TW202334119A - ｐ３８ ＭＡＰＫ／ＭＫ２通路調節劑及其組合物、製備方法和用途 - Google Patents

ｐ３８ ＭＡＰＫ／ＭＫ２通路調節劑及其組合物、製備方法和用途 Download PDF

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Abstract

本發明公開了一種如式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，及其組合物、製備方法和用途。該化合物對p38 MAPK/MK2通路具有良好的調節作用，並具有良好的選擇性，藥物代謝動力學等性能良好。還有，可用於治療與p38激酶抑制劑介導有關的疾病，以及製備用於此類病症或疾病的藥物。

Description

p38　MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途
本發明要求享有於2021年12月29日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202111642855.0，名稱為「一種p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途」的在先申請的優先權。該在先申請的全文通過引用的方式結合於本發明中。
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途。
生物訊號轉導涉及特異性的蛋白-蛋白相互作用和翻譯後修飾、調節遺傳和表觀遺傳過程以應對內外環境的作用。絲裂原活化蛋白激酶MAPK(mitogen-activated protein kinase)是一組能被不同的細胞內外部應激啟動的絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶，是訊號從細胞表面傳導到細胞核內部的重要傳遞者。應激因素包括細胞因子、神經遞質、激素、細胞應激和細胞黏附等。
作為MAPK家族的一個亞族，p38 MAPK在細胞對外界訊號和炎性細胞因子的作用作出回應，p38 MAPK被啟動後磷酸化並啟動下游多種蛋白激酶和轉錄因子，從而發揮複雜的生物學作用。p38 MAPK包括四個成員，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。其中，p38α被認為在炎症過程的訊號通路中起著重要作用，而其它異構物的生物學功能尚未完全被發現，但它們具有多效性。研究表明，p38β在細胞保護機制中起著重要的作用，而絲裂原活化蛋白激酶MKK3(MAP Kinase Kinase 3)介導p38δ對晚期結直腸癌(CRC)細胞的增殖和存活有作用。作為藥物開發領域一個有吸引力的靶點，p38 MAPK有多個抑制劑藥物進入臨床研究，截至目前還沒有藥物被批准上市。根據發明資訊，部分候選化合物在臨床研究階段失敗，臨床失敗的主要原因包括劑量受限制以避免毒性從到導致藥物分子在作用靶點暴露量不足抗炎通路下調、訊號網路冗餘或參與其它MAPK通路回饋調節的關鍵蛋白受到抑制等，而抑制回饋機制可能上調其他促炎症途徑，導致炎症增加。因此，開發一款安全有效的p38 MAPK 抑制劑是目前該領域藥物開發面臨的主要挑戰。
p38 MAPK可調控超過60種受質並行使不同的生理學功能[Cell 2013(152),924]，所以選擇性地抑制p38 MAPK下游效應物的啟動，是避免由於p38 MAPK的整體抑制而導致的副作用/藥效不足的主要策略。MAPK啟動蛋白激酶2(MAPK-activated protein kinase 2，MK2)是p38 MAPK下游的直接作用受質，可被p38α和p38β啟動。作為第一個被發現的p38 MAPK受質，MK2可在轉錄和轉錄後水準調節炎症因子的表達，從而在多個炎症性疾病的調節中發揮重要作用。研究表明，MK2可通過穩定mRNA的AU-rich元件，從而使TNF-α、IL-6、IL-8和COX-2等炎症因子表達增加。在小鼠的術後腸梗阻模型中[The Journal of sur gical research 2013(185),102]，MK2抑制劑可減少炎症因子MIP-1α、TNF-α、IL-6和IL-1β等的表達，同時發現多形核白細胞、肥大細胞、單核巨噬細胞浸潤的減少和腸平滑肌收縮性能的改善。在小鼠的膠原誘發性關節炎(CIA)模型中[Journal ofimmunolo gy 2006(177), 1913]，敲除MK2基因可以減少膠原誘發性關節炎的發生，與野生型小鼠相比，MK2-/-和MK2+/-小鼠膠原誘發性關節炎的發病率減少、嚴重程度降低，且炎症因子TNF-α和IL-6表達也有不同程度的減少。在MK2敲除的高膽固醇血症小鼠模型中 [Circ Res 2007(101), 1104]，小鼠的大動脈的脂質沉積和巨噬細胞減少，而且VCAM-1和MCP-1等炎症因子表達減少。另外，有研究表明抑制MK2可以用於抗腫瘤藥物的開發[Cancer cell 2007(11),175]。
許多疾病與p38 MAPK/MK2通路相關，這些疾病包括(但不限於)自體免疫疾病和炎症性疾病(例如類風濕性關節炎、發膿性汗腺炎、銀屑病、炎症性腸病、特發性皮炎、系統性紅斑狼瘡等)、骨骼疾病、代謝疾病、神經和神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症和哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關疾病等。選擇性的抑制p38 MAPK/MK2通路減少了對p38 MAPK其它下游通路的影響，進而降低了藥物開發中的潛在毒副作用和藥效不充分的問題；滿足與p38 MAPK/MK2通路相關疾病領域存在的未被滿足的臨床需求。
為了改善現有技術存在的問題，本發明提供了一種如式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥： 其中，W為CH或N；m為0-5的整數；n為0-3的整數； 環A為3-20員的含氮雜環基，除與母核 連接的N原子以外，還任選地含有1個、2個或更多個選自O、N或S的雜原子； R 1選自H、鹵素、CN和C 1-6烷基； R 2選自-OR 81、-NH-C(O)R 82、-NHR 83和-C(O)NHR 84； R 3選自H、C 1- 10烷基和C 3-20環烷基； R 4選自H、鹵素和C 1- 10烷基； R 5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C 1-6烷基、羥基取代的C 1- 10烷基、-C(O)OH、-C(O)NR 91aR 91b、-S(O) 2R 92和-S(O) 2NR 93aR 93b； R 6選自H、鹵素和甲基； R 7分別獨立地選自H、鹵素、未取代或被Ra取代的C 1-10烷基和C 3-20環烷基；Ra選自鹵素和C 3-20環烷基； R 81、R 82、R 83、R 84相同或不同，彼此獨立地選自無取代或任選被1、2、3、4或5個Rb取代的C 6-14芳基-C 1- 10烷基、5-14員雜芳基-C 1- 10烷基、C 6-14芳基和5-14員雜芳基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1- 10烷基、C 1- 10烷基和C 1-10烷氧基； R 91a、R 91b、R 92、R 93a、R 93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C 1-6烷基和C 3-20環烷基。
根據本發明的實施方案，W為CH或N；m為0-5的整數；n為0-3的整數； 環A為3-20員的含氮雜環基，除與所述母核連接的N原子以外，還任選地含有1個、2個或更多個選自O、N或S的雜原子； R 1選自H、鹵素、CN和C 1-6烷基； R 2選自-OR 81、-NH-C(O)R 82、-NHR 83和-C(O)NHR 84； R 3選自H、C 1- 10烷基和C 3-20環烷基； R 4選自H、鹵素和C 1- 10烷基； R 5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C 1-6烷基、羥基取代的C 1- 6烷基、-C(O)OH、-C(O)NR 91aR 91b、-S(O) 2R 92和-S(O) 2NR 93aR 93b； R 6選自H、鹵素和甲基； R 7分別獨立地選自H、鹵素、C 1-10烷基和C 3-20環烷基； R 81、R 82、R 83、R 84相同或不同，彼此獨立地選自C 6-14芳基-C 1-10烷基、5-14員雜芳基-C 1-10烷基、C 6-14芳基和5-14員雜芳基；其中C 6-14芳基或5-14員雜芳基各自無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1-10烷基、C 1-10烷基和C 1-6烷氧基取代； R 91a、R 91b、R 92、R 93a、R 93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C 1-6烷基和C 3-20環烷基。
根據本發明的實施方案，W為CH或N；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3； 環A為3-12員的含氮雜環基，除與所述母核連接的N原子以外，還任選地含有1個、2個或更多個選自O、N或S的雜原子； R 1選自H、鹵素、CN和C 1-6烷基； R 2選自-OR 81、-NH-C(O)R 82、-NHR 83和-C(O)NHR 84； R 3選自H、C 1- 6烷基和C 3-12環烷基； R 4選自H、鹵素和C 1- 6烷基； R 5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C 1-6烷基、羥基取代的C 1- 6烷基、-C(O)OH、-C(O)NR 91aR 91b、-S(O) 2R 92和-S(O) 2NR 93aR 93b； R 6選自H、鹵素和甲基； R 7分別獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基和C 3-12環烷基； R 81、R 82、R 83、R 84相同或不同，彼此獨立地選自C 6-14芳基-C 1-6烷基、5-14員雜芳基-C 1-6烷基、C 6-14芳基和5-14員雜芳基；其中芳基或雜芳基各自無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷基和C 1-3烷氧基取代； R 91a、R 91b、R 92、R 93a、R 93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C 1-6烷基和C 3-10環烷基。
根據本發明的實施方案，W為CH或N；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3； 環A為3-9員的含氮雜環基，除與所述母核連接的N原子以外，還任選地含有1個、2個或更多個選自O、N或S的雜原子； R 1選自鹵素； R 2選自-OR 81、-NH-C(O)R 82、-NHR 83和-C(O)NHR 84； R 3選自C 1- 3烷基和C 3-6環烷基； R 4為C 1- 3烷基或鹵素； R 5分別獨立地選自鹵素、-OH、-C 1-3烷基、-C 1-3烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C 1-3烷基、羥基取代的C 1- 3烷基、-C(O)OH、-C(O)NR 91aR 91b、-S(O) 2R 92和-S(O) 2NR 93aR 93b； R 6選自H、鹵素和甲基； R 7分別獨立地選自H、鹵素和C 1-3烷基； R 81、R 82、R 83、R 84相同或不同，彼此獨立地選自C 6-8芳基-C 1-3烷基、5-6員雜芳基-C 1-3烷基、C 6-8芳基、5-6員雜芳基；其中芳基或雜芳基各自無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1-3烷基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基取代； R 91a、R 91b、R 92、R 93a、R 93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C 1-3烷基和C 3-7環烷基。
