EA027882B1 - Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора - Google Patents

Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA027882B1
EA027882B1 EA201690162A EA201690162A EA027882B1 EA 027882 B1 EA027882 B1 EA 027882B1 EA 201690162 A EA201690162 A EA 201690162A EA 201690162 A EA201690162 A EA 201690162A EA 027882 B1 EA027882 B1 EA 027882B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
ethynyl
compound
compounds
trimethylimidazol
Prior art date
Application number
EA201690162A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690162A1 (ru
Inventor
Георг Ешке
Лотар Линдеманн
Райнер Е. Мартин
Антонио Риччи
Даниэль Рюхер
Хайнц Штадлер
Эрик Виейра
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201690162A1 publication Critical patent/EA201690162A1/ru
Publication of EA027882B1 publication Critical patent/EA027882B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к этинильным производным формулы Iгде Y представляет собой N или СН; Rпредставляет собой водород, фтор или хлор; Rпредставляет собой метил; или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, а также к содержащей их фармацевтической композиции и их применению в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов mGlu5R.

Description

Настоящее изобретение относится к этинильным производным формулы I
где Υ представляет собой N или СН;
К1 представляет собой водород, фтор или хлор;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов (ΝΑΜ = отрицательными аллостерическими модуляторами от англ. педаЦуе а11о§1ег1е тосЫаЮгу).
Соединения с аналогичным основным ядром были в основном описаны как положительные аллостерические модуляторы рецептора тО1иК5. Неожиданно было обнаружено, что вместо положительных аллостерических модуляторов тО1иК5 были получены чрезвычайно сильные антагонисты тО1иК5, которые имеют совершенно противоположную фармакологию по сравнению с таковой положительных аллостерических модуляторов.
Положительные аллостерические модуляторы тО1иК5 (РАМ) приводят к увеличению активности рецепторов Са2+ (мобилизации) в присутствии фиксированной концентрации глутамата, в то время