TW202342027A - Prmt5-mta抑制劑 - Google Patents

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郭永起
吳勇勇
景連棟
李治中
高宇
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Abstract

本發明提供了一種化合物作為PRMT5-MTA抑制劑，其為式(A)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物。本發明還提供了包含所述化合物的藥物組合物，及其在治療癌症中的用途。

Description

PRMT5-MTA抑制劑
本申請要求享受如下優先權：PCT/CN2022/089516，申請日：2022年4月27日；CN202211302299.7，申請日：2022年10月24日；CN202310308964.1，申請日：2023年3月27日。
本發明屬於醫藥領域，具體涉及PRMT5-MTA抑制劑。
蛋白質精氨酸甲基轉移酶（Protein arginine methyltransferase，PRMT）能夠對組蛋白和非組蛋白進行甲基化從而參與調控生物學過程例如基因轉錄、信號轉導、蛋白質穩定性、細胞增殖、分化、凋亡和腫瘤的形成等（Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Oct;20(10):642-657）（Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7):509-530）。當前發現了11種PRMT家族成員，根據催化精氨酸甲基化方式的不同，可分為I、II、III型，其中PRMT5屬於II型，其催化的形式為對稱雙甲基化。
作為一種表觀遺傳酶，PRMT5參與多種生物學過程，包括轉錄調控、RNA代謝、核糖體生物合成和細胞週期調控。PRMT5蛋白在多種癌症類型中過表達，包括B和T細胞淋巴瘤、轉移性黑色素瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等，越來越多的證據表明其在腫瘤發生和發展中具有重要作用（Cell Stress. 2020 Aug; 4(8): 199–215）（Cancer Gene Ther. 2022 Mar; 29(3-4):264-276.）。在此基礎上，PRMT5抑制劑已經成為腫瘤治療藥物的研發熱點。
早期的PRMT5抑制劑可以分為兩類，一類為底物競爭型抑制劑，代表藥物為GSK3326595；另一類為SAM競爭型抑制劑，代表藥物為JNJ64619178。這兩類藥物均對PRMT5具有強抑制活性，顯示了強抗腫瘤活性，但由於對正常細胞和腫瘤細胞的PRMT5均具有強抑制活性，因此觀測到了很強的血液毒性，限制了其臨床應用，從而影響了其臨床治療效果（Bioorg Med Chem Lett. 2019 Jun 1;29(11):1264-1269）(Expert Opin Ther Pat. 2019 Feb;29(2):97-114.)（Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S462-S504. 10.1016/annonc/annonc271）（Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v159-v193. 10.1093/annonc/mdz244）。
2016年，發表在Science上的論文揭示了MTAP缺失與PRMT5具有合成致死作用（Science. 2016 Mar 11;351(6278):1214-8.）。MTAP在多種實體腫瘤中具有高缺失率，包括胰腺癌、神經膠質瘤等。MTAP是胞內的MTA降解酶，由於MTAP缺失可以導致MTA的細胞內積聚，而MTA可與PRMT5的功能底物甲基化供體SAM競爭與PRMT5的結合，從而抑制PRMT5的功能。由於MTA在MTAP缺失腫瘤細胞內特異性積聚，通過加強MTA與PRMT5的結合抑制，可以實現在腫瘤細胞內特異性抑制PRMT5活性，而對正常細胞的PRMT5活性抑制作用弱，從而提供治療安全窗，在保證抗腫瘤藥效的同時降低毒性(Nat Rev Drug Discov. 2020 Jan;19(1):23-38) （Cell Rep. 2016 Apr 19;15(3):574-587）。當前，MTA協同性PRMT5抑制劑已經獲得了臨床前驗證資料 (J Med Chem. 2022 Feb 10;65(3):1749-1766)。MTA協同性PRMT5抑制劑的研發在MTAP缺失的腫瘤治療中具有極大的潛力。
目前儘管在PRMT5研究方面取得了進展，但是仍然缺乏有效的和選擇性的PRMT5-MTA抑制劑。
在一個方面，本發明提供了式(A)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (A) 其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； L選自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； 環S選自C 6-10芳基、6-10元雜芳基、C 5-10環烷基或5-10元雜環基； R 1和R 2獨立地選自H、鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、5-6元雜芳基、S(O) 2-R d或S(O)-R d；所述R 1和R 2可任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基進一步取代，優選地，所述R 1和R 2可任選地被鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基進一步取代； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基可任選地被1個、2個、3個、4個或5個Rx取代； Rx選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，或者為任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜環基； R 3選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A選自C 4-10環烷基、4-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、OR a、C 1-6亞烷基-OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6和R 9獨立地選自OR a、C 1-6亞烷基-OR a、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基； R 7和R 8獨立地選自OR a、NR bR c； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 11選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n選自1、2或3； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 前提是，當L為C(O)時，R 6不為C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基和C 2-6炔基； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
在另一個方面，本發明提供了式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (I) 其中， X 1為N或CR 2； L選自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； 環S選自C 6-10芳基、6-10元雜芳基、C 5-10環烷基或5-10元雜環基； R 1和R 2獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-S(O) 2C 1-6烷基、-S(O) 2鹵代C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 3選自C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基或3-10元雜環基，其可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 4選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-4亞烷基-OR a或C 1-4亞烷基-NR bR c，其可任選地被1個、2個或3個R#取代； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 4-10環烷基或4-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個或4個R#取代； R 5、R 5’和R 6’選自H、OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 6和R 9獨立地選自OR a、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； 或者R 5’和R 6’連接形成鍵，或者R 5’、R 6’和他們連接的碳原子一起形成C 3-7環烷基或3-7元雜環基； R 7和R 8獨立地選自OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R#選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 前提是，當L為C(O)時，R 6不為C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基和C 2-6炔基； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
在另一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發明化合物，和任選地藥學上可接受的賦形劑。
在另一個方面，本發明提供了含有本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其還含有其它治療劑。
在另一個方面，本發明提供了本發明化合物在製備用於治療和/或預防PRMT5甲基轉移酶介導的疾病的藥物中的用途。
在另一個方面，本發明提供了在受試者中治療和/或預防PRMT5甲基轉移酶介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥本發明化合物或本發明組合物。
在另一個方面，本發明提供了本發明化合物或本發明組合物，其用於治療和/或預防PRMT5甲基轉移酶介導的疾病。
在具體實施方案中，本發明治療的疾病包括選自以下的癌症：聲神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤（例如淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、血管瘤）、闌尾癌、良性單克隆伽瑪病、膽管癌、膀胱癌、腦癌（例如腦膜瘤、神經膠質瘤，例如星形膠質細胞瘤、少突膠質細胞瘤、髓母細胞瘤）、支氣管癌、類癌瘤、宮頸癌（例如宮頸腺癌）、絨（毛）膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、結腸直腸癌（例如結腸癌、直腸癌、大腸腺癌）、上皮癌、室管膜瘤、內皮肉瘤（例如卡波西肉瘤、多發性特發性出血肉瘤）、子宮內膜癌（例如子宮癌、子宮肉瘤）、食道癌（如食管腺癌、巴雷特氏腺癌）、尤因氏肉瘤、眼癌（如眼內黑色素瘤、成視網膜細胞瘤）、嗜酸性粒細胞增多症、膽囊癌、胃癌（如胃腺癌）、胃腸道間質瘤（GIST）、頭頸癌（如頭頸部鱗狀細胞癌、口腔癌（如口腔鱗狀細胞癌、喉癌（如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌）））、造血系統癌症（例如白血病，如急性淋巴細胞白血病（ALL）（例如，B細胞ALL、T細胞ALL）、急性髓細胞白血病（AML）（例如，B細胞AML、T細胞AML）、慢性髓細胞白血病（CML）（例如，B細胞CML、T細胞CML）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）（例如，B細胞CLL、T細胞CLL）、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、邊緣區B細胞淋巴瘤（如粘膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤）、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、毛細胞白血病（HCL）、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前體B淋巴母細胞淋巴瘤和原發性中樞神經系統（CNS）淋巴瘤；以及T細胞非霍奇金淋巴瘤、如前體T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病、外周T細胞淋巴瘤（如皮膚T細胞淋巴瘤（如真菌病、Sezary綜合症）、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、結外自然殺傷性T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤）；上述一種或多種白血病/淋巴瘤的混合物；多發性骨髓瘤（MM））、重鏈疾病（如α鏈疾病、γ鏈疾病、μ鏈疾病）、血管母細胞瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、免疫細胞性澱粉樣變性、腎癌（如腎母細胞瘤、腎細胞癌）、肝癌（如肝細胞癌、惡性肝細胞癌）、肺癌（如支氣管癌、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺腺癌、平滑肌肉瘤（LMS）、肥大細胞增多症（如全身肥大細胞增多症）、骨髓增生異常綜合症（MDS）、間皮瘤、骨髓增生性疾病（MPD）（如真性紅細胞增多症（PV）、原發性血小板增多症（ET）、特發性骨髓外化生（AMM）、慢性特發性骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病（CML）、慢性中性粒細胞白血病（CNL）、嗜酸性粒細胞增多綜合症（HES）、神經母細胞瘤、神經纖維瘤（如1型或2型神經纖維瘤病、神經鞘瘤病）、神經內分泌癌（如胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NET），類癌瘤）、骨肉瘤、卵巢癌（如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌）、乳頭狀腺癌、陰莖癌。
由隨後的具體實施方案、實施例和申請專利範圍，本發明的其它目的和優點將對於本領域技術人員顯而易見。
定義[化學定義]
下面更詳細地描述具體官能團和化學術語的定義。
當列出數值範圍時，既定包括每個值和在所述範圍內的子範圍。例如「C 1-6烷基」包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5和C 5-6烷基。
「C 1-6烷基」是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團。在一些實施方案中，C 1-4烷基和C 1-2烷基是優選的。C 1-6烷基的例子包括：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)和正己基(C 6)。術語「C 1-6烷基」還包括雜烷基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。常規烷基縮寫包括：Me(-CH 3)、Et(-CH 2CH 3)、iPr(-CH(CH 3) 2)、nPr(-CH 2CH 2CH 3)、n-Bu(-CH 2CH 2CH 2CH 3)或i-Bu(-CH 2CH(CH 3) 2)。
「C 2-6烯基」是指具有2至6個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4烯基是優選的。C 2-6烯基的例子包括：乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)，等等。術語「C 2-6烯基」還包括雜烯基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烯基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C 2-6炔基」是指具有2至6個碳原子、至少一個碳-碳三鍵以及任選地一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C 2-4炔基是優選的。C 2-6炔基的例子包括但不限於：乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)，戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)，等等。術語「C 2-6炔基」還包括雜炔基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。炔基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C 1-6亞烷基」是指除去C 1-6烷基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 1-4亞烷基、C 2-4亞烷基和C 1-3亞烷基是優選的。未取代的所述亞烷基包括但不限於：亞甲基(-CH 2-)、亞乙基(-CH 2CH 2-)、亞丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、亞丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亞戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亞己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)，等等。示例性的取代的所述亞烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的所述亞烷基，包括但不限於：取代的亞甲基(-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-)、取代的亞乙基(-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2-)、取代的亞丙基(-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-)，等等。
「C 2-6亞烯基」是指除去C 2-6烯基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 2-4亞烯基是特別優選的。示例性的未取代的所述亞烯基包括但不限於：亞乙烯基(-CH=CH-)和亞丙烯基(例如，-CH=CHCH 2-、-CH 2-CH=CH-)。示例性的取代的所述亞烯基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的亞烯基，包括但不限於：取代的亞乙基(-C(CH 3)=CH-、-CH=C(CH 3)-)、取代的亞丙烯基(-C(CH 3)=CHCH 2-、-CH=C(CH 3)CH 2-、-CH=CHCH(CH 3)-、-CH=CHC(CH 3) 2-、-CH(CH 3)-CH=CH-、-C(CH 3) 2-CH=CH-、-CH 2-C(CH 3)=CH-、-CH 2-CH=C(CH 3)-)，等等。
「C 2-6亞炔基」是指除去C 2-6炔基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C 2-4亞炔基是特別優選的。示例性的所述亞炔基包括但不限於：亞乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亞丙炔基(-C≡CCH 2-)，等等。
「鹵代」或「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，「C 1-6鹵代烷基」是指上述「C 1-6烷基」，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C 1-4鹵代烷基是特別優選的，更優選C 1-2鹵代烷基。示例性的所述鹵代烷基包括但不限於：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。鹵代烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。
「C 1-6烷氧基」是指-OR基團，其中R為上文定義的C 1-6烷基。C 1-4烷氧基是優選的。
「C 1-6鹵代烷氧基」是指「C 1-6烷氧基」，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C 1-4鹵代烷氧烷基是特別優選的，更優選C 1-2鹵代烷氧烷基。
「C 3-10環烷基」是指具有3至10個環碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團。在一些實施方案中，C 4-10環烷基、C 5-10環烷基、C 4-7環烷基、C 3-7環烷基、C 3-6環烷基、C 3-5環烷基和C 3-4環烷基是特別優選的，更優選C 5-6環烷基。環烷基還包括其中上述環烷基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環烷基體系中的碳的數目。示例性的所述環烷基包括但不限於：環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環已二烯基(C 6)、環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)，等等。環烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「3-12元雜環基」是指具有環碳原子和1至5個環雜原子的3至12元非芳香環系的基團，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷和矽。在包含一個或多個氮原子的雜環基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。在一些實施方案中，優選3-10元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的3至10元非芳香環系；在一些實施方案中，優選4-10元雜環基，其為具有環碳原子和1至4個環雜原子的4至10元非芳香環系；在一些實施方案中，優選5-10元雜環基，其為具有環碳原子和1至5個環雜原子的5至10元非芳香環系；在一些實施方案中，優選5-8元雜環基，其為具有環碳原子和1至5個環雜原子的5至8元非芳香環系；在一些實施方案中，優選3-7元雜環基，其為具有環碳原子和1至4個環雜原子的3至7元非芳香環系；優選3-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的3至6元非芳香環系；優選4-7元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的4至7元非芳香環系；優選4-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的4至6元非芳香環系；更優選5-6元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的5至6元非芳香環系；更優選3-5元雜環基，其為具有環碳原子和1至3個環雜原子的3至5元非芳香環系。雜環基還包括其中上述雜環基環與一個或多個環烷基稠合的環體系，其中連接點在環烷基環上，或其中上述雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在雜環基環上；且在這樣的情況下，環成員的數目繼續表示在雜環基環體系中環成員的數目。示例性的包含一個雜原子的3元雜環基包括但不限於：氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個雜原子的4元雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5元雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5元雜環基包括但不限於：二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5元雜環基包括但不限於：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6元雜環基包括但不限於：呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個雜原子的6元雜環基包括但不限於：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7元雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。示例性的與C 6芳基環稠合的5元雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基，等等。示例性的與C 6芳基環稠合的6元雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「C 6-10芳基」是指具有6-10個環碳原子和零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環) 4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個環碳原子(「C 6芳基」；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個環碳原子(「C 10芳基」；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基還包括其中上述芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述芳基環系統中的碳原子數目。芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「5-14元雜芳基」是指具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-14元單環或雙環的4n+2芳族環體系(例如，具有以環狀排列共用的6、10或14個π電子)的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基雙環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。雜芳基還包括其中上述雜芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述雜芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述雜芳基環系統中的碳原子數目。在一些實施方案中，5-10元雜芳基是優選的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-10元單環或雙環的4n+2芳族環體系。在一些實施方案中，5-10元雜芳基是優選的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的6-10元單環或雙環的4n+2芳族環體系。在一些實施方案中，5-9元雜芳基是優選的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-9元單環或雙環的4n+2芳族環體系。在另一些實施方案中，5-6元雜芳基是特別優選的，其為具有環碳原子和1-4個環雜原子的5-6元單環或雙環的4n+2芳族環體系。示例性的含有一個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5元雜芳基包括但不限於：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6元雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6元雜芳基分別包括但不限於：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個雜原子的7元雜芳基包括但不限於：氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基和硫雜環庚三烯基。示例性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。雜芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。
「亞環烷基」、「亞雜環基」、「亞芳基」或「亞雜芳基」為上述定義的「環烷基」、「雜環基」、「芳基」或「雜芳基」除去另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。例如，「C 5-7亞環烷基」是指去除C 5-7環烷基的另一個氫而形成的二價基團，「5-8元亞雜環基」是指去除5-8元雜環基的另一個氫而形成的二價基團，「C 6-10亞芳基」是指去除C 6-10芳基的另一個氫而形成的二價基團，「5-6元亞雜芳基」是指去除5-6元雜芳基的另一個氫而形成的二價基團。
本文定義的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基等為任選取代的基團。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限於：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3 +X -、-N(OR cc)R bb、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(=O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(=O)R aa、-OCO 2R aa、-C(=O)N(R bb) 2、-OC(=O)N(R bb) 2、-NR bbC(=O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(=O)N(R bb) 2、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR bb)OR aa、-OC(=NR bb)R aa、-OC(=NR bb)OR aa、-C(=NR bb)N(R bb) 2、-OC(=NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(=NR bb)N(R bb) 2、-C(=O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(=O)R aa、-OS(=O)R aa、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(=S)N(R bb) 2、-C(=O)SR aa、-C(=S)SR aa、-SC(=S)SR aa、-SC(=O)SR aa、-OC(=O)SR aa、-SC(=O)OR aa、-SC(=O)R aa、-P(=O) 2R aa、-OP(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(R aa) 2、-OP(=O)(OR cc) 2、-P(=O) 2N(R bb) 2、-OP(=O) 2N(R bb) 2、-P(=O)(NR bb) 2、-OP(=O)(NR bb) 2、-NR bbP(=O)(OR cc) 2、-NR bbP(=O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； 或者在碳原子上的兩個偕氫被基團=O、=S、=NN(R bb) 2、=NNR bbC(=O)R aa、=NNR bbC(=O)OR aa、=NNR bbS(=O) 2R aa、=NR bb或=NOR cc取代； R aa的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R aa基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R bb的每個獨立地選自：氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R bb基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R cc的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R cc基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R dd的每個獨立地選自：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2, 、-N(R ff) 3 +X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(=O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(=O)R ee、-OCO 2R ee、-C(=O)N(R ff) 2、-OC(=O)N(R ff) 2、-NR ffC(=O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(=O)N(R ff) 2、-C(=NR ff)OR ee、-OC(=NR ff)R ee、-OC(=NR ff)OR ee、-C(=NR ff)N(R ff) 2、-OC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(=NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(=O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(=S)N(R ff) 2、-C(=O)SR ee、-C(=S)SR ee、-SC(=S)SR ee、-P(=O) 2R ee、-P(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(R ee) 2、-OP(=O)(OR ee) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代，或者兩個偕R dd取代基可結合以形成=O或=S； R ee的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R ff的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R ff基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R gg的每個獨立地是：鹵素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-6烷基、-ON(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 3 +X -、-NH(C 1-6烷基) 2 +X -、-NH 2(C 1-6烷基) +X -、-NH 3 +X -、-N(OC 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-N(OH)(C 1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-6烷基、-SS(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-OCO 2(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-NHCO 2(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)NH 2、-C(=NH)O(C 1-6烷基)、-OC(=NH)(C 1-6烷基)、-OC(=NH)OC 1-6烷基、-C(=NH)N(C 1-6烷基) 2、-C(=NH)NH(C 1-6烷基)、-C(=NH)NH 2、-OC(=NH)N(C 1-6烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-6烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-6烷基)、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-SO 2NH(C 1-6烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2OC 1-6烷基、-OSO 2C 1-6烷基、-SOC 1-6烷基、-Si(C 1-6烷基) 3、-OSi(C 1-6烷基) 3、-C(=S)N(C 1-6烷基) 2、C(=S)NH(C 1-6烷基)、C(=S)NH 2、-C(=O)S(C 1-6烷基)、-C(=S)SC 1-6烷基、-SC(=S)SC 1-6烷基、-P(=O) 2(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、-OP(=O)(C 1-6烷基) 2、-OP(=O)(OC 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 7環烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 7雜環基、C 5-C 10雜芳基；或者兩個偕R gg取代基可結合形成=O或=S；其中，X -為反離子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限於：氫、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(=O)R aa、-C(=O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(=NR bb)R aa、-C(=NR cc)OR aa、-C(=NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(=S)N(R cc) 2、-C(=O)SR cc、-C(=S)SR cc、-P(=O) 2R aa、-P(=O)(R aa) 2、-P(=O) 2N(R cc) 2、-P(=O)(NR cc) 2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者連接至氮原子的兩個R cc基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R dd基團取代，且其中R aa、R bb、R cc和R dd如上所述。 [其它定義]
本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」表示本發明化合物的那些羧酸鹽、氨基酸加成鹽，它們在可靠的醫學判斷範圍內適用於與患者組織接觸，不會產生不恰當的毒性、刺激作用、變態反應等，與合理的益處/風險比相稱，就它們的預期應用而言是有效的，包括(可能的話)本發明化合物的兩性離子形式。
給藥的「受試者」包括但不限於：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))和/或非人的動物，例如，哺乳動物，例如，靈長類(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、齧齒動物、貓和/或狗。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者是非人動物。本文可互換使用術語「人」、「患者」和「受試者」。
「疾病」、「障礙」和「病症」在本文中可互換地使用。
通常，化合物的「有效量」是指足以引起目標生物反應的數量。正如本領域普通技術人員所理解的那樣，本發明化合物的有效量可以根據下列因素而改變：例如，生物學目標、化合物的藥代動力學、所治療的疾病、給藥模式以及受試者的年齡健康情況和症狀。有效量包括治療有效量和預防有效量。
「組合」以及相關術語是指同時或依次給藥本發明化合物和其它治療劑。例如，本發明化合物可以與其它治療劑以分開的單位劑型同時或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時給藥。 具體實施方案
本文中，「本發明化合物」指的是以下的式(A)化合物(包括子通式，例如式(A-1)、(A-2)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-1)、(V-2)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(X-1)、(X-2)、(XI)、(XII)或(XIII)等)、其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體，以及它們的混合物。