根據本發明的實施方案，W為CH或N；m為0、1、2或3；n為0或1； 環A選自以下結構： R 1為Cl或Br； R 2選自-OR 81、-NH-C(O)R 82、-NHR 83和-C(O)NHR 84； R 3為甲基或環丙基； R 4為甲基； R 5選自F、-OH、甲基、甲氧基、乙氧基、側氧基(=O)、-C(O)C 1-3烷基、2-羥基異丙基、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-S(O) 2CH 3、S(O) 2CH 2CH 3和-S(O) 2-環丙烷； R 6選自H、F和Cl； R 7為H； R 81、R 82、R 83、R 84相同或不同，彼此獨立地選自無取代或任選被1、2或3個Rb取代的苯基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、苯基和吡啶基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自F、Cl和CF 3。
根據本發明的實施方案，R 5和環A形成的結構可以選自： 。
在一種較佳的實施方案中，式Ⅰ化合物具有式Ⅰa或Ⅰb所示的結構： ； 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、A、W、m和n具有上文所述的定義，加粗的化學鍵表示化合物中存在軸掌性。
在一種較佳的實施方案中，式Ⅰ化合物具有式Ⅱ所示的結構： 其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、m、n、W和環A彼此獨立地具有上文所述的定義； R 10選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10烯基氧基、C 2-10炔基和C 2-10炔基氧基； 每個R 11相同或不同，彼此獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基和鹵代C 1-10烷基； p為0-4的整數。
根據本發明的實施方案，R 10選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基和C 2-6炔基氧基； 每個R 11相同或不同，彼此獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基和鹵代C 1-6烷基； p為0、1、2、3或4。
根據本發明的實施方案，R 10選自H、鹵素、C 1-3烷基和鹵代C 1-3烷基；p為0、1或2； 每個R 11相同或不同，彼此獨立地選自H、鹵素、C 1-3烷基和鹵代C 1-3烷基。
根據本發明的實施方案，R 10為H或甲基；p為0、1或2； 每個R 11相同或不同，彼此獨立地選自F、Cl和CF 3。
在一種更佳的實施方案中，式Ⅱ化合物具有式Ⅱa或式Ⅱb所示的結構： ； 其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 10、R 11、A、W、m、n和p具有上文所述的定義，加粗的化學鍵表示存在軸掌性。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中W為N。
在一些實施方案中，式I、式Ia或式Ib所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R 2為-OR 81或-NHR 83；R 81和R 83相同或不同，彼此獨立地為C 6-8芳基-C 1- 3烷基-或5-6員雜芳基-C 1- 3烷基-；其中C 6-8芳基、5-6員雜芳基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1- 3烷基、C 1- 3烷基和C 1-3烷氧基取代，C 1- 3烷基部分與O或NH相連。
在一些實施方案中，式I、式Ia或式Ib所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R 2為-OR 81；R 81為C 6-8芳基-C 1- 3烷基或5-6員雜芳基-C 1- 3烷基；其中C 6-8芳基和5-6員雜芳基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1- 3烷基、C 1- 3烷基和C 1-3烷氧基取代；C 1- 3烷基部分與O相連。在一些實施方案中，式I、式Ia或式Ib所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R 2為-OR 81；R 81為-CH 2-吡啶基；其中，吡啶基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1- 3烷基、C 1- 3烷基和C 1-3烷氧基取代。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R 5分別獨立地選自H、-OH、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、-C(O)C 1-6烷基、羥基取代的C 1- 10烷基、-C(O)OH、-C(O)NR 91aR 91b和-S(O) 2R 92；R 91a、R 91b和R 92相同或不同，彼此獨立地選自H、C 1-6烷基和C 3-10環烷基。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R 1為鹵素。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R 3為C 1- 3烷基。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R 4為鹵素或C 1- 3烷基。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R 6為H或鹵素。
根據本發明的實施方案，式Ⅰ化合物包括但不限於以下結構：
編號 結構式 編號 結構式
1 2
3 4
5 6
7 8
9 10
11 12
13 14
15 16
17 18
19 20
21 22
23 24
25 26
27 28
29 30
31 32
33 34
35 36
37 38
39 40
41 42
43 44
45 46
47 48
根據本發明的實施方案，式I所示化合物包括但不限於以下結構：
本發明還提供一種式Ⅰ化合物的製備方法，包括： 方案一：化合物a1與化合物a2發生偶聯反應得到式Ⅰ化合物。 反應式如下： 其中，Y為Cl或Br；W、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、m、n和環A彼此獨立地具有上文所述定義； 方案二：當W為N，R 7為H時，化合物b1與化合物b2反應得到式Ⅱ化合物； 反應式如下： 其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 10、R 11、m、n、p和環A彼此獨立地具有上文所述的定義； 根據本發明的實施方案，所述反應在無機鹼的存在下進行；所述無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種。 根據本發明的實施方案，當R 5為OH時，化合物b2中的OH可以被矽保護基保護，所述矽保護基可以為第三丁基二苯基矽基；所述矽保護基在所述反應中會脫除，得到脫保護的OH。
本發明還提供式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種在製備藥物中的用途。
根據本發明的實施方案，所述藥物可以為治療和/或預防與p38激酶抑制劑有關的疾病的藥物，例如可以為MK2抑制劑或p38 MAPK/MK2通路調節劑。
本發明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物還包括至少一種藥學上可接受的載體。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物還可以進一步含有一種或多種額外的治療劑。
所述的載體包括崩解劑，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、羧丙基纖維素、澱粉等；潤滑劑，包括硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂醯醇富馬酸鈉等；黏合劑，包括明膠、聚乙二醇、糖、樹膠、澱粉、羥丙基纖維素等；稀釋劑，包括甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇和澱粉；表面活性劑，包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、滑石粉和二氧化矽。可通過使用本領域中已知的方法配製本發明組合物，以便在給予患者後提供速釋、緩釋或延遲釋放活性成分的作用。
本發明還提供式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物，在治療和/或預防與p38激酶抑制劑介導有關的疾病中的用途。
本發明還提供治療和/或預防與p38激酶抑制劑介導有關的疾病的方法，包括給予患者治療或預防有效量的式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種。
根據本發明的實施方案，所述疾病可以為與p38 MAPK/MK2通路相關的疾病，例如可以為自體免疫疾病和炎症性疾病(如類風濕性關節炎、發膿性汗腺炎、銀屑病、炎症性腸病、特發性皮炎、系統性紅斑狼瘡等)、骨骼疾病、代謝疾病、神經和神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症和哮喘、阿茲海默症和激素相關疾病。
本發明的化合物對p38 MAPK/MK2通路具有良好的調節作用，並具有良好的選擇性。另外，本發明的化合物藥物代謝動力學等性能良好。還有，本發明的化合物可用於治療與p38激酶抑制劑介導有關的疾病，以及製備用於此類病症或疾病的藥物。
術語定義與說明
除非另有說明，本發明說明書和申請專利範圍中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、較佳的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當被理解為本發明說明書和/或申請專利範圍記載的範圍內。
除非另有說明，本說明書和申請專利範圍記載的數值範圍相當於至少記載了其中每一個具體的整數數值。例如，數值範圍「1-20」相當於記載了數值範圍「1-20」中的每一個整數數值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。此外，當某些數值範圍被定義為「數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點、該範圍內的每一個整數以及該範圍內的每一個小數。例如，「0~10的數」應當理解為不僅記載了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數，還至少記載了其中每一個整數分別與0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
應當理解，本文在描述一個、兩個或更多個中，「更多個」應當是指大於2，例如大於等於3的整數，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
應當理解，術語「任選地含有1個、2個或更多個選自O、N或S的雜原子」表示不含有雜原子的情形，或含有1個、2個或更多個選自O、N或S的雜原子的情形。
術語「鹵素」表示氟、氯、溴和碘。
術語「C 1-10烷基」應理解為表示具有1~10個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基。例如，表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的直鏈和支鏈烷基，「C 1-6烷基」表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構物。
術語「烷氧基」指-O-(烷基)，其中烷基的定義如本文中所述。較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷氧基(C 1-12烷氧基)，更佳含有1至6個碳原子的烷氧基(C 1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
術語 「C 2-10烯基」應理解為較佳表示直鏈或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個雙鍵並且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，更佳為「C 2-8烯基」。「C 2-10烯基」應理解為較佳表示直鏈或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個雙鍵並且具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子，例如，具有2、3、4、5或6個碳原子(即，C 2-6烯基)，具有2或3個碳原子(即，C 2-3烯基)。應理解，在所述烯基包含多於一個雙鍵的情況下，所述雙鍵可相互分離或者共軛。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基。
