二氯乙烷；CH3CN＝乙腈；1,4-dioxane＝1,4-二氧六环；DMSO＝二甲基亚砜；HFIP＝六氟异丙醇；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；Hex＝正己烷；IPA＝异丙醇；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMO＝N-甲基吗啉-N-氧化物；TEA＝三乙胺；DIEA＝二异丙基乙基胺；CuI＝碘化亚铜；CuCN＝氰化亚铜；triphosgene＝三光气；p-TsOH＝对甲苯磺酸；T3P＝1-丙基磷酸环酐；TsN3＝对甲苯磺酰基叠氮。
如下示例的具体反应路线或步骤为本发明所用，具体如下：
实施例1
关键中间体a1-a17的制备
中间体a1,a2的合成
步骤1：冰浴，氮气保护下，将原料a1-1(7.0g,39.5mmol)溶于210mL无水THF中，逐滴加入LiHMDS(43.4mL,1M)和N-溴代琥珀酰亚胺NBS(8.4g,47.4mmol)。反应液在冰浴下搅拌3小时，向体系中加入1M浓度稀盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离(PE/EA,1/1)，得到中间体a1-2(2.1g,8.24mmol)，收率：21％。LC-MS:[M+H]+＝256。
步骤2：氮气保护下，将上步中间体a1-2(500mg,1.95mmol)溶于10mL无水THF中，加入NaH(61mg,2.53mmol)和原料a1-3(359mg,1.95mmol)，室温反应3小时。停止反应，向体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离(PE/EA,3/1)，得到中间体a1-4(426mg,1.52mmol)，收率：78％。LC-MS:[M+H]+＝281。
步骤3：氮气保护下，将中间体a1-4(150mg,0.53mmol)和碳酸钾(221mg,1.6mmol)溶于2mL1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,4/1)，加入环丙基硼酸(138mg,1.6mmol)和Pd(Dppp)Cl2(31.4mg,0.05mmol)，混合液于100℃下反应10小时，停止反应。粗品直接经flash反向柱层析分离，得到化合物a1-5(100mg,0.41mmol)，收率：77％。LC-MS:[M+H]+＝243。
步骤4：将上步中间体a1-5(100mg,0.41mmol)溶于1mL THF中，加入0.5mL水和LiOH(35mg,0.82mmol)，室温反应6小时，向体系中加入1.5M浓度稀盐酸条件pH到7左右，抽滤。滤饼经水洗涤，干燥，得到化合物a1(40mg,0.18mmol)，收率：43％。LC-MS:[M+H]+＝229。
步骤5：氮气保护下，将化合物a1(25mg,0.11mmol)溶于0.5mL二氯甲烷中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.04mL,0.13mmol)，室温下反应30分钟。减压蒸除溶剂，将该混合物溶于SOCl2(195.4mg,1.65mmol)中，升温至55℃反应1小时，减压蒸除溶剂，得到粗品a2(20mg)直接用于下一步反应。
中间体a3，a6的合成
步骤1：冰浴，氮气保护下，将原料3-乙基-2-氨基吡啶a3-1(1.0g,8.19mmol)溶于5mL浓硫酸中，逐滴加入浓硝酸(1.03g,16.4mmol)。反应液在冰浴下搅拌1小时，将反应液缓慢滴加到50mL冰水中并用1M浓度NaOH水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到中间体a3-2(1.15g,6.88mmol)，收率：84％。LC-MS:[M+H]+＝168。
步骤2：冰浴，将上步中间体a3-2(1.15g,6.88mmol)溶于22mL DMF中，加入NaH(300mg,7.57mmol)，搅拌30分钟。向体系加入(Boc)2O(1.65g,7.57mmol)，继续反应2小时后停止反应。向反应液中加入60mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到中间体a3-3(920mg,3.44mmol)，收率：50％。LC-MS:[M+H]+＝268。
步骤3：氢气氛围下(1atm)，将中间体a3-3(920mg,3.44mmol)溶于2mL甲醇中，加入Pd/C(20％,184.0mg)，室温下反应12小时，停止反应，过滤，减压蒸除溶剂，得到黄色固体a3(410mg,1.73mmol)，收率：50％。LC-MS:[M+H]+＝238。
参照中间体a3的合成路线，合成如下中间体。
中间体a4的合成
步骤1：氮气保护下，将中间体a1-4(350mg,1.25mmol)和甲醇钠(135mg,2.49mmol)溶于7mL DMF中，加入CuI(237mg,1.25mmol)，反应液升温至130℃下反应12小时，冷却至室温。向体系中加入20mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到中间体a4-1(60mg,0.26mmol)，收率：21％。LC-MS:[M+H]+＝233。
步骤2：将上步中间体a4-1(60mg,0.26mmol)溶于1.8mL THF和水的混合溶液中(v/v,2/1)，加入LiOH(12.4mg,0.52mmol)，室温反应10小时，向反应液中加入1M浓度稀盐酸调节pH至6左右，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,0.1％三氟乙酸)，得到中间体a4-2(50mg,0.23mmol)，收率：89％。LC-MS:[M+H]+＝219。
步骤3：将上步中间体a4-2(10mg,0.05mmol)溶于0.1mL氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(4M)，室温下反应30分钟，减压蒸除溶剂。向体系中加入0.2mL二氯亚砜，升温至55℃下反应30分钟，减压蒸除溶剂，得到粗品a4(10mg)，直接用于下一步反应。
中间体a5的合成
步骤1：氮气保护下，将原料a1-3(3.5g,19.5mmol)和丙腈(2.1g,39.0mmol)溶于35mL DMSO中，加入tBuOK(4.3g,39.0mmol)，反应液升温至50℃下反应2小时，冷却至室温。向体系中加入80mL冰水，乙酸乙酯洗涤，水相用1M浓度稀盐酸调节pH至7左右，抽滤，滤饼干燥，得到黄色固体a5-1(3.5g,17.3mmol)，收率：89％。LC-MS:[M+H]+＝203。
步骤2：将上步中间体a5-1(500mg,2.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.7mL,4M)，室温反应30分钟，减压蒸除溶剂。向体系中加入SOCl2(4412mg,37.0mmol)，升温至55℃下反应1小时，冷却至室温，用10mL二氯甲烷稀释，抽滤，正己烷洗涤，干燥，得到中间体a5(400mg)，收率：73％。
中间体a7的合成
步骤1：氮气保护下，将原料a7-1(5.0g,37.3mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入m-CPBA(6.4g,37.3mmol)，反应液在室温下反应2小时，停止反应。向体系中加入80mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离，得到黄色固体a7-2(3.1g,20.4mmol)，收率：55％。LC-MS:[M+H]+＝151。
步骤2：将上步中间体a7-2(3.1g,20.4mmol)溶于31mL醋酸酐中，反应液升温至120℃下反应2小时，冷却至室温，停止反应。向体系中加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离，得到黄色固体a7-3(2.0g,10.4mmol)，收率：51％。LC-MS:[M+H]+＝193。
步骤3：将上步中间体a7-3(2.0g,10.4mmol)溶于20mL甲醇和20mL水的混合溶液中，加入NaOH(900mg,22.9mmol)，反应液在室温下反应12小时，停止反应。向体系中加入40mL冰水，用1M浓度稀盐酸调节pH至7左右，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离，得到黄色固体a7-4(1.5g,10.0mmol)，收率：96％。LC-MS:[M+H]+＝151。
步骤4：氮气保护下，将上步中间体a7-4(1.5g,10.0mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，加入氧化剂Dess-Martin(4.7g,11.0mmol)，反应液在室温下反应1小时，向体系中加入30mL饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离，得到黄色固体a7(500mg)，收率：34％。LC-MS:[M+H]+＝149。
中间体a8的合成
步骤1：氮气保护下，将原料a8-1(2.0g,9.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.7g,0.92mmol)和环丙基硼酸(1.6g,18.4mmol)溶于33mL 1,4-二氧六环中，加入K2CO3(2.5g,18.4mmol)和7mL水，升温至100℃下反应3小时，冷却至室温。向体系加入冰水100mL，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸除溶剂。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到黄色固体a8-2(940mg,5.25mmol)。收率：57％。LC-MS:[M+H]+＝180。
步骤2：冰浴，将上步中间体a8-2(940mg,5.3mmol)和NaH(273mg,6.8mmol)溶于20mL无水DMF中，搅拌30分钟后，向体系加入Boc2O(1.49g,6.82mmol)。升温至室温，继续反应2小时。向体系中加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离，得到黄色固体a8-3(920mg,3.3mmol)，收率：63％。LC-MS:[M+H]+＝280。
步骤3：将上步中间体a8-3(920mg,3.3mmol)溶于10mL乙醇和10mL水的混合溶液中，加入还原铁粉(920mg,16.5mmol)和氯化铵(1.15g,32.9mmol)，反应液升温至回流反应2小时，停止反应，过滤。向体系中加入40mL冰水，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离，得到黄色固体a8(513mg)，收率：63％。LC-MS:[M+H]+＝250。
中间体a9-a13,a15-a17的合成
步骤1：将化合物a9-1(7.0g,28.2mmol)溶于70mL乙醇和70mL水的混合溶液中，加入还原铁粉(7.9g,141mmol)和氯化铵(15.1g,282mmol)，反应液升温至回流反应3小时，停止反应，过滤。向体系中加入400mL冰水，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品经柱层析分离，得到黄色固体a9-2(5.3g,24.3mmol)，收率：86％。LC-MS:[M+H]+＝218。