在一個實施方案中，本發明涉及式(A)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (A) 其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； L選自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； 環S選自C 6-10芳基、6-10元雜芳基、C 5-10環烷基或5-10元雜環基； R 1和R 2獨立地選自H、鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、5-6元雜芳基、S(O) 2-R d或S(O)-R d；所述R 1和R 2可任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基進一步取代，優選地，所述R 1和R 2可任選地被鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基進一步取代； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基可任選地被1個、2個、3個、4個或5個Rx取代； Rx選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，或者為任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜環基； R 3選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A選自C 4-10環烷基、4-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、OR a、C 1-6亞烷基-OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6和R 9獨立地選自OR a、C 1-6亞烷基-OR a、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基； R 7和R 8獨立地選自OR a、NR bR c； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 11選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n選自1、2或3； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基; 前提是，當L為C(O)時，R 6不為C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基和C 2-6炔基。
在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (I) 其中， X 1為N或CR 2； L選自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； 環S選自C 6-10芳基、6-10元雜芳基、C 5-10環烷基或5-10元雜環基； R 1和R 2獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-S(O) 2C 1-6烷基、-S(O) 2鹵代C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 3選自C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基或3-10元雜環基，其可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 4選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-4亞烷基-OR a或C 1-4亞烷基-NR bR c，其可任選地被1個、2個或3個R#取代； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 4-10環烷基或4-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個或4個R#取代； R 5、R 5’和R 6’選自H、OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 6和R 9獨立地選自OR a、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； 或者R 5’和R 6’連接形成鍵，或者R 5’、R 6’和他們連接的碳原子一起形成C 3-7環烷基或3-7元雜環基； R 7和R 8獨立地選自OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R#選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 前提是，當L為C(O)時，R 6不為C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基和C 2-6炔基。
X 1、X 2和X 3
在一個具體實施方案中，X 1為N；在另一個具體實施方案中，X 1為CR 2。
在一個具體實施方案中，X 2為N；在另一個具體實施方案中，X 2為CH。
在一個具體實施方案中，X 3為N；在另一個具體實施方案中，X 3為CH。
L
在一個具體實施方案中，L為C(O)；在另一個具體實施方案中，L為C(O)NH；在另一個具體實施方案中，L為C(O)-C(O)；在另一個具體實施方案中，L為C(O)-C(O)NH。
Ar
在一個具體實施方案中，Ar為 ，其中， R 5、R 5’和R 6’選自H、OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 6選自OR a、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； 或者R 5’和R 6’連接形成鍵，或者R 5’、R 6’和他們連接的碳原子一起形成C 3-7環烷基或3-7元雜環基。
在一個具體實施方案中，Ar為 ；在另一個具體實施方案中，Ar為 ；在另一個具體實施方案中，Ar為 ；在另一個具體實施方案中，Ar為 。
在一個具體實施方案中，Ar為 ，其中， R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自OR a、C 1-6亞烷基-OR a、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基； R 7選自OR a或NR bR c； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n選自1、2或3。
在一個具體實施方案中，Ar為 ，其中， R 8選自OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 9選自OR a、C 1-6亞烷基-OR a、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基；
環S
在一個具體實施方案中，環S為C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，環S為6-10元雜芳基；在另一個具體實施方案中，環S為C 5-10環烷基；在另一個具體實施方案中，環S為5-10元雜環基。
R 1
在一個具體實施方案中，R 1為H；在另一個具體實施方案中，R 1為鹵素，例如Cl、Br；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-2鹵代烷基，優選鹵代甲基，例如CF 3；在另一個具體實施方案中，R 1為-S(O) 2C 1-6烷基，例如S(O) 2-C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為-S(O) 2鹵代C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R 1為SF 5；在另一個具體實施方案中，R 1為OR a；在另一個具體實施方案中，R 1為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 1為CN；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-6烷氧基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-4烷氧基，優選為C 1-2烷氧基，例如OCF 3；在另一個具體實施方案中，R 1為C 1-6鹵代烷氧基，例如C 1-4鹵代烷氧基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R 1為C 3-5環烷基，優選為C 3-4環烷基，例如環丙基；在另一個具體實施方案中，R 1為3-7元雜環基；在另一個具體實施方案中，R 1為5-6元雜芳基，例如吡啶；在另一個具體實施方案中，R 1為S(O) 2-R d；在另一個具體實施方案中，R 1為S(O)-R d。
在一個具體實施方案中，R 1為Cl；在另一個具體實施方案中，R 1為Br；在另一個具體實施方案中，R 1為SF 5；在另一個具體實施方案中，R 1為CN；在另一個具體實施方案中，R 1為CF 3；在另一個具體實施方案中，R 1為OCF 3；在另一個具體實施方案中，R 1為環丙基；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 ；在另一個具體實施方案中，R 1為 。
在一個具體實施方案中，R 1未被取代；在另一個具體實施方案中，R 1被Ry取代；在另一個具體實施方案中，R 1任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基進一步取代。
R 2
在一個具體實施方案中，R 2為H；在另一個具體實施方案中，R 2為鹵素；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 2為-S(O) 2C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 2為-S(O) 2鹵代C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 2為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R 2為C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R 2為SF 5；在另一個具體實施方案中，R 2為OR a；在另一個具體實施方案中，R 2為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 2為CN；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-6烷氧基；在另一個具體實施方案中，R 2為C 1-6鹵代烷氧基；在另一個具體實施方案中，R 2為3-7元雜環基；在另一個具體實施方案中，R 2為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方案中，R 2為S(O) 2-R d；在另一個具體實施方案中，R 2為S(O)-R d。
在一個具體實施方案中，R 2未被取代；在另一個具體實施方案中，R 2任選地被鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基進一步取代。
在一個具體實施方案中，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 4-10環烷基；在另一個具體實施方案中，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成4-10元雜環基；在另一個具體實施方案中，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成5-10元雜芳基；在另一個具體實施方案中，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成5-6元雜芳基。
在一個具體實施方案中，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成的C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基可任選地被1個、2個、3個、4個或5個Rx取代。
在一個具體實施方案中，R 1、R 2一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 1、R 2一起形成 。
R 3和R 4
在一個具體實施方案中，R 3為C 1-6烷基；在一個具體實施方案中，R 3為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-6亞烷基-OR a；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-4亞烷基-OR a，優選為C 1-4亞烷基-OC 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-6亞烷基-NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 3為C 1-4亞烷基-NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 3為C 6-10芳基，例如苯基；在另一個具體實施方案中，R 3為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 3-10環烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為C 3-5環烷基；在另一個具體實施方案中，R 3為3-10元雜環基；在另一個具體實施方案中，R 3為5-10元雜芳基，例如5-6元雜芳基。
在一個具體實施方案中，R 3為CH 3；在另一個具體實施方案中，R 3為環丙基；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為環丙基；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 ；在另一個具體實施方案中，R 3為 。
在一個具體實施方案中，R 3未被取代；在另一個具體實施方案中，R 3被1個R#取代；在另一個具體實施方案中，R 3被2個R#取代；在另一個具體實施方案中，R 3被3個R#取代；在另一個具體實施方案中，R 3被4個R#取代；在另一個具體實施方案中，R 3被5個R#取代。
在一個具體實施方案中，R 4為H；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-4烷基，例如CH 3、CH 2CH 3；在另一個具體實施方案中，R 4為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 3-6環烷基，優選為C 3-5環烷基，更優選為C 3-4環烷基，例如環丙基；在另一個具體實施方案中，R 4為3-7元雜環基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-4亞烷基-OR a，例如 ；在另一個具體實施方案中，R 4為C 1-4亞烷基-NR bR c。
在一個具體實施方案中，R 4未被取代；在另一個具體實施方案中，R 4被1個R#取代；在另一個具體實施方案中，R 4被2個R#取代；在另一個具體實施方案中，R 4被3個R#取代。
在一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 。
在一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ；在另一個具體實施方案中，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 。
R 5和R 5’
在一個具體實施方案中，R 5為H；在另一個具體實施方案中，R 5為OR a；在另一個具體實施方案中，R 5為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 5為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 5為C 1-4烷基，例如CH 3；在另一個具體實施方案中，R 5為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 5為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R 5為C 2-6炔基。
在一個具體實施方案中，R 5’為H；在另一個具體實施方案中，R 5’為OR a；在另一個具體實施方案中，R 5’為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 5’為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 5’為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 5’為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R 5’為C 2-6炔基。
R 6
在一個具體實施方案中，R 6為OR a；在另一個具體實施方案中，R 6為C 1-6亞烷基-OR a；在另一個具體實施方案中，R 6為C 1-4亞烷基-OH；在另一個具體實施方案中，R 6為C(O)NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 6為C(O)OR a；在另一個具體實施方案中，R 6為C(O)R a；在另一個具體實施方案中，R 6為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 6為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 6為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R 6為C 2-6炔基；在另一個具體實施方案中，R 6為C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R 6為C 3-5環烷基；在另一個具體實施方案中，R 6為3-7元雜環基；在另一個具體實施方案中，R 6為3-5元雜環基；在另一個具體實施方案中，R 6為C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，R 6為5-6元雜芳基。
在一個具體實施方案中，R 6為OCH 3；在另一個具體實施方案中，R 6為CH 2OH；在另一個具體實施方案中，R 6為C(O) 2NH 2；在另一個具體實施方案中，R 6為環丙基；在另一個具體實施方案中，R 6為環丁基；在另一個具體實施方案中，R 6為 。
在一個具體實施方案中，R 6’為H；在另一個具體實施方案中，R 6’為OR a；在另一個具體實施方案中，R 6’為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 6’為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 6’為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R 6’為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R 6’為C 2-6炔基。
在一個具體實施方案中，R 5’和R 6’連接形成鍵；在另一個具體實施方案中，R 5’、R 6’和他們連接的碳原子一起形成C 3-7環烷基；在另一個具體實施方案中，R 5’、R 6’和他們連接的碳原子一起形成3-7元雜環基。
R 7
在一個具體實施方案中，R 7為OR a；在另一個具體實施方案中，R 7為OCH 3；在另一個具體實施方案中，R 7為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 7為NH 2；在另一個具體實施方案中，R 7為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 7為C 1-6鹵代烷基。
R 8
在一個具體實施方案中，R 8為OR a；在另一個具體實施方案中，R 8為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 8為NH 2；在另一個具體實施方案中，R 8為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 8為C 1-6鹵代烷基。
R 9
在一個具體實施方案中，R 9為OR a；在另一個具體實施方案中，R 9為C 1-6亞烷基-OR a；在另一個具體實施方案中，R 9為C 1-4亞烷基-OH，例如CH 2OH、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、C 3-5環烷基、3-7元雜環基、3-5元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基；
R 10
在一個具體實施方案中，R 10為H；在另一個具體實施方案中，R 10為鹵素；在另一個具體實施方案中，R 10為OR a；在另一個具體實施方案中，R 10為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 10為CN；在另一個具體實施方案中，R 10為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 10為C 1-6鹵代烷基。
R 11
在一個具體實施方案中，R 11為H；在另一個具體實施方案中，R 11為鹵素；在另一個具體實施方案中，R 11為OR a；在另一個具體實施方案中，R 11為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R 11為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R 11為C 1-6鹵代烷基。
環A
在一個具體實施方案中，環A為5-10元雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為5-6元雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為五元雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，環A為C 4-10環烷基；在另一個具體實施方案中，環A為4-10元雜環基。
在一個具體實施方案中，環A未被取代；在另一個具體實施方案中，環A被1個R#取代；在另一個具體實施方案中，環A被2個R#取代；在另一個具體實施方案中，環A被3個R#取代；在另一個具體實施方案中，環A被4個R#取代；在另一個具體實施方案中，環A被5個R#取代。
環B
在一個具體實施方案中，環B為C 4-10環烷基；在另一個具體實施方案中，環B為C 4-7環烷基；在另一個具體實施方案中，環B為4-10元雜環基；在另一個具體實施方案中，環B為4-7元雜環基。
在一個具體實施方案中，環B未被取代；在另一個具體實施方案中，環B被1個R#取代；在另一個具體實施方案中，環B被2個R#取代；在另一個具體實施方案中，環B被3個R#取代；在另一個具體實施方案中，環B被4個R#取代；在另一個具體實施方案中，環B被5個R#取代。
R a、R b、R c和R d
在一個具體實施方案中，R a為H；在另一個具體實施方案中，R a為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R a為C 1-6鹵代烷基。
在一個具體實施方案中，R b為H；在另一個具體實施方案中，R b為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R b為C 1-6鹵代烷基。
在一個具體實施方案中，R c為H；在另一個具體實施方案中，R c為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R c為C 1-6鹵代烷基。
在一個具體實施方案中，R d為H；在另一個具體實施方案中，R d為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R d為C 1-6鹵代烷基。
R#
在一個具體實施方案中，R#為H；在另一個具體實施方案中，R#為鹵素；在另一個具體實施方案中，R#為C 1-4亞烷基-OR a；在另一個具體實施方案中，R#為OR a；在另一個具體實施方案中，R#為NR bR c；在另一個具體實施方案中，R#為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，R#為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R#為C 2-6烯基；在另一個具體實施方案中，R#為C 2-6炔基。
Rx
在一個具體實施方案中，Rx為鹵素；在另一個具體實施方案中，Rx為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，Rx為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，Rx為任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的C 4-10環烷基；在另一個具體實施方案中，Rx為任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的4-10元雜環基；在另一個具體實施方案中，Rx為任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的C 6-10芳基；在另一個具體實施方案中，Rx為任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的5-10元雜環基。
Ry
在一個具體實施方案中，Ry為H；在另一個具體實施方案中，Ry為鹵素；在另一個具體實施方案中，Ry為C 1-6烷基；在另一個具體實施方案中，Ry為C 1-4烷基；在另一個具體實施方案中，Ry為C 1-6鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，Ry為C 1-4鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，Ry為C 1-6烷氧基；在另一個具體實施方案中，Ry為C 1-4烷氧基；在另一個具體實施方案中，Ry為C 1-6鹵代烷氧基。
在一個具體實施方案中，Ry為H；在另一個具體實施方案中，Ry為F；在另一個具體實施方案中，Ry為Cl；在另一個具體實施方案中，Ry為CH 3；在另一個具體實施方案中，Ry為OCH 3；在另一個具體實施方案中，Ry為CF 3。
n
在一個具體實施方案中，n為1；在另一個具體實施方案中，n為2；在另一個具體實施方案中，n為3。
以上任一具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合，可以與其它具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合進行組合。例如，X 1的任一技術方案或其任意組合，可以與X 2、X 3、L、Ar、環S、環A、環B、R 1-R 11、R 5’、R 6’、R a、R b、R c、R d、R#、Rx、Ry和n等的任一技術方案或其任意組合進行組合。本發明旨在包括所有這些技術方案的組合，限於篇幅，不再一一列出。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(A-1)或(A-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (A-1) (A-2) 其中，各基團如上文所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(A)、(A-1)或(A-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； L選自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； 環S為C 6-10芳基； R 1選自鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、5-6元雜芳基、S(O) 2-R d或S(O)-R d；所述R 1可任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基進一步取代，優選地，R 1可任選地被鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基進一步取代； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基可任選地被1個、2個或3個Rx取代； Rx選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，或者為任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜環基； R 3選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-4亞烷基-OR a、C 1-4亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、OR a、C 1-4亞烷基-OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自OR a、C 1-6亞烷基-OR a、C(O)NR bR c、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； R 7和R 8獨立地選自OR a或NR bR c； R 9選自C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 11選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(A)、(A-1)或(A-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； L選自C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； R 1選自Cl、Br、SF 5、CN、CF 3、OCF 3、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選地，R 1選自Cl、Br、SF 5、CN、CF 3、OCF 3、環丙基、 、 、 或 ； R 2選自H或CH 3； 或者，R 1、R 2一起形成 或 ； R 3選自CH 3、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 4選自H、CH 3、CH 2CH 3或環丙基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 、 、 、 、 、 或 ； R 5選自H或CH 3； R 6選自OCH 3、CH 2OH、C(O) 2NH 2、環丙基、環丁基或 ； R 7選自NH 2或OCH 3； R 8選自NH 2； R 9選自CH 3、CH 2CH 3或環丙基； R 10選自H、F、Cl、CN或CH 3； R 11選自H或CH 3。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (I) 其中， X 1為N或CR 2； L選自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； 環S選自C 6-10芳基、6-10元雜芳基、C 5-10環烷基或5-10元雜環基； R 1和R 2獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、-S(O) 2C 1-6烷基、-S(O) 2鹵代C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 3選自C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-10環烷基或3-10元雜環基，其可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 4選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-4亞烷基-OR a或C 1-4亞烷基-NR bR c，其可任選地被1個、2個或3個R#取代； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 4-10環烷基或4-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個或4個R#取代； R 5、R 5’和R 6’選自H、OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 6和R 9獨立地選自OR a、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； 或者R 5’和R 6’連接形成鍵，或者R 5’、R 6’和他們連接的碳原子一起形成C 3-7環烷基或3-7元雜環基； R 7和R 8獨立地選自OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R#選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 前提是，當L為C(O)時，R 6不為C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基和C 2-6炔基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， 當L為C(O)時，Ar為 、 、 或 ； 當L為C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH時，Ar為 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1為N或CR 2； L選自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH； 當L為C(O)時，Ar為 或 ； 當L為C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH時，Ar為 ； R 1和R 2獨立地為鹵素或C 1-6鹵代烷基； R 3選自5-10元雜芳基、苯基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，其可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 4選自C 1-6烷基、C 1-4亞烷基-OR a或C 1-4亞烷基-NR bR c； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 4-10環烷基或4-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 8為OR a、NR bR c、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 9為C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R#選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1為N或CH； L選自C(O)或C(O)-C(O)NH； 當L為C(O)時，Ar為 或 ； 當L為C(O)-C(O)NH時，Ar為 ； R 1選自鹵素或C 1-2鹵代烷基，優選為Br或CF 3； R 3選自 、 、 、 、 、 、 、環丙基或 ； R 4選自CH 3、環丙基或 ； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 、 、 、 或 ； R 8為NH 2； R 9選自甲基、乙基或環丙基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有以下結構： (II)、 (III)或 (IV) 其中，各基團如上文所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(II)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (II) 其中， X 1為N或CH； R 1選自鹵素或C 1-6鹵代烷基； R 3選自5-10元雜芳基、苯基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，其可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 4選自C 1-6烷基、C 1-4亞烷基-OR a或C 1-4亞烷基-NR bR c； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ； 其中，環A為5-10元雜芳基； 環B為C 4-10環烷基或4-10元雜環基； R 5、R 5’和R 6’為H或C 1-6烷基； R 6為C 1-6烷氧基、C 3-7環烷基或CONH 2； 或者R 5’和R 6’連接形成鍵，或者R 5’、R 6’和他們連接的碳原子一起形成C 3-7環烷基或3-7元雜環基； R 7為OR a、NR bR c、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(II)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1為N或CH； R 1選自鹵素或C 1-4鹵代烷基； R 3選自5-6元雜芳基或C 3-5環烷基，其可任選地被1個或2個R#取代； R#為C 1-4烷基； R 4選自C 1-4烷基或C 1-4亞烷基-OR a； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ； 其中，環A為5-6元雜芳基； 環B為C 4-7環烷基或4-7元雜環基； R 5為H或C 1-4烷基； R 6為C 1-4烷氧基、C 3-5環烷基或CONH 2； R 5’和R 6’連接形成鍵，或者R 5’、R 6’和他們連接的碳原子一起形成C 3-5環烷基； R 7為NH 2或C 1-4烷氧基； R a選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(II)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1為N或CH； R 1選自鹵素或C 1-2鹵代烷基，優選為Br或CF 3； R 3選自 、 、 、 、 、 、 或環丙基，優選為 或 ； R 4選自CH 3和 ； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 、 、 或 ； R 5為H； R 6為OCH 3、環丙基、CONH 2； R 5’和R 6’連接形成鍵，或者R 5’、R 6’和他們連接的碳原子一起形成環丙烷； R 7為NH 2或OCH 3。