術語「C 2-10炔基」應理解為較佳表示直鏈或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個三鍵並且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，例如，具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子(即，「C 2-8炔基」)，具有2、3、4、5或6個碳原子(即，「C 2-6炔基」)，具有2或3個碳原子(「C 2-3炔基」)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特別地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C 3-20環烷基」應理解為表示飽和的一價單環、二環(如並環、螺環、橋環)烴環或三環烷烴，其具有3~20個碳原子，較佳為「C 3-12環烷基」，更佳為「C 3-8環烷基」。術語「C 3-12環烷基」應理解為表示飽和的一價單環、雙環(如橋環、螺環)烴環或三環烷烴，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子。所述C 3-12環烷基可以是單環烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或者是雙環烴基如龍腦基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、2,7-二氮雜螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮雜螺[3,4]辛烷基，或者是三環烴基如金剛烷基。
術語「3-20員的含氮雜環基」是指飽和的或不飽和的含氮的非芳族的環或環系，例如，其是4-、5-、6-或7-員的單環、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-員的二環(如並環、螺環、橋環)或者三環環系，並且含有至少一個N，還可以不含或含有例如1、2、3、4、5個或更多個選自O和S和的雜原子，其中N和S還可以任選被氧化成各種氧化狀態，以形成氮氧化物、-S(O)-或-S(O) 2-的狀態。較佳地，所述雜環基可以選自「3-12員的含氮雜環基」。術語「3-12員的含氮雜環基」意指飽和的或不飽和的含氮的非芳族的環或環系，並且含有至少一個N原子，不含或含有選自O和S和的雜原子。所述雜環基通過N原子與母核連接，可以通過所述碳原子中的任一個或其他氮原子(如果存在的話)與分子的其餘部分連接。所述雜環基可以包括稠合的或橋連的環以及螺環的環。特別地，所述雜環基可以包括但不限於：4員環，如氮雜環丁烷基；5員環，如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6員環，如哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基；或7員環，如二氮雜環庚烷基。任選地，所述雜環基可以是苯並稠合的。所述雜環基可以是雙環的，例如但不限於5,5員環，如六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基環，或者5,6員雙環，如六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。雜環基可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限於2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯並稠合的，例如但不限於二氫異喹啉基。所述3-12員的含氮雜環基與其它基團相連構成本發明的化合物時，可以為3-12員的含氮雜環基上的N原子與母核相連，碳原子與其它基團相連。例如當3-12員的含氮雜環基選自哌嗪基時，可以為哌嗪基上的氮原子與母核相連。或當3-12員的含氮雜環基選自哌啶基時，可以為哌啶基環上的氮原子與母核相連。
術語「螺環」是指兩個環共用1個成環原子的環系。
術語「並環」是指兩個環共用2個成環原子的環系。
術語「橋環」是指兩個環共用3個以上成環原子的環系。
術語「C 6-14芳基-C 1- 10烷基」指被C 6-14芳基取代的C 1- 10烷基，連接位點在C 1- 10烷基。
術語「5-14員雜芳基-C 1- 10烷基」指被5-14員雜芳基取代的C 1- 10烷基，連接位點在C 1- 10烷基。
術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。所述芳基環包括如本文中所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括： 和 。芳基可以是取代的或未取代的。
術語「雜芳基」指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述雜芳基環包括如本文中所述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括： 和 。雜芳基可以是取代的或未取代的。
本文中的術語「烷基」、「烷氧基」、「環烷基」、「雜環基」、「芳基」和「雜芳基」等可以是取代的或未取代的；當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個相同或不同的取代基。
本發明中所述化合物的藥學上可接受的鹽可為無機鹽或有機鹽，如果這些化合物具有鹼性中心，則其可以形成酸加成鹽；如果這些化合物具有酸性中心，則其可以形成鹼加成鹽；如果這些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含鹼性中心(例如胺基)，則其還可以形成內鹽。
本發明化合物可以存在特定的幾何或立體異構物形式。例如順式和反式異構物、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構物、(D)-異構物、(L)-異構物，外消旋混合物和其他混合物，以及對映異構物或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵「 」表示未指定構型，「 」或「 」表示絕對構型，即如果化學結構中存在掌性異構物，鍵「 」可以為「 」或「 」，或者同時包含「 」和「 」兩種構型，「 」表示存在軸掌性。
鍵「 」表示未指定構型，包括順式(E)或反式(Z)構型。
另外，本發明的化合物和中間體還可以以不同的互變異構物形式存在，並且所有這樣的形式包含於本發明的範圍內。「互變異構物」是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(也稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇異構化、亞胺-烯胺異構化和內醯胺-內醯亞胺異構化。本發明中的所有化合物的所有的互變異構形式均在本發明的範圍內。用單一方式命名的化合物的名稱不排除任何互變異構物。
本發明還包括一些與本文中記載的結構相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本發明化合物。可結合到本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域中具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
本發明的「治療有效量」是指研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師等在組織、系統、動物、個體或人中尋找的引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項或多項：(1)預防疾病：例如在易感染疾病、紊亂或病症但尚未經歷或出現疾病病理或症狀的個體中預防疾病、紊亂或病症。(2)抑制疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中抑制疾病、紊亂或病症(即阻止病理和/或症狀的進一步發展)。(3)緩解疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中緩解疾病、紊亂或病症(即逆轉病理和/或症狀)。針對藥物或藥理學活性劑而言，「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域中具有通常知識者根據常規試驗確定。
本發明「藥學上可接受的」是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。
本發明的「患者」是指包括哺乳動物在內的任何動物，較佳為小鼠、大鼠、其它齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最佳為人。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker ASCEND TM-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用A gilent 6110，A gilent 1100，A gilent 6120，A gilent G6125B液相質譜聯用儀。
HPLC的測定使用島津HPLC-2010C高效液相管柱層析儀(XBRID GE 2.1*50 mm；3.5 μm管柱層析柱)。
掌性HPLC分析測定使用THARSFC X5。
薄層層析矽膠板使用煙臺青島 GF254矽膠板，薄層管柱層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。
管柱層析一般使用青島海洋矽膠200~300目矽膠為載體。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2545、和創新恒通LC3000製備型管柱層析儀。
掌性製備管柱層析使用，Shimadzu LC-20AP、 THARSFC PREP 80。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。
加壓氫化反應使用北京佳維科創科技 GCD-500 G型氫氣發生器。
微波反應使用Biota ge initiator+型微波反應器。
實驗例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或者氮氣氛下進行。
氬氣氛或者氮氣氛是指反應瓶連接一個約1升容積的氬氣或者氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1升容積的氫氣氣球。
實驗例中如無特殊說明，反應溫度均為室溫，溫度範圍是20 ℃-30 ℃。
中間體化合物A-5的合成
第一步：化合物A-5b的合成
將氯化亞碸(22.43 g, 188.5 mmol)緩慢滴加到化合物A-5a(20.00 g, 125 mol)的乙醇(60 mL)溶液中，反應混合物在60 oC下進行3小時。反應結束後，反應液直接減壓濃縮除去溶劑後得到化合物A-5b(20.00 g)粗品，該粗品直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI)：187.9 [M+1] +。
第二步：化合物A-5c的合成
將化合物A-5b(16.00 g, 85.6 mmol)溶於乙醇(60 mL)中，再將硼氫化鈉(6.48 g, 171.2 mmol)在0 oC分批緩慢加入溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:5)純化得到化合物A-5c(16.00 g；收率：73.5%)。
MS m/z (ESI)：146.1 [M+1] +。
第三步：化合物A-5的合成
在室溫下，將氯化亞碸(1.77 g, 0.015 mol)緩慢加入到化合物A-5c(1.80 g, 0.012 mol)和N,N-二甲基甲醯胺(5滴)的二氯甲烷(50 mL)溶液中，反應在室溫下進行1小時。反應結束後，向反應液中加入氯化銨溶液(100 mL, 4M)調節pH值至中性，然後加入水(20 mL)並用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:0~5:1)純化得到化合物A-5 (1.80 g；收率：84.68%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 9.1, 8.0, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.1 Hz, 2H).