步骤2：将上步中间体a9-2(5.3g,24.3mmol)和化合物a9-3(3.9g,48.6mmol)溶于55mL DMSO中，搅拌5分钟后，向体系加入叔丁醇钾(5.5g,48.6mmol)，升温至50℃下反应2小时。向体系中加入150mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离，得到黄色固体a9-4(3.3g,11.7mmol)，收率：48％。LC-MS:[M+H]+＝281。
步骤3：氮气保护下，将上步中间体a9-4(3.3g,11.7mmol)、Pd2(dba)3(0.5g,0.59mmol)和dppf(0.7g,1.2mmol)溶于66mL DMF中，加入Zn(CN)2(1.7g,14.1mmol)，升温至100℃下反应2小时，冷却至室温，过滤。向体系加入冰水200mL，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸除溶剂。该混合物经柱层析分离，得到黄色固体a9-5(1.1g,4.84mmol)。收率：41％。LC-MS:[M+H]+＝228。
步骤4：将上步中间体a9-5(1.1g,4.84mmol)溶于22mL浓盐酸中，升温至100℃反应2小时。向体系中加入100mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离，得到白色固体a9(650mg,2.64mmol)，收率：55％。LC-MS:[M-H]-＝245。
步骤5：将中间体a9(650mg,2.65mmol)溶于13mL二氯亚砜中，反应液升温至70℃反应2小时，停止反应，减压浓缩溶剂，得到黄色固体a10(650mg)，直接用于下一步反应。收率：93％。
参照中间体a10的合成路线，合成如下中间体。
中间体a14的合成
步骤1：将原料a14-1(1.2g,6.2mmol)和化合物a9-3(1.0g,12.3mmol)溶于24mLDMSO中，搅拌5分钟后，向体系加入叔丁醇钾(1.4g,12.4mmol)，升温至50℃下反应2小时。向体系中加入80mL冰水，用稀盐酸调节pH至5左右，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到黄色固体a14-2(50mg)，收率：4％。LC-MS:[M+H]+＝243。
步骤2：将中间体a14-2(50mg,0.21mmol)溶于0.5mL二氯亚砜中，反应液升温至70℃反应2小时，停止反应，减压浓缩溶剂，得到黄色固体a14(50mg)，直接用于下一步反应。收率：93％。
关键中间体b1-b35的制备
中间体b1,b2,b9的合成
步骤1：室温下，将原料1,4,5,6-四氢吲唑酮b1-2(500mg,3.7mmol)和原料b1-1(781mg,3.7mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入醋酸(882mg,14.7mmol)和NaBH(OAc)3(2.3g,11.0mmol)，室温反应8小时，停止反应。向体系加入5mL甲醇，用氨水调节pH至8左右，flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到淡黄色固体b1(300mg,1.01mmol)，收率：28％。LC-MS:[M+H]+＝297。
步骤2：冰浴，氮气保护下，将中间体b1(60mg,0.2mmol)溶于1.2mL二氯甲烷中，加入TEA(25mg,0.24mmol)和草酰氯单甲酯(24.8mg,0.20mmol)。反应液在冰浴下搅拌1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，混合物溶解于3mL乙腈中，经flash反向柱层析分离(乙腈/水，10MNH4HCO3)，得到白色固体b2(30mg,0.08mmol)，收率：39％。LC-MS:[M+H]+＝369。
参照中间体b1的合成路线，合成如下中间体。
中间体b3的合成
步骤1：冰浴下，将原料b1-2(100mg,0.73mmol)溶于2mL DMF中，缓慢加入NaH(33mg,0.81mmol)，搅拌30分钟后，向反应液中滴加SEM-Cl(135mg,0.81mmol)，升温至室温继续搅拌1.5小时，停止反应，加入冰水20mL，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸除溶剂。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到油状中间体b3-1(45mg,0.17mmol)。收率：23％。LC-MS:[M+H]+＝267。
步骤2：将中间体b3-1(45mg,0.17mmol)和原料b1-1(36mg,0.17mmol)溶于1mL无水二氯甲烷中，缓慢加入醋酸(41mg,0.68mmol)和NaBH(OAc)3(107.4mg,0.51mmol)，室温反应12小时，停止反应。缓慢向反应液倒入冰水10mL，氨水调节pH至8左右，减压蒸除有机溶剂后，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到油状中间体b3(20mg,0.05mmol)。收率：28％。LC-MS:[M+H]+＝427。
中间体b4,b6的合成
步骤1：氮气保护下，将原料b4-1(2.1g,13.7mmol)和Zn(CN)2(1.93g,16.41mmol)溶于42mL DMF中，加入Dppf(0.76g,1.36mmol)和Pd2(dba)3(0.63g,0.68mmol)，升温至100℃下反应3小时，冷却至室温。向体系加入冰水100mL，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸除溶剂。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到白色固体b4-2(900mg,6.25mmol)。收率：46％。LC-MS:[M+H]+＝145。
步骤2：氢气氛围下(1atm)，将中间体b4-2(900mg,6.2mmol)和Pd/C(20％w.t.,180mg)溶于18mL甲醇中，加入HCl(1.5mL,6M)，室温反应1小时，停止反应。抽滤，减压蒸除溶剂，得到白色固体b4-3(1.0g)。LC-MS:[M+H]+＝149。
步骤3：将中间体b4-3(100mg,0.6mmol)和原料b1-2(92mg,0.6mmol)溶于1mL二氯甲烷中，加入醋酸(162mg,2.7mmol)和NaBH(OAc)3(429mg,2.0mmol)，室温反应12小时，停止反应。减压蒸除溶剂，向体系加入氨水调节pH至8左右，减压蒸除溶剂，粗品经反应flash柱层析分离(乙腈/水)，得到白色固体b4(100mg,0.37mmol)，收率：55％。LC-MS:[M+H]+＝269。
参照中间体b4的合成路线，合成如下中间体。
中间体b5的合成
步骤1：冰浴，将原料b5-1(500mg,1.79mmol)溶于10mL DMF中，加入NaH(86mg,2.15mmol)，搅拌30分钟后，向体系加入SEM-Cl(358mg,2.15mmol)，升温至室温反应1.5小时，停止反应。向体系加入冰水50mL，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸除溶剂。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到油状物b5-2(700mg,1.71mmol)。收率：96％。LC-MS:[M+H]+＝410。
步骤2：氮气保护下，将中间体b5-2(800mg,1.95mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯b5-3(413mg,2.15mmol)溶于16mL DMF中，加入CuI(186mg,0.98mmol)和六甲基磷酰三胺(1.5g,8.4mmol)，升温至100℃下反应12小时，冷却至室温。向体系加入冰水60mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸除溶剂。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到油状物b5-4(400mg,1.14mmol)。收率：58％。LC-MS:[M+H]+＝352。
步骤3：氮气保护下，将原料b5-4(400mg,1.14mmol)和Zn(CN)2(160mg,1.36mmol)溶于8mL DMF中，加入Dppf(63mg,0.11mmol)和Pd2(dba)3(52mg,0.06mmol)，升温至100℃下反应2小时，冷却至室温。向体系加入冰水40mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸除溶剂。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到棕色油状物b5-5(350mg,1.02mmol)。收率：90％。LC-MS:[M+H]+＝343。
步骤4：氢气氛围下(30atm)，将中间体b5-5(350mg,1.02mmol)和Pd/C(20％w.t.,70mg)溶于8mL甲醇中，室温反应1小时，停止反应。抽滤，减压蒸除溶剂，得到油状物b5(320mg)。LC-MS:[M+H]+＝347。
中间体b7，b10-b35的合成
将原料5-溴-氨甲基吡啶b7-1(1.7g,9.0mmol)和4-乙酰基噻唑b7-2(1.1g,9.0mmol)溶于17mL二氯甲烷中，加入醋酸(2.1g,36.3mmol)和NaBH(OAc)3(5.7g,27.2mmol)，室温反应12小时。向体系加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至8左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM/MeOH,10/1)，得到棕色固体b7(1.1g,3.70mmol)，收率：41％。LC-MS:[M+H]+＝298。
参照化合物b7的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子中间体。
中间体b8的合成
步骤1：氮气保护下，将原料2-氰基-5-溴吡啶b8-1(1.10g,6.01mmol)和原料b8-2(1.1g,9.02mmol)溶于22mL DMF中，加入K2CO3(1.66g,12.02mmol)、1,3-二(2-吡啶基)-1,3-丙二酮(0.27g,1.20mmol)和CuI(0.23g,1.20mmol)，升温至110℃反应12小时，停止反应。向体系加入冰水80mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到黄色固体b8-3(1.0g,4.48mmol)。收率：75％。LC-MS:[M+H]+＝224。
步骤2：氢气氛围下(1atm)，将中间体b8-3(1.0g,4.48mmol)和Pd/C(20％w.t.,200mg)溶于40mL甲醇中，加入稀盐酸(6M,1.0mL)，室温反应3小时，停止反应。抽滤，减压蒸除溶剂，得到黄色固体b8(1.0g)。LC-MS:[M+H]+＝228。
关键中间体c1-c28的制备
中间体c1-c4,c10-c13,c15-c16,c18-c21,c23-c24的合成
步骤：氮气保护下，将原料c1-1(558mg,3.53mmol)和原料c1-2(618mg,3.53mmol)溶于13mL二氯甲烷中，加入NaBH(OAc)3(2.25g,10.6mmol)，室温下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，将混合物溶于2mL甲醇中，向体系加入氨水调节pH至8左右，减压蒸除溶剂。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到绿色油状物c1(320mg)。收率：29％。LC-MS:[M+H]+＝283。