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(II)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 3選自 、 、 、 或環丙基，優選為 或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(III)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (III) 其中， X 1為N或CH； R 1為C 1-6鹵代烷基； R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ； 其中，環A為五元雜芳基； R 6選自C 1-6烷氧基或C 3-7環烷基； R 7為NR bR c； R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IV)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (IV) 其中， X 1為N或CH； R 1選自鹵素或C 1-6鹵代烷基； R 3選自5-10元雜芳基、苯基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，其可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 4選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-4亞烷基-OR a或C 1-4亞烷基-NR bR c； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基； 環B為C 4-10環烷基或4-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 8選自OR a、NR bR c、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 9選自C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(IV)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1為N或CH； R 1選自鹵素或C 1-4鹵代烷基； R 3選自5-6元雜芳基或C 3-5環烷基，其可任選地被1個或2個R#取代； R#選自鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； R 4選自C 1-4烷基或C 1-4亞烷基-OR a； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-6元雜芳基，環B為C 4-7環烷基或4-7元雜環基，它們可任選地被1個或2個R#取代； R 8選自NH 2或C 1-4烷氧基； R 9選自C 1-4烷基或C 3-5環烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(IV)化合物，，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1為N或CH； R 1選自鹵素或C 1-2鹵代烷基，優選為Br或CF 3； R 3選自 、 、 、 、 、 、 、 或環丙基，優選為 或 ； R 4選自CH 3或 ； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 、 、 、 或 ； R 8為NH 2； R 9選自C 1-2烷基或環丙基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(IV)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 3選自 、 、 、 、環丙基或 ，優選為 或 ； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 、 或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(A)、(A-1)或(A-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有以下結構： (V)、 (V-1)、 (V-2)、 (VI)、 (VII)、 (VIII)、 (IX)、 (X)、 (X-1)、 (X-2)、 (XI)、 (XII)或 (XIII) 其中，各基團如上文中所定義。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (V)、 (V-1)或 (V-2) 其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、5-6元雜芳基、S(O) 2-R d或S(O)-R d，R 1可任選地被鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基進一步取代； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基可任選地被1個、2個或3個Rx取代； Rx選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，或者選自任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜環基； R 3選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、OR a、C 1-4亞烷基-OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自C 1-6亞烷基-OR a、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； R 7選自OR a或NR bR c； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 11選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基或S(O) 2-R d，R 1可任選地被鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基進一步取代； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述5-10元雜芳基或C 6-10芳基可任選地被1個、2個或3個Rx取代； Rx選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，或者選自任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的5-10元雜環基或C 4-10環烷基； R 3選自C 1-6烷基、C 1-4亞烷基-OR a、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、CH 2OH或C 1-4烷氧基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自C 1-6亞烷基-OR a、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； R 7選自OR a或NR bR c； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN或C 1-4烷基； R 11選自H、鹵素或C 1-6烷基； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、NH 2、OH、CN、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 3-5環烷基或S(O) 2-C 1-4鹵代烷基； R 2選自H或C 1-4烷基； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基可任選地被1個或2個Rx取代； Rx為任選地被C 1-4烷基取代的5-6元雜環基； R 3選自C 1-4烷基、C 1-4亞烷基-OC 1-4烷基、C 3-5環烷基或5-6元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 4選自H、C 1-4烷基或C 3-5環烷基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-6元雜芳基； 環B為C 5-6環烷基或5-6元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、CH 2OH或C 1-4烷氧基； R 5選自H或C 1-4烷基； R 6選自C 1-4亞烷基-OH、C 3-5環烷基或3-5元雜環基； R 7選自OH或NH 2； R 10選自H、鹵素、OH、NH 2、CN或C 1-4烷基； R 11選自H或C 1-4烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)、(V-1)或(V-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； R 1選自Br、SF 5、CN、CF 3、OCF 3、環丙基、 、 、 或 ； R 2選自H或CH 3； 或者，R 1、R 2一起形成 或 ； R 3選自CH 3、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 4選自H、CH 3、CH 2CH 3或環丙基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 、 、 、 、 、 或 ； R 5選自H或CH 3； R 6選自CH 2OH、環丙基、環丁基或 ； R 7為NH 2； R 10選自H、F、Cl、CN或CH 3； R 11選自H或CH 3。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (VI) 其中， X 1選自CH或N； X 2選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基或C 3-7環烷基； R 3選自C 6-10芳基或5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R#選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-4亞烷基-OR a、C 2-6烯基或C 2-6炔基；優選地，R#選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 4選自C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 10選自H、鹵素、CN或C 1-6烷基；優選地，R 10選自H或鹵素。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CH或N； X 2選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-5環烷基； R 3選自C 6-10芳基或5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基；優選地，R#選自鹵素或C 1-6烷基； R 4選自C 1-4烷基或C 3-5環烷基； R 10選自H、鹵素、CN或C 1-4烷基；優選地，R 10選自H或鹵素。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CH或N； X 2選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、C 1-2鹵代烷基、C 1-2鹵代烷氧基或C 3-4環烷基； R 3為5-6元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；優選地，R#選自鹵素或C 1-4烷基； R 4選自C 1-4烷基或C 3-4環烷基； R 10選自H、鹵素、CN或C 1-4烷基；優選地，R 10選自H或鹵素。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CH或N； X 2選自CH或N； R 1選自Br、SF 5、CF 3、OCF 3或環丙基； R 3選自 、 、 、 、 、 或 ，優選為 、 、 、 或 ； R 4選自CH 3、CH 2CH 3或環丙基； R 10選自H、F、Cl、CH 3或CN，優選為H、F或Cl。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(VII)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (VII) R 1選自鹵素、C 1-4鹵代烷基或C 3-5環烷基； R 3選自 或 ； R 4選自CH 3或C 3-4環烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VII)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自鹵素、C 1-2鹵代烷基或C 3-4環烷基； R 3選自 或 ； R 4選自CH 3或C 3-4環烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VII)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自Br、CF 3或環丙基； R 3選自 或 ； R 4選自CH 3或環丙基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(VIII)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (VIII) 其中， R 1選自5-10元雜芳基或C 1-6鹵代烷基，所述R 1任選地被Ry取代； Ry選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 3為5-10元雜芳基或C 6-10芳基，優選為5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、CH 2OH或C 1-4烷基； R 6選自OR a或C 1-6亞烷基-OR a，優選為C 1-6亞烷基-OR a； R a選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(VIII)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (VIII) 其中， R 1為C 1-6鹵代烷基，優選為C 1-4鹵代烷基； R 3為5-10元雜芳基或C 6-10芳基，優選為5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、CH 2OH或C 1-4烷基； R 6選自OR a或C 1-6亞烷基-OR a，優選為C 1-6亞烷基-OR a； R a選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基，優選為鹵代甲基； R 3為5-6元雜芳基，R 3可任選地被1個或2個R#取代； R#為C 1-4烷基； R 6為C 1-4亞烷基-OH。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VIII)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為CF 3； R 3選自 或 ； R 6為CH 2OH。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(IX)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (IX) 其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 3選自 或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(IX)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基，優選為鹵代甲基； R 3選自 或 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (X)、 (X-1) 或 (X-2) 其中， R 1選自鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、S(O) 2-R d或S(O)-R d，R 1可任選地被鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基進一步取代； R 3選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、OR a、C 1-4亞烷基-OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 8選自OR a或NR bR c； R 9選自C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自鹵素或C 1-6鹵代烷基； R 3選自C 6-10芳基或5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 4為C 1-6烷基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ； 其中，環A為5-10元雜芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R#選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 8選自OR a或NR bR c； R 9選自C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自鹵素或C 1-4鹵代烷基； R 3為5-6元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 4為C 1-4烷基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ； 其中，環A為5-6元雜芳基； 環B為C 5-6環烷基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素或C 1-4烷基； R 8為NR bR c； R 9選自C 1-4烷基或C 3-5環烷基； R b和R c獨立地選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(X)、(X-1)或(X-2)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自Br或CF 3； R 3選自 、 或 ； R 4為CH 3； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ； R 8選自NH 2； R 9選自CH 3、CH 2CH 3或環丙基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(XI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (XI) 其中， R 1為5-10元雜芳基或C 1-6鹵代烷基，所述R 1任選地被Ry取代； Ry選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 3為5-10元雜芳基或C 6-10芳基，優選為5-10元雜芳基，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素或C 1-6烷基； R 5選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(XI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (XI) 其中，R 1為C 1-6鹵代烷基； R 3為5-10元雜芳基或C 6-10芳基，優選為5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素或C 1-6烷基； R 5選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(XI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 3為5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素或C 1-4烷基； R 5為C 1-6烷基，優選為C 1-4烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(XI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-2鹵代烷基，優選為鹵代甲基； R 3為5-6元雜芳基，R 3可任選地被1個或2個R#取代； R#為C 1-4烷基； R 5為C 1-2烷基，優選為甲基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(XII)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (XII) 其中， Ry選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 3為C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，所述R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基或C 1-6亞烷基-OH，優選為H； R 4選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，優選為C 1-6烷基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自C 1-6亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為-CH 2OH或環丙基； R 10選自H、鹵素、CN、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(XII)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， Ry選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 3選自5-10元雜芳基或C 6-10芳基，所述R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基或C 1-6亞烷基-OH，優選為H； R 4選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，優選為C 1-6烷基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自C 1-6亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為-CH 2OH或環丙基； R 10選自H、鹵素、CN、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(XII)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， Ry選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4烷氧基，優選為F或CF 3； R 3為 ，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，優選為H； R 4選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，優選為C 1-4烷基； R 5選自H或C 1-4烷基； R 6選自C 1-4亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為-CH 2OH或環丙基； R 10選自H、鹵素、CN、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，優選為H或鹵素。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(XII)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， Ry選自H、F、Cl、CH 3、OCH 3或CF 3，優選為F或CF 3； R 3為 ，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自H、F、CH 3或CF 3，優選為H； R 4為CH 3； R 5選自H或CH 3； R 6選自-CH 2OH或環丙基； R 10選自H、F、Cl、CN、CH 3或CF 3，優選為H或F。
在更具體的實施方案中，本發明提供了式(XIII)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (XIII) 其中， R 1選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，優選為CF 3； R 3為5-10元雜芳基或C 6-10芳基，優選為5-10元雜芳基，所述R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 4為C 1-6烷基，優選為CH 3； R 5為C 1-6烷基，優選為CH 3； R 6選自C 1-6亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為CH 2OH或環丙基，更優選為CH 2OH； R 10選自H或鹵素，優選為H。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(XIII)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-6鹵代烷基，優選為CF 3； R 3為 ，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 4為C 1-6烷基，優選為CH 3； R 5為C 1-6烷基，優選為CH 3； R 6選自C 1-6亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為CH 2OH或環丙基，更優選為CH 2OH； R 10選自H或鹵素，優選為H。
在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(XIII)化合物化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1為C 1-4鹵代烷基，優選為CF 3； R 3為 ，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 4為C 1-4烷基，優選為CH 3； R 5為C 1-4烷基，優選為CH 3； R 6選自C 1-4亞烷基-OH或C 3-5環烷基，優選為CH 2OH或環丙基，更優選為CH 2OH； R 10選自H或鹵素，例如H、F或Cl，優選為H。
在更具體的實施方案中，本發明提供了化合物，或其互變異構體、立體異構體、前藥、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
在更具體的實施方案中，本發明提供了化合物，或其互變異構體、立體異構體、前藥、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明化合物可包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，對映異構體和/或非對映異構體形式。例如，本發明化合物可為單獨的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式和反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可通過本領域技術人員已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結晶；或者優選的異構體可通過不對稱合成來製備。
本發明化合物還可能以互變異構體存在。在不同的互變異構形式存在的化合物，一個所述化合物並不局限於任何特定的互變異構體，而是旨在涵蓋所有的互變異構形式。
本領域技術人員將理解，有機化合物可以與溶劑形成複合物，其在該溶劑中發生反應或從該溶劑中沉澱或結晶出來。這些複合物稱為「溶劑合物」。當溶劑是水時，複合物稱為「水合物」。本發明涵蓋了本發明化合物的所有溶劑合物。
術語「溶劑合物」是指通常由溶劑分解反應形成的與溶劑相結合的化合物或其鹽的形式。這個物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物且進一步包括化學計量的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物。在一些情況下，所述溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。「溶劑合物」包括溶液狀態的溶劑合物和可分離的溶劑合物。代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
術語「水合物」是指與水相結合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子數與該水合物中該化合物分子數的比率確定。因此，化合物的水合物可用例如通式RxH 2O代表，其中R是該化合物，和x是大於0的數。給定化合物可形成超過一種水合物類型，包括，例如，單水合物(x為1)、低級水合物(x是大於0且小於1的數，例如，半水合物(R 0.5H 2O))和多水合物(x為大於1的數，例如，二水合物(R 2H 2O)和六水合物(R 6H 2O))。
本發明化合物可以是無定形或結晶形式(多晶型)。此外，本發明化合物可以以一種或多種結晶形式存在。因此，本發明在其範圍內包括本發明化合物的所有無定形或結晶形式。術語「多晶型物」是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶劑合物)。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。重結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下通過結晶製備。
本發明還包括同位素標記的化合物(同位素變體)，它們等同於式(A)所述的那些，但一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界常見的原子品質或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。進而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優選的。同位素標記的本發明式(A)化合物及其前體藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程和/或實施例與製備例所公開的工藝時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
此外，前藥也包括在本發明的上下文內。本文所用的術語「前藥」是指在體內通過例如在血液中水解轉變成其具有醫學效應的活性形式的化合物。藥學上可接受的前藥描述於T. Higuchi和V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series的Vol. 14，Edward B. Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D. Fleisher、S. Ramon和H. Barbra “Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130，每篇引入本文作為參考。 [藥物組合物和試劑盒]
在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物(還稱為「活性組分」)和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含預防有效量的本發明化合物。
用於本發明的藥學上可接受的賦形劑是指不會破壞一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可以用於本發明組合物中的藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本發明還包括試劑盒(例如，藥物包裝)。所提供的試劑盒可以包括本發明化合物、其它治療劑，以及含有本發明化合物、其它治療劑的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包裝或其它合適的容器)。在一些實施方案中，提供的試劑盒還可以任選包括第三容器，其含有用於稀釋或懸浮本發明化合物和/或其它治療劑的藥用賦形劑。在一些實施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本發明化合物和其它治療劑組合形成一個單位劑型。 [給藥]
本發明提供的藥物組合物可以通過許多途徑給藥，包括但不限於：口服給藥、腸胃外給藥、吸入給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥、通過植入劑給藥或其它給藥方式。例如，本文使用的腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、關節內給藥、動脈內給藥、滑膜腔內給藥、胸骨內給藥、腦脊髓膜內給藥、病灶內給藥、和顱內的注射或輸液技術。
通常，給予有效量的本文所提供的化合物。按照有關情況，包括所治療的病症、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、個體患者的年齡、體重和響應、患者症狀的嚴重程度，等等，可以由醫生確定實際上給予的化合物的量。
當用於預防本發明所述病症時，給予處於形成所述病症危險之中的受試者本文所提供的化合物，典型地基於醫生的建議並在醫生監督下給藥，劑量水準如上所述。處於形成具體病症的危險之中的受試者，通常包括具有所述病症的家族史的受試者，或通過遺傳試驗或篩選確定尤其對形成所述病症敏感的那些受試者。
還可以長期給予本文所提供的藥物組合物(「長期給藥」)。長期給藥是指在長時間內給予化合物或其藥物組合物，例如，3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等等，或者可無限期地持續給藥，例如，受試者的餘生。在一些實施方案中，長期給藥意欲在長時間內在血液中提供所述化合物的恒定水準，例如，在治療窗內。
可以使用各種給藥方法，進一步遞送本發明的藥物組合物。例如，在一些實施方案中，可以推注給藥藥物組合物，例如，為了使化合物在血液中的濃度提高至有效水準。推注劑量取決於通過身體的活性組分的目標全身性水準，例如，肌內或皮下的推注劑量使活性組分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈的推注(例如，通過IV靜脈滴注)能夠更加快速地遞送，使得活性組分在血液中的濃度快速升高至有效水準。在其它實施方案中，可以以持續輸液形式給予藥物組合物，例如，通過IV靜脈滴注，從而在受試者身體中提供穩態濃度的活性組分。此外，在其它實施方案中，可以首先給予推注劑量的藥物組合物，而後持續輸液。
口服組合物可以採用散裝液體溶液或混懸劑或散裝粉劑形式。然而，更通常，為了便於精確地劑量給藥，以單位劑量形式提供所述組合物。術語「單位劑型」是指適合作為人類患者及其它哺乳動物的單元劑量的物理離散單位，每個單位包含預定數量的、適於產生所需要的治療效果的活性物質與合適藥學賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組合物的預裝填的、預先測量的安瓿或注射器，或者在固體組合物情況下的丸劑、片劑、膠囊劑等。在這種組合物中，所述化合物通常為較少的組分(約0.1至約50重量%，或優選約1至約40重量%)，剩餘部分為對於形成所需給藥形式有用的各種載體或賦形劑以及加工助劑。
對於口服劑量，代表性的方案是，每天一個至五個口服劑量，尤其是兩個至四個口服劑量，典型地是三個口服劑量。使用這些劑量給藥模式，每個劑量提供大約0.01至大約20 mg/kg的本發明化合物，優選的劑量各自提供大約0.1至大約10 mg/kg，尤其是大約1至大約5 mg/kg。
為了提供與使用注射劑量類似的血液水準，或比使用注射劑量更低的血液水準，通常選擇透皮劑量，數量為大約0.01至大約20%重量，優選大約0.1至大約20%重量，優選大約0.1至大約10%重量，且更優選大約0.5至大約15%重量。
從大約1至大約120小時，尤其是24至96小時，注射劑量水準在大約0.1 mg/kg/小時至至少10 mg/kg/小時的範圍。為了獲得足夠的穩定狀態水準，還可以給予大約0.1 mg/kg至大約10 mg/kg或更多的預載推注。對於40至80 kg的人類患者來說，最大總劑量不能超過大約2 g/天。
適於口服給藥的液體形式可包括合適的水性或非水載體以及緩衝劑、懸浮劑和分散劑、著色劑、調味劑，等等。固體形式可包括，例如，任何下列組份，或具有類似性質的化合物：粘合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖，崩解劑，例如，褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；助流劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射的組合物典型地基於可注射用的無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水，或本領域中已知的其它可注射的賦形劑。如前所述，在這種組合物中，活性化合物典型地為較少的組分，經常為約0.05至10%重量，剩餘部分為可注射的賦形劑等。
典型地將透皮組合物配製為含有活性組分的局部軟膏劑或乳膏劑。當配製為軟膏劑時，活性組分典型地與石蠟或可與水混溶的軟膏基質組合。或者，活性組分可與例如水包油型乳膏基質一起配製為乳膏劑。這種透皮製劑是本領域中公知的，且通常包括用於提升活性組分或製劑的穩定的皮膚滲透的其它組份。所有這種已知的透皮製劑和組份包括在本發明提供的範圍內。
本發明化合物還可通過經皮裝置給予。因此，經皮給藥可使用貯存器(reservoir)或多孔膜類型、或者多種固體基質的貼劑實現。
用於口服給予、注射或局部給予的組合物的上述組份僅僅是代表性的。其它材料以及加工技術等闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入該文獻。
本發明化合物還可以以持續釋放形式給予，或從持續釋放給藥系統中給予。代表性的持續釋放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本發明還涉及本發明化合物的藥學上可接受的製劑。在一個實施方案中，所述製劑包含水。在另一個實施方案中，所述製劑包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6、7和8個α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-和γ-環糊精，其在連接的糖部分上任選包括一個或多個取代基，其包括但不限於：甲基化的、羥基烷基化的、醯化的和磺烷基醚取代。在一些實施方案中，所述環糊精為磺烷基醚β-環糊精，例如，磺丁基醚β-環糊精，也稱作Captisol。參見，例如，U.S.5,376,645。在一些實施方案中，所述製劑包括六丙基-β-環糊精(例如，在水中，10-50%)。 實施例
本發明所採用的試劑為直接購買的商業化試劑或經本領域熟知的常用方法合成。
縮略詞：PE=石油醚；EA=乙酸乙酯；MeOH=甲醇；DCM=二氯甲烷；DCE=二氯乙烷；CH 3CN=乙腈；1,4-dioxane=1,4-二氧六環；DMSO=二甲基亞碸；HFIP=六氟異丙醇；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；Hex=正己烷；IPA=異丙醇；NMP=N-甲基吡咯烷酮；NMO=N-甲基嗎啉-N-氧化物；TEA=三乙胺；DIEA=二異丙基乙基胺；CuI=碘化亞銅；CuCN=氰化亞銅；triphosgene=三光氣；p-TsOH=對甲苯磺酸；T 3P= 1-丙基磷酸環酐；TsN 3=對甲苯磺醯基疊氮。
如下示例的具體反應路線或步驟為本發明所用，具體如下：
實施例 1
關鍵中間體 a1-a17 的製備
中間體 a1, a2的合成
步驟1：冰浴，氮氣保護下，將原料 a1-1(7.0 g, 39.5 mmol)溶於210 mL 無水THF中，逐滴加入LiHMDS (43.4 mL, 1M)和N-溴代琥珀醯亞胺NBS (8.4 g, 47.4 mmol)。反應液在冰浴下攪拌3小時，向體系中加入1M濃度稀鹽酸淬滅反應，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析分離(PE/EA, 1/1)，得到中間體 a1-2(2.1 g, 8.24 mmol)，收率：21%。LC-MS: [M+H] += 256。
步驟2：氮氣保護下，將上步中間體 a1-2(500 mg, 1.95 mmol)溶於10 mL無水THF中，加入NaH (61 mg, 2.53 mmol)和原料 a1-3(359 mg, 1.95 mmol)，室溫反應3小時。停止反應，向體系中加入50 mL水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析分離(PE/EA, 3/1)，得到中間體 a1-4(426 mg, 1.52 mmol)，收率：78%。LC-MS: [M+H] += 281。
步驟3：氮氣保護下，將中間體 a1-4(150 mg, 0.53 mmol)和碳酸鉀 (221 mg, 1.6 mmol)溶於2 mL 1,4-二氧六環和水的混合溶液中(v/v, 4/1)，加入環丙基硼酸 (138 mg, 1.6 mmol)和Pd(Dppp)Cl 2(31.4 mg, 0.05 mmol)，混合液於100℃下反應10小時，停止反應。粗品直接經flash反向柱層析分離，得到化合物 a1-5(100 mg, 0.41 mmol)，收率：77%。LC-MS: [M+H] += 243。
步驟4：將上步中間體 a1-5(100 mg, 0.41 mmol)溶於1 mL THF中，加入0.5 mL水和LiOH (35 mg, 0.82 mmol)，室溫反應6小時，向體系中加入1.5M濃度稀鹽酸條件pH到7左右，抽濾。濾餅經水洗滌，乾燥，得到化合物 a1(40 mg, 0.18 mmol)，收率：43%。LC-MS: [M+H] += 229。
步驟5：氮氣保護下，將化合物 a1(25 mg, 0.11 mmol)溶於0.5 mL 二氯甲烷中，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(0.04 mL, 0.13 mmol)，室溫下反應30分鐘。減壓蒸除溶劑，將該混合物溶於SOCl 2(195.4 mg, 1.65 mmol)中，升溫至55℃反應1小時，減壓蒸除溶劑，得到粗品 a2(20 mg)直接用於下一步反應。
中間體 a3 ， a6的合成