化合物A的合成
第一步：化合物A-2的合成
在-78℃，將雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(141 mL, 141 mmol)慢慢加入到化合物A-1(20 g, 141 mmol)的四氫呋喃(500 mL)溶液中，反應液在-78 ℃攪拌1小時後再慢慢滴加乙醯氯(6.6 g, 844 mmol)，得到的混合物在-78 ℃繼續攪拌1小時。反應結束後，反應液緩慢倒入飽和氯化銨水溶液中(500 mL)，用乙酸乙酯萃取(300 mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(300 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物用管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0~2:1)純化得到化合物A-2(6.6 g；收率：30%)。
MS m/z (ESI)：185.1 [M+1] +。
第二步：化合物A-4的合成
將化合物A-2(8.98 g, 48.7 mmol)和化合物A-3(4.63 g, 32.5 mmol)的1,4-二氧六環(150 mL)溶液加熱至90 ℃並攪拌3.5小時。反應液自然冷卻至室溫後，加入甲磺酸(3.12 g, 32.5 mmol)，然後反應加熱至50 ℃繼續攪拌3小時。反應結束後，反應混合液自然冷卻到室溫並過濾，濾餅收集後乾燥得到化合物A-4(5.60 g，收率：69%)。
MS m/z (ESI)：251.0 [M+1] +。
第三步：化合物A-6的合成
將化合物A-5(4.01 g, 24.6 mmol)加到化合物A-4(5.60 g, 22.3 mmol)，碳酸鉀(7.69 g, 55.7 mmol)和18-冠-6(1.18 g, 4.4 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)混合液中，反應在室溫攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入水中(100 mL)，用乙酸乙酯萃取(80 mL×3)。合併的有機相用食鹽水洗滌(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮得到化合物A-6(8.40 g；收率80%)粗品，該粗品直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI)：378.0 [M+1] +。
第四步：化合物A-8的合成
將雙三苯基膦二氯化鈀(1.56 g, 2.22 mmol)加到化合物A-6(8.4 g, 22.2 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(化合物A-7)(10.21 g, 24.2 mmol)的1,4-二氧六環 (100 mL) 溶液中，反應液加熱到130 ℃並攪拌4小時。然後反應液過濾，濾液直接減壓濃縮，殘餘物中加入四氫呋喃(100 mL)溶解，再滴入5 mL濃鹽酸並攪拌1小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(乙酸乙酯)純化得到化合物A-8(5 g；收率：60%)。
MS m/z (ESI)：386.0 [M+1] +。
第五步：化合物A-9的合成
將醋酸(2 mL)滴加到化合物A-8(5 g, 13 mmol)和N-氯代丁二醯亞胺(1.90 g, 14.3 mmol)的異丙醇(100 mL)溶液中，反應在60 ℃條件下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物用管柱層析(乙酸乙酯)純化得到化合物A-9(3.60 g；收率：70%)。
MS m/z (ESI)：420.0 [M+1] +。
第六步：化合物A的合成
將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.85 g, 7.2 mmol)加入到化合物A-9(1.30 g, 3.1 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液中，反應混合物在100 ℃條件下攪拌3小時。反應結束後，反應混合液倒入水中(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(30 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物用管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1:0~50:1)純化得到化合物A(900 mg；收率：78%)。
MS m/z (ESI)：474.9 [M+H] +。
中間體化合物B的合成：
第一步：化合物B-2的合成
將疊氮磷酸二苯酯(23.5 g, 0.085 mol)加入到化合物B-1(10 g, 0.057 mol)和三乙胺(17.3 g, 0.17 mol)的第三丁醇/甲苯(50 mL/50 mL)的混合溶液中，反應混合物在110 ℃進行16小時。反應結束後，將反應液倒入水中，用二氯甲烷(200 mL×3)萃取。合併的有機相用水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 =1:0~10:1)純化得到化合物B-2(3.6 g，收率：25%)。
MS m/z (ESI)：247.0 [M+1] +。
第二步：化合物B-3的合成
將化合物B-2(3.6 g, 14.5 mol)加入到三氟乙酸/二氯甲烷(15 mL/30 mL)的混合溶液中，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 1:0~20:1)純化得到化合物B-3粗品(3.1 g)。
MS m/z (ESI)：147.0 [M+1] +。
第三步：化合物B-4的合成
將硫酸銀(6.61 g, 0.02 mol)和碘(5.38 g, 0.02 mol)加入到化合物B-3(3.1 g, 0.02 mol)的乙醇(50 mL)溶液中，反應混合物在50 ℃條件下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮除去溶劑，得到的殘餘物通過矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇 = 1:0~10:1)純化得到化合物B-4(4.9 g；收率：65%)。MS m/z (ESI)：272.7 [M+1] +。
第四步：化合物B-6的合成
在氮氣保護下，將甲基硼酸(530 mg, 8.8 mmol)，碳酸銫(8.96 g, 27.5 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(450 mg, 0.55 mmol)依次加入到化合物B-4(1.5 g, 5.5 mmol)的1，4-二氧六環(30 mL)溶液中，反應混合物在100 ℃進行1.5小時。反應結束後，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯 = 2:3)純化得到化合物B-6(0.43 g；收率：48%)。
MS m/z(ESI)：161.0 [M+1] +。
第五步：化合物B-7的合成
將化合物B-6(1.20 g, 6.88 mmol)加入到化合物A-2(850 mg, 5.29 mmol)的無水1，4-二氧六環(8 mL)溶液中，反應加熱到110 ℃並在該溫度下攪拌1小時。反應液自然降溫至50℃後，加入甲基磺酸(285 mg, 2.96 mmol)，然後反應在50 ℃繼續進行1小時。反應結束後，向反應液中加入水(50 mL)進行稀釋，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液通過減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠管柱層析(二氯甲烷)純化得到化合物B-7(530 mg；收率：66%)。
MS m/z (ESI)：269.0 [M+1] +。
第六步：化合物B-8的合成
將碳酸鉀(1.14 g, 8.28 mmol)，18-冠-6(175 mg, 0.66 mmol)加入到化合物A-5(702 mg, 4.30 mmol)和化合物B-7(890 mg, 3.31 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液中，反應加熱到40 ℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入水(50 mL)進行稀釋，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液通過減壓濃縮得到化合物B-8(1.5 g；純度：84%；收率：96%)粗品，該粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：395.8 [M+1] +。
第七步：化合物B-9的合成
將化合物A-7(2.01 g, 5.55 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(257 mg, 0.37 mmol)加入到化合物B-8(1.45 g, 3.70 mmol)的1，4-二氧六環(20 mL)溶液中，反應在130 ℃攪拌1.5小時。反應結束後，反應液直接減壓濃縮得到化合物B-9(3.90 g)粗品，該粗品直接用於下一步。
MS m/z (ESI)：431.9 [M+1] +。
第八步：化合物B-10的合成
將化合物B-9(1.45 g, 3.40 mmol)加入到四氫呋喃(15 mL)和濃鹽酸(0.50 mL)溶液中，反應在室溫攪拌1小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 3:2)純化得到B-10(910 mg；收率：66%)。
MS m/z (ESI)：403.9 [M+1] +。
第九步：化合物B-11的合成
將N-氯代丁二醯亞胺(330 mg, 2.48 mmol)和冰醋酸(0.20 mL)依次加入到化合物B-10(910 mg, 2.25 mmol)的異丙醇(12 mL)溶液中，反應在60 ℃攪拌3小時。反應結束後，反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化得到化合物B-11(1.13 g)。
MS m/z (ESI)：437.8 [M+1] +。
第十步：化合物B的合成
將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(600 mg, 5.0 mmol)加入到化合物B-11(1.08 g, 2.5 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液中，反應在100 ℃條件下攪拌3小時。反應結束後，反應液自然冷卻至室溫，加入水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮除去溶劑，得到的殘餘物通過矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)純化得到化合物B(900 mg；收率：72%)。
MS m/z (ESI)：492.7 [M+1] +。
實施例1 化合物2，2-P1和2-P2的合成
第一步：化合物2-3的合成
將化合物2-1(300 mg, 2.42 mmol)，化合物2-2(753 mg, 2.42 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(627 mg, 4.85 mmol)溶於乙腈(15 mL)中，室溫攪拌12小時。反應完成後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0~4:1)純化得到化合物2-3(620 mg；收率：77.3%)。
MS m/z (ESI)：330.0 [M+1] +。
第二步：化合物2-4的合成
室溫下，將氯化氫的1,4-二氧六環溶液(1.9 mL, 4M)緩慢加入化合物2-3(500 mg, 1.52 mmol)的二氯甲烷(10 mL)中，室溫反應12小時。反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，得到化合物2-4(200 mg；粗品)。該粗品直接進行下一步反應。MS m/z (ESI)：130.1 [M+1] +。
第三步：化合物2的合成
將化合物A(100 mg, 0.21 mmol)，化合物2-4(70 mg, 0.42 mmol)和碳酸鉀(87 mg, 0.63 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，反應混合物加熱至90 oC攪拌16小時。反應結束後，加水(30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18, 150×21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：30-70%；柱溫：25 oC；流速：14 mL/min；波長：214 nm；柱壓：80 bar)純化得到化合物2 (40 mg；收率 35.0%)。
MS m/z (ESI)：540.8 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 12.2, 4.1 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.20 – 4.11 (m, 4H), 2.17 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
將化合物A(300 mg，0.63 mmol)，化合物2-4(314 mg，1.89 mmol)和碳酸鉀(175 mg，1.26 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中，反應混合物加熱至90 oC攪拌16小時。反應結束後，反應液加水(30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~20/1)純化得到粗品化合物2，粗品化合物2經超臨界流體掌性管柱層析((設備：SFC Thar prep 80； 柱子：CHIRALPAK WHELK-01 250 mm*21.1 mm，5 μm，流動相：40% MeOH/CO 2(NH 4OH 0.2%)，總流速：40 g/min)拆分得到化合物2-P1(29.1 mg，收率8.5%)和化合物2-P2(40.2 mg，收率11.7%)。
化合物2-P1:
ESI-MS [M+H] +：541.2。SFC：保留時間=4.84 min； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 9.0, 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.38 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.15 – 4.03 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。
化合物2-P2:
ESI-MS [M+H] +：541.0。SFC：保留時間=6.79 min； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 9.0, 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.12 (dt, J = 15.3, 6.2 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
實施例2 化合物6的合成
第一步：化合物6-2的合成
將S-甲基異硫脲硫酸鹽(799 mg, 4.25 mol)加入化合物6-1(500 mg, 5.74 mol)的水溶液(5 mL)中，反應混合物在90 oC下攪拌1小時。反應結束後，將反應混合物減壓濃縮，殘餘物經乙醇洗滌後得到化合物6-2(900 mg；收率：92.80%)。
MS m/z (ESI)：130.2[M+1] +。
第二步：化合物6的合成
將化合物6-2(383 mg, 1.68 mmol)和碳酸鉀(233 mg, 1.68 mmol)加入化合物A(200 mg, 0.42 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中，反應混合物在60 oC下攪拌16小時。反應結束後，加水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經過高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150×21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：25-50%；柱溫：25 oC；流速：14 mL/min；波長：214 nm；柱壓：80 bar)純化得到化合物6(60 mg，收率：26.3%)。
MS m/z (ESI)：541.2[M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.80 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.05-4.82 (m, 1H), 4.50-4.25 (m, 1H), 3.82-3.45 (m, 4H), 2.10-1.85 (m, 8H)。
實施例3 化合物10的合成
將碳酸鉀(87.32 mg, 0.63 mmol)，化合物10-2(54.4 mg, 0.42 mmol)加入到化合物A(100 mg, 0.21 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中，反應混合物在90 ℃下攪拌反應12小時。反應結束後，加水(50 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗(50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Xbrid ge-C18；150×21.2 mm，5 μm；柱溫：25 oC；流速：20 mL/min；波長：214 nm；柱壓：80 bar；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：40-60%)純化得到化合物10(30.5 mg；收率：25.4%)。
MS m/z (ESI)：540.8 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD)：δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.76-3.68 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
實施例4 化合物11的合成
第一步：化合物11-2的合成
將化合物11-1(1 g, 9.90 mmol)，S-甲基異硫脲硫酸鹽(0.93 g, 4.95 mmol)，溶於水(15 mL)中，反應混合物於90 oC下攪拌1小時。加入乙醇(20 mL)攪拌30分鐘，過濾，濾餅乾燥得化合物11-2(0.88 g，收率：74.1%)。
MS m/z (ESI)：144.1[M+H] +。
第二步：化合物11的合成
將化合物A(119 mg, 0.25 mmol)，化合物11-2(200 mg, 1.40 mmol)，碳酸鉀(116 mg, 0.84 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中，90 ℃攪拌12小時反應結束後，加入水(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1:0~10:1)純化得到粗品，粗品經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：30-70%；柱溫：25 oC；流速：20 mL/min；波長：214 nm；柱壓：80 bar)純化得化合物11(37 mg；收率：26.7%)。
MS m/z (ESI)：555.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.49 – 8.46 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.78 – 7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.93 – 3.84 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 – 1.90 (m, 2H), 1.50 (d, J = 10.7 Hz, 2H)。
實施例5 化合物12、12-P1和12-P2的合成
第一步：化合物12-2的合成
室溫下，將S-甲基異硫脲硫酸鹽(351 mg, 1.86 mmol)加入化合物12-1(430 mg, 3.73 mmol)的水溶液(5.0 mL)中。反應混合物在90 °C下攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，得到化合物12-2(600 mg；粗品)。產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z (ESI)：158.1 [M+1] +。
第二步：化合物12-P1和12-P2的合成
將化合物12-2(559 mg, 2.19 mmol)，化合物A(260 mg, 0.55 mmol)和碳酸鉀(302 mg, 2.19 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液加熱至60 ℃，反應12小時。反應混合物加水(20 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1:0~10:1)純化得到含量為80%的粗品。該粗品經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：30-60%；柱溫：25 oC流速：14 mL/min；波長：214 nm；柱壓：80 bar)純化得到化合物12(45 mg；收率：14.3%)。
MS m/z (ESI)：569.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 – 8.08 (m, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.28 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.52 – 1.43 (m, 4H), 1.15 (s, 3H)。
化合物12經過超臨界流體製備管柱層析(設備：SFC Thar prep 80；柱子：CHIRALPAK AD-H，250 mm×20 mm，5 μm；流動相：40% 乙醇(乙醇/二氧化碳，0.2%的氨水)；流速：12.5 g/min)拆分得到化合物12-P1(15.4 mg)和化合物12-P2(15.8 mg)。
化合物12-P1：
MS m/z (ESI)：568.8 [M+1] +；SFC：保留時間=3.50 min； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.43 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.75 – 7.67 (m, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.33 – 4.24 (m, 2H), 3.54 (ddd, J = 13.5, 10.1,3.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 4H), 1.22 (s, 3H)。
化合物12-P2：
MS m/z (ESI)：568.8 [M+1] +；SFC：保留時間=5.76 min； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD)δ 8.66 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.40 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 3.53 – 3.43 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.56 – 1.47 (m, 4H), 1.15 (s, 3H)。
實施例6 化合物13的合成
第一步：化合物13-2的合成
將13-1(1 g, 7.8 mmol)和S-甲基異硫脲硫酸鹽(730 mg, 3.90 mmol)的水溶液(50 mL)加熱至90 ℃，攪拌1小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入20 mL乙醇，攪拌30分鐘，過濾，濾餅乾燥得化合物13-2(0.5 g；收率：36%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 3.76 – 3.68 (m, 4H), 3.67 – 3.52 (m, 4H), 2.15 (d, J = 7.8 Hz, 3H)。
第二步：化合物13的合成
將化合物A(100 mg, 0.21 mmol), 化合物13-2(72 mg, 0.42 mmol)和碳酸鉀(58 mg, 0.42 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液加熱至90℃攪拌12小時。反應混合物加水(50 mL)稀釋，二氯甲烷萃取(30 mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150×21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水(0.1% 三氟乙酸)；梯度：30-50%，柱溫：25℃；流速：14 mL/min；波長：214 nm；柱壓：80 bar)純化得到化合物13(14.9 mg；收率：12.2%)。MS m/z (ESI)：582.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 9.6, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.03 – 3.96 (m, 2H), 3.96 – 3.89 (m, 2H), 3.73 – 3.62 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
實施例7 化合物33、33-P1和33-P2的合成
第一步：化合物33-2的合成
將化合物33-1(3.60 g, 23.75 mmol)，化合物2-2(7.37 g, 23.75 mmol,)和N,N-二異丙基乙胺(6.14 g, 47.50 mmol)加入到乙腈(50 mL)中，室溫攪拌12小時。反應完成後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=1:0~5:1)純化得到化合物33-2(7.5 g；收率：84.8%)。
MS m/z (ESI)：358.2 [M+1] +。
第二步：化合物33-3的合成
室溫下，將氯化氫的二氧六環溶液(26 mL, 4 M)緩慢加入化合物33-2(7.5 g, 21 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中，室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮得化合物33-3(6 g；粗品)。產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z (ESI)：158.1 [M+1] +。
第三步：化合物33-4的合成
將化合物A(500 mg, 1.05 mmol)，化合物33-3(4.07 g；粗品)和碳酸鉀(1.45 g, 10.53 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液加熱至90 oC攪拌16小時。反應液加水(30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1:0~20:1)純化得到化合物33-4(150 mg；收率：22.54%)。
MS m/z (ESI)：568.8 [M+1] +。
第四步：化合物33的合成
將化合物33-4(150 mg, 0.27 mmol)和氫氧化鋰水合物(37 mg, 0.81 mmol)溶於10 mL四氫呋喃和水(V:V =1:1)混合溶劑中，室溫下攪拌反應12小時。反應結束後，向反應液中滴加1 M的鹽酸至pH=7。過濾，濾餅乾燥得粗品。該粗品經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：40-50%；柱溫：25℃；流速：20 mL/min；波長：214 nm；柱壓：80 bar)純化得到化合物33(23.2 mg，收率：15.5%)。
MS m/z (ESI)：554.6 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.49 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 – 7.71 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.52 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.50 (td, J = 9.1,3.3 Hz, 2H), 4.42 (td, J = 8.9, 6.0 Hz, 2H), 3.70 – 3.63 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