参照化合物c1的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子中间体。
中间体c5的合成
步骤1：氮气保护下，将原料3-氯-6-三氟甲基哒嗪c5-1(2.0g,10.96mmol)和原料Pd(PPh3)4(600mg,0.55mmol)溶于60mL 1,4-二氧六环中，逐滴加入AlMe3(1.6g,21.9mmol)溶液，升温至100℃反应4小时，冷却至室温，向体系加入冰甲醇80mL淬灭反应。减压蒸除溶剂，向体系加入200mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到油状物c5-2(1.3g)。收率：73％。LC-MS:[M+H]+＝163。
步骤2：氮气保护下，将上步中间体c5-2(1.3g,8.02mmol)和AIBN(2.6g,16.0mmol)溶于26mL DMF中，加入NBS(1.4g,8.02mmol)，升温至70℃下反应1小时，停止反应。向体系加入100mL水，甲基叔丁基醚萃取，减压蒸除溶剂，得到粗品c5-3(696mg)。LC-MS:[M+H]+＝241。
步骤3：将上步粗品c5-3(150mg,0.62mmol)和中间体c1-1(84mg,0.68mmol)溶于3mL乙腈中，加入TEA(315mg,3.11mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向体系加入30mL水，二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物c5(40mg)。LC-MS:[M+H]+＝284。
中间体c6-c9,c14,c17,c22的合成
步骤1：氮气保护下，将原料1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲醛c6-1(3.1g,27.9mmol)和原料(R)构型叔丁基亚磺酰胺(3.4g,27.9mmol)溶于62mL无水甲苯中，加入KHSO4(3.8g,27.9mmol)，升温至50℃反应12小时，冷却至室温，过滤。滤液减压蒸除溶剂，得到油状物c6-2(4.9g)，收率：91％。LC-MS:[M+H]+＝215。
步骤2：-78℃，氮气保护下，将上步油状物c6-2(4.9g,22.87mmol)溶于98mL无水四氢呋喃中，加入格氏试剂甲基溴镁(45.8mL,45.73mmol)的己烷溶液，滴毕，继续在该温度下反应45分钟。缓慢升温至室温，向体系加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压蒸除有机溶剂，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到油状物c6-3(1.1g)，收率：21％。LC-MS:[M+H]+＝231。
步骤3：氮气保护下，将上步中间体c6-3(2.1g,9.12mmol)溶于42mL甲醇中，加入氯化氢的二氧六环溶液(3.7mL,14.6mmol)，室温下反应1小时，停止反应。向体系加入30mL水，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物c6(1.8g)，收率：95％。LC-MS:[M+H]+＝127。
参照化合物c6的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子中间体。
中间体c25-c28的合成
步骤：氮气保护下，将原料c1-1(332mg,2.7mmol)、原料c25-1(510mg,2.7mmol)和DIEA(522mg,4.05mmol)溶于10mL甲醇中，加入NaBH3CN(339mg,5.4mmol)和醋酸(162mg,2.70mmol)，室温下搅拌10分钟后，升温至50℃下反应12小时，停止反应。减压蒸除溶剂，将混合物溶于2mL甲醇中，向体系加入氨水调节pH至8左右，减压蒸除溶剂。该混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水,3/5)，得到白色固体混合物(120mg)，收率：15％。LC-MS:[M+H]+＝297。
混合物(120mg)经HPLC色谱分离，得到非对映异构体前峰c25(50mg)和后峰c26(40mg)。色谱柱:XSelect Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:water(10MNH4HCO3),流动相B:乙腈；流速:60mL/min；梯度:5％B(2分钟),5％B to 21％B(0.2分钟),21％B to 23％B(10分钟)。
参照化合物c25的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子中间体。
关键中间体d1-d12的制备
中间体d1-d3的合成
步骤1：冰浴，氮气保护下，将原料丙炔酸甲酯d1-1(2.1g,24.9mmol)和原料2,6-二甲基吡啶d1-2(2.7g,24.9mmol)溶于42mL氯甲烷中，缓慢加入TsN3(4.1g,20.8mmol)和催化剂CuI(400mg,2.08mmol)，冰浴下反应4小时，停止反应。减压蒸除溶剂，乙酸乙酯溶解，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到白色固体d1-3(2.5g)。收率：33％。LC-MS:[M+H]+＝361。
步骤2：氮气保护下，将上步中间体d1-3(2.5g,6.94mmol)和2-氨基-4-溴苯乙酮d1-4(1.5g,6.94mmol)溶于50mL二氯乙烷中，升温至90℃下反应4小时，停止反应。减压蒸除溶剂，得到粗品d1-5(3.0g)。LC-MS:[M+H]+＝450。
步骤3：冰浴，将上步粗品d1-5(3.0g,6.68mmol)溶于63mL二氯甲烷中，逐滴加入浓硫酸(1.3g,13.4mmol)，滴毕，室温下反应1小时，停止反应。将反应液缓慢倒入冰水中，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,4/5)，得到黄色固体d1-6(1.5g)，收率：76％。LC-MS:[M+H]+＝297。
步骤4：冰浴，氮气保护下，将上步中间体d1-6(3.0mL,2.5M)溶于30mL无水四氢呋喃中，缓慢加入LiAlH4的四氢呋喃溶液(1.3g,13.4mmol)，滴毕，室温下反应1小时，停止反应。将反应液缓慢倒入冰水中，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物d1-7(1.0g)，收率：74％。LC-MS:[M+H]+＝268。
步骤5：氮气保护下，将上步中间体d1-7(1.0g,3.74mmol)和氰化锌(500mg,4.49mmol)溶于20mL无水DMF中，加入配体dppf(200mg,0.37mmol)和催化剂Pd2(dba)3(200mg,0.19mmol)，升温至100℃下反应2小时，停止反应。向反应液中加入100mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析色谱分离(乙腈/10M碳酸氢铵水溶液,4/5)，得到黄色油状物d1-8(400mg)，收率：50％。LC-MS:[M+H]+＝214。
步骤6：将上步中间体d1-8(400mg,1.88mmol)溶于8mL乙醇中，缓慢加入NaOH水溶液(8.0mL,50％)，升温至80℃下反应4小时，停止反应。将反应液缓慢倒入冰水中，并用稀盐酸调节pH至3左右，乙酸乙酯萃取，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,3/5)，得到灰色固体d1(300mg)，收率：69％。LC-MS:[M+H]+＝233。
参照化合物d1的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子中间体。
中间体d4-d6的合成
步骤：氮气保护下，将中间体d1(320mg,1.37mmol)溶于3.2mL二氯亚砜中，升温至70℃下反应1小时，停止反应。减压蒸除溶剂，得到黄色固体d4(320mg)，收率：86％。直接用于下一步反应。
参照化合物d4的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子中间体。
中间体d7-d12的合成
步骤1：氮气保护下，将原料5-溴-2-吡啶c3-1(2.9g,15.7mmol)、碳酸钾(4.4g,31.5mmol)和原料5-氯-吡啶-3-硼酸d7-1(22.5g,15.7mmol)溶于58mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,2/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(929mg,1.57mmol)，升温至100℃下反应1小时，过滤，减压蒸除溶剂。向混合物中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析色谱分离(PE/EA,5/1)，得到黄色固体d7-2(2.5g)，收率：73％。LC-MS:[M+H]+＝219。
步骤2：冰浴，氮气保护下，将上步中间体d7-2(1.0g,4.5mmol)、三乙胺(0.9g,9.15mmol)和原料c1-1(700mg,5.03mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入还原剂NaBH3(1.1g,5.48mmol)和醋酸(0.3g,5.03mmol)，冰浴下反应2小时，停止反应。向混合物中加入氨水调节pH至8左右，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析色谱分离(乙腈/水,3/5)，得到黄色油状物d7(612mg)，收率：41％。LC-MS:[M+H]+＝326。
参照化合物d7的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子中间体。
实施例2：目标分子P1，P3-P19，P22-P58，P70-P71的合成
室温下，将中间体b1(24mg,0.08mmol)和TEA(41mg,0.40mmol)溶于1mL二氯甲烷中，滴加中间体a2(20mg,0.08mmol,0.5mL)的二氯甲烷溶液，混合物于室温下反应2小时。减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(流动相：乙腈/水，10M碳酸氢铵水溶液)，得到化合物P1(7.9mg)。LC-MS:[M+H]+＝507。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.64(s,1H),8.88(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,2H),7.68(s,1H),7.49(dd,J＝10.3,5.1Hz,2H),6.65(s,2H),5.16–5.08(m,1H),4.77(d,J＝17.1Hz,1H),4.13(d,J＝17.0Hz,1H),2.40(s,2H),2.08(d,J＝12.3Hz,1H),1.85–1.79(m,3H),1.66(s,1H),1.38(s,1H),0.97(d,J＝8.2Hz,2H),0.67(s,2H).