步驟1：冰浴，氮氣保護下，將原料3-乙基-2-氨基吡啶 a3-1(1.0 g, 8.19 mmol)溶於5 mL濃硫酸中，逐滴加入濃硝酸(1.03 g, 16.4 mmol)。反應液在冰浴下攪拌1小時，將反應液緩慢滴加到50 mL冰水中並用1M濃度NaOH水溶液調節pH至8左右，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離(乙腈/水)，得到中間體 a3-2(1.15 g, 6.88 mmol)，收率：84%。LC-MS: [M+H] += 168。
步驟2：冰浴，將上步中間體 a3-2(1.15 g, 6.88 mmol)溶於22 mL DMF中，加入NaH (300 mg, 7.57 mmol)，攪拌30分鐘。向體系加入(Boc) 2O (1.65 g, 7.57 mmol)，繼續反應2小時後停止反應。向反應液中加入60 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離(乙腈/水)，得到中間體 a3-3(920 mg, 3.44 mmol)，收率：50%。LC-MS: [M+H] += 268。
步驟3：氫氣氛圍下 (1 atm)，將中間體 a3-3(920 mg, 3.44 mmol)溶於2 mL甲醇中，加入Pd/C (20%, 184.0 mg)，室溫下反應12小時，停止反應，過濾，減壓蒸除溶劑，得到黃色固體 a3(410 mg, 1.73 mmol)，收率：50%。LC-MS: [M+H] += 238。
參照中間體 a3的合成路線，合成如下中間體。
替換的結構 產物結構 LC-MS [M+H] +
將中間體 a3-2替換為 224
中間體 a4的合成
步驟1：氮氣保護下，將中間體 a1-4(350 mg, 1.25 mmol)和甲醇鈉 (135 mg, 2.49 mmol)溶於7 mL DMF中，加入CuI (237 mg, 1.25 mmol)，反應液升溫至130℃下反應12小時，冷卻至室溫。向體系中加入20 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離(乙腈/水)，得到中間體 a4-1(60 mg, 0.26 mmol)，收率：21%。LC-MS: [M+H] += 233。
步驟2：將上步中間體 a4-1(60 mg, 0.26 mmol)溶於1.8 mL THF和水的混合溶液中(v/v, 2/1)，加入LiOH (12.4 mg, 0.52 mmol)，室溫反應10小時，向反應液中加入1 M濃度稀鹽酸調節pH至6左右，粗品經flash反向柱層析分離(乙腈/水, 0.1%三氟乙酸)，得到中間體 a4-2(50 mg, 0.23 mmol)，收率：89%。LC-MS: [M+H] += 219。
步驟3：將上步中間體 a4-2(10 mg, 0.05 mmol)溶於0.1 mL 氯化氫的1,4-二氧六環溶液中(4 M)，室溫下反應30分鐘，減壓蒸除溶劑。向體系中加入0.2 mL 二氯亞碸，升溫至55℃下反應30分鐘，減壓蒸除溶劑，得到粗品 a4(10 mg)，直接用於下一步反應。
中間體 a5的合成
步驟1：氮氣保護下，將原料 a1-3(3.5 g, 19.5 mmol)和丙腈 (2.1 g, 39.0 mmol)溶於35 mL DMSO中，加入 tBuOK (4.3 g, 39.0 mmol)，反應液升溫至50℃下反應2小時，冷卻至室溫。向體系中加入80 mL冰水，乙酸乙酯洗滌，水相用1M濃度稀鹽酸調節pH至7左右，抽濾，濾餅乾燥，得到黃色固體 a5-1(3.5 g, 17.3 mmol)，收率：89%。LC-MS: [M+H] += 203。
步驟2：將上步中間體 a5-1(500 mg, 2.4 mmol)溶於10 mL 二氯甲烷中，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液 (0.7 mL, 4M)，室溫反應30分鐘，減壓蒸除溶劑。向體系中加入SOCl 2(4412 mg, 37.0 mmol)，升溫至55℃下反應1小時，冷卻至室溫，用10 mL二氯甲烷稀釋，抽濾，正己烷洗滌，乾燥，得到中間體 a5(400 mg)，收率：73%。
中間體 a7的合成
步驟1：氮氣保護下，將原料 a7-1(5.0 g, 37.3 mmol)溶於100 mL二氯甲烷中，加入 m-CPBA (6.4 g, 37.3 mmol)，反應液在室溫下反應2小時，停止反應。向體系中加入80 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析分離，得到黃色固體 a7-2(3.1 g, 20.4 mmol)，收率：55%。LC-MS: [M+H] += 151。
步驟2：將上步中間體 a7-2(3.1 g, 20.4 mmol)溶於31 mL醋酸酐中，反應液升溫至120℃下反應2小時，冷卻至室溫，停止反應。向體系中加入100 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析分離，得到黃色固體 a7-3(2.0 g, 10.4 mmol)，收率：51%。LC-MS: [M+H] += 193。
步驟3：將上步中間體 a7-3(2.0 g, 10.4 mmol)溶於20 mL甲醇和20 mL水的混合溶液中，加入NaOH (900 mg, 22.9 mmol)，反應液在室溫下反應12小時，停止反應。向體系中加入40 mL冰水，用1M濃度稀鹽酸調節pH至7左右，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離，得到黃色固體 a7-4(1.5 g, 10.0 mmol)，收率：96%。LC-MS: [M+H] += 151。
步驟4：氮氣保護下，將上步中間體 a7-4(1.5 g, 10.0 mmol)溶於30 mL無水二氯甲烷中，加入氧化劑Dess-Martin (4.7 g, 11.0 mmol)，反應液在室溫下反應1小時，向體系中加入30 mL飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離，得到黃色固體 a7(500 mg)，收率：34%。LC-MS: [M+H] += 149。
中間體 a8的合成
步驟1：氮氣保護下，將原料 a8-1(2.0 g, 9.2 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.7 g, 0.92 mmol)和環丙基硼酸 (1.6 g, 18.4 mmol)溶於33 mL 1,4-二氧六環中，加入K 2CO 3(2.5 g, 18.4 mmol)和7 mL水，升溫至100℃下反應3小時，冷卻至室溫。向體系加入冰水100 mL，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，減壓蒸除溶劑。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到黃色固體 a8-2(940 mg, 5.25 mmol)。收率：57%。LC-MS: [M+H] += 180。
步驟2：冰浴，將上步中間體 a8-2(940 mg, 5.3 mmol)和NaH (273 mg, 6.8 mmol)溶於20 mL無水DMF中，攪拌30分鐘後，向體系加入Boc 2O (1.49 g, 6.82 mmol)。升溫至室溫，繼續反應2小時。向體系中加入100 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離，得到黃色固體 a8-3(920 mg, 3.3 mmol)，收率：63%。LC-MS: [M+H] += 280。
步驟3：將上步中間體 a8-3(920 mg, 3.3 mmol)溶於10 mL乙醇和10 mL水的混合溶液中，加入還原鐵粉 (920 mg, 16.5 mmol)和氯化銨 (1.15 g, 32.9 mmol)，反應液升溫至回流反應2小時，停止反應，過濾。向體系中加入40 mL冰水，乙酸乙酯萃取，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離，得到黃色固體 a8(513 mg)，收率：63%。LC-MS: [M+H] += 250。
中間體 a9-a13, a15-a17的合成
步驟1：將化合物 a9-1(7.0 g, 28.2 mmol)溶於70 mL乙醇和70 mL水的混合溶液中，加入還原鐵粉 (7.9 g, 141 mmol)和氯化銨 (15.1 g, 282 mmol)，反應液升溫至回流反應3小時，停止反應，過濾。向體系中加入400 mL冰水，乙酸乙酯萃取，濃縮，粗品經柱層析分離，得到黃色固體 a9-2(5.3 g, 24.3 mmol)，收率：86%。LC-MS: [M+H] += 218。
步驟2：將上步中間體 a9-2(5.3 g, 24.3 mmol)和化合物 a9-3(3.9 g, 48.6 mmol)溶於55 mL DMSO中，攪拌5分鐘後，向體系加入叔丁醇鉀 (5.5 g, 48.6 mmol)，升溫至50℃下反應2小時。向體系中加入150 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析分離，得到黃色固體 a9-4(3.3 g, 11.7 mmol)，收率：48%。LC-MS: [M+H] += 281。
步驟3：氮氣保護下，將上步中間體 a9-4(3.3 g, 11.7 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.5 g, 0.59 mmol)和dppf (0.7 g, 1.2 mmol)溶於66 mL DMF中，加入Zn(CN) 2(1.7 g, 14.1 mmol)，升溫至100℃下反應2小時，冷卻至室溫，過濾。向體系加入冰水200 mL，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，減壓蒸除溶劑。該混合物經柱層析分離，得到黃色固體 a9-5(1.1 g, 4.84 mmol)。收率：41%。LC-MS: [M+H] += 228。
步驟4：將上步中間體 a9-5(1.1 g, 4.84 mmol)溶於22 mL濃鹽酸中，升溫至100℃反應2小時。向體系中加入100 mL冰水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離，得到白色固體 a9(650 mg, 2.64 mmol)，收率：55%。LC-MS: [M-H] -= 245。
步驟5：將中間體 a9(650 mg, 2.65 mmol)溶於13 mL二氯亞碸中，反應液升溫至70℃反應2小時，停止反應，減壓濃縮溶劑，得到黃色固體 a10(650 mg)，直接用於下一步反應。收率：93%。
參照中間體 a10的合成路線，合成如下中間體。
替換的結構 產物結構
步驟2：將 a9-3替換為
步驟2：將 a9-2替換為
步驟1：將 a9-1替換為 ； 步驟2：將 a9-3替換為
步驟2：將 a9-2替換為
步驟1：將 a9-1替換為 ； 步驟2：將 a9-3替換為
步驟2：將 a9-2替換為
中間體 a14的合成
步驟1：將原料 a14-1(1.2 g, 6.2 mmol)和化合物 a9-3(1.0 g, 12.3 mmol)溶於24 mL DMSO中，攪拌5分鐘後，向體系加入叔丁醇鉀 (1.4 g, 12.4 mmol)，升溫至50℃下反應2小時。向體系中加入80 mL冰水，用稀鹽酸調節pH至5左右，乙酸乙酯萃取，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到黃色固體 a14-2(50 mg)，收率：4%。LC-MS: [M+H] += 243。
步驟2：將中間體 a14-2(50 mg, 0.21 mmol)溶於0.5 mL二氯亞碸中，反應液升溫至70℃反應2小時，停止反應，減壓濃縮溶劑，得到黃色固體 a14(50 mg)，直接用於下一步反應。收率：93%。
關鍵中間體 b1-b35 的製備
中間體 b1, b2, b9的合成
步驟1：室溫下，將原料1,4,5,6-四氫吲唑酮 b1-2(500 mg, 3.7 mmol)和原料 b1-1(781 mg, 3.7 mmol)溶於10 mL二氯甲烷中，加入醋酸(882 mg, 14.7 mmol)和NaBH(OAc) 3(2.3 g, 11.0 mmol)，室溫反應8小時，停止反應。向體系加入5 mL甲醇，用氨水調節pH至8左右，flash反向柱層析分離(乙腈/水)，得到淡黃色固體 b1(300 mg, 1.01 mmol)，收率：28%。LC-MS: [M+H] += 297。
步驟2：冰浴，氮氣保護下，將中間體 b1(60 mg, 0.2 mmol)溶於1.2 mL二氯甲烷中，加入TEA (25 mg, 0.24 mmol)和草醯氯單甲酯 (24.8 mg, 0.20 mmol)。反應液在冰浴下攪拌1小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，混合物溶解於3 mL乙腈中，經flash反向柱層析分離 (乙腈/水，10 M NH 4HCO 3)，得到白色固體 b2(30 mg, 0.08 mmol)，收率：39%。LC-MS: [M+H] += 369。
參照中間體 b1的合成路線，合成如下中間體。
替換的結構 產物結構 LC-MS [M+H] +
將中間體 b1-1替換為 ，只進行第一步反應 b9 348
中間體 b3的合成
步驟1：冰浴下，將原料 b1-2(100 mg, 0.73 mmol)溶於2 mL DMF中，緩慢加入NaH (33 mg, 0.81 mmol)，攪拌30分鐘後，向反應液中滴加SEM-Cl (135 mg, 0.81 mmol)，升溫至室溫繼續攪拌1.5小時，停止反應，加入冰水20 mL，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，減壓蒸除溶劑。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到油狀中間體 b3-1(45 mg, 0.17 mmol)。收率：23%。LC-MS: [M+H] += 267。
步驟2：將中間體 b3-1(45 mg, 0.17 mmol)和原料 b1-1(36 mg, 0.17 mmol)溶於1 mL無水二氯甲烷中，緩慢加入醋酸 (41 mg, 0.68 mmol)和NaBH(OAc) 3(107.4 mg, 0.51 mmol)，室溫反應12小時，停止反應。緩慢向反應液倒入冰水10 mL，氨水調節pH至8左右，減壓蒸除有機溶劑後，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到油狀中間體 b3(20 mg, 0.05 mmol)。收率：28%。LC-MS: [M+H] += 427。
中間體 b4, b6的合成
步驟1：氮氣保護下，將原料 b4-1(2.1 g, 13.7 mmol)和Zn(CN) 2(1.93 g, 16.41 mmol)溶於42 mL DMF中，加入Dppf (0.76 g, 1.36 mmol) 和Pd 2(dba) 3(0.63 g, 0.68 mmol)，升溫至100℃下反應3小時，冷卻至室溫。向體系加入冰水100 mL，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，減壓蒸除溶劑。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到白色固體 b4-2(900 mg, 6.25 mmol)。收率：46%。LC-MS: [M+H] += 145。
步驟2：氫氣氛圍下 (1 atm)，將中間體 b4-2(900 mg, 6.2 mmol)和Pd/C (20%w.t., 180 mg)溶於18 mL甲醇中，加入HCl (1.5 mL, 6 M)，室溫反應1小時，停止反應。抽濾，減壓蒸除溶劑，得到白色固體 b4-3(1.0 g)。LC-MS: [M+H] += 149。
步驟3：將中間體 b4-3(100 mg, 0.6 mmol)和原料 b1-2(92 mg, 0.6 mmol)溶於1 mL二氯甲烷中，加入醋酸 (162 mg, 2.7 mmol)和NaBH(OAc) 3(429 mg, 2.0 mmol)，室溫反應12小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，向體系加入氨水調節pH至8左右，減壓蒸除溶劑，粗品經反應flash柱層析分離 (乙腈/水)，得到白色固體 b4(100 mg, 0.37 mmol)，收率：55%。LC-MS: [M+H] += 269。
參照中間體 b4的合成路線，合成如下中間體。
替換的結構 產物結構 LC-MS [M+H] +
將中間體 b4-3替換為 b5   b6 467
中間體 b5的合成
步驟1：冰浴，將原料 b5-1(500 mg, 1.79 mmol)溶於10 mL DMF中，加入NaH(86 mg, 2.15 mmol)，攪拌30分鐘後，向體系加入SEM-Cl (358 mg, 2.15 mmol)，升溫至室溫反應1.5小時，停止反應。向體系加入冰水50 mL，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，減壓蒸除溶劑。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到油狀物 b5-2(700 mg, 1.71 mmol)。收率：96%。LC-MS: [M+H] += 410。
步驟2：氮氣保護下，將中間體 b5-2(800 mg, 1.95 mmol)和氟磺醯基二氟乙酸甲酯 b5-3(413 mg, 2.15mmol)溶於16 mL DMF中，加入CuI (186 mg, 0.98 mmol)和六甲基磷醯三胺 (1.5 g, 8.4 mmol)，升溫至100℃下反應12小時，冷卻至室溫。向體系加入冰水60 mL，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，減壓蒸除溶劑。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到油狀物 b5-4(400 mg, 1.14 mmol)。收率：58%。LC-MS: [M+H] += 352。
步驟3：氮氣保護下，將原料 b5-4(400 mg, 1.14 mmol)和Zn(CN) 2(160 mg, 1.36 mmol)溶於8 mL DMF中，加入Dppf (63 mg, 0.11 mmol) 和Pd 2(dba) 3(52 mg, 0.06 mmol)，升溫至100℃下反應2小時，冷卻至室溫。向體系加入冰水40 mL，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，減壓蒸除溶劑。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到棕色油狀物 b5-5(350 mg, 1.02 mmol)。收率：90%。LC-MS: [M+H] += 343。
步驟4：氫氣氛圍下 (30 atm)，將中間體 b5-5(350 mg, 1.02 mmol)和Pd/C (20%w.t., 70 mg)溶於8 mL甲醇中，室溫反應1小時，停止反應。抽濾，減壓蒸除溶劑，得到油狀物 b5(320 mg)。LC-MS: [M+H] += 347。
中間體 b7 ， b10-b35的合成
將原料5-溴-氨甲基吡啶 b7-1(1.7 g, 9.0 mmol)和4-乙醯基噻唑 b7-2(1.1 g, 9.0 mmol)溶於17 mL二氯甲烷中，加入醋酸 (2.1 g, 36.3 mmol)和NaBH(OAc) 3(5.7 g, 27.2 mmol)，室溫反應12小時。向體系加入飽和NaHCO 3水溶液調節pH至8左右，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離(DCM/MeOH, 10/1)，得到棕色固體 b7(1.1 g, 3.70 mmol)，收率：41%。LC-MS: [M+H] += 298。
參照化合物 b7的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子中間體。
替換的原料結構 目標分子 LC-MS [M+H] +
將 b7-1替換成： b1-1 288
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 283
將 b7-1替換成 b1-1; 將 b7-2替換成： 310
將 b7-1替換成： 298
將 b7-1替換成： 299
將 b7-1替換成： 289
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 286
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 273
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 275
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 308
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： a7 309
將 b7-2替換成： b11-1 293
將 b7-1替換成： b14-1; 將 b7-2替換成： b11-1 295
將 b7-1替換成： ; 將 b7-2替換成： b11-1 307
將 b7-1替換成： ; 將 b7-2替換成： b11-1 299
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 300
將 b7-1替換成： ; 將 b7-2替換成： b11-1 347
將 b7-2替換成： 310
將 b7-1替換成： b15-1; 將 b7-2替換成： b11-1 284
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 302
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 285
將 b7-1替換成： c1-2; 將 b7-2替換成： 219
將 b7-1替換成： c1-2; 將 b7-2替換成： 231
將 b7-1替換成： c1-2; 將 b7-2替換成： 257
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 311
將 b7-1替換成： b1-1; 將 b7-2替換成： 356
中間體 b8的合成
步驟1：氮氣保護下，將原料2-氰基-5-溴吡啶 b8-1(1.10 g, 6.01 mmol)和原料 b8-2(1.1 g, 9.02 mmol)溶於22 mL DMF中，加入K 2CO 3(1.66 g, 12.02 mmol)、1,3-二(2-吡啶基)-1,3-丙二酮(0.27 g, 1.20 mmol)和CuI (0.23 g, 1.20 mmol)，升溫至110℃反應12小時，停止反應。向體系加入冰水80 mL，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到黃色固體 b8-3(1.0 g, 4.48 mmol)。收率：75%。LC-MS: [M+H] += 224。
步驟2：氫氣氛圍下 (1 atm)，將中間體 b8-3(1.0 g, 4.48 mmol)和Pd/C (20%w.t., 200 mg)溶於40 mL甲醇中，加入稀鹽酸 (6M, 1.0 mL)，室溫反應3小時，停止反應。抽濾，減壓蒸除溶劑，得到黃色固體 b8(1.0 g)。LC-MS: [M+H] += 228。
關鍵中間體 c1-c28 的製備
中間體 c1-c4, c10-c13, c15-c16, c18-c21, c23-c24的合成
步驟：氮氣保護下，將原料 c1-1(558 mg, 3.53 mmol)和原料 c1-2(618 mg, 3.53 mmol)溶於13 mL 二氯甲烷中，加入NaBH(OAc) 3(2.25 g, 10.6 mmol)，室溫下反應1小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，將混合物溶於2 mL甲醇中，向體系加入氨水調節pH至8左右，減壓蒸除溶劑。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到綠色油狀物 c1(320 mg)。收率：29%。LC-MS: [M+H] += 283。
參照化合物 c1的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子中間體。
替換的原料結構 目標分子 LC-MS [M+H] +
將 c1-2替換成： 340
將 c1-2替換成： 293
將 c1-2替換成： 283
將 c1-1替換成： 286
將 c1-1替換成： 300
將 c1-1替換成： 312
將 c1-1替換成： 309
將 c1-1替換成： 301
將 c1-2替換成： 271
將 c1-1替換成： 336
將 c1-2替換成： 284
將 c1-2替換成： 368
將 c1-1替換成： 297
將 c1-2替換成： 427
將 c1-1替換成： 243
中間體 c5的合成
步驟1：氮氣保護下，將原料3-氯-6-三氟甲基噠嗪 c5-1(2.0 g, 10.96 mmol)和原料Pd(PPh 3) 4(600 mg, 0.55 mmol)溶於60 mL 1,4-二氧六環中，逐滴加入AlMe 3(1.6 g, 21.9 mmol)溶液，升溫至100℃反應4小時，冷卻至室溫，向體系加入冰甲醇80 mL淬滅反應。減壓蒸除溶劑，向體系加入200 mL水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到油狀物 c5-2(1.3 g)。收率：73%。LC-MS: [M+H] += 163。
步驟2：氮氣保護下，將上步中間體 c5-2(1.3 g, 8.02 mmol)和AIBN (2.6 g, 16.0 mmol)溶於26 mL DMF中，加入NBS (1.4 g, 8.02 mmol)，升溫至70℃下反應1小時，停止反應。向體系加入100 mL水，甲基叔丁基醚萃取，減壓蒸除溶劑，得到粗品 c5-3(696 mg)。LC-MS: [M+H] += 241。
步驟3：將上步粗品 c5-3(150 mg, 0.62 mmol)和中間體 c1-1(84 mg, 0.68 mmol)溶於3 mL乙腈中，加入TEA (315 mg, 3.11 mmol)，室溫下反應1小時，停止反應。向體系加入30 mL水，二氯甲烷萃取，減壓蒸除溶劑，flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 c5(40 mg)。LC-MS: [M+H] += 284。
中間體 c6-c9, c14, c17, c22的合成
步驟1：氮氣保護下，將原料1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲醛 c6-1(3.1 g, 27.9 mmol)和原料(R)構型叔丁基亞磺醯胺(3.4 g, 27.9 mmol)溶於62 mL無水甲苯中，加入KHSO 4(3.8 g, 27.9 mmol)，升溫至50℃反應12小時，冷卻至室溫，過濾。濾液減壓蒸除溶劑，得到油狀物 c6-2(4.9 g)，收率：91%。LC-MS: [M+H] += 215。
步驟2：-78℃，氮氣保護下，將上步油狀物 c6-2(4.9 g, 22.87 mmol)溶於98 mL 無水四氫呋喃中，加入格氏試劑甲基溴鎂 (45.8 mL, 45.73 mmol)的己烷溶液，滴畢，繼續在該溫度下反應45分鐘。緩慢升溫至室溫，向體系加入100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，減壓蒸除有機溶劑，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到油狀物 c6-3(1.1 g)，收率：21%。LC-MS: [M+H] += 231。
步驟3：氮氣保護下，將上步中間體 c6-3(2.1 g, 9.12 mmol)溶於42 mL甲醇中，加入氯化氫的二氧六環溶液 (3.7 mL, 14.6 mmol)，室溫下反應1小時，停止反應。向體系加入30 mL水，甲基叔丁基醚萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物 c6(1.8 g)，收率：95%。LC-MS: [M+H] += 127。
參照化合物 c6的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子中間體。
替換的結構 目標分子 LC-MS [M+H] +
將步驟2的格氏試劑甲基溴鎂替換成：乙基溴鎂 141
將步驟2的格氏試劑甲基溴鎂替換成：環丙基溴鎂 153
將步驟2的格氏試劑甲基溴鎂替換成：環丙基溴鎂； 將 c6-1替換成： 150
將 c6-1替換成： 142
將 c6-1替換成： 177
將 c6-1替換成： 138
中間體 c25-c28的合成
步驟：氮氣保護下，將原料 c1-1(332 mg, 2.7 mmol)、原料 c25-1(510 mg, 2.7 mmol)和DIEA (522 mg, 4.05 mmol)溶於10 mL甲醇中，加入NaBH 3CN (339 mg, 5.4 mmol)和醋酸(162 mg, 2.70 mmol)，室溫下攪拌10分鐘後，升溫至50℃下反應12小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，將混合物溶於2 mL甲醇中，向體系加入氨水調節pH至8左右，減壓蒸除溶劑。該混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水, 3/5)，得到白色固體混合物 (120 mg)，收率：15%。LC-MS: [M+H] += 297。
混合物 (120 mg)經HPLC色譜分離，得到非對映異構體前峰 c25(50 mg)和後峰 c26(40 mg)。色譜柱: XSelect Prep OBD C18 Column, 30 * 150 mm, 5 μm; 流動相 A: water (10 M NH 4HCO 3), 流動相 B: 乙腈; 流速: 60 mL/min; 梯度: 5 % B (2分鐘), 5 % B to 21 % B (0.2 分鐘), 21 % B to 23 % B (10分鐘)。
參照化合物 c25的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子中間體。
替換的結構 目標分子 LC-MS [M+H] +
將中間體 c1-1替換為 c6 300； 拆分條件：色譜柱: XSelect Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5 μm; 流動相 Phase A: Water (10 M NH 4HCO 3), 流動相 B: 乙腈; 流速: 60 mL/min; 梯度: 5 % B (2分鐘), 5 % B to 21 % B (0.2 分鐘), 21 % B to 23 % B (10分鐘)-前峰
將中間體 c1-1替換為 c6 300；後峰
關鍵中間體 d1-d12 的製備
中間體 d1-d3的合成
步驟1：冰浴，氮氣保護下，將原料丙炔酸甲酯 d1-1(2.1 g, 24.9 mmol)和原料2,6-二甲基吡啶 d1-2(2.7 g, 24.9 mmol)溶於42 mL氯甲烷中，緩慢加入TsN 3(4.1 g, 20.8 mmol)和催化劑CuI (400 mg, 2.08 mmol)，冰浴下反應4小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯溶解，析出固體，抽濾，濾餅乾燥，得到白色固體 d1-3(2.5 g)。收率：33%。LC-MS: [M+H] += 361。
步驟2：氮氣保護下，將上步中間體 d1-3(2.5 g, 6.94 mmol)和2-氨基-4-溴苯乙酮 d1-4(1.5 g, 6.94 mmol)溶於50 mL 二氯乙烷中，升溫至90℃下反應4小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，得到粗品 d1-5(3.0 g)。LC-MS: [M+H] += 450。
步驟3：冰浴，將上步粗品 d1-5(3.0 g, 6.68 mmol)溶於63 mL二氯甲烷中，逐滴加入濃硫酸 (1.3 g, 13.4 mmol)，滴畢，室溫下反應1小時，停止反應。將反應液緩慢倒入冰水中，並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至9左右，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水, 4/5)，得到黃色固體 d1-6(1.5 g)，收率：76%。LC-MS: [M+H] += 297。
步驟4：冰浴，氮氣保護下，將上步中間體 d1-6(3.0 mL, 2.5M)溶於30 mL無水四氫呋喃中，緩慢加入LiAlH 4的四氫呋喃溶液(1.3 g, 13.4 mmol)，滴畢，室溫下反應1小時，停止反應。將反應液緩慢倒入冰水中，過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀物 d1-7(1.0 g)，收率：74%。LC-MS: [M+H] += 268。
步驟5：氮氣保護下，將上步中間體 d1-7(1.0 g, 3.74 mmol)和氰化鋅 (500 mg, 4.49 mmol)溶於20 mL 無水DMF中，加入配體dppf (200 mg, 0.37 mmol)和催化劑Pd 2(dba) 3(200 mg, 0.19 mmol)，升溫至100℃下反應2小時，停止反應。向反應液中加入100 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析色譜分離 (乙腈/10 M碳酸氫銨水溶液, 4/5)，得到黃色油狀物 d1-8(400 mg)，收率：50%。LC-MS: [M+H] += 214。
步驟6：將上步中間體 d1-8(400 mg, 1.88 mmol)溶於8 mL乙醇中，緩慢加入NaOH水溶液 (8.0 mL, 50%)，升溫至80℃下反應4小時，停止反應。將反應液緩慢倒入冰水中，並用稀鹽酸調節pH至3左右，乙酸乙酯萃取，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水, 3/5)，得到灰色固體 d1(300 mg)，收率：69%。LC-MS: [M+H] += 233。
參照化合物 d1的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子中間體。
替換的結構 目標分子 LC-MS [M+H] +
步驟2： d1-4替換為： 251
步驟2： d1-4替換為： 267
中間體 d4-d6的合成
步驟：氮氣保護下，將中間體 d1(320 mg, 1.37 mmol)溶於3.2 mL 二氯亞碸中，升溫至70℃下反應1小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，得到黃色固體 d4(320 mg)，收率：86%。直接用於下一步反應。
參照化合物 d4的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子中間體。
替換的結構 目標分子
將中間體 d1替換為： d2
將中間體 d1替換為： d3
中間體 d7-d12的合成
步驟1：氮氣保護下，將原料5-溴-2-吡啶 c3-1(2.9 g, 15.7 mmol)、碳酸鉀 (4.4 g, 31.5 mmol)和原料5-氯-吡啶-3-硼酸 d7-1(22.5 g, 15.7 mmol)溶於58 mL 1,4-二氧六環和水的混合溶液中 (v/v, 2/1)，加入催化劑Pd(dppf)Cl 2(929 mg, 1.57 mmol)，升溫至100℃下反應1小時，過濾，減壓蒸除溶劑。向混合物中加入100 mL水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash柱層析色譜分離 (PE/EA, 5/1)，得到黃色固體 d7-2(2.5 g)，收率：73%。LC-MS: [M+H] += 219。
步驟2：冰浴，氮氣保護下，將上步中間體 d7-2(1.0 g, 4.5 mmol)、三乙胺(0.9 g, 9.15 mmol)和原料 c1-1(700 mg, 5.03 mmol)溶於20 mL二氯甲烷中，加入還原劑NaBH 3(1.1 g, 5.48 mmol)和醋酸 (0.3 g, 5.03 mmol)，冰浴下反應2小時，停止反應。向混合物中加入氨水調節pH至8左右，減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向柱層析色譜分離 (乙腈/水, 3/5)，得到黃色油狀物 d7(612 mg)，收率：41%。LC-MS: [M+H] += 326。
參照化合物 d7的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子中間體。
替換的結構 目標分子 LC-MS [M+H] +
步驟1： d7-1替換為： 310
步驟1： d7-1替換為： 360
步驟1： d7-1替換為： 306
步驟1： d7-1替換為： 322
步驟1： d7-1替換為： 292
實施例 2 ：目標分子 P1 ， P3-P19 ， P22-P58 ， P70-P71的合成
室溫下，將中間體 b1(24 mg, 0.08 mmol)和TEA (41 mg, 0.40 mmol)溶於1 mL二氯甲烷中，滴加中間體 a2(20 mg, 0.08 mmol, 0.5 mL)的二氯甲烷溶液，混合物於室溫下反應2小時。減壓蒸除溶劑，粗品經HPLC製備色譜分離 (流動相：乙腈/水，10 M碳酸氫銨水溶液)，得到化合物 P1(7.9 mg)。LC-MS: [M+H] += 507。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6,ppm ): δ12.64 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 10.3, 5.1 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.16 – 5.08 (m, 1H), 4.77 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.08 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 1.85 – 1.79 (m, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.38 (s, 1H), 0.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H).
參照化合物 P1的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子。
*代表手性中心，未進行拆分
目標分子 分子結構 1H NMR/ LC-MS [M+H] +
P3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.06 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J= 26.9 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.75 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.60 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.74 – 0.54 (m, 2H). 498
P4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 20.2, 9.4 Hz, 2H), 7.53 – 7.37 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.92 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.04 – 0.94 (m, 2H), 0.67 (s, 2H). 493
P5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 – 8.13 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82 – 7.65 (m, 3H), 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.22 (qd, J= 8.3, 3.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 5.43 (dd, J= 11.2, 6.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.10 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 2.43 – 2.20 (m, 2H), 1.82 (dd, J= 10.8, 4.8 Hz, 1H), 0.96 (dt, J= 7.9, 3.9 Hz, 2H), 0.73 – 0.54 (m, 2H). 520
P6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.05 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J= 32.8 Hz, 2H), 7.78 – 7.63 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.97 – 4.66 (m, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.66 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.97 (dd, J= 7.7, 2.2 Hz, 2H), 0.67 (d, J= 5.3 Hz, 2H). 499