取放大批次的化合物33(30 mg)經超臨界流體掌性管柱層析((設備：SFC Thar prep 80，柱子：CHIRALPAK AD-H 250 mm*20 mm，5 μm，流動相：40% EtOH/CO 2(NH 4OH 0.2%)，總流速：40 g/min)拆分得到化合物33-P1(12.6 mg)和化合物33-P2(10.4 mg)。
化合物33-P1：
MS m/z (ESI)：554.8[M+1] +。SFC：保留時間=3.03 min；UV=254 nm。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 – 8.07 (m, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.31 – 4.08 (m, 4H), 3.51 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
化合物33-P2：
MS m/z (ESI)：554.8[M+1] +。SFC：保留時間=3.57 min；UV=254 nm。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (td, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.29 – 4.15 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
實施例8 化合物35、35-P1和35-P2的合成
路線1：
將化合物33(150 mg, 0.27 mmol)，甲胺鹽酸鹽(109 mg, 1.35 mmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(155 mg, 0.81 mmol)，1-羥基苯並三唑(110 mg, 0.81 mmol)和三乙胺(82 mg, 0.81 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應完成後，加水(10 mL)稀釋，二氯甲烷萃取(20 mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1:0~20:1)純化得到粗品，將粗品經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18 150 x 21.2 mm，5 μm流動相：ACN--H 2O (0.1%FA)，梯度:20-60，溫度：45 oC；壓力：80 bar；波長：214 / 254 nm；流速：20 mL/min)純化得到化合物35(2.7 mg；收率：1.74%)。
MS m/z (ESI)：567.7 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.50 – 8.45 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.52 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.34 – 4.25 (m, 4H), 3.96 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
路線2：
第一步：化合物35-2的合成
將化合物35-1(1.7 g, 7.9 mmol)加入到氯化氫的1,4-二氧六環溶液(10 mL, 4M)中，反應混合物室溫攪拌4小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物35-2(1.5 g，粗品)。MS m/z (ESI)：115.1 [M+1] +。
第二步：化合物35-3的合成
將化合物35-2(1.5 g, 9.96 mmol)加入到化合物2-2(3.4 g, 10.96 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.57 g, 19.92 mmol)的乙腈(30 mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1:0~3:1)純化得到化合物35-3(3 g，收率：84.5%)。MS m/z (ESI)：357.0. [M+1] +。
第三步：化合物35-4的合成
將化合物35-3(500 mg, 1.40 mmol)加入到氯化氫的1,4-二氧六環溶液(10 mL, 4M)中，反應混合物室溫攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物35-4(300 mg，粗品)。MS m/z (ESI)：157.1 [M+1] +。
第四步：化合物35的合成
將化合物35-4(300 mg, 1.92 mmol)加入到化合物A(182.43 mg, 0.38 mmol)和碳酸鉀(530.94 mg，3.84 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中，反應混合物在90℃下攪拌12小時，反應結束後，反應液加水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=1:0~10:1)純化得到化合物35，化合物35通過超臨界流體掌性管柱層析(設備：SFC Thar prep 80, 柱子：CHIRALPAK AD-H 250 mm*20 mm，5 μm，流動相：40% EtOH/CO 2(NH 4OH 0.2%), 總流速：40 g/min)拆分得到化合物35-P1(48.6 mg，收率4.5%)和化合物35-P2(59.8 mg，收率5.5%)。
化合物35-P1：
MS m/z (ESI)：568.2 [M+1] +。SFC：保留時間=2.76 min,UV=254nm。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 – 8.06 (m, 1H), 7.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 14.9, 8.7 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
化合物35-P2：
MS m/z (ESI)：568.2 [M+1] +。SFC：保留時間=3.2 min,UV=254nm。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 – 8.08 (m, 1H), 7.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 14.8, 8.7 Hz, 2H), 3.49 – 3.36 (m, 1H), 2.61 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
實施例9 化合物38的合成
第一步：化合物38-2的合成
將化合物38-1(500 mg, 2.17 mmol)，甲胺鹽酸鹽(161 mg, 2.39 mmol)，HATU(O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽)(1.65 g, 4.34 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(840 mg, 6.51 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，氮氣保護下在室溫攪拌16小時。反應結束後，加水(10 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 1:0~20:1)純化得到化合物38-2(550 mg；純度75%；收率：78.1%)。
MS m/z (ESI)：265.0 [M+23] +。
第二步：化合物38-3的合成
將氯化氫的1,4-二氧六環溶液(3 mL, 4 M)加入到化合物38-2(600 mg, 2.48 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，室溫下攪拌2小時。反應結束後，減壓濃縮得到化合物38-3(600 mg；粗品)。產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z (ESI)：143.1 [M+1] +。
第三步：化合物38-4的合成
將化合物38-3(300 mg, 1.68 mmol)，化合物2-2(520 mg, 1.68 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(434 mg, 3.35 mmol)溶於乙腈(5 mL)中，反應混合物在40 ℃下攪拌16小時。反應結束後，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇=1:0~20:1)純化得到化合物38-4(650 mg；收率：80.7%)。
MS m/z (ESI)：385.0 [M+1] +。
第四步：化合物38-5的合成
將氯化氫的1,4-二氧六環溶液(3 mL, 4 M)加入到化合物38-4(550 mg, 1.43 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中，反應液在室溫下攪拌12小時。反應結束後，減壓濃縮，得到化合物38-5(500 mg；粗品)。產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z (ESI)：185.2 [M+1] +。
第五步：化合物38的合成
將化合物38-5(264 mg, 1.20 mmol),化合物A(171 mg, 0.36 mmol)和碳酸鉀(247 mg, 1.79 mmol)溶於N-N二甲基甲醯胺(10 mL)中，在65℃下攪拌16小時。反應結束後，加水稀釋(100 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0~2:1)純化得到粗品，該粗品經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150×21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：30-50%；柱溫：25 oC；流速：20 mL/min；波長：214 nm；柱壓：80 bar)純化得到化合物38(40 mg；收率：18.6%)。
MS m/z (ESI)：596.2 [M+1] +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.52 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.3 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.55 – 2.45 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 25.0, 12.4 Hz, 3H)。
實施例10 化合物41、41-P1和41-P2的合成
第一步：化合物41-2的合成
將化合物41-1(400 mg, 2.33 mmol)，化合物2-2(723 mg, 2.33 mmol,)和N,N-二異丙基乙胺(602 mg, 4.66 mmol)溶於乙腈(20 mL)中，反應液室溫攪拌12小時。反應完成後，減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0~4:1)純化得到化合物41-2(600 mg；收率：64.8%)。
MS m/z (ESI)：377.9 [M+1] +。
第二步：化合物41-3的合成
將氯化氫的1,4-二氧六環溶液(1.7 mL, 4 M)緩慢加入化合物41-2(500 mg, 1.32 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中。反應液室溫攪拌12小時，反應完成後，反應液減壓濃縮得化合物41-3(220 mg；粗品)。產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z (ESI)：178.0 [M+1] +。
第三步：化合物41的合成
將化合物A(150 mg, 0.31 mmol)，化合物41-3(135 mg；粗品)和碳酸鉀(128 mg, 0.93 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液加熱至90 oC攪拌16小時。反應完成後，加水(30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150 x 21.2 mm，5 μm；流動相:乙腈-水(0.1% 甲酸)；梯度:20-50%，柱溫：25 oC，流速:14 mL/min；波長:214 nm；柱壓:80 bar)純化得到化合物41(41.6 mg；收率 21.9%)。
MS m/z (ESI)：588.8[M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (ddd, J = 10.0, 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.45 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.45 – 4.21 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。
取放大批次的化合物41經超臨界流體掌性管柱層析((設備：SFC Thar prep 80，柱子：CHIRALPAK AD-H 250 mm*20 mm，5 μm，流動相：40% EtOH/CO 2(NH 4OH 0.2%)，總流速：40 g/min)拆分得到化合物41-P1(33.3 mg，收率10.5%)和化合物41-P2(29.8 mg，收率9.3%)。
化合物41-P1:
MS m/z (ESI)：588.7 [M+1] +。SFC：保留時間=6.92 min，UV=254 nm。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 – 7.58 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.42 – 4.29 (m, 4H), 4.29 – 4.22 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
化合物41-P2:
MS m/z (ESI)：588.7 [M+1] +。SFC：保留時間=8.76 min，UV=254 nm。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 – 7.59 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.43 – 4.30 (m, 4H), 4.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
實施例11 化合物45的合成
第一步：化合物45-2的合成
將化合物45-1(500 mg, 3.86 mmol), 化合物2-2(1.2 g, 3.86 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(998 mg, 7.72 mmol)溶於乙腈(15 mL)中，室溫攪拌12小時。反應完成後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0~4:1)純化得到化合物45-2(1.2 g；收率：88%)
MS m/z (ESI)：335.9[M+1] +。
第二步：化合物45-3的合成
將氯化氫的1,4-二氧六環溶液(1.8 mL, 4M)加入到化合物45-2(800 mg, 2.38 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中，室溫攪拌12小時。反應完成後，反應液減壓濃縮得化合物45-3(200 mg；粗品)。產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z (ESI)：136.1[M+1] +。
第三步：化合物45的合成
將化合物A(100 mg, 0.21 mmol)，化合物45-3(72 mg, 0.42 mmol)和碳酸鉀(87 mg, 0.63 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)溶液加熱至90 oC攪拌16小時。反應混合液加水(30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2 mm，5 μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：30-60%；柱溫：25 oC；流速：14 mL/min；波長：214 nm；柱壓：80 bar)純化得到化合物體45 (20.2 mg；收率 16.6%)。
MS m/z (ESI)：546.8[M+1] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (td, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.56 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
實施例12 化合物34、34-P1和34-P2的合成
第一步：化合物34-2的合成
將氯甲酸異丁酯(2.7 g, 19.78 mmol)加入到化合物34-1(2.0 g, 9.88 mmol)和N-甲基嗎啉(1.5 g, 14.83 mmol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中，反應混合物在-10℃下攪拌1小時，然後加入氨的甲醇溶液(20 mL)，繼續攪拌1.5小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1:0~1:1)純化得到化合物34-2(2.1 g，收率：84.41%)。MS m/z (ESI)：145.1 [M+1] +。
第二步：化合物34-3的合成
將氯化氫的1,4-二氧六環溶液(15 mL, 4M)加入到化合物34-2(2.1 g, 10.43 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌2小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物34-3(1.5 g；收率：86.14%)。MS m/z (ESI)：101.1 [M+1] +。
第三步：化合物34-4的合成
將化合物2-2(3.1 g, 9.99 mmol)加入到化合物34-3(1.0 g, 9.99 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.58 g, 19.98 mmol)的乙腈(15 mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1:0~1:1)純化得到化合物34-4(1.0 g，收率：26.32%)。MS m/z (ESI)：342.9. [M+1] +。
第四步：化合物34-5的合成
將氯化氫的1,4-二氧六環溶液(3 mL, 4M)加入到化合物34-4(1.0 g, 2.92 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物34-5(450 mg；收率：97.55%)。MS m/z (ESI)：143.0. [M+1] +。
第五步：化合物34的合成
將化合物34-5(449 mg, 3.16 mmol)加入到化合物A(300 mg, 0.63 mmol)和碳酸鉀(523.84 mg，3.79 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中，反應混合物在90 ℃下攪拌16小時，反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物加水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=1:0~10:1)純化得到化合物34，化合物34經超臨界流體掌性管柱層析((設備：SFC Thar prep 80，柱子：CHIRALPAK AD-H 250 mm*20 mm，5 μm，流動相：40% EtOH/CO 2(NH 4OH 0.2%)，總流速：40 g/min)拆分得到化合物34-P1(40.5 mg，收率11.3%)和化合物34-P2(47.1 mg，收率13.1%)。
化合物34-P1:
MS m/z (ESI)：[M+1] +553.8。SFC：保留時間=3.81 min,UV=214nm。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.75 – 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.47 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.35 – 4.17 (m, 4H), 3.59 – 3.46 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
化合物34-P2:
ESI-MS [M+H] +：553.8。SFC：保留時間=4.6 min, UV=214 nm。1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.75 – 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.47 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.35 – 4.18 (m, 4H), 3.59 – 3.46 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。
實施例13 化合物29、29-P1和29-P2的合成
將化合物2-4(303 mg，1.83 mmol)加入到化合物B(300 mg，0.61 mmol)和碳酸鉀(168 mg，1.22 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中，反應混合物加熱至90 oC攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入水中(30 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL× 3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~20/1)純化得到粗品化合物29，粗品化合物29經超臨界流體掌性管柱層析((設備：SFC Thar prep 80, 柱子：CHIRALPAK IC 250 mm*4.6 mm，5 μm，流動相：40% MeOH/CO 2(NH 4OH 0.2%)，總流速：40 g/min)拆分得到化合物29-P1(19.5 mg，收率5.7%)和化合物29-P2(22.6 mg，收率6.6%)。
化合物29-P1：
ESI-MS [M+H] +：559.1。SFC：保留時間=5.44 min,UV=214nm。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 9.6, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.09 – 3.91 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)。
化合物29-P2：
ESI-MS [M+H] +：559.1。SFC：保留時間=15.16 min,UV=214nm。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 9.6, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 – 7.21 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.10 – 3.93 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)。
根據上述實施例，製備如下化合物：
MS m/z (ESI): 582[M+1] + MS m/z (ESI): 582[M+1] +
MS m/z (ESI): 600[M+1] + MS m/z (ESI): 600[M+1] +
MS m/z (ESI): 596[M+1] + MS m/z (ESI): 596[M+1] +
MS m/z (ESI): 618[M+1] + MS m/z (ESI): 618[M+1] +
MS m/z (ESI): 615[M+1] + MS m/z (ESI): 615[M+1] +
MS m/z (ESI): 587[M+1] + MS m/z (ESI): 587[M+1] +
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生物學評價
1. p38 MAPK/MK2體外活性的測定
化合物對p38 MAPK/MK2的抑制作用採用Z-LYTE激酶檢測試劑盒(Thermo, PV3177)進行檢測。DMSO溶解受試化合物至10 mM母液，-20 ℃保存待用。化合物起始濃度為10 μm，1% DMSO, 5倍倍比稀釋，8個濃度，雙複孔；50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl 2, 0.01% Brij-35, 1mM EGTA作為反應緩衝液用來配置2x active p38a/inactive MK2/Ser/Thr 4 混合液，最終10 μL的反應體系在384孔板(Corning, 4514)中進行，含有500 ng/mL inactive MK2(abcam, 79910), 8 ng/mL active p38a(Carna, 04-152), 2 μm Ser/Thr 4；20 oC反應1小時後，每孔加入稀釋2048倍後的Development Rea gent A，室溫孵育1小時後加入5 μL終止緩衝溶液終止反應，酶標儀檢測(Ex. 400 nm, Em. 445 nm; Ex. 400 nm, Em. 520 nm)。用 GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線，並計算50%抑制效果的化合物濃度，即IC 50。結果如表1所示。
表1
化合物 p38 MAPK/MK2 IC 50(nM)
化合物2 4.75
化合物2-P1 0.41
化合物6 10.92
化合物10 16.59
化合物11 2.68
化合物12 4.69
化合物12-P2 0.55
化合物13 10.04
化合物29-P2 0.18
化合物33 3.76
化合物35 1.26
化合物38 31.29
化合物41 3.20
化合物45 203.70
化合物33-P2 2.11
化合物34-P2 6.33
化合物35-P2 1.24
化合物41-P2 1.06
從表1可知，本發明的化合物對p38 MAPK/MK2具有良好的抑制活性。
2. p38 MAPK/MK5體外活性測定
化合物對p38 MAPK/MK5的抑制作用採用Z-LYTE激酶檢測試劑盒(Thermo, PV3177)進行檢測。DMSO溶解受試化合物至10 mM母液，-20 ℃保存待用。化合物起始濃度為10 μm，1% DMSO， 5倍倍比稀釋，8個濃度，雙複孔；50 mM HEPES pH 7.5， 10 mM MgCl 2， 0.01% Brij-35， 1mM EGTA作為反應緩衝液用來配置2x active p38a/inactive MK5/Ser/Thr 4 混合液，最終10 μL的反應體系在384孔板(Corning, 4514)中進行，含有10 μg/mL inactive MK5(abcam, 217826)，1 ng/ mL active p38a(Carna, 04-152)，2 μm Ser/Thr 4；20 oC反應4小時後，每孔加入稀釋2048倍後的Development Rea gent A，室溫孵育1小時後加入5 μL終止緩衝溶液終止反應，酶標儀檢測(Ex. 400 nm, Em. 445 nm; Ex. 400 nm, Em. 520 nm)。用 GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線，並計算50%抑制效果的化合物濃度，即IC 50。結果如表2所示。
表2
化合物 p38 MAPK/MK5 IC 50(nM)
化合物2 8443
化合物6 2238
化合物10 ＞10000
化合物12 ＞10000
化合物13 3206
化合物41 8746
從表2可知，本發明的化合物對p38 MAPK/MK5抑制活性均大於2 μm。這進一步說明本發明的化合物對p38 MAPK/MK2具有良好的選擇性。
3. p38 MAPK/ATF2體外活性的測定
化合物對p38a催化ATF2的抑制作用採用HTRF方法進行檢測。DMSO溶解受試化合物至10 mM母液，-20 ℃保存待用。化合物起始濃度為10 μm，0.25% DMSO，5倍倍比稀釋，8個濃度，雙複孔；40 mM Tris pH 7.5，20 mM MgCl 2, 0.1 mg/mL BSA，50 μm DTT作為反應緩衝液用來配置3.5 x p38a(MAPK14, Carna Biosciences, 04-152)蛋白工作液、3.5x Human ATF2 Protein(Sino Biolo gical, 11599-H20B)工作液和3.5 x ATP工作液，10 mM的EDTA用來終止反應，最終14 μL的反應體系在96孔板(cisbio，66PL96025)中進行，含有0.29 ng/μL p38a, 0.29 μm Human ATF2 Protein；25 μm ATP。20 oC反應35 min後，每孔加入預先配置好的抗體溶液(cibio, 63ADK015PE G, Phospho-ATF2 Eu Cryptate antibody, Phospho-ATF2 d2 antibody, 用Detection buffer稀釋40倍)室溫孵育過夜，酶標儀檢測(HTRF compatible reader)。用 GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線，並計算50%抑制效果的化合物濃度，即IC 50。結果如表3所示。
表3
化合物 p38 MAPK/ATF2 IC 50(nM)
化合物6 3706
化合物10 5689
化合物41 8049
從表3可知，本發明的化合物對p38 MAPK/ ATF2抑制活性均大於3.7 μm。這進一步說明本發明的化合物對p38 MAPK/MK2具有良好的選擇性。
4. 對人PBMC細胞上清TNF-α體外活性測定
化合物對人PBMC細胞上清TNF-α的抑制作用實驗方案用Elisa檢測試劑盒(碧雲天，PI518)進行檢測。DMSO溶解受試化合物至10 mM母液，-20 ℃保存待用。化合物起始濃度為2 μm，5倍倍比稀釋，6個濃度，細胞鋪板雙複孔，Elisa檢測為單孔，DMSO終濃度為0.4%，也可根據化合物篩選的實際情況，變更化合物起始濃度、倍比稀釋倍數、梯度濃度數量和複孔數。
新鮮人外周血單個核細胞(PBMC)(賽笠生物)以2*10^5的數量鋪在96孔板(Corning, 3599)中，每孔含有100 μL的RPMI-1640 (Gibco#A1049101) + 10% FBS(Gibco, 10099141C)，37 ℃，5% CO 2過夜培養；待測化合物以25 μL/孔的體積加入96孔培養板中，1 h後，加入5 μL的LPS，使其終濃度為100 ng/mL，陰性對照孔不加LPS及化合物，陽性對照孔中不加化合物，37 ℃，5% CO 2繼續培養24 h後，500 rcf離心8 min收集細胞培養上清，按照Elisaa試劑盒中操作手冊進行操作，檢測TNF-α的濃度。用 GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線，並計算50%抑制效果的化合物濃度，即IC 50。結果如表4所示。
表4
化合物 TNF-α IC 50(nM)
化合物6 34.15
化合物10 72.99
化合物12 24.64
化合物13 56.80
化合物41 50
化合物34-P2 96.39
化合物35-P2 77.74
化合物41-P1 38.18
從表4可知，本發明的化合物對人PBMC細胞的TNF-α具有良好的抑制作用。
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無

Claims (10)

  1. 一種如式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥： 其中，W為CH或N；m為0-5的整數；n為0-3的整數； 環A為3-20元的含氮雜環基，除與母核 連接的N原子以外，還任選地含有1個、2個或更多個選自O、N或S的雜原子； R 1選自H、鹵素、CN和C 1-6烷基； R 2選自-OR 81、-NH-C(O)R 82、-NHR 83和-C(O)NHR 84； R 3選自H、C 1- 10烷基和C 3-20環烷基； R 4選自H、鹵素和C 1- 10烷基； R 5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C 1-6烷基、羥基取代的C 1- 10烷基、-C(O)OH、-C(O)NR 91aR 91b、-S(O) 2R 92和-S(O) 2NR 93aR 93b； R 6選自H、鹵素和甲基； R 7分別獨立地選自H、鹵素、未取代或被Ra取代的C 1-10烷基、C 3-20環烷基；Ra選自鹵素和C 3-20環烷基； R 81、R 82、R 83、R 84相同或不同，彼此獨立地選自無取代或任選被1、2、3、4或5個Rb取代的C 6-14芳基-C 1- 10烷基、5-14元雜芳基-C 1- 10烷基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1- 10烷基、C 1- 10烷基和C 1-10烷氧基； R 91a、R 91b、R 92、R 93a、R 93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C 1-6烷基和C 3-20環烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中， W為CH或N；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3； 環A為3-12元的含氮雜環基，除與所述母核連接的N原子以外，還任選地含有1個、2個或更多個選自O、N或S的雜原子； R 1選自H、鹵素、CN和C 1-6烷基； R 2選自-OR 81、-NH-C(O)R 82、-NHR 83和-C(O)NHR 84； R 3選自H、C 1- 6烷基和C 3-12環烷基； R 4選自H、鹵素和C 1- 6烷基； R 5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C 1-6烷基、羥基取代的C 1- 6烷基、-C(O)OH、-C(O)NR 91aR 91b、-S(O) 2R 92和-S(O) 2NR 93aR 93b； R 6選自H、鹵素和甲基； R 7分別獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基和C 3-12環烷基； R 81、R 82、R 83、R 84相同或不同，彼此獨立地選自C 6-14芳基-C 1-6烷基、5-14元雜芳基-C 1-6烷基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基；其中芳基或雜芳基各自無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷基和C 1-3烷氧基取代； R 91a、R 91b、R 92、R 93a、R 93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C 1-6烷基和C 3-10環烷基。
  3. 如請求項1或2所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，W為CH或N；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3； 環A為3-9元的含氮雜環基，除與所述母核連接的N原子以外，還任選地含有1個、2個或更多個選自O、N或S的雜原子； R 1選自鹵素； R 2選自-OR 81、-NH-C(O)R 82、-NHR 83和-C(O)NHR 84； R 3選自C 1- 3烷基和C 3-6環烷基； R 4為C 1- 3烷基或鹵素； R 5分別獨立地選自鹵素、-OH、-C 1-3烷基、-C 1-3烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C 1-3烷基、羥基取代的C 1- 3烷基、-C(O)OH、-C(O)NR 91aR 91b、-S(O) 2R 92和-S(O) 2NR 93aR 93b； R 6選自H、鹵素和甲基； R 7分別獨立地選自H、鹵素和C 1-3烷基； R 81、R 82、R 83、R 84相同或不同，彼此獨立地選自C 6-8芳基-C 1-3烷基、5-6元雜芳基-C 1-3烷基、C 6-8芳基、5-6元雜芳基；其中芳基或雜芳基各自無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C 1-3烷基、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基取代； R 91a、R 91b、R 92、R 93a、R 93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C 1-3烷基和C 3-7環烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其特徵在於，W為CH或N；m為0、1、2或3；n為0或1； 所述環A選自以下結構： R 1為Cl或Br； R 2選自-OR 81、-NH-C(O)R 82、-NHR 83和-C(O)NHR 84； R 3為甲基或環丙基； R 4為甲基； R 5選自F、-OH、甲基、甲氧基、乙氧基、側氧基(=O)、-C(O)C 1-3烷基、2-羥基異丙基、-C(O)OH、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-S(O) 2CH 3、S(O) 2CH 2CH 3和-S(O) 2-環丙烷； R 6選自H、F和Cl； R 7為H； R 81、R 82、R 83、R 84相同或不同，彼此獨立地選自無取代或任選被1、2或3個Rb取代的苯基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、苯基和吡啶基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自F、Cl和CF 3。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中，所述R 5和環A形成的結構可以選自： ； 較佳地，式Ⅰ化合物具有式Ⅰa或Ⅰb所示的結構： ； 其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、A、W、m和n具有請求項1至4任一項所述的定義。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中，式Ⅰ化合物具有式Ⅱ所示的結構： 其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、m、n、W和環A彼此獨立地具有請求項1至5任一項所述的定義； R 10選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH 2取代的下列基團：C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、C 2-10烯基、C 2-10烯基氧基、C 2-10炔基和C 2-10炔基氧基； 每個R 11相同或不同，彼此獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基和鹵代C 1-10烷基； p為0-4的整數； 較佳地，R 10選自H、鹵素、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基；p為0、1或2； 每個R 11相同或不同，彼此獨立地選自H、鹵素、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基；更佳地，R 10為H或甲基；p為0、1或2； 每個R 11相同或不同，彼此獨立地選自F、Cl和CF 3； 較佳地，式Ⅱ化合物具有式Ⅱa或式Ⅱb： ； 其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 10、R 11、A、W、m、n和p具有請求項1至5任一項所述的定義。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中，所述化合物具有以下結構： 編號 結構式 編號 結構式 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48
    ； 較佳地，式I所示化合物具有以下結構：
    。
  8. 一種如請求項1至7中任一項所述化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟： 方案一：化合物a1與化合物a2發生偶聯反應得到式Ⅰ化合物； 反應式如下： 其中，Y為Cl或Br；W、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、m、n和環A彼此獨立地具有如請求項1至7中任一項所述定義； 方案二：當W為N，R 7為H時，化合物b1與化合物b2反應得到式Ⅱ化合物； 反應式如下： 其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 10、R 11、m、n、p和環A彼此獨立地具有請求項1至7任一項所述的定義； 較佳地，所述反應在無機鹼的存在下進行；所述無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種； 較佳地，當R 5為OH時，化合物b2中的OH可以被矽保護基保護，所述矽保護基可以為第三丁基二苯基矽基；所述矽保護基在所述反應中會脫除，得到脫保護的OH。
  9. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的請求項1至7中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  10. 一種如請求項1至7中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種，或如請求項9所述的藥物組合物在製備藥物中的用途； 較佳地，所述藥物為治療和/或預防與p38激酶抑制劑有關的疾病的藥物，例如可以為MK2抑制劑或p38 MAPK/MK2通路調節劑； 較佳地，所述疾病為與p38 MAPK/MK2通路相關的疾病，例如可以為自體免疫疾病和炎症性疾病(如類風濕性關節炎、發膿性汗腺炎、銀屑病、炎症性腸病、特發性皮炎、系統性紅斑狼瘡等)、骨骼疾病、代謝疾病、神經和神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症和哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關疾病。
TW111150493A 2021-12-29 2022-12-28 p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途 TWI836822B (zh)

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