参照化合物P1的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子。
*代表手性中心，未进行拆分
实施例3：目标分子P2的合成
步骤1：冰浴下，将中间体b3(20mg,0.05mmol)和TEA(24mg,0.24mmol)溶于1mL二氯甲烷中，缓慢加入粗品中间体a4(11mg,0.05mmol)，反应1小时后，减压蒸除溶剂，得到粗品化合物P2-1(15mg,0.01mmol)。收率：26％。LC-MS:[M+H]+＝627。
步骤2：将上步粗品P2-1(15mg,0.01mmol)溶于0.3mL二氯甲烷中，滴加0.3mL三氟乙酸，室温反应1小时，减压蒸除溶剂，向体系加入0.5mL乙二胺的二氯甲烷溶液(2mL)，粗品经HPLC制备色谱分离(流动相：乙腈/水，10M碳酸氢铵水溶液)，得到化合物P2(3.3mg)。LC-MS:[M+H]+＝497。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.64(s,1H),8.88(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(s,1H),6.61(s,2H),2.42(s,2H),2.08(s,1H),1.79(d,J＝14.4Hz,1H),1.69(d,J＝12.6Hz,1H),1.38(s,1H).
实施例4：目标分子P20的合成
步骤：氮气保护下，将化合物P12(25mg,0.05mmol)、环丙基硼酸(21mg,0.25mmol)和K3PO4(32mg,0.15mmol)溶于1mL甲苯和水的混合溶液中(v/v,1/1)，加入三环己基磷(1.5mg,0.01mmol)和Pd(OAc)2(0.56mg,0.003mmol)，升温至90℃下反应2小时，减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(流动相：乙腈/水，10M碳酸氢铵水溶液)，得到化合物P20(3.4mg)，收率：15％。LC-MS:[M+H]+＝465。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.78(d,J＝4.9Hz,2H),8.27(s,1H),7.83(s,1H),7.69(s,1H),7.57(s,2H),7.49(s,1H),7.39(t,J＝4.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.59(s,1H),5.39(s,1H),4.84(d,J＝16.7Hz,1H),1.98–1.74(m,2H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.24(s,1H),1.02–0.89(m,4H),0.85(d,J＝7.2Hz,1H),0.73–0.60(m,4H).
实施例5：目标分子P21的合成
步骤：氮气保护下，将化合物P12(50mg,0.09mmol)和氰化锌(14mg,0.12mmol)溶于1mL无水DMF中，加入dppf(5.5mg,0.01mmol)和Pd2(dba)3(1.4mg,0.002mmol)，升温至100℃下反应12小时，减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(流动相：乙腈/水，10M碳酸氢铵水溶液)，得到化合物P21(27.1mg)，收率：60％。LC-MS:[M+H]+＝450。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(d,J＝4.9Hz,2H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.69–7.34(m,5H),6.62(s,2H),5.43(s,1H),4.89(d,J＝17.2Hz,1H),4.49(d,J＝17.1Hz,1H),1.84(d,J＝8.4Hz,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(dq,J＝5.8,3.6Hz,2H),0.67(s,2H).
实施例6：目标分子P59的合成
步骤1：室温下，将中间体c1(50mg,0.18mmol)和TEA(90mg,0.89mmol)溶于1mL二氯甲烷中，滴加中间体a12(50mg,0.18mmol,0.5mL)的二氯甲烷溶液，混合物于室温下反应1小时。减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析色谱分离(乙腈/水，4/5)，得到化合物P59-1(30mg)，收率：32％。LC-MS:[M+H]+＝527。
步骤2：氮气保护下，将化合物P59-1(15mg,0.03mmol)和氰化锌(4mg,0.034mmol)溶于1mL无水DMF中，加入配体Xphos(1.4mg,0.003mmol)和催化剂Pd2(dba)3(1.4mg,0.002mmol)，升温至100℃下反应12小时，减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(流动相：乙腈/水，10M碳酸氢铵水溶液)，得到化合物P59(5.0mg)，收率：33％。LC-MS:[M+H]+＝518。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.85(s,1H),8.78(dd,J＝11.5,5.1Hz,2H),8.11(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.8Hz,2H),7.76(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),7.04(s,2H),5.24(d,J＝7.1Hz,1H),5.03(d,J＝16.8Hz,1H),4.60(d,J＝16.8Hz,1H),1.94–1.80(m,1H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H),1.07–0.97(m,2H),0.72(s,2H).
实施例7：目标分子P60-P69的合成
步骤：氮气保护下，将目标分子P12A(45mg,0.08mmol)、碳酸钾(25mg,0.17mmol)和原料N-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯P60-1(28mg,0.13mmol)溶于1mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,9/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(6.5mg,0.01mmol)，升温至100℃下反应2小时，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析色谱分离(乙腈/水,4/5)，得到化合物P60(24mg)，收率：53％。LC-MS:[M+H]+＝505。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.68(s,1H),8.21(s,1H),7.93(s,1H),7.86(dd,J＝8.1,2.4Hz,2H),7.72–7.30(m,5H),6.62(s,2H),5.41(s,1H),4.87(d,J＝16.6Hz,1H),4.29(d,J＝16.4Hz,1H),3.88(s,3H),1.87(d,J＝36.8Hz,1H),1.61(d,J＝6.9Hz,3H),0.96(s,2H),0.67(s,2H).
参照化合物P60的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子。
实施例8：目标分子P4，P7-P8，P12-P13，P15，P20，P27的手性拆分
化合物P4拆分条件：
色谱柱:CHIRALPAK ID,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:IPA--HPLC；流速:20mL/min；Gradient:20％ B to 20％ B in22min；
保留时间P4A:10.022min；P4B:15.675min；
P4A：1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.84(d,J＝2.1Hz,1H),8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.12(d,
J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),6.65(s,2H),5.44(s,1H),4.91(d,J＝17.0Hz,1H),4.49(d,J＝16.9Hz,1H),1.82(s,1H),1.63(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(d,J＝7.9Hz,2H),0.67(s,2H).
P4B:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.87–8.82(m,1H),8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.12(d,J＝
8.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),6.65(s,2H),5.44(s,1H),4.91(d,J＝17.0Hz,1H),4.49(d,J＝16.8Hz,1H),1.82(s,
1H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(d,J＝8.0Hz,2H),0.67(s,2H).
化合物P7拆分条件：
色谱柱:CHIRALPAK IE-3,4.6*50mm,3μm；流动相A:MtBA(0.1％DEA):(MeOH:DCM＝1:1)＝90:10,流动相B:IPA--HPLC；流速:1mL/min；Gradient:0％ B to 0％；
保留时间P7A:10.022min；P7B:15.675min；
P7A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.87(s,1H),8.39(s,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.69(d,J＝11.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),6.66(s,2H),5.32(s,1H),4.81(d,J＝16.8Hz,1H),4.50(d,J＝16.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.45(s,1H),1.84(s,1H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),0.98(d,J＝7.7Hz,2H),0.70–0.65(m,3H).
P7B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.87(s,1H),8.39(s,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.69(d,J＝11.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),6.66(s,2H),5.32(s,1H),4.81(d,J＝16.8Hz,1H),4.50(d,J＝16.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.45(s,1H),1.84(s,1H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),0.98(d,J＝7.7Hz,2H),0.70–0.65(m,3H).
化合物P8拆分条件：
色谱柱:CHIRALPAK IF,2*25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:MeOH:DCM＝1:1--HPLC；流速:20mL/min；Gradient:7％B to 7％B in 14min；
保留时间P8A:9.869min；P8B:11.642min；
P8A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.59(s,1H),8.91-8.86(m,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.06-7.21(m,5H),6.66(s,2H),5.49(s,1H),4.88(d,J＝17.1Hz,1H),4.50(s,1H),1.82(s,1H),1.62(d,J＝6.9Hz,3H),0.97(d,J＝3.8Hz,2H),0.66(s,2H).
P8B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.59(s,1H),8.91-8.86(m,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(d,J＝108.3Hz,5H),6.66(s,2H),5.49(s,1H),4.88(d,J＝17.0Hz,1H),4.50(s,1H),1.82(s,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(d,J＝4.0Hz,2H),0.66(s,2H).
化合物P12拆分条件：
色谱柱:CHIRALPAK ID,2*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:17mL/min；Gradient:50％ B to 50％ B in 45min；
保留时间P12A:16.477min；P12B:15.675min；
P12A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.57(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,
1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.49(s,1H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,2H),5.40(s,1H),4.81(d,J＝16.7Hz,1H),4.33(d,J＝16.6Hz,1H),1.82(s,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(d,J＝8.1Hz,2H),0.67(s,2H).
P12B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.79(d,J＝4.9Hz,2H),8.57(s,1H),7.98–7.91(m,1H),
7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.49(s,1H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,2H),5.40(s,1H),4.81(d,J＝16.8Hz,1H),4.33(d,J＝16.8Hz,1H),1.82(s,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝8.1Hz,2H),0.67(s,2H).
化合物P13拆分条件：
色谱柱:CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A:HEX:DCM＝3:1--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；Gradient:30％B to 30％B in 25min；
保留时间P13A:15.537min；P13B:22.156min；
P13A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.79(d,J＝4.9Hz,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(s,
1H),7.68–7.59(m,2H),7.56-7.41(s,3H),6.63(s,2H),5.41(s,1H),4.94(d,J＝16.4Hz,1H),4.64(d,J＝16.2Hz,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H),1.00–0.93(m,2H),0.66(s,2H).
P13B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.79(d,J＝4.9Hz,2H),7.94-7.75(d,J＝8.9Hz,3H),
7.63-7.42(d,J＝9.0Hz,3H),6.97(s,1H),5.39(s,2H),4.94(d,J＝16.3Hz,1H),4.63(d,J＝16.4Hz,1H),1.87–1.80(m,1H),1.66(d,J＝7.0Hz,3H),1.02–0.95(m,2H),0.69(s,2H).
化合物P15拆分条件：
色谱柱:CHIRALPAK AD-3,4.6*50mm 3um；流动相A:Hex(0.1％DEA):IPA＝85:15；流速:1mL/min；Gradient:0％ B to 0％ B；
保留时间P15A:4.267min；P15B:5.746min；
P15A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.77(d,J＝4.9Hz,2H),8.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.00–
7.25(m,7H),6.66(s,2H),5.42(s,1H),4.85(d,J＝16.7Hz,1H),4.55–4.31(m,1H),1.87(d,J＝36.0Hz,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),1.09–0.91(m,2H),0.67(s,2H).
P15B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.77(d,J＝4.9Hz,2H),8.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.00–7.25(m,7H),6.66(s,2H),5.42(s,1H),4.85(d,J＝16.7Hz,1H),4.55–4.31(m,1H),1.87(d,J＝36.0Hz,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),1.09–0.91(m,2H),0.67(s,2H).
化合物P20拆分条件：
色谱柱:CHIRALPAKIG,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；Gradient:30％B to 30％B in22min；
保留时间P20A:13.289min；P20B:17.147min；
P20A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.78(d,J＝4.9Hz,2H),8.26(s,1H),7.84-7.39(s,6H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),6.61(s,2H),5.39(s,1H),4.84(d,J＝15.9Hz,1H),4.23(d,J＝16.3Hz,1H),1.94–1.82(m,2H),1.57(s,3H),0.97(d,J＝8.3Hz,4H),0.72–0.64(m,4H).
P20B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.78(d,J＝4.8Hz,2H),8.29–8.24(m,1H),7.84-7.32(s,7H),6.61(s,2H),5.39(s,1H),4.84(d,J＝16.7Hz,1H),4.23(d,J＝16.2Hz,1H),1.92-1.82(d,J＝8.6Hz,2H),1.57(s,3H),0.97(d,J＝8.0Hz,4H),0.72–0.65(m,4H).
化合物P27拆分条件：
色谱柱:CHIRALPAK IE,2*25cm,5μm；流动相A:MtBE(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:MeOH:DCM＝1:1--HPLC；流速:13mL/min；Gradient:50％B to 50％B in 27min；W
保留时间P27A:17.993min；P27B:22.143min；
P27A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.03(d,J＝1.9Hz,1H),8.88–8.83(m,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝11.8Hz,1H),6.78(s,2H),5.19(q,J＝6.8Hz,1H),4.85(d,J＝16.9Hz,1H),4.51(s,1H),1.59(dd,J＝12.0,7.0Hz,4H),1.01–0.90(m,2H),0.71–0.63(m,2H).
P27B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.03(d,J＝1.9Hz,1H),8.95–8.81(m,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝17.5Hz,1H),7.66–7.56(m,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝11.7Hz,1H),6.73(d,J＝39.5Hz,2H),5.19(d,J＝7.0Hz,1H),4.85(d,J＝16.8Hz,1H),4.77–4.46(m,1H),1.90–1.71(m,1H),1.60(dd,J＝12.0,6.9Hz,3H),1.11–0.91(m,2H),0.89–0.47(m,2H).
实施例9：目标分子H1-H3的合成
步骤1：氮气保护下，将中间体a3(22mg,0.09mmol)、DMAP(1.1mg,0.01mmol)和DIEA(36mg,0.28mmol)溶于0.5mL二氯甲烷中，加入提前配置的中间体b2(34mg,0.09mmol)和丙基磷酸酐T3P(44mg,0.14mmol)，室温下反应10小时，减压蒸除溶剂。将混合物溶解于5mL甲醇中，混合液经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物H1-1(30.0mg,0.05mmol)，收率：55％。LC-MS:[M+H]+＝588。
步骤2：将化合物H1-1(30mg,0.05mmol)溶于0.5mL 1,4-二氧六环中，加入氯化氢的二氧六环溶液(0.3mL,4M)，室温反应30分钟，减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(流动相：乙腈/水，10M碳酸氢铵水溶液)，得到化合物H1(7.5mg,0.015mmol)，收率：30％。LC-MS:[M+H]+＝488。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.62(d,J＝19.7Hz,1H),10.45(d,J＝92.5Hz,1H),8.83(d,J＝22.0Hz,1H),8.27–7.80(m,2H),7.75–7.18(m,3H),5.80–5.32(m,3H),4.67(d,J＝17.2Hz,1H),4.13(d,J＝16.9Hz,1H),2.48–2.14(m,4H),1.80(d,J＝20.6Hz,2H),1.67(d,J＝33.9Hz,2H),1.09(dt,J＝21.1,7.4Hz,3H).
参照化合物H1的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子。
*代表手性中心，未进行拆分
实施例10：目标分子H4-H9的合成
步骤1：将中间体b11(200mg,0.71mmol)和TEA(143mg,1.42mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入草酰氯单甲酯(134mg,1.1mmol)，室温下反应1小时，减压蒸除溶剂。得到粗品化合物H4-1，直接进行下一步反应。
步骤2：将粗品化合物H4-1(30mg,0.05mmol)溶于6mL四氢呋喃和水的混合溶液中(v/v,1/1)，加入LiOH(65mg,1.62mmol)，室温反应4小时。向体系缓慢加入4M浓度稀盐酸调节pH至7左右，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向色谱分离(乙腈/水)，得到化合物H4-2(110mg)，两步总收率：43％。LC-MS:[M+H]+＝355。
步骤3：-20℃，氮气保护下，将化合物H4-2(100mg,0.28mmol)和中间体a6(63mg,0.28mmol)溶于2mL吡啶中，逐滴加入三氯氧磷(87mg,0.56mmol)，滴毕，在该温度下反应15分钟。向体系缓慢加入20mL冰甲醇淬灭反应，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向色谱分离(乙腈/水)，得到化合物H4-3(20mg)，收率：13％。LC-MS:[M+H]+＝560。
步骤4：氮气保护下，将化合物H4-3(20mg,0.04mmol)溶于1mL氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(浓度1M)，室温下反应30分钟。向体系缓慢加入5mL氨水淬灭反应，减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(乙腈/水)，得到白色固体H4(8.5mg)，收率：52％。LC-MS:[M+H]+＝460。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.45(d,J＝67.3Hz,1H),8.85–8.79(m,1H),8.76(dd,J＝8.3,4.9Hz,2H),8.12(ddd,J＝11.8,8.4,2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝65.6,2.5Hz,1H),7.71–7.53(m,1H),7.49–7.31(m,2H),5.72(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),5.64(d,J＝22.1Hz,2H),5.21–4.97(m,1H),4.62(s,1H),2.00(d,J＝27.8Hz,3H),1.59(dd,J＝47.9,7.0Hz,3H).
目标化合物H4经手性制备色谱分离，得到H4A和H4B。
手性柱:CHIRAL ART Amylose-SA,2*25cm,5μm；流动相A:Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC,流动相B:IPA--HPLC；Flow rate:20mL/min；Gradient:40％ B to 40％B in 15min；
H4A保留时间：RT1(min):8.083；H4B保留时间：RT2(min):12.922；
参照化合物H4的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子。
实施例11：目标分子M1-M2，M4的合成
氮气保护下，将中间体a5(105mg,0.4mmol)溶于4mL二氯乙烷中，加入吡啶(376mg,4.7mmol)和提前配置的中间体b4(128mg,0.4mmol)，室温下反应10小时，减压蒸除溶剂。将混合物溶解于5mL甲醇中，混合液经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物M1(4.0mg)。LC-MS:[M+H]+＝453。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.65(s,1H),8.21(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝9.6Hz,1H),6.50(s,2H),5.12(s,1H),5.00(d,J＝15.8Hz,1H),4.05(d,J＝16.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.22(s,4H),1.97(s,1H),1.73(s,2H),1.64(s,1H),1.32(s,2H).
参照化合物M1的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子。
*代表手性中心，未进行拆分
实施例12：目标分子M3，M5-M6的合成
步骤1：将中间体b7(100mg,0.3mmol)、DIEA(173mg,1.3mmol)和中间体a5-1(68mg,0.3mmol)溶于1mL DMF中，加入EDCI(97mg,0.5mmol)和HOBT(68mg,0.5mmol)，室温下反应10小时，向体系加水10mL，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，混合物经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物M3-1(30.0mg,0.05mmol)，收率：55％。LC-MS:[M+H]+＝588。
步骤2：氮气保护下，将化合物M3-1(78mg,0.16mmol)、二甲基氧化磷(25mg,0.32mmol)和K3PO4(102.9mg,0.48mmol)溶于1mL 1,4-二氧六环中，加入Xantphos(19mg,0.03mmol)和Pd2(dba)3(14.8mg,0.016mmol)，升温至100℃下反应4小时，减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(流动相：乙腈/水，10M碳酸氢铵水溶液)，得到化合物M3(23mg,0.05mmol)，收率：30％。LC-MS:[M+H]+＝480。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.78(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),6.52(s,2H),5.42(s,1H),4.73(d,J＝16.8Hz,1H),4.36(d,J＝16.8Hz,1H),2.23(s,3H),1.70(d,J＝13.5Hz,7H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H).
参照化合物M3的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子。
*代表手性中心，未进行拆分
实施例13：目标分子M7的合成
步骤1：将原料M7-1(1.6g,5.6mmol)和甲醇钠(2.2g,40.6mmol)溶于16mL甲醇中，升温至70℃下反应10小时，停止反应。减压蒸除溶剂，向体系加入20mL冰水，用1M浓度稀盐酸调节pH至7左右，析出固体，抽滤，用冰甲醇洗涤，干燥，得到化合物M7-2(1.6g,6.05mmol)，收率：96％。LC-MS:[M+H]+＝296。
步骤2：将上步中间体M7-2(1.6g,6.05mmol)和LiOH(0.3g,12.1mmol)溶于21mL四氢呋喃中，加入11mL水。该混合物在室温下反应10小时，停止反应。减压蒸除溶剂，向体系加入20mL冰水，用1M浓度稀盐酸调节pH至7左右，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物M7-3(1.0g,3.57mmol)，收率：59％。LC-MS:[M+H]+＝282。
步骤3：将上步中间体M7-3(220mg,0.78mmol)、中间体b10(224mg,0.78mmol)和DIEA(403mg,3.12mmol)溶于5mL DMF中，加入EDCI(224mg,1.17mmol)和HOBT(158mg,1.17mmol)。该混合物在室温下反应10小时，停止反应。向体系加入30mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物M7-4(200mg,0.36mmol)，收率：47％。LC-MS:[M+H]+＝552。
步骤4：一氧化碳氛围下(5atm)，将化合物M7-4(50mg,0.09mmol)和二三甲基硅基胺(220mg,1.36mmol)溶于1mL DMF中，加入dppf(11mg,0.02mmol)和Pd2(dba)3(8.3mg,0.01mmol)，升温至100℃下反应2小时，减压蒸除溶剂，粗品经HPLC制备色谱分离(流动相：乙腈/水，10M碳酸氢铵水溶液)，得到化合物M7(21mg)，收率：43％。LC-MS:[M+H]+＝516。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.09(s,1H),8.87(s,1H),8.79(s,1H),8.37(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.05–7.42(m,6H),5.33(d,J＝7.0Hz,1H),4.80(d,J＝17.2Hz,1H),4.47(d,J＝16.9Hz,1H),4.10(s,3H),1.62(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例14：目标分子N1的合成
步骤1：将原料N1-1(5.5g,27.5mmol)、氰基乙酸甲酯(5.5g,55.0mmol)和叔丁醇钾(6.2g,55.0mmol)溶于55mL DMSO中，升温至50℃下反应2小时，停止反应。向体系加入320mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析分离得到化合物N1-2(1.4g,4.98mmol)，收率：18％。LC-MS:[M+H]+＝281。
步骤2：氮气保护下，将上步中间体N1-2(1.4g,4.98mmol)溶于28mL无水四氢呋喃中，加入LiAlH4(4.4mL,10.7mmol)。该混合物在室温下反应2小时，向体系加入50mL冰水淬灭反应。抽滤，滤液经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物N1-3(340mg,1.34mmol)，收率：27％。LC-MS:[M+H]+＝253。
步骤3：氮气保护下，将上步中间体N1-3(340mg,1.34mmol)、Zn(CN)2(189mg,1.61mmol)和Dppf(75mg,0.13mmol)溶于7mL DMF中，加入Pd2(dba)3(62mg,0.07mmol)。该混合物升温至100℃下反应2小时，停止反应。向体系加入30mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物N1-4(215mg,1.08mmol)，收率：80％。LC-MS:[M+H]+＝200。
步骤4：氮气保护下，将上步中间体N1-4(215mg,1.08mmol)和咪唑(184mg,2.70mmol)溶于5mL DMF中，加入叔丁基二甲基氯硅烷TBDMS-Cl(179mg,1.19mmol)。该混合物在室温下反应2小时，停止反应。向体系加入80mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物N1-5(295mg)，收率：87％。LC-MS:[M+H]+＝314。
步骤5：将上步中间体N1-5(280mg,0.89mmol)溶于3mL乙醇中，加入NaOH水溶液(2.8mL,50％)。升温至80℃下反应4小时，冷却至室温。向体系加入1M浓度稀盐酸调节pH至3左右，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物N1-6(105mg,0.48mmol)，收率：54％。LC-MS:[M+H]+＝219。
步骤6：氮气保护下，将上步中间体N1-6(55mg,0.25mmol)、中间体c1(71mg,0.25mmol)和DIEA(98mg,0.76mmol)溶于1.5mL DMF中，加入EDCI(47mg,0.3mmol)和HOBT(41mg,0.3mmol)。该混合物在室温下反应10小时，停止反应。向体系加入10mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水)，得到化合物N1(7.8mg)，收率：7％。LC-MS:[M+H]+＝483。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.82(dd,J＝21.8,3.6Hz,2H),8.15–8.08(m,1H),7.95(d,J＝12.8Hz,1H),7.59(q,J＝12.9,11.4Hz,2H),7.49–7.20(m,4H),6.44(s,2H),5.56–5.39(m,1H),5.05–4.87(m,2H),4.49(s,2H),3.67–3.57(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例15：目标分子N2-N4的合成
步骤：氮气保护下，将中间体d1(125mg,0.54mmol)、中间体c1(152mg,0.54mmol)和DIEA(209mg,1.61mmol)溶于3mL DMF中，加入EDCI(155mg,0.81mmol)和HOBT(109mg,0.81mmol)，该混合物在室温下反应2小时，停止反应。向体系加入15mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/10M碳酸氢铵水溶液,4/5)，得到化合物N2(5.9mg)。LC-MS:[M+H]+＝497。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.80(d,J＝4.9Hz,3H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.74–7.32(m,4H),6.36(s,2H),5.45(s,1H),5.13(s,1H),4.93(d,J＝17.1Hz,1H),4.60(s,2H),2.37–2.04(m,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H).
参照化合物N2的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子。
实施例16：目标分子N5-N9的合成
步骤1：-10℃，氮气保护下，将中间体d4(60mg,0.22mmol)、中间体d7(71mg,0.22mmol)和TEA(113mg,0.93mmol)溶于1mL无水二氯甲烷中，该混合物在-10℃下反应1小时，停止反应。向体系加入15mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,3/5)，得到黄色固体N5-1(105mg)，收率：86％。LC-MS:[M+H]+＝558。
步骤2：氮气保护下，将上步化合物N5-1(105mg,0.18mmol)和碳酸钾(208mg,1.50mmol)溶于5mL四氢呋喃和水的混合溶液中(v/v,3/2)，该混合物升温至60℃下反应12小时，停止反应。向体系加入15mL冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,2/5)，得到白色固体N5(5.0mg)，收率：5％。LC-MS:[M+H]+＝540。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.00–8.75(m,4H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.35(t,J＝2.2Hz,1H),8.24–7.91(m,2H),7.58(d,J＝49.4Hz,4H),6.36(s,2H),5.46(s,1H),5.14(s,1H),4.60(s,3H),2.51(p,J＝1.9Hz,3H),2.25(d,J＝18.5Hz,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H).
参照化合物N5的合成路线，采用类似的原料/中间体，合成如下目标分子。
实施例17：
细胞内精氨酸对称二甲基化抑制分析(In cell western ICW实验)
将培养在包含10％胎牛血清和1％青链霉素的RPMI1640培养基中的HCT116野生型或MTAP缺失型细胞(HTC116-MTAP del)接种在384孔微板上，培养体积30μL，在37℃,5％二氧化碳条件下温育过夜。使用ECHO在各孔中加入60nL不同浓度化合物，并在37℃,5％二氧化碳条件下温育96小时。
然后，每孔中加入50μL的4％多聚甲醛溶液，室温孵育20分钟固定细胞。移除孔中溶液，每孔中加入包含0.1％吐温20的PBS溶液(PBST)清洗4次，每孔中加入30μL冰浴预冷的甲醇，放置于-20℃孵育10分钟；移除甲醇并使用PBST清洗4次。每孔中加入30μL包含0.5％吐温20的Odyssey阻断液，室温震荡孵育2小时；移除阻断液，每孔中加入30μL以1:500在包含0.5％吐温20的Odyssey阻断液中稀释的一抗(Symmetric Di-Methyl Arginine Motif[sdme-RG]MultiMabTMRabbit mAb mix)4℃温孵过夜；移除一抗，每孔中使用PBST清洗四次，每次5分钟；每孔中加入在包含0.5％吐温20的Odyssey阻断液中稀释的二抗(羊抗兔IRDye 800CW，1:800)和核染色(DRAQ5，1:10000)，避光室温孵育2小时。移除二抗并使用PBST清洗4次。
使用Li-Cor Odyssey仪器分别在800nm和700nm扫描sdme-RG和DRAQ5信号并记录信号值，sdme-RG/DRAQ5的比值被用于计算精氨酸对称二甲基化(SDMA)的抑制百分率，并使用GraphPad Prism软件计算IC50值。
表1：化合物对于HTC116-MTAP del和野生型wild type的结直肠癌HCT-116细胞系精氨酸对称甲基化抑制效果
N.D.＝未测试
以上实验结果表明，本发明的优异化合物通过抑制PRMT5，对于MTAP缺失的肿瘤细胞具有明显抑制精氨酸对称甲基的效果，而对于野生型抑制较弱。
实施例14：
将HCT116野生型和MTAP缺失型细胞培养于包含10％FBS和1％青链霉素的MCCOYS5A培养基中，置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养，在384孔微板中每孔加入40μL细胞悬液。使用Echo在每孔中加入40nL不同浓度的化合物，置于37℃，5％CO2恒温培养箱培养7-10天。在每孔中加入40μL的CTG溶液(Promega，Cat No.G7573)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱避光温孵30分钟。用Envision多功能酶标仪(Perkin Elmer，目录号Envision 2104)读取发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数。
IC50值计算：
Y＝下平台信号+(上平台信号-下平台信号)/(1+10^((LogIC50-X)×希尔斜率))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％)
表2：化合物对于HTC116-MTAP del和野生型wild type的结直肠癌HCT-116细胞系的2D抗增殖效果。
N.D.＝未测试
以上实验结果表明，本发明的优异化合物通过抑制PRMT5，对于MTAP缺失的肿瘤细胞具有明显抗增殖的效果，而对于野生型抑制较弱。部分分子选择性非常高(大于50倍)，从而有望带来更高的安全性。
实施例15：
化合物的肝微粒体稳定性实验。具体如下：
对本发明化合物进行肝微粒体稳定性试验研究，将待测化合物在加入或不加入NADPH情况下与不同种属的肝微粒体进行共孵育，试验体系中待测化合物终浓度为1μM，NADPH终浓度为1mM，肝微粒体终浓度为0.5mg/mL。检测60分钟内不同时间点孵育上清中的化合物浓度并计算药代动力学参数(例如清除率Clint)。
该结果表明本发明分子具有较好的代谢稳定性(尤其在人体中，具有较好的代谢稳定性)。部分分子如P4A，P7A，N1，H4,P30,P69和P70等分子在人的肝微粒代谢中，相比AMG9747具有更低的清除速率，从而人体代谢更慢。
N.D.＝未测试
AMG9747结构：
实施例16：
小鼠药代动力学评价实验
以CD1雌性小鼠为受试动物，口服/静脉给药(口服给药量为10mg/kg，静脉为2mg/kg)。
实验方案：口服组每组3只，静脉组每组三只。口服：收集给药前(0h)和给药后(0.25,0.5,1,2,4,8,24h)的血浆样品；静脉：收集给药前(0h)和给药后(0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,24h)的血浆样品；用LC/MS/MS法分别测定小鼠口服和静脉给药后的血浆的血液浓度，采集的数据用AB Sciex QTRAP 6500软件计算，实验结果如下：
以上实验结果表明，本发明化合物具有良好的口服吸收效果。部分分子相比AMG9747具有更低的体内清除速率与更高的体内暴露量，有望带来更高的治疗效果。
实施例17：
BALB/c裸鼠体内药效实验。具体如下：
培养HCT116(MTAPdel)的肿瘤细胞，将该肿瘤细胞接种到6-8周的雌性BALB/c裸鼠中(体重约20g左右)，所有小鼠皮下接种。小鼠培养于SPF级实验环境中，所有小鼠可自由获取商业认证的标准饮食。当小鼠平均肿瘤体积成长到160mm3左右时，将试验化合物开始每日口服给药。给药剂量为：空白组溶媒(Saline containing 0.1％ Tween 80and 0.5％methyl cellulose)。给药组剂量为100mg/kg，每日1次。肿瘤体积一周三次用二维卡尺测量，每天动物称重。连续给药19天后，根据最终肿瘤体积计算抑制率(TGI/100％)。体积计算公式为：V＝1/2a*b2，a代表肿瘤长径，b代表肿瘤短径。
受试药物 给药剂量 肿瘤体积(mm3) TGI
空白组 0 1087 0％
P4A 100mg/kg,QD 303 72％
GSK3326595 100mg/kg,BID 378 65％
该结果表明本发明分子具有较好体内药效，优于已经在临床开发的药物GSK3326595。
GSK3326595结构：
实施例18：
有临床数据报道，GSK3326595在临床使用中，具有明显的血液学毒副作用，例如贫血。
本发明的分子测试其在C57BL/6J小鼠血液学毒性。具体如下：
培养8-9周的雌性C57BL/6J小鼠(体重约20g左右)。小鼠培养于SPF级实验环境中，所有小鼠可自由获取商业认证的标准饮食。将试验化合物开始每日口服给药，给药剂量为：空白组溶媒(Saline containing 0.1％ Tween 80and 0.5％methyl cellulose)。给药组剂量为300mg/kg，每日1次。每天动物称重，观察动物状态，结果如下(表A)。连续给药10天后，测试小鼠的血液学指标，结果如下(表B)。
表A：动物体重数据
体重数据表明，本发明的化合物相比临床分子GSK3326595和AMG9747，对于小鼠体重影响小，毒副作用低。
表B：动物血液学数据
血液学毒理数据表明，本发明的化合物相比临床分子GSK3326595和AMG9747，体内暴露量高，但是对于血液毒性(红细胞和前体网织红细胞)影响较低，体现了本发明的分子高选择性带来的安全性获益，预期本发明其他类似高选择性分子具有类似的安全性优势。

Claims (27)

1.式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
L选自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
环S选自C6-10芳基、6-10元杂芳基、C5-10环烷基或5-10元杂环基；
R1和R2独立地选自H、卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、S(O)2-Rd或S(O)-Rd，所述R1和R2可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基进一步取代；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个、3个、4个或5个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基-ORa、C1-6亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A选自C4-10环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、ORa、C1-6亚烷基-ORa、NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6和R9独立地选自ORa、C1-6亚烷基-ORa、C(O)NRbRc、C(O)ORa、C(O)Ra、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
R7和R8独立地选自ORa、NRbRc；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n选自1、2或3；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
前提是，当L为C(O)时，R6不为C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基和C2-6炔基；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构：
其中，各基团如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
L选自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
环S为C6-10芳基；
R1选自卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、S(O)2-Rd或S(O)-Rd，R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基进一步取代；
R2选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4亚烷基-ORa、C1-4亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、ORa、C1-4亚烷基-ORa、NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自ORa、C1-6亚烷基-ORa、C(O)NRbRc、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
R7和R8独立地选自ORa或NRbRc；
R9选自C1-6烷基或C3-7环烷基；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
L选自C(O)或C(O)-C(O)NH；
Ar为
R1选自Cl、Br、SF5、CN、CF3、OCF3、环丙基、
R2选自H或CH3；
或者，R1、R2一起形成
R3选自CH3、环丙基、
R4选自H、CH3、CH2CH3或环丙基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
R5选自H或CH3；
R6选自OCH3、CH2OH、C(O)2NH2、环丙基、环丁基或
R7选自NH2或OCH3；
R8选自NH2；
R9选自CH3、CH2CH3或环丙基；
R10选自H、F、Cl、CN或CH3；
R11选自H或CH3。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构：
其中，各基团如权利要求1-4中任一项所定义；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(V)、(V-1)或(V-2)化合物：
其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基、S(O)2-Rd或S(O)-Rd，R1可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基进一步取代；
R2选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者选自任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的C4-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂环基；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基-ORa、C1-6亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、ORa、C1-4亚烷基-ORa、NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自C1-6亚烷基-ORa、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
R7选自ORa或NRbRc；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11选自H、卤素、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
7.权利要求6的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基或S(O)2-Rd，R1可任选地被卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基进一步取代；
R2选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基或C6-10芳基可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，或者选自任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基中的一个或多个基团取代的5-10元杂环基或C4-10环烷基；
R3选自C1-6烷基、C1-4亚烷基-ORa、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH或C1-4烷氧基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自C1-6亚烷基-ORa、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R7选自ORa或NRbRc；
R10选自H、卤素、ORa、NRbRc、CN或C1-4烷基；
R11选自H、卤素或C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
8.权利要求6或7的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、NH2、OH、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基或S(O)2-C1-4卤代烷基；
R2选自H或C1-4烷基；
或者，R1、R2和它们连接的碳原子一起形成5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基可任选地被1个或2个Rx取代；
Rx为任选地被C1-4烷基取代的5-6元杂环基；
R3选自C1-4烷基、C1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-5环烷基或5-6元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R4选自H、C1-4烷基或C3-5环烷基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-6元杂芳基；
环B为C5-6环烷基或5-6元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OH或C1-4烷氧基；
R5选自H或C1-4烷基；
R6选自C1-4亚烷基-OH、C3-5环烷基或3-5元杂环基；
R7选自OH或NH2；
R10选自H、卤素、OH、NH2、CN或C1-4烷基；
R11选自H或C1-4烷基。
9.权利要求6-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CR2或N；
X2选自CH或N；
X3选自CH或N；
R1选自Br、SF5、CN、CF3、OCF3、环丙基、R2选自H或CH3；
或者，R1、R2一起形成
R3选自CH3、环丙基、
R4选自H、CH3、CH2CH3或环丙基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
R5选自H或CH3；
R6选自CH2OH、环丙基、环丁基或
R7为NH2；
R10选自H、F、Cl、CN或CH3；
R11选自H或CH3。
10.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(VI)化合物：
其中，
X1选自CH或N；
X2选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-7环烷基；
R3选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R#选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4亚烷基-ORa、C2-6烯基或C2-6炔基；优选地，R#选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4选自C1-6烷基或C3-7环烷基；
R10选自H、卤素、CN或C1-6烷基；优选地，R10选自H或卤素；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
11.权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CH或N；
X2选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C3-5环烷基；
R3选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；优选地，R#选自卤素或C1-6烷基；
R4选自C1-4烷基或C3-5环烷基；
R10选自H、卤素、CN或C1-4烷基；优选地，R10选自H或卤素。
12.权利要求10或11的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CH或N；
X2选自CH或N；
R1选自卤素、SF5、C1-2卤代烷基、C1-2卤代烷氧基或C3-4环烷基；
R3为5-6元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；优选地，R#选自卤素或C1-4烷基；
R4选自C1-4烷基或C3-4环烷基；
R10选自H、卤素、CN或C1-4烷基；优选地，R10选自H或卤素。
13.权利要求10-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
X1选自CH或N；
X2选自CH或N；
R1选自Br、SF5、CF3、OCF3或环丙基；
R3选自 优选为
R4选自CH3、CH2CH3或环丙基；
R10选自H、F、Cl、CH3或CN，优选为H、F或Cl。
14.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(VIII)化合物：
其中，
R1选自5-10元杂芳基或C1-6卤代烷基，所述R1任选地被Ry取代；
Ry选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R3为5-10元杂芳基或C6-10芳基，优选为5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、CH2OH或C1-4烷基；
R6选自ORa或C1-6亚烷基-ORa，优选为C1-6亚烷基-ORa；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
优选地，
R1为C1-6卤代烷基，优选为C1-4卤代烷基；
R3为5-10元杂芳基或C6-10芳基，优选为5-10元杂芳基，R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素、CH2OH或C1-4烷基；
R6选自ORa或C1-6亚烷基-ORa，优选为C1-6亚烷基-ORa；
Ra选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
15.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(IX)化合物：
其中，
R1为C1-4卤代烷基；
R3选自
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
16.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(X)、(X-1)或(X-2)化合物：
其中，
R1选自卤素、SF5、ORa、NRbRc、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、S(O)2-Rd或S(O)-Rd，R1可任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基进一步取代；
R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基-ORa、C1-6亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R4选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
其中，环A为5-10元杂芳基或C6-10芳基；
环B为C5-10环烷基或5-10元杂环基；
所述环A和环B可任选地被1个、2个、3个4个或5个R#取代；
R#选自卤素、ORa、C1-4亚烷基-ORa、NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R8选自ORa或NRbRc；
R9选自C1-6亚烷基-ORa、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-10芳基或5-6杂芳基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
17.权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，
R1选自Br或CF3；
R3选自
R4为CH3；
或者，R3、R4和它们连接的碳原子一起形成
R8选自NH2；
R9选自CH3、CH2CH3或环丙基。
18.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(XI)化合物：
其中，
R1为5-10元杂芳基或C1-6卤代烷基，所述R1任选地被Ry取代；
Ry选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R3为5-10元杂芳基或C6-10芳基，优选为5-10元杂芳基，所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自卤素或C1-6烷基；
R5选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
19.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(XII)化合物：
其中，
Ry选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6亚烷基-ORa、C1-6亚烷基-NRbRc、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6亚烷基-OH，优选为H；
R4选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基，优选为C1-6烷基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自C1-6亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为-CH2OH或环丙基；
R10选自H、卤素、CN、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
优选地，
Ry选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R3选自5-10元杂芳基或C6-10芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6亚烷基-OH，优选为H；
R4选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为C1-6烷基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6选自C1-6亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为-CH2OH或环丙基；
R10选自H、卤素、CN、ORa、NRbRc、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
优选地，
Ry选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基，优选为F或CF3；
R3为所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为H；
R4选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为C1-4烷基；
R5选自H或C1-4烷基；
R6选自C1-4亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为-CH2OH或环丙基；
R10选自H、卤素、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，优选为H或卤素；
更优选地，
Ry选自H、F、Cl、CH3、OCH3或CF3，优选为F或CF3；
R3为所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自H、F、CH3或CF3，优选为H；
R4为CH3；
R5选自H或CH3；
R6选自-CH2OH或环丙基；
R10选自H、F、Cl、CN、CH3或CF3，优选为H或F；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
20.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(XIII)化合物：
其中，
R1选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选为CF3；
R3为5-10元杂芳基或C6-10芳基，优选为5-10元杂芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4为C1-6烷基，优选为CH3；
R5为C1-6烷基，优选为CH3；
R6选自C1-6亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为CH2OH或环丙基，更优选为CH2OH；
R10选自H或卤素，优选为H；
优选地，
R1为C1-6卤代烷基，优选为CF3；
R3为所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4为C1-6烷基，优选为CH3；
R5为C1-6烷基，优选为CH3；
R6选自C1-6亚烷基-OH或C3-7环烷基，优选为CH2OH或环丙基，更优选为CH2OH；
R10选自H或卤素，优选为H；
更优选地，
R1为C1-4卤代烷基，优选为CF3；
R3为所述R3可任选地被1个、2个或3个R#取代；
R#选自H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4为C1-4烷基，优选为CH3；
R5为C1-4烷基，优选为CH3；
R6选自C1-4亚烷基-OH或C3-5环烷基，优选为CH2OH或环丙基，更优选为CH2OH；
R10选自H或卤素，例如H、F或Cl，优选为H；
上述基团可任选地被1个、2个、3个、4个、5个或更多个氘取代，直至完全氘代。
21.化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
22.化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
23.药物组合物，其含有权利要求1-22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。
24.权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体在制备用于治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病的药物中的用途。
25.一种在受试者中治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体或权利要求23的药物组合物。
26.权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体或权利要求23的药物组合物，其用于治疗和/或预防PRMT5甲基转移酶介导的疾病。
27.权利要求24的用途或权利要求25的方法或权利要求26的化合物或组合物的用途，其中所述PRMT5甲基转移酶介导的疾病为癌症，所述癌症选自：声神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管瘤)、阑尾癌、良性单克隆伽玛病、胆管癌、膀胱癌、脑癌(例如脑膜瘤、神经胶质瘤，例如星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒(毛)膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(如食管腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(如口腔鳞状细胞癌、喉癌(如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)))、造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞非霍奇金淋巴瘤、如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(如皮肤T细胞淋巴瘤(如真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；上述一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞性淀粉样变性、肾癌(如肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌、恶性肝细胞癌)、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(如全身肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(如1型或2型神经纤维瘤病、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、阴茎癌。
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