P7 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.31 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.53 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 0.68 (s, 2H). 496
P8 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ppm) δ9.59 (s, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.60 (s, 5H), 6.66 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.88 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H). 483
P9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.93 (s, 1H), 8.26 – 8.16 (m, 1H), 7.81 – 7.69 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.91 (q, J= 16.9 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 0.98 (h, J= 4.4, 4.0 Hz, 3H), 0.67 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 0.45 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 0.34 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 0.19 – 0.02 (m, 2H). 485
P10 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.86 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.50 – 8.45 (m, 1H), 8.22 – 8.14 (m, 1H), 7.91 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.79 – 7.67 (m, 3H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.19 (dd, J= 11.1, 6.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.82 – 2.72 (m, 1H), 2.63 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 1.98 – 1.80 (m, 3H), 1.56 (s, 1H), 0.96 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 2H), 0.71 – 0.62 (m, 2H). 518
P11 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.87 (s, 1H), 8.57 – 8.48 (m, 1H), 8.46 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.21 – 8.12 (m, 1H), 7.89 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.84 – 7.58 (m, 3H), 7.50 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 16.3 Hz, 2H), 5.29 (dd, J= 11.4, 5.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 3.04 – 2.88 (m, 1H), 2.75 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.12 – 1.90 (m, 2H), 1.88 – 1.59 (m, 2H), 0.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 0.77 – 0.55 (m, 2H). 519
P12 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.78 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 – 7.74 (m, 2H), 7.74 – 7.44 (m, 3H), 7.43 – 7.26 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.81 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.96 (dt, J= 6.1, 3.0 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). 503
P13 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.79 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.01 – 7.73 (m, 1H), 7.71 – 7.32 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.94 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 1.90 – 1.55 (m, 3H), 1.05 – 0.56 (m, 3H). 505
P14 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4, ppm) δ8.75 (s, 2H), 8.09 – 7.43 (m, 5H), 7.34 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.58 (d, J= 16.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.93 – 1.56 (m, 4H), 1.14 – 0.99 (m, 2H), 0.76 (s, 2H). 518
P15 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.77 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.92 – 7.42 (m, 6H), 7.38 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.85 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (h, J= 3.4 Hz, 2H), 0.76 – 0.54 (m, 2H). 509
P16 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm): δ 8.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 – 7.30 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.85 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.58 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.97 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H). 510
P17 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.12 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.46 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.96 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.66 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). 557
P18 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.38 (dt, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.63 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.03 (s, 2H), 0.78 (s, 2H). 520
P19 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ8.78 (dd, J= 4.9, 3.5 Hz, 2H), 8.18 (dd, J= 8.9, 6.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 35.1, 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 – 7.35 (m, 3H), 6.70 – 6.56 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.69 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.43 – 1.22 (m, 1H), 0.97 (dt, J= 8.4, 3.0 Hz, 1H), 0.66 (s, 2H). 494
P22 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.84 (s, 1H), 8.18 – 7.19 (m, 7H), 6.64 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.82 – 4.45 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.54 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.03 – 0.93 (m, 2H), 0.68 (s, 2H). 512
P23 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ12.39 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 – 7.42 (m, 6H), 6.64 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.27 (d, J= 38.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.15 – 0.85 (m, 2H), 0.80 – 0.42 (m, 2H). 495
P24 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ9.03 – 8.70 (m, 1H), 8.29 – 7.96 (m, 1H), 7.87 – 6.99 (m, 4H), 6.72 (d, J= 38.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 2.07 – 1.68 (m, 1H), 1.50 – 0.48 (m, 10H). 447
P25 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.01 – 8.81 (m, 1H), 8.29 – 8.09 (m, 1H), 7.79 – 7.40 (m, 3H), 7.17 (dd, J= 45.6, 11.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 24.7 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 103.8 Hz, 2H), 3.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.80 (dt, J= 14.4, 5.9 Hz, 1H), 1.01 – 0.79 (m, 3H), 0.62 (dd, J= 24.0, 5.0 Hz, 2H), 0.38 (dd, J= 53.6, 7.8 Hz, 2H), -0.02 (q, J= 5.7, 5.1 Hz, 2H). 459
P26 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.96 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.29 – 8.22 (m, 1H), 7.74 – 7.53 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.78 (td, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 1.00 – 0.91 (m, 2H), 0.66 – 0.59 (m, 2H). 485
P27 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.94 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.83 – 8.61 (m, 1H), 8.10 – 6.96 (m, 6H), 6.28 (d, J= 116.2 Hz, 2H), 5.24 (d, J= 50.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.53 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J= 35.7 Hz, 1H), 1.68 – 1.21 (m, 3H), 0.94 (h, J= 4.0 Hz, 2H), 0.62 (s, 2H). 516
P28 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ12.37 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.77 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.62 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 1.34 (s, 1H), 0.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). 521
P29 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.79 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.82 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (dt, J= 8.1, 2.6 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H). 550
P30 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.78 (dd, J= 18.8, 4.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 – 7.97 (m, 1H), 7.89 – 7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.40 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 28.1 Hz, 2H), 5.16 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 1.79 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 1.58 (dd, J= 12.7, 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 0.63 (d, J= 14.1 Hz, 2H). 522
P31 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.68 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.15 (s, -1H), 4.88 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 1.76 (td, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.94 (dt, J= 8.3, 3.0 Hz, 2H), 0.60 (q, J= 3.9, 3.0 Hz, 2H). 511
P32 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.86 (s, 1H), 8.78 (dd, J= 19.4, 4.9 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 16.2, 9.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.19 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 1.62 (dd, J= 14.8, 7.0 Hz, 3H), 1.30 – 1.14 (m, 1H), 0.97 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H). 511
P33 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.79 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 – 7.44 (m, 3H), 7.40 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.08 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J= 9.6, 4.4 Hz, 1H), 1.69 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (dq, J= 8.9, 3.5 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H). 494
P34 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.07 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.53 (dd, J= 15.1, 7.0 Hz, 3H), 1.01 – 0.89 (m, 2H), 0.67 (d, J= 5.2 Hz, 2H). 514
P35 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.78 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.06 – 1.97 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.31 – 1.21 (m, 2H), 0.99 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.72 (dd, J= 12.8, 6.3 Hz, 4H). 510
P36 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.86 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.43 – 4.34 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.02 – 0.93 (m, 2H), 0.68 (s, 2H), 0.51 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 0.35 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 0.07 (s, 2H). 522
P37 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.80 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 8.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J= 21.0 Hz, 3H), 7.44 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.07 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H), 0.54 (s, 1H), 0.37 (s, 1H), 0.17 (s, 2H). 519
P38 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.88 – 8.81 (m, 3H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.44 (m, 5H), 6.62 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.88 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). 511
P39 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.87 (s, 1H), 8.34 (d, J= 43.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 34.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 36.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.83 (d, J= 36.7 Hz, 2H), 5.01-4.70 (m, 2H), 4.47 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 29.2 Hz, 3H), 1.78 (d, J= 35.9 Hz, 1H), 1.68-1.44 (m, 3H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.67 (d, J= 4.7 Hz, 2H). 530
P40 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.37 (s, 1H), 8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 19.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 – 7.31 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 5.43 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.64 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.04 – 0.85 (m, 2H), 0.67 (s, 2H). 481
P41 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.85 (d, J= 2.3 Hz, 4H), 8.79 (d, J= 4.9 Hz, 7H), 8.22 – 8.07 (m, 5H), 8.02 (d, J= 6.4 Hz, 5H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.58 (d, J= 8.3 Hz, 8H), 7.41 (t, J= 4.9 Hz, 6H), 7.02 (d, J= 51.0 Hz, 9H), 5.41 (d, J= 7.8 Hz, 4H), 4.93 (d, J= 17.0 Hz, 5H), 4.50 (d, J= 16.9 Hz, 5H), 3.66 – 3.51 (m, 5H), 2.43 (t, J= 8.2 Hz, 7H), 2.18 – 1.91 (m, 12H), 1.83 (d, J= 9.6 Hz, 5H), 1.65 (d, J= 6.9 Hz, 11H). 507
P42 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.82 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 8.13 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.42 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.93 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.65 (d, J= 16.5 Hz, 3H), 1.61 (d, J= 7.1 Hz, 4H), 1.14 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.47 (s, 2H). 507
P43 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ8.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 – 8.10 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 6.48 (s, 2H), 5.35 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.50 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.19 – 1.13 (m, 2H), 0.49 (s, 2H). 510
P44 1H NMR: (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.84 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.62 – 7.39 (m, 2H), 6.56 (d, J= 37.5 Hz, 2H), 6.35 – 6.10 (m, 1H), 4.89 – 4.46 (m, 4H), 1.83 (s, 1H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H). 546
P45 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J= 103.7 Hz, 5H), 6.62 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.75 (d, J= 52.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 0H), 0.97 (s, 2H), 0.64 (s, 2H). LC-MS [M+H] +: 566. 566
P46 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.98 – 8.61 (m, 3H), 8.07 (dd, J= 65.2, 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 48.7 Hz, 2H), 7.47 – 7.16 (m, 3H), 6.46 (d, J= 30.8 Hz, 2H), 5.05 (dd, J= 49.4, 26.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 30.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.88 – 1.69 (m, 1H), 1.60 (d, J= 16.8 Hz, 3H), 1.04 – 0.89 (m, 2H), 0.60 (d, J= 41.8 Hz, 2H). 507
P47 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.95 – 8.70 (m, 3H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 27.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.51 – 7.34 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.03 – 4.87 (m, 2H), 4.54 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 3.77 – 3.38 (m, 5H), 1.63 (d, J= 7.3 Hz, 3H). 509
P48 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.19 (s, 2H), 8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 23.1 Hz, 1H), 7.63 – 7.27 (m, 3H), 6.62 (s, 2H), 5.91 – 5.34 (m, 1H), 5.07 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 1.80 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). 494
P49 ( 甲酸鹽) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.18 (s, 2H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 23.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.41 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.23 – 3.09 (m, 2H), 3.03 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 5H), 2.14 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.94 – 1.79 (m, 3H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.00 – 0.92 (m, 2H), 0.67 (s, 2H). 578
P50 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.83 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 – 7.43 (m, 3H), 7.24 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.88 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 14.5 Hz, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). 507
P51 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.84 (s, 1H), 8.74 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (q, J= 11.8, 11.2 Hz, 3H), 7.42 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.37 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 23.3 Hz, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 0.68 (s, 2H). 523
P52 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ8.96 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.63 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.74 (s, 7H), 1.01 – 0.93 (m, 2H), 0.70 – 0.63 (m, 2H). 453
P53 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.90 – 8.53 (m, 4H), 7.98 (d, J= 22.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 – 7.48 (m, 2H), 7.27 (td, J= 4.9, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.81 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.25 – 4.38 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.58 (dd, J= 28.2, 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.68 (d, J= 5.3 Hz, 2H). 494
P54 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.73 (dd, J= 6.7, 4.9 Hz, 3H), 8.16 – 8.04 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 5.06 – 4.89 (m, 1H), 4.65 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 2.50 (d, J= 12.1 Hz, 3H), 1.60 – 1.50 (m, 4H), 1.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.45 (s, 2H). 525
P55 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.72 (s, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.34 (s, 2H),6.70 (s, 2H), 5.19 (d, J= 163.0 Hz, 2H), 2.01 – 1.60 (m, 7H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.68 (tt, J= 4.5, 1.9Hz, 2H). 507
P56 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6 ppm) δ9.14 – 8.11 (m, 4H), 7.75 (d, J= 34.6 Hz, 3H), 7.67 – 7.26 (m, 3H), 6.63 (s, 2H), 5.06 (d, J= 262.8 Hz, 2H), 1.84 (ddd, J= 13.7, 8.5, 5.4 Hz, 1H), 1.78 – 1.08 (m, 6H), 1.09 – 0.90 (m, 2H), 0.74 – 0.55 (m, 2H). 507
P57 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.85 – 8.77 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 – 7.34 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.99 – 1.80 (m, 4H), 1.68 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.71 – 0.63 (m, 2H). 510
P58 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.93 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 25.7 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.87 – 1.81 (m, 1H), 1.54 (d, J= 54.0 Hz, 6H), 1.01 – 0.94 (m, 2H), 0.68 (td, J= 5.7, 3.9 Hz, 2H). 510
P70 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.93 – 8.72 (m, 4H), 8.63 (t, J= 3.5 Hz, 1H), 8.22 – 7.97 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 – 7.32 (m, 2H), 7.25 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 29.4 Hz, 2H), 5.21 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 60.5 Hz, 1H), 1.80 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 1.63 (dd, J= 12.0, 7.1 Hz, 3H), 0.92 (dd, J= 24.3, 8.2 Hz, 2H), 0.69 – 0.48 (m, 2H). 538
P71 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J= 14.1 Hz, 3H), 6.40 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.94 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 1.62 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.13 (s, 2H), 0.47 (s, 2H). 584
實施例 3 ：目標分子 P2的合成
步驟1：冰浴下，將中間體 b3(20 mg, 0.05 mmol)和TEA (24 mg, 0.24 mmol)溶於1 mL 二氯甲烷中，緩慢加入粗品中間體 a4(11 mg, 0.05 mmol)，反應1小時後，減壓蒸除溶劑，得到粗品化合物 P2-1(15 mg, 0.01 mmol)。收率：26%。LC-MS: [M+H] += 627。
步驟2：將上步粗品 P2-1(15 mg, 0.01 mmol)溶於0.3 mL二氯甲烷中，滴加0.3 mL三氟乙酸，室溫反應1小時，減壓蒸除溶劑，向體系加入0.5 mL乙二胺的二氯甲烷溶液 (2 mL)，粗品經HPLC製備色譜分離 (流動相：乙腈/水，10 M碳酸氫銨水溶液)，得到化合物P2 (3.3 mg)。LC-MS: [M+H] += 497。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ12.64 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.79 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 1.69 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 1H).
實施例 4 ：目標分子 P20的合成
步驟：氮氣保護下，將化合物 P12(25 mg, 0.05 mmol)、環丙基硼酸(21 mg, 0.25 mmol)和K 3PO 4(32 mg, 0.15 mmol)溶於1 mL 甲苯和水的混合溶液中 (v/v, 1/1)，加入三環己基磷 (1.5 mg, 0.01 mmol)和Pd(OAc) 2(0.56 mg, 0.003 mmol)，升溫至90℃下反應2小時，減壓蒸除溶劑，粗品經HPLC製備色譜分離 (流動相：乙腈/水，10 M碳酸氫銨水溶液)，得到化合物 P20(3.4 mg)，收率：15%。LC-MS: [M+H] += 465。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.78 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.84 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 1.98 – 1.74 (m, 2H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.02 – 0.89 (m, 4H), 0.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 0.73 – 0.60 (m, 4H).
實施例 5 ：目標分子 P21的合成
步驟：氮氣保護下，將化合物 P12(50 mg, 0.09 mmol)和氰化鋅 (14 mg, 0.12 mmol)溶於1 mL 無水DMF中，加入dppf (5.5 mg, 0.01 mmol)和Pd 2(dba) 3(1.4 mg, 0.002 mmol)，升溫至100℃下反應12小時，減壓蒸除溶劑，粗品經HPLC製備色譜分離 (流動相：乙腈/水，10 M碳酸氫銨水溶液)，得到化合物 P21(27.1 mg)，收率：60%。LC-MS: [M+H] += 450。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 – 7.34 (m, 5H), 6.62 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.89 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (dq, J= 5.8, 3.6 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H).
實施例 6 ：目標分子 P59的合成
步驟1：室溫下，將中間體 c1(50 mg, 0.18 mmol)和TEA (90 mg, 0.89 mmol)溶於1 mL二氯甲烷中，滴加中間體 a12(50 mg, 0.18 mmol, 0.5 mL)的二氯甲烷溶液，混合物於室溫下反應1小時。減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向柱層析色譜分離 (乙腈/水，4/5)，得到化合物 P59-1(30 mg)，收率：32%。LC-MS: [M+H] += 527。
步驟2：氮氣保護下，將化合物 P59-1(15 mg, 0.03 mmol)和氰化鋅 (4 mg, 0.034 mmol)溶於1 mL 無水DMF中，加入配體Xphos (1.4 mg, 0.003 mmol)和催化劑Pd 2(dba) 3(1.4 mg, 0.002 mmol)，升溫至100℃下反應12小時，減壓蒸除溶劑，粗品經HPLC製備色譜分離 (流動相：乙腈/水，10 M碳酸氫銨水溶液)，得到化合物 P59(5.0 mg)，收率：33%。LC-MS: [M+H] += 518。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.85 (s, 1H), 8.78 (dd, J= 11.5, 5.1 Hz, 2H), 8.11 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.24 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 1.94 – 1.80 (m, 1H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.07 – 0.97 (m, 2H), 0.72 (s, 2H).
實施例 7 ：目標分子 P60-P69的合成
步驟：氮氣保護下，將目標分子 P12A(45 mg, 0.08 mmol)、碳酸鉀 (25mg, 0.17 mmol)和原料N-甲基-4-吡唑硼酸頻哪醇酯 P60-1(28 mg, 0.13 mmol)溶於1 mL 1,4-二氧六環和水的混合溶液中 (v/v, 9/1)，加入催化劑Pd(dppf)Cl 2(6.5 mg, 0.01 mmol)，升溫至100℃下反應2小時，減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向柱層析色譜分離 (乙腈/水, 4/5)，得到化合物 P60(24 mg)，收率：53%。LC-MS: [M+H] += 505。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 2H), 7.72 – 7.30 (m, 5H), 6.62 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.87 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.87 (d, J= 36.8 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.96 (s, 2H), 0.67 (s, 2H).
參照化合物 P60的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子。
目標分子 分子結構 1H NMR/ LC-MS [M+H] +
P61 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.98 – 8.78 (m, 4H), 8.62 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.19 – 8.07 (m, 2H), 7.96 – 7.37 (m, 7H), 6.64 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.92 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.68 (s, 2H). 502
P62 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.76 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.62 – 8.50 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 – 7.81 (m, 2H), 7.78 – 7.58 (m, 2H), 7.60 – 7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.61 (d, J= 114.3 Hz, 1H), 4.99 – 4.47 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). 573
P63 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.13 (s, 1H), 8.80 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.70 (dt, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 – 8.00 (m, 1H), 7.92 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 3H), 6.63 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.94 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.63 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.68 (s, 2H). 502
P64 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.88 (s, 1H), 8.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.63 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J= 11.4, 6.8, 2.3 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.92 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.67 (s, 2H). 520
P65 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.50 – 8.44 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.97 – 7.47 (m, 5H), 7.45 – 7.36 (m, 3H), 6.62 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.90 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). 516
P66 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.94 – 8.78 (m, 4H), 8.67 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.36 – 8.30 (m, 1H), 8.13 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.93 – 7.30 (m, 6H), 6.61 (s, 2H), 5.54 (d, J= 53.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 1.89 – 1.53 (m, 4H), 0.95 (s, 2H), 0.67 (s, 2H). 536
P67 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.76 (dd, J= 28.8, 3.5 Hz, 4H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 – 7.83 (m, 3H), 7.79 – 7.33 (m, 5H), 6.66 (s, 2H), 5.53 (d, J= 75.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.64 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.68 (s, 2H). 516
P68 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.93 – 8.75 (m, 3H), 8.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 – 7.28 (m, 6H), 6.62 (s, 2H), 5.53 (d, J= 48.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). 532
P69 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.54 (d, J= 74.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 1.80 (d, J= 21.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.64 (d, J= 33.8 Hz, 2H). 570
實施例 8 ：目標分子 P4 ， P7-P8 ， P12-P13 ， P15 ， P20 ， P27的手性拆分
化合物 P4拆分條件：
色譜柱: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm; 流動相A: Hex: DCM = 3: 1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC, 流動相 B: IPA--HPLC; 流速: 20 mL/min; Gradient: 20% B to 20% B in 22 min;
保留時間 P4A: 10.022 min; P4B: 15.675 min;
P4A ： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.91 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.63 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H).
P4B: 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.87 – 8.82 (m, 1H), 8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.91 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.63 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H).
化合物 P7拆分條件：
色譜柱: CHIRALPAK IE-3, 4.6*50mm, 3μm; 流動相A: MtBA(0.1 % DEA): (MeOH : DCM=1: 1)=90:10, 流動相 B: IPA--HPLC; 流速: 1 mL/min; Gradient: 0% B to 0%;
保留時間 P7A: 10.022 min; P7B: 15.675 min;
P7A: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.81 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.53 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 0.70 – 0.65 (m, 3H).
P7B: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ8.87 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.81 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.53 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 0.70 – 0.65 (m, 3H).
化合物 P8拆分條件：
色譜柱: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; 流動相 A: MtBE (0.5 % 2M NH 3-MeOH) --HPLC, 流動相 B: MeOH: DCM = 1: 1--HPLC; 流速: 20 mL/min; Gradient: 7 % B to 7 % B in 14 min;
保留時間 P8A: 9.869 min; P8B: 11.642 min;
P8A: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.59 (s, 1H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.06-7.21 (m,5H), 6.66 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.88 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.62 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H).
P8B: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.59 (s, 1H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.14 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=108.3 Hz, 5H), 6.66 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.88 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H).
化合物 P12拆分條件：
色譜柱: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm; 流動相 A: Hex (0.5 % 2 M NH3- MeOH)--HPLC, 流動相 B: EtOH--HPLC; 流速: 17 mL/min; Gradient: 50% B to 50% B in 45 min;
保留時間 P12A: 16.477 min; P12B: 15.675 min;
P12A: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.81 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H).
P12B: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.81 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H).
化合物 P13拆分條件：
色譜柱: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 流動相 A: HEX: DCM=3: 1--HPLC, 流動相 B: EtOH--HPLC; 流速: 20 mL/min; Gradient: 30 % B to 30 % B in 25 min;
保留時間 P13A: 15.537 min; P13B: 22.156 min;
P13A: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 – 7.59 (m, 2H), 7.56-7.41 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.94 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.00 – 0.93 (m, 2H), 0.66 (s, 2H).
P13B: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.79 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.94-7.75 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 7.63-7.42 (d, J= 9.0 Hz, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.94 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 1.87 – 1.80 (m, 1H), 1.66 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.02 – 0.95 (m, 2H), 0.69 (s, 2H).
化合物 P15拆分條件：
色譜柱: CHIRALPAK AD-3, 4.6*50 mm 3um; 流動相 A: Hex(0.1%DEA): IPA = 85: 15; 流速: 1 mL/min; Gradient: 0% B to 0% B;
保留時間 P15A: 4.267 min; P15B: 5.746 min;
P15A: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ8.77 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.00 – 7.25 (m, 7H), 6.66 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.85 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.55 – 4.31 (m, 1H), 1.87 (d, J= 36.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.09 – 0.91 (m, 2H), 0.67 (s, 2H).
P15B: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ8.77 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.00 – 7.25 (m, 7H), 6.66 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.85 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.55 – 4.31 (m, 1H), 1.87 (d, J= 36.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.09 – 0.91 (m, 2H), 0.67 (s, 2H).
化合物 P20拆分條件：
色譜柱: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm; 流動相 A: Hex: DCM = 3: 1 (0.5 % 2M NH 3-MeOH) --HPLC, 流動相 B: EtOH--HPLC; 流速: 20 mL/min; Gradient: 30 % B to 30 % B in 22 min;
保留時間 P20A: 13.289 min; P20B: 17.147 min;
P20A: 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 , ppm) δ8.78 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.84-7.39 (s, 6H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.84 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 1.94 – 1.82 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 0.97 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 0.72 – 0.64 (m, 4H).
P20B: 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 , ppm) δ8.78 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.29 – 8.24 (m, 1H), 7.84-7.32 (s, 7H), 6.61 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.84 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 1.92-1.82 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 0.97 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 0.72 – 0.65 (m, 4H).
化合物 P27拆分條件：
色譜柱: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 μm; 流動相 A: MtBE (0.5 % 2M NH 3- MeOH)--HPLC, 流動相 B: MeOH: DCM=1: 1--HPLC; 流速: 13 mL/min; Gradient: 50 % B to 50 % B in 27 min;
保留時間 P27A: 17.993 min; P27B: 22.143 min;
P27A: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.03 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.88 – 8.83 (m, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.19 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 1.59 (dd, J= 12.0, 7.0 Hz, 4H), 1.01 – 0.90 (m, 2H), 0.71 – 0.63 (m, 2H).
P27B: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.03 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.95 – 8.81 (m, 1H), 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 39.5 Hz, 2H), 5.19 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.77 – 4.46 (m, 1H), 1.90 – 1.71 (m, 1H), 1.60 (dd, J= 12.0, 6.9 Hz, 3H), 1.11 – 0.91 (m, 2H), 0.89 – 0.47 (m, 2H).
實施例 9 ：目標分子 H1-H3的合成
步驟1：氮氣保護下，將中間體 a3(22 mg, 0.09 mmol)、DMAP (1.1 mg, 0.01 mmol)和DIEA (36 mg, 0.28 mmol)溶於0.5 mL 二氯甲烷中，加入提前配置的中間體 b2(34 mg, 0.09 mmol)和丙基磷酸酐T 3P (44 mg, 0.14 mmol)，室溫下反應10小時，減壓蒸除溶劑。將混合物溶解於5 mL甲醇中，混合液經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 H1-1(30.0 mg, 0.05 mmol)，收率：55%。LC-MS: [M+H] += 588。
步驟2：將化合物 H1-1(30 mg, 0.05 mmol)溶於0.5 mL 1,4-二氧六環中，加入氯化氫的二氧六環溶液 (0.3 mL, 4M)，室溫反應30分鐘，減壓蒸除溶劑，粗品經HPLC製備色譜分離 (流動相：乙腈/水，10 M碳酸氫銨水溶液)，得到化合物 H1(7.5 mg, 0.015 mmol)，收率：30%。LC-MS: [M+H] += 488。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ12.62 (d, J= 19.7 Hz, 1H), 10.45 (d, J= 92.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 22.0 Hz, 1H), 8.27 – 7.80 (m, 2H), 7.75 – 7.18 (m, 3H), 5.80 – 5.32 (m, 3H), 4.67 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 2.48 – 2.14 (m, 4H), 1.80 (d, J= 20.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J= 33.9 Hz, 2H), 1.09 (dt, J= 21.1, 7.4 Hz, 3H).
參照化合物 H1的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子。
*代表手性中心，未進行拆分
目標分子 分子結構 1H NMR LC-MS [M+H] +
H2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ12.60 (d, J= 26.2 Hz, 1H), 10.43 (d, J= 119.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 27.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.14 – 8.01 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 – 7.17 (m, 2H), 5.77 – 5.32 (m, 3H), 4.67 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 2.50 – 2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.00 (d, J= 31.7 Hz, 3H), 1.89 – 1.48 (m, 3H). 474
H3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ12.60 (d, J= 25.9 Hz, 1H), 10.40 (d, J= 116.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 30.2 Hz, 1H), 8.23 – 7.91 (m, 2H), 7.76 – 7.11 (m, 3H), 5.76 (d, J= 26.1 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.03 – 4.66 (m, 1H), 4.13 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.46 (d, J= 34.2 Hz, 3H), 2.03 – 1.47 (m, 4H), 0.97 – 0.74 (m, 2H), 0.55 – 0.19 (m, 2H). 500
實施例 10 ：目標分子 H4-H9的合成
步驟1：將中間體 b11(200 mg, 0.71 mmol)和TEA (143 mg, 1.42 mmol)溶於4 mL 二氯甲烷中，加入草醯氯單甲酯 (134 mg, 1.1 mmol)，室溫下反應1小時，減壓蒸除溶劑。得到粗品化合物 H4-1，直接進行下一步反應。
步驟2：將粗品化合物 H4-1(30 mg, 0.05 mmol)溶於6 mL 四氫呋喃和水的混合溶液中 (v/v, 1/1)，加入LiOH (65 mg, 1.62 mmol)，室溫反應4小時。向體系緩慢加入4M濃度稀鹽酸調節pH至7左右，減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向色譜分離 (乙腈/水)，得到化合物 H4-2(110 mg)，兩步總收率：43%。LC-MS: [M+H] += 355。
步驟3：-20℃，氮氣保護下，將化合物 H4-2(100 mg, 0.28 mmol)和中間體 a6(63 mg, 0.28 mmol)溶於2 mL 吡啶中，逐滴加入三氯氧磷 (87 mg, 0.56 mmol)，滴畢，在該溫度下反應15分鐘。向體系緩慢加入20 mL冰甲醇淬滅反應，減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向色譜分離 (乙腈/水)，得到化合物 H4-3(20 mg)，收率：13%。LC-MS: [M+H] += 560。
步驟4：氮氣保護下，將化合物 H4-3(20 mg, 0.04 mmol)溶於1 mL 氯化氫的1,4-二氧六環溶液中（濃度1M），室溫下反應30分鐘。向體系緩慢加入5 mL氨水淬滅反應，減壓蒸除溶劑，粗品經HPLC製備色譜分離 (乙腈/水)，得到白色固體 H4(8.5 mg)，收率：52%。LC-MS: [M+H] += 460。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ10.45 (d, J= 67.3 Hz, 1H), 8.85 – 8.79 (m, 1H), 8.76 (dd, J= 8.3, 4.9 Hz, 2H), 8.12 (ddd, J= 11.8, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 65.6, 2.5 Hz, 1H), 7.71 – 7.53 (m, 1H), 7.49 – 7.31 (m, 2H), 5.72 (dd, J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 22.1 Hz, 2H), 5.21 – 4.97 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.00 (d, J= 27.8 Hz, 3H), 1.59 (dd, J= 47.9, 7.0 Hz, 3H).
目標化合物 H4經手性製備色譜分離，得到 H4A和 H4B。
手性柱: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 流動相A: Hex: DCM = 3: 1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC, 流動相B: IPA--HPLC; Flow rate: 20 mL/min; Gradient: 40% B to 40% B in 15 min;
H4A保留時間：RT1 (min): 8.083; H4B保留時間：RT2 (min): 12.922;
參照化合物 H4的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子。
目標分子 分子結構 1H NMR LC-MS [M+H] +/拆分條件
H5 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ10.49 (d, J= 66.3 Hz, 1H), 8.91 – 8.74 (m, 1H), 8.33 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 8.17 – 7.81 (m, 2H), 7.66 – 7.21 (m, 2H), 6.05 – 5.55 (m, 3H), 5.08 – 4.46 (m, 2H), 3.75 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 2.01 (d, J= 27.9 Hz, 3H), 1.51 (dd, J = 41.2, 7.0 Hz, 3H). 463
H6 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ10.43 (d, J= 53.0 Hz, 1H), 8.76 (dd, J= 4.9, 4.0 Hz, 2H), 8.54 (dd, J= 5.1, 2.3 Hz, 1H), 8.06 – 7.87 (m, 2H), 7.59 – 7.19 (m, 3H), 5.75 – 5.53 (m, 3H), 5.11 – 4.74 (m, 2H), 4.44 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.01 (d, J= 15.0 Hz, 3H), 1.56 (dd, J= 34.8, 7.0 Hz, 3H). 471
H7 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ10.48 (d, J= 76.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 10.3, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dt, J= 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J= 17.3, 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.68 – 7.51 (m, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 1H), 7.12 (dd, J= 21.3, 8.4 Hz, 1H), 6.20 – 5.81 (m, 2H), 5.64 (d, J= 24.6 Hz, 2H), 4.99 – 4.78 (m, 1H), 4.74 – 4.51 (m, 1H), 2.02 (d, J= 25.6 Hz, 3H), 1.54 (dd, J= 42.8, 6.9 Hz, 3H). 488
H8A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ10.45 (d, J= 70.5 Hz, 1H), 8.88 – 8.67 (m, 3H), 8.19 – 7.25 (m, 5H), 5.82 – 5.50 (m, 3H), 5.05 – 4.37 (m, 2H), 2.38 (dq, J= 27.0, 7.4 Hz, 2H), 1.59 (dd, J= 49.1, 7.1 Hz, 3H), 1.10 (dt, J= 25.8, 7.4 Hz, 3H). 474； 拆分條件： 色譜柱: CHIRAL ART Cellulose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 保留时间：8.386 min
H8B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ10.60 – 10.32 (m, 1H), 8.92 – 8.65 (m, 2H), 8.17 – 7.06 (m, 5H), 5.82 – 5.51 (m, 3H), 5.20 – 4.53 (m, 2H), 2.38 (dq, J= 27.1, 7.5 Hz, 2H), 1.59 (dd, J= 49.2, 7.0 Hz, 3H), 1.10 (dt, J= 25.8, 7.3 Hz, 3H). 474； 拆分條件： 色譜柱: CHIRAL ART Cellulose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 保留时间：12.645 min
H9A 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ10.50 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.85 – 8.70 (m, 5H), 8.17 – 8.07 (m, 3H), 7.93 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dt, J= 12.9, 5.0 Hz, 3H), 7.17 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.78 – 5.66 (m, 3H), 5.19 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 0H), 4.89 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.74 – 1.56 (m, 5H), 1.52 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 0.94 – 0.80 (m, 4H), 0.47 (td, J= 5.8, 3.9 Hz, 2H), 0.43 – 0.34 (m, 1H). 486； 拆分條件： 色譜柱: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 保留时间：8.113 min
H9B 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ10.51 (s, 2H), 10.33 (s, 1H), 8.85 – 8.77 (m, 2H), 8.75 (dd, J= 8.4, 4.9 Hz, 6H), 8.17 – 8.07 (m, 4H), 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 – 7.33 (m, 6H), 7.17 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 3H), 5.79 – 5.66 (m, 5H), 5.16 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.96 (s, 0H), 4.88 (d, J= 17.0 Hz, 2H), 4.58 (d, J= 16.9 Hz, 2H), 1.74 – 1.56 (m, 7H), 1.52 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.95 – 0.82 (m, 4H), 0.86 – 0.80 (m, 1H), 0.47 (td, J= 5.8, 3.9 Hz, 3H), 0.43 – 0.34 (m, 2H). 486； 拆分條件： 色譜柱: CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm; 保留时间：11.193 min
實施例 11 ：目標分子 M1-M2 ， M4的合成
氮氣保護下，將中間體 a5(105 mg, 0.4 mmol)溶於4 mL 二氯乙烷中，加入吡啶 (376 mg, 4.7 mmol)和提前配置的中間體 b4(128 mg, 0.4 mmol)，室溫下反應10小時，減壓蒸除溶劑。將混合物溶解於5 mL甲醇中，混合液經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 M1(4.0 mg)。LC-MS: [M+H] += 453。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6,ppm ): δ12.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.00 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 4H), 1.97 (s, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.32 (s, 2H).
參照化合物 M1的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子。
*代表手性中心，未進行拆分
目標分子 分子結構 1H NMR LC-MS [M+H] +
M2 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ12.66 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.95 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.72 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 1H). 521
M4 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ12.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.22 (m, 3H), 6.50 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.79 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 – 2.29 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.88 – 1.50 (m, 2H), 1.35 (s, 1H). 532
實施例 12 ：目標分子 M3 ， M5-M6的合成
步驟1：將中間體 b7(100 mg, 0.3 mmol)、DIEA (173 mg, 1.3 mmol)和中間體 a5-1(68 mg, 0.3 mmol)溶於1 mL DMF中，加入EDCI (97 mg, 0.5 mmol)和HOBT (68 mg, 0.5 mmol)，室溫下反應10小時，向體系加水10 mL，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，混合物經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 M3-1(30.0 mg, 0.05 mmol)，收率：55%。LC-MS: [M+H] += 588。
步驟2：氮氣保護下，將化合物 M3-1(78 mg, 0.16 mmol)、二甲基氧化磷 (25 mg, 0.32 mmol)和K 3PO 4(102.9 mg, 0.48 mmol)溶於1 mL 1,4-二氧六環中，加入Xantphos (19 mg, 0.03 mmol)和Pd 2(dba) 3(14.8 mg, 0.016 mmol)，升溫至100℃下反應4小時，減壓蒸除溶劑，粗品經HPLC製備色譜分離 (流動相：乙腈/水，10 M碳酸氫銨水溶液)，得到化合物 M3(23 mg, 0.05 mmol)，收率：30%。LC-MS: [M+H] += 480。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ9.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.73 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.70 (d, J= 13.5 Hz, 7H), 1.59 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
參照化合物 M3的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子。
*代表手性中心，未進行拆分
目標分子 分子結構 1H NMR LC-MS [M+H] +
M5 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88 (d, J= 46.7 Hz, 3H), 7.74 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (hept, J= 6.6, 5.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.62 – 4.34 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.72 – 1.56 (m, 9H). 480
M6 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.06 (s, 1H), 8.11 – 7.41 (m, 7H), 6.52 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.87 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.78 (d, J= 13.8 Hz, 6H), 1.65 (d, J= 6.9 Hz, 3H). 481
實施例 13 ：目標分子 M7的合成
步驟1：將原料 M7-1(1.6 g, 5.6 mmol)和甲醇鈉 (2.2 g, 40.6 mmol)溶於16 mL 甲醇中，升溫至70℃下反應10小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，向體系加入20 mL冰水，用1M濃度稀鹽酸調節pH至7左右，析出固體，抽濾，用冰甲醇洗滌，乾燥，得到化合物 M7-2(1.6 g, 6.05 mmol)，收率：96%。LC-MS: [M+H] += 296。
步驟2：將上步中間體 M7-2(1.6 g, 6.05 mmol)和LiOH (0.3 g, 12.1 mmol)溶於21 mL 四氫呋喃中，加入11 mL水。該混合物在室溫下反應10小時，停止反應。減壓蒸除溶劑，向體系加入20 mL冰水，用1M濃度稀鹽酸調節pH至7左右，減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 M7-3(1.0 g, 3.57 mmol)，收率：59%。LC-MS: [M+H] += 282。
步驟3：將上步中間體 M7-3(220 mg, 0.78 mmol)、中間體 b10(224 mg, 0.78 mmol)和DIEA (403 mg, 3.12 mmol)溶於5 mL DMF中，加入EDCI (224 mg, 1.17 mmol)和HOBT (158 mg, 1.17 mmol)。該混合物在室溫下反應10小時，停止反應。向體系加入30 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 M7-4(200 mg, 0.36 mmol)，收率：47%。LC-MS: [M+H] += 552。
步驟4：一氧化碳氛圍下 (5 atm)，將化合物 M7-4(50 mg, 0.09 mmol)和二三甲基矽基胺 (220 mg, 1.36 mmol)溶於1 mL DMF中，加入dppf (11 mg, 0.02 mmol)和Pd 2(dba) 3(8.3 mg, 0.01 mmol)，升溫至100℃下反應2小時，減壓蒸除溶劑，粗品經HPLC製備色譜分離 (流動相：乙腈/水，10 M碳酸氫銨水溶液)，得到化合物 M7(21 mg)，收率：43%。LC-MS: [M+H] += 516。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 – 7.42 (m, 6H), 5.33 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.62 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例 14 ：目標分子 N1的合成
步驟1：將原料 N1-1(5.5 g, 27.5 mmol)、氰基乙酸甲酯 (5.5 g, 55.0 mmol)和叔丁醇鉀 (6.2 g, 55.0 mmol)溶於55 mL DMSO中，升溫至50℃下反應2小時，停止反應。向體系加入320 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經柱層析分離得到化合物 N1-2(1.4 g, 4.98 mmol)，收率：18%。LC-MS: [M+H] += 281。
步驟2：氮氣保護下，將上步中間體 N1-2(1.4 g, 4.98 mmol)溶於28 mL 無水四氫呋喃中，加入LiAlH 4(4.4 mL, 10.7 mmol)。該混合物在室溫下反應2小時，向體系加入50 mL冰水淬滅反應。抽濾，濾液經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 N1-3(340 mg, 1.34 mmol)，收率：27%。LC-MS: [M+H] += 253。
步驟3：氮氣保護下，將上步中間體 N1-3(340 mg, 1.34 mmol)、Zn(CN) 2(189 mg, 1.61 mmol)和Dppf (75 mg, 0.13 mmol)溶於7 mL DMF中，加入Pd 2(dba) 3(62 mg, 0.07 mmol)。該混合物升溫至100℃下反應2小時，停止反應。向體系加入30 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 N1-4(215 mg, 1.08 mmol)，收率：80%。LC-MS: [M+H] += 200。
步驟4：氮氣保護下，將上步中間體 N1-4(215 mg, 1.08 mmol)和咪唑 (184 mg, 2.70 mmol)溶於5 mL DMF中，加入叔丁基二甲基氯矽烷TBDMS-Cl (179 mg, 1.19 mmol)。該混合物在室溫下反應2小時，停止反應。向體系加入80 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 N1-5(295 mg)，收率：87%。LC-MS: [M+H] += 314。
步驟5：將上步中間體 N1-5(280 mg, 0.89 mmol)溶於3 mL 乙醇中，加入NaOH水溶液 (2.8 mL, 50%)。升溫至80℃下反應4小時，冷卻至室溫。向體系加入1M濃度稀鹽酸調節pH至3左右，減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 N1-6(105 mg, 0.48 mmol)，收率：54%。LC-MS: [M+H] += 219。
步驟6：氮氣保護下，將上步中間體 N1-6(55 mg, 0.25 mmol)、中間體 c1(71 mg, 0.25 mmol)和DIEA (98 mg, 0.76 mmol)溶於1.5 mL DMF中，加入EDCI (47 mg, 0.3 mmol)和HOBT (41 mg, 0.3 mmol)。該混合物在室溫下反應10小時，停止反應。向體系加入10 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水)，得到化合物 N1(7.8 mg)，收率： 7%。LC-MS: [M+H] += 483。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.82 (dd, J= 21.8, 3.6 Hz, 2H), 8.15 – 8.08 (m, 1H), 7.95 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.59 (q, J= 12.9, 11.4 Hz, 2H), 7.49 – 7.20 (m, 4H), 6.44 (s, 2H), 5.56 – 5.39 (m, 1H), 5.05 – 4.87 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.67 – 3.57 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 15 ：目標分子 N2-N4的合成
步驟：氮氣保護下，將中間體 d1(125 mg, 0.54 mmol)、中間體 c1(152 mg, 0.54 mmol)和DIEA (209 mg, 1.61 mmol)溶於3 mL DMF中，加入EDCI (155 mg, 0.81 mmol)和HOBT (109 mg, 0.81 mmol)，該混合物在室溫下反應2小時，停止反應。向體系加入15 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/10M碳酸氫銨水溶液, 4/5)，得到化合物 N2(5.9 mg)。LC-MS: [M+H] += 497。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ8.80 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 8.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 – 7.32 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.93 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.37 – 2.04 (m, 1H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
參照化合物 N2的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子。
目標分子 分子結構 1H NMR LC-MS [M+H] +
N3 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ8.83 (dd, J= 20.7, 3.8 Hz, 3H), 8.12 (dd, J= 47.2, 8.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 62.2, 7.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.34 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 49.9, 11.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 23.8 Hz, 2H), 5.35 – 4.97 (m, 3H), 4.90 – 4.39 (m, 3H), 2.37 (d, J= 58.0 Hz, 3H), 1.60 (dd, J= 14.9, 7.1 Hz, 3H). 515
N4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ8.98 – 8.55 (m, 3H), 8.35 – 7.96 (m, 1H), 7.84 – 7.20 (m, 4H), 6.50 (d, J= 29.6 Hz, 2H), 5.25 – 4.80 (m, 3H), 4.71 – 4.37 (m, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.56 (dd, J= 17.6, 7.0 Hz, 3H). 531
實施例 16 ：目標分子 N5-N9的合成
步驟1：-10℃，氮氣保護下，將中間體 d4(60 mg, 0.22 mmol)、中間體 d7(71 mg, 0.22 mmol)和TEA (113 mg, 0.93 mmol)溶於1 mL無水二氯甲烷中，該混合物在-10℃下反應1小時，停止反應。向體系加入15 mL冰水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水, 3/5)，得到黃色固體 N5-1(105 mg)，收率：86%。LC-MS: [M+H] += 558。
步驟2：氮氣保護下，將上步化合物 N5-1(105 mg, 0.18 mmol)和碳酸鉀 (208 mg, 1.50 mmol)溶於5 mL 四氫呋喃和水的混合溶液中 (v/v, 3/2)，該混合物升溫至60℃下反應12小時，停止反應。向體系加入15 mL冰水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經flash反向柱層析分離 (乙腈/水, 2/5)，得到白色固體 N5(5.0 mg)，收率：5%。LC-MS: [M+H] += 540。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.00 – 8.75 (m, 4H), 8.68 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.35 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.24 – 7.91 (m, 2H), 7.58 (d, J= 49.4 Hz, 4H), 6.36 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.60 (s, 3H), 2.51 (p, J= 1.9 Hz, 3H), 2.25 (d, J= 18.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
參照化合物 N5的合成路線，採用類似的原料/中間體，合成如下目標分子。
目標分子 分子結構 1H NMR LC-MS [M+H] +
N6 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.01 – 8.63 (m, 5H), 8.32 (dt, J= 27.7, 2.1 Hz, 1H), 8.25 – 8.02 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 31.8, 7.5 Hz, 1H), 7.42 (dt, J= 15.2, 8.3 Hz, 2H), 7.17 (dd, J= 44.6, 11.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 25.4 Hz, 2H), 5.13 (ddd, J= 28.0, 17.1, 6.3 Hz, 3H), 4.82 – 4.43 (m, 3H), 2.36 (d, J= 51.7 Hz, 3H), 1.61 (dd, J= 15.8, 7.1 Hz, 3H). 558
N7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD, ppm) δ8.82 – 8.47 (m, 5H), 8.22 – 7.85 (m, 3H), 7.68 – 7.04 (m, 3H), 5.31 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 40.7 Hz, 3H), 2.48 (d, J= 69.2 Hz, 3H), 1.72 (dd, J= 37.4, 7.1 Hz, 3H). 542
N8 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.05 – 8.55 (m, 5H), 8.24 – 8.00 (m, 3H), 7.71 – 7.25 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 5.46- 5.14 (s, 1H), 4.93 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.62 (d, J= 7.1 Hz, 3H). 524
N9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ9.26 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 33.6 Hz, 2H), 8.82 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 61.6 Hz, 2H), 7.74 – 7.33 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 5.52 (d, J= 50.1 Hz, 1H), 5.23 – 4.80 (m, 2H), 4.57 (d, J= 26.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 574
實施例 17 ：
細胞內精氨酸對稱二甲基化抑制分析 （ In cell western ICW 實驗）
將培養在包含10%胎牛血清和1%青鏈黴素的RPMI1640培養基中的HCT116野生型或MTAP缺失型細胞 (HTC116-MTAP del)接種在384孔微板上，培養體積30 μL，在37°C, 5% 二氧化碳條件下溫育過夜。使用ECHO在各孔中加入60 nL不同濃度化合物，並在37°C, 5% 二氧化碳條件下溫育96小時。
然後，每孔中加入50 μL的4%多聚甲醛溶液，室溫孵育20分鐘固定細胞。移除孔中溶液，每孔中加入包含0.1%吐溫20的PBS溶液（PBST）清洗4次，每孔中加入30 μL冰浴預冷的甲醇，放置於-20℃孵育10分鐘；移除甲醇並使用PBST清洗4次。每孔中加入30 μL包含0.5%吐溫20的Odyssey阻斷液，室溫震盪孵育2小時；移除阻斷液，每孔中加入30 μL以1:500在包含0.5%吐溫20的Odyssey阻斷液中稀釋的一抗（Symmetric Di-Methyl Arginine Motif [sdme-RG] MultiMab™ Rabbit mAb mix）4℃溫孵過夜；移除一抗，每孔中使用PBST清洗四次，每次5分鐘；每孔中加入在包含0.5%吐溫20的Odyssey阻斷液中稀釋的二抗（羊抗兔IRDye 800CW，1:800）和核染色（DRAQ5，1:10000），避光室溫孵育2小時。移除二抗並使用PBST清洗4次。
使用Li-Cor Odyssey儀器分別在800 nm和700 nm掃描sdme-RG和DRAQ5信號並記錄信號值，sdme-RG/DRAQ5的比值被用於計算精氨酸對稱二甲基化（SDMA）的抑制百分率，並使用GraphPad Prism軟體計算IC 50值。
表1：化合物對於HTC116-MTAP del和野生型wild type的結直腸癌HCT-116細胞系精氨酸對稱甲基化抑制效果
化合物 SDMA/HCT116-MTAP del/IC 50/nM SDMA/HCT116-MTAP wt/IC 50/nM
P1 1.7 374
P2 4.7 N.D.
P3 0.3 N.D.
P4 1.5 N.D.
P5 1.6 N.D.
P6 1.0 N.D.
P7 1.5 N.D.
P8 2.4 N.D.
P9 2.6 N.D.
P10 2.3 N.D.
P11 2.7 N.D.
P12 1.8 N.D.
P13 3.1 N.D.
P14 4.1 N.D.
P15 1.5 N.D.
P16 2.9 N.D.
P17 2.7 N.D.
P18 4.0 N.D.
P19 3.1 N.D.
P20 2.2 N.D.
P21 3.4 N.D.
P22 5.8 N.D.
P23 1.6 N.D.
P27 1.1 N.D.
P28 2.7 N.D.
P30 0.7 665
P34 1.8 N.D.
P36 0.7 N.D.
P37 0.8 N.D.
P39 3.4 N.D.
P4A 1.0 536
P7A 0.8 548
H1 3.0 1127
H2 1.8 N.D.
H3 2.6 N.D.
H4 3.5 N.D.
H5 6.4 N.D.
H6 3.5 N.D.
H7 2.6 N.D.
M1 17 ＞10000
M2 10.8 N.D.
M3 98 ＞10000
M4 14 2883
M5 154 N.D.
M6 3.3 N.D.
M7 417 N.D.
N1 1.4 N.D.
N.D. = 未測試
以上實驗結果表明，本發明的優異化合物通過抑制PRMT5，對於MTAP缺失的腫瘤細胞具有明顯抑制精氨酸對稱甲基的效果，而對於野生型抑制較弱。
實施例 14 ：
將HCT116野生型和MTAP缺失型細胞培養於包含10%FBS和1%青鏈黴素的MCCOYS 5A培養基中，置於37℃，5%CO 2恒溫培養箱培養，在384孔微板中每孔加入40 μL細胞懸液。使用Echo在每孔中加入40 nL不同濃度的化合物，置於37℃，5%CO 2恒溫培養箱培養7-10天。在每孔中加入40 μL的CTG溶液（Promega，Cat No. G7573），置於37℃，5%CO 2恒溫培養箱避光溫孵30 分鐘。用Envision多功能酶標儀（Perkin Elmer，目錄號Envision 2104）讀取發光值，光信號和體系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表徵體系中的活細胞數。
IC 50值計算：
Y=下平臺信號 + (上平臺信號-下平臺信號)/(1+10^((LogIC 50-X)× 希爾斜率))
X : 化合物濃度log值
Y : 抑制率（%）
表2：化合物對於HTC116-MTAP del和野生型wild type的結直腸癌HCT-116細胞系的2D抗增殖效果。
化合物 HCT116-MTAP del/IC 50/nM HCT116-MTAP wt/IC 50/nM HCT116 WT/MTAP del 選擇性
M3 1278 ＞10000 ＞8
H4A 52 194 4
H4B 27 93 3
H8A 65 2186 34
H8B 205 1585 8
H9A 72 2561 36
H9B 133 3101 23
P4A 19 1620 85
P4B 1673 ＞10000 ＞6
P7A 15 921 61
P7B 1253 ＞10000 ＞8
P8A 42 3189 76
P8B 1585 ＞10000 ＞6
P12A 16 1752 110
P12B 1247 ＞10000 ＞8
P13A 47 2661 57
P13B 8880 ＞10000 ＞1
P15A 26 2369 91
P15B 6223 ＞10000 ＞2
P20A 17 1261 74
P20B 1672 ＞10000 ＞6
P24 186 ＞10000 ＞54
P25 157 ＞10000 ＞64
P26 89 ＞10000 ＞112
P27A 31 2373 77
P27B 27 1986 74
P29 55 2398 44
P30 30 3051 102
P31 201 ＞10000 ＞50
P32 35 3036 87
P33 74 ＞10000 ＞135
P34 41 3614 88
P35 76 6459 85
P36 13 1098 84
P37 14 2195 157
P38 97 4233 44
P39 117 ＞10000 85
P40 983 ＞10000 ＞10
P41 84 2903 35
P42 10 418 42
P43 9 256 28
P44 94 3095 33
P45 2627 9304 4
P46 64 ＞10000 ＞156
P47 ＞1000 ＞10000 N.D.
P48 1750 ＞10000 ＞6
P49 1616 ＞10000 ＞6
P50 60 2869 48
P51 75 3020 40
P52 1958 ＞10000 ＞5
P53 318 ＞10000 ＞31
P54 15 343 23
P55 1561 ＞10000 ＞6
P56 281 4194 15
P57 1139 ＞10000 ＞9
P58 435 ＞10000 ＞23
P59 128 ＞10000 ＞78
P60 70 ＞10000 ＞143
P61 31 ＞10000 ＞323
P62 190 N.D. N.D.
P63 81 ＞10000 ＞123
P64 19 2226 117
P65 27 3273 121
P66 8 1463 183
P67 13 3121 240
P68 13 2047 157
P69 18 1180 66
P70 11 1795 163
P71 23 712 31
N1 27 2647 98
N2 9 534 59
N3 10 309 31
N4 20 1515 76
N5 14 1628 116
N6 7 195 28
N7 17 780 46
N8 29 2236 77
N9 26 1505 58
N.D. = 未測試
以上實驗結果表明，本發明的優異化合物通過抑制PRMT5，對於MTAP缺失的腫瘤細胞具有明顯抗增殖的效果，而對於野生型抑制較弱。部分分子選擇性非常高（大於50倍），從而有望帶來更高的安全性。
實施例 15 ：
化合物的肝微粒體穩定性實驗。具體如下：
對本發明化合物進行肝微粒體穩定性試驗研究，將待測化合物在加入或不加入NADPH情況下與不同種屬的肝微粒體進行共孵育，試驗體系中待測化合物終濃度為1 μM，NADPH終濃度為1 mM，肝微粒體終濃度為0.5 mg/mL。檢測60分鐘內不同時間點孵育上清中的化合物濃度並計算藥代動力學參數(例如清除率Cl int)。
該結果表明本發明分子具有較好的代謝穩定性（尤其在人體中，具有較好的代謝穩定性）。部分分子如 P4A ， P7A ， N1 ， H4, P30, P69和 P70等分子在人的肝微粒代謝中，相比 AMG9747具有更低的清除速率，從而人體代謝更慢。
化合物 Human Cl int/(mL/min/kg) Mouse Cl int/(mL/min/kg)
P3 85.5 310
P4 31.5 205
P4A 14.0 131
P7A 13.7 122
P8 29.9 N.D.
P12 23.2 N.D.
P13 12.6 N.D.
P19 29.1 N.D.
P20 33.2 N.D.
P30 5.6 N.D.
P64 24.1 309
P69 ＜5 N.D.
P70 19.5 N.D.
H4 8.7 N.D.
H5 3.7 N.D.
H6 21.3 N.D.
H7 25.2 N.D.
H8A 18.3 N.D.
H9A 20.0 N.D.
N1 18.8 N.D.
AMG9747 27.1 169
N.D. = 未測試 AMG9747結構： 。
實施例 16 ：
小鼠藥代動力學評價實驗
以CD1雌性小鼠為受試動物，口服/靜脈給藥(口服給藥量為10 mg/kg，靜脈為2 mg/kg)。
實驗方案：口服組每組3只，靜脈組每組三隻。口服：收集給藥前(0 h)和給藥後 (0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 h)的血漿樣品；靜脈：收集給藥前(0 h)和給藥後 (0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 h)的血漿樣品；用LC/MS/MS法分別測定小鼠口服和靜脈給藥後的血漿的血液濃度，採集的資料用AB Sciex QTRAP 6500軟體計算，實驗結果如下：
化合物 P4A P7A AMG9747
IV (2 mg/kg) T 1/2(h) 0.6 0.3 0.35
C 0(ng/mL) 2688 2570 1604
AUC 0-24(h*ng/mL) 762 538 417
Cl (mL/min/kg) 43.6 61.6 79.2
PO (10 mg/kg) T 1/2(h) 0.8 0.5 1.4
T max(h) 0.25 4.0 0.25
C max(ng/mL) 2909 2081 1064
AUC 0-24(h*ng/mL) 5988 4679 1267
F (%) 157 174 61
以上實驗結果表明，本發明化合物具有良好的口服吸收效果。部分分子相比 AMG9747具有更低的體內清除速率與更高的體內暴露量，有望帶來更高的治療效果。
實施例 17 ：
BALB/c裸鼠體內藥效實驗。具體如下：
培養HCT116（MTAP del）的腫瘤細胞，將該腫瘤細胞接種到6-8周的雌性BALB/c裸鼠中（體重約20 g左右），所有小鼠皮下接種。小鼠培養於SPF級實驗環境中，所有小鼠可自由獲取商業認證的標準飲食。當小鼠平均腫瘤體積成長到160 mm 3左右時，將試驗化合物開始每日口服給藥。給藥劑量為：空白組溶媒（Saline containing 0.1% Tween 80 and 0.5% methyl cellulose）。給藥組劑量為100 mg/kg，每日1次。腫瘤體積一週三次用二維卡尺測量，每天動物稱重。連續給藥19天后，根據最終腫瘤體積計算抑制率（TGI/100%）。體積計算公式為：V=1/2a*b 2，a代表腫瘤長徑，b代表腫瘤短徑。
受試藥物 給藥劑量 腫瘤體積 (mm 3) TGI
空白組 0 1087 0%
P4A 100 mg/kg, QD 303 72%
GSK3326595 100 mg/kg, BID 378 65%
該結果表明本發明分子具有較好體內藥效，優於已經在臨床開發的藥物 GSK3326595。
GSK3326595結構： 。
實施例 18 ：
有臨床資料包道， GSK3326595在臨床使用中，具有明顯的血液學毒副作用，例如貧血。
本發明的分子測試其在C57BL/6J小鼠血液學毒性。具體如下：
培養8-9周的雌性C57BL/6J小鼠（體重約20 g左右）。小鼠培養於SPF級實驗環境中，所有小鼠可自由獲取商業認證的標準飲食。將試驗化合物開始每日口服給藥，給藥劑量為：空白組溶媒（Saline containing 0.1% Tween 80 and 0.5% methyl cellulose）。給藥組劑量為300 mg/kg，每日1次。每天動物稱重，觀察動物狀態，結果如下（表A）。連續給藥10天后，測試小鼠的血液學指標，結果如下（表B）。
表A：動物體重數據
受試藥物 給藥劑量 動物0天 體重平均值/g 動物10天 體重平均值/g
空白組 0 19.5 20.6
P4A 300 mg/kg, QD 19.4 19.4
GSK3326595 300 mg/kg, QD 19.4 18.9
AMG9747 300 mg/kg, QD 19.4 18.7
體重資料表明，本發明的化合物相比臨床分子 GSK3326595和 AMG9747，對於小鼠體重影響小，毒副作用低。
表B：動物血液學數據
受試藥物 AUC 0-24(h*ng/mL) 紅細胞計數 *10 6cells/μL 網織紅細胞 *10 9cells/μL
空白組 0 8.09 303.7
P4A 191096 8.17 427.8
GSK3326595 74512 7.14 182.9
AMG9747 86898 7.50 245.3
血液學毒理資料表明，本發明的化合物相比臨床分子 GSK3326595和 AMG9747，體內暴露量高，但是對於血液毒性（紅細胞和前體網織紅細胞）影響較低，體現了本發明的分子高選擇性帶來的安全性獲益，預期本發明其他類似高選擇性分子具有類似的安全性優勢。
無
無。

Claims (27)

  1. 一種式(A)化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物： (A) 其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； L選自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； 環S選自C 6-10芳基、6-10元雜芳基、C 5-10環烷基或5-10元雜環基； R 1和R 2獨立地選自H、鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、5-6元雜芳基、S(O) 2-R d或S(O)-R d，所述R 1和R 2可任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基進一步取代； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基可任選地被1個、2個、3個、4個或5個Rx取代； Rx選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，或者為任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜環基； R 3選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A選自C 4-10環烷基、4-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、OR a、C 1-6亞烷基-OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6和R 9獨立地選自OR a、C 1-6亞烷基-OR a、C(O)NR bR c、C(O)OR a、C(O)R a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6元雜芳基； R 7和R 8獨立地選自OR a、NR bR c； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 11選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； n選自1、2或3； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基; 前提是，當L為C(O)時，R 6不為C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基和C 2-6炔基； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  2. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有以下結構： (A-1) (A-2) 其中，各基團如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； L選自C(O)、C(O)NH、C(O)-C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； 環S為C 6-10芳基； R 1選自鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、5-6元雜芳基、S(O) 2-R d或S(O)-R d，R 1可任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基進一步取代； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基可任選地被1個、2個或3個Rx取代； Rx選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，或者為任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜環基； R 3選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-4亞烷基-OR a、C 1-4亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、OR a、C 1-4亞烷基-OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自OR a、C 1-6亞烷基-OR a、C(O)NR bR c、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； R 7和R 8獨立地選自OR a或NR bR c； R 9選自C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 11選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； L選自C(O)或C(O)-C(O)NH； Ar為 或 ； R 1選自Cl、Br、SF 5、CN、CF 3、OCF 3、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2選自H或CH 3； 或者，R 1、R 2一起形成 或 、 R 3選自CH 3、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 4選自H、CH 3、CH 2CH 3或環丙基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 、 、 、 、 、 或 ； R 5選自H或CH 3； R 6選自OCH 3、CH 2OH、C(O) 2NH 2、環丙基、環丁基或 ； R 7選自NH 2或OCH 3； R 8選自NH 2； R 9選自CH 3、CH 2CH 3或環丙基； R 10選自H、F、Cl、CN或CH 3； R 11選自H或CH 3。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其具有以下結構： (V)、 (V-1)、 (V-2)、 (VI)、 (VII)、 (VIII)、 (IX)、 (X)、 (X-1)、 (X-2)、 (XI)、 (XII)或 (XIII) 其中，各基團如請求項1-4中任一項所定義； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  6. 如請求項5所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(V)、(V-1)或(V-2)化合物： (V)、 (V-1)或 (V-2) 其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、5-6元雜芳基、S(O) 2-R d或S(O)-R d，R 1可任選地被鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基進一步取代； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基可任選地被1個、2個或3個Rx取代； Rx選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，或者選自任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的C 4-10環烷基、4-10元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜環基； R 3選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、OR a、C 1-4亞烷基-OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自C 1-6亞烷基-OR a、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； R 7選自OR a或NR bR c； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 11選自H、鹵素、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  7. 如請求項6所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基或S(O) 2-R d，R 1可任選地被鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基進一步取代； R 2選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述5-10元雜芳基或C 6-10芳基可任選地被1個、2個或3個Rx取代； Rx選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，或者選自任選地被鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基中的一個或多個基團取代的5-10元雜環基或C 4-10環烷基； R 3選自C 1-6烷基、C 1-4亞烷基-OR a、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、CH 2OH或C 1-4烷氧基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自C 1-6亞烷基-OR a、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； R 7選自OR a或NR bR c； R 10選自H、鹵素、OR a、NR bR c、CN或C 1-4烷基； R 11選自H、鹵素或C 1-6烷基； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。
  8. 如請求項6或7所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、NH 2、OH、CN、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、C 3-5環烷基或S(O) 2-C 1-4鹵代烷基； R 2選自H或C 1-4烷基； 或者，R 1、R 2和它們連接的碳原子一起形成5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基可任選地被1個或2個Rx取代； Rx為任選地被C 1-4烷基取代的5-6元雜環基； R 3選自C 1-4烷基、C 1-4亞烷基-OC 1-4烷基、C 3-5環烷基或5-6元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R 4選自H、C 1-4烷基或C 3-5環烷基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-6元雜芳基； 環B為C 5-6環烷基或5-6元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、CH 2OH或C 1-4烷氧基； R 5選自H或C 1-4烷基； R 6選自C 1-4亞烷基-OH、C 3-5環烷基或3-5元雜環基； R 7選自OH或NH 2； R 10選自H、鹵素、OH、NH 2、CN或C 1-4烷基； R 11選自H或C 1-4烷基。
  9. 如請求項6-8中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CR 2或N； X 2選自CH或N； X 3選自CH或N； R 1選自Br、SF 5、CN、CF 3、OCF 3、環丙基、 、 、 或 ； R 2選自H或CH 3； 或者，R 1、R 2一起形成 或 ； R 3選自CH 3、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 4選自H、CH 3、CH 2CH 3或環丙基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 、 、 、 、 、 或 ； R 5選自H或CH 3； R 6選自CH 2OH、環丙基、環丁基或 ； R 7為NH 2； R 10選自H、F、Cl、CN或CH 3； R 11選自H或CH 3。
  10. 如請求項5所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(VI)化合物： (VI) 其中， X 1選自CH或N； X 2選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基或C 3-7環烷基； R 3選自C 6-10芳基或5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R#選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-4亞烷基-OR a、C 2-6烯基或C 2-6炔基；優選地，R#選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基或C 2-6炔基； R 4選自C 1-6烷基或C 3-7環烷基； R 10選自H、鹵素、CN或C 1-6烷基；優選地，R 10選自H或鹵素； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  11. 如請求項10所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CH或N； X 2選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基或C 3-5環烷基； R 3選自C 6-10芳基或5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基；優選地，R#選自鹵素或C 1-6烷基； R 4選自C 1-4烷基或C 3-5環烷基； R 10選自H、鹵素、CN或C 1-4烷基；優選地，R 10選自H或鹵素。
  12. 如請求項10或11所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CH或N； X 2選自CH或N； R 1選自鹵素、SF 5、C 1-2鹵代烷基、C 1-2鹵代烷氧基或C 3-4環烷基； R 3為5-6元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基；優選地，R#選自鹵素或C 1-4烷基； R 4選自C 1-4烷基或C 3-4環烷基； R 10選自H、鹵素、CN或C 1-4烷基；優選地，R 10選自H或鹵素。
  13. 如請求項10-12中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， X 1選自CH或N； X 2選自CH或N； R 1選自Br、SF 5、CF 3、OCF 3或環丙基； R 3選自 、 、 、 、 、 或 ，優選為 、 、 、 或 ； R 4選自CH 3、CH 2CH 3或環丙基； R 10選自H、F、Cl、CH 3或CN，優選為H、F或Cl。
  14. 如請求項5所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(VIII)化合物： (VIII) 其中， R 1選自5-10元雜芳基或C 1-6鹵代烷基，所述R 1任選地被Ry取代； Ry選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 3為5-10元雜芳基或C 6-10芳基，優選為5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、CH 2OH或C 1-4烷基； R 6選自OR a或C 1-6亞烷基-OR a，優選為C 1-6亞烷基-OR a； R a選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 優選地， R 1為C 1-6鹵代烷基，優選為C 1-4鹵代烷基； R 3為5-10元雜芳基或C 6-10芳基，優選為5-10元雜芳基，R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素、CH 2OH或C 1-4烷基； R 6選自OR a或C 1-6亞烷基-OR a，優選為C 1-6亞烷基-OR a； R a選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  15. 如請求項5所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(IX)化合物： (IX) 其中， R 1為C 1-4鹵代烷基； R 3選自 或 ； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  16. 如請求項5所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(X)、(X-1)或(X-2)化合物： (X)、 (X-1) 或 (X-2) 其中， R 1選自鹵素、SF 5、OR a、NR bR c、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、S(O) 2-R d或S(O)-R d，R 1可任選地被鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基進一步取代； R 3選自C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R 4選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 或 ； 其中，環A為5-10元雜芳基或C 6-10芳基； 環B為C 5-10環烷基或5-10元雜環基； 所述環A和環B可任選地被1個、2個、3個4個或5個R#取代； R#選自鹵素、OR a、C 1-4亞烷基-OR a、NR bR c、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 8選自OR a或NR bR c； R 9選自C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基、3-7元雜環基、C 6-10芳基或5-6雜芳基； R a、R b、R c和R d獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  17. 如請求項16所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其中， R 1選自Br或CF 3； R 3選自 、 或 ； R 4為CH 3； 或者，R 3、R 4和它們連接的碳原子一起形成 ； R 8選自NH 2； R 9選自CH 3、CH 2CH 3或環丙基。
  18. 如請求項5所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(XI)化合物： (XI) 其中， R 1為5-10元雜芳基或C 1-6鹵代烷基，所述R 1任選地被Ry取代； Ry選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 3為5-10元雜芳基或C 6-10芳基，優選為5-10元雜芳基，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自鹵素或C 1-6烷基； R 5選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  19. 如請求項5所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(XII)化合物： (XII) 其中， Ry選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 3為C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6亞烷基-OR a、C 1-6亞烷基-NR bR c、C 3-10環烷基、3-10元雜環基、5-10元雜芳基或C 6-10芳基，所述R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基或C 1-6亞烷基-OH，優選為H； R 4選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基、C 3-7環烷基或3-7元雜環基，優選為C 1-6烷基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自C 1-6亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為-CH 2OH或環丙基； R 10選自H、鹵素、CN、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 優選地， Ry選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； R 3選自5-10元雜芳基或C 6-10芳基，所述R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基或C 1-6亞烷基-OH，優選為H； R 4選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，優選為C 1-6烷基； R 5選自H或C 1-6烷基； R 6選自C 1-6亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為-CH 2OH或環丙基； R 10選自H、鹵素、CN、OR a、NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R a、R b和R c獨立地選自H、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； 優選地， Ry選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基或C 1-4烷氧基，優選為F或CF 3； R 3為 ，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，優選為H； R 4選自H、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，優選為C 1-4烷基； R 5選自H或C 1-4烷基； R 6選自C 1-4亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為-CH 2OH或環丙基； R 10選自H、鹵素、CN、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，優選為H或鹵素； 更優選地， Ry選自H、F、Cl、CH 3、OCH 3或CF 3，優選為F或CF 3； R 3為 ，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自H、F、CH 3或CF 3，優選為H； R 4為CH 3； R 5選自H或CH 3； R 6選自-CH 2OH或環丙基； R 10選自H、F、Cl、CN、CH 3或CF 3，優選為H或F； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  20. 如請求項5所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、同位素變體、互變異構體、立體異構體、前藥、多晶型、水合物或溶劑合物，其為式(XIII)化合物： (XIII) 其中， R 1選自C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，優選為CF 3； R 3為5-10元雜芳基或C 6-10芳基，優選為5-10元雜芳基，所述R 3可任選地被1個、2個、3個、4個或5個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 4為C 1-6烷基，優選為CH 3； R 5為C 1-6烷基，優選為CH 3； R 6選自C 1-6亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為CH 2OH或環丙基，更優選為CH 2OH； R 10選自H或鹵素，優選為H； 優選地， R 1為C 1-6鹵代烷基，優選為CF 3； R 3為 ，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 4為C 1-6烷基，優選為CH 3； R 5為C 1-6烷基，優選為CH 3； R 6選自C 1-6亞烷基-OH或C 3-7環烷基，優選為CH 2OH或環丙基，更優選為CH 2OH； R 10選自H或鹵素，優選為H； 更優選地， R 1為C 1-4鹵代烷基，優選為CF 3； R 3為 ，所述R 3可任選地被1個、2個或3個R#取代； R#選自H、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基； R 4為C 1-4烷基，優選為CH 3； R 5為C 1-4烷基，優選為CH 3； R 6選自C 1-4亞烷基-OH或C 3-5環烷基，優選為CH 2OH或環丙基，更優選為CH 2OH； R 10選自H或鹵素，例如H、F或Cl，優選為H； 上述基團可任選地被1個、2個、3個、4個、5個或更多個氘取代，直至完全氘代。
  21. 一種化合物，或其互變異構體、立體異構體、前藥、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  22. 一種化合物，或其互變異構體、立體異構體、前藥、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  23. 一種藥物組合物，其含有如請求項1-22中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體，和藥學上可接受的賦形劑；優選地，其還含有其它治療劑。
  24. 一種如請求項1-22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體在製備用於治療和/或預防PRMT5甲基轉移酶介導的疾病的藥物中的用途。
  25. 一種在受試者中治療和/或預防PRMT5甲基轉移酶介導的疾病的方法，所述方法包括向所述受試者給藥權利要求1-22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體或如請求項23所述的藥物組合物。
  26. 一種如請求項1-22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體、溶劑合物、水合物或同位素變體或如請求項23的所述藥物組合物，其用於治療和/或預防PRMT5甲基轉移酶介導的疾病。
  27. 一種如請求項24所述的用途或如請求項25所述的方法或如請求項26所述的化合物或組合物的用途，其中所述PRMT5甲基轉移酶介導的疾病為癌症，所述癌症選自：聲神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤（例如淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、血管瘤）、闌尾癌、良性單克隆伽瑪病、膽管癌、膀胱癌、腦癌（例如腦膜瘤、神經膠質瘤，例如星形膠質細胞瘤、少突膠質細胞瘤、髓母細胞瘤）、支氣管癌、類癌瘤、宮頸癌（例如宮頸腺癌）、絨（毛）膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、結腸直腸癌（例如結腸癌、直腸癌、大腸腺癌）、上皮癌、室管膜瘤、內皮肉瘤（例如卡波西肉瘤、多發性特發性出血肉瘤）、子宮內膜癌（例如子宮癌、子宮肉瘤）、食道癌（如食管腺癌、巴雷特氏腺癌）、尤因氏肉瘤、眼癌（如眼內黑色素瘤、成視網膜細胞瘤）、嗜酸性粒細胞增多症、膽囊癌、胃癌（如胃腺癌）、胃腸道間質瘤（GIST）、頭頸癌（如頭頸部鱗狀細胞癌、口腔癌（如口腔鱗狀細胞癌、喉癌（如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌）））、造血系統癌症（例如白血病，如急性淋巴細胞白血病（ALL）（例如，B細胞ALL、T細胞ALL）、急性髓細胞白血病（AML）（例如，B細胞AML、T細胞AML）、慢性髓細胞白血病（CML）（例如，B細胞CML、T細胞CML）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）（例如，B細胞CLL、T細胞CLL）、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、邊緣區B細胞淋巴瘤（如粘膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤）、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、毛細胞白血病（HCL）、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前體B淋巴母細胞淋巴瘤和原發性中樞神經系統（CNS）淋巴瘤；以及T細胞非霍奇金淋巴瘤、如前體T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病、外周T細胞淋巴瘤（如皮膚T細胞淋巴瘤（如真菌病、Sezary綜合症）、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、結外自然殺傷性T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤）；上述一種或多種白血病/淋巴瘤的混合物；多發性骨髓瘤（MM））、重鏈疾病（如α鏈疾病、γ鏈疾病、μ鏈疾病）、血管母細胞瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、免疫細胞性澱粉樣變性、腎癌（如腎母細胞瘤、腎細胞癌）、肝癌（如肝細胞癌、惡性肝細胞癌）、肺癌（如支氣管癌、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺腺癌、平滑肌肉瘤（LMS）、肥大細胞增多症（如全身肥大細胞增多症）、骨髓增生異常綜合症（MDS）、間皮瘤、骨髓增生性疾病（MPD）（如真性紅細胞增多症（PV）、原發性血小板增多症（ET）、特發性骨髓外化生（AMM）、慢性特發性骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病（CML）、慢性中性粒細胞白血病（CNL）、嗜酸性粒細胞增多綜合症（HES）、神經母細胞瘤、神經纖維瘤（如1型或2型神經纖維瘤病、神經鞘瘤病）、神經內分泌癌（如胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NET），類癌瘤）、骨肉瘤、卵巢癌（如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌）、乳頭狀腺癌、陰莖癌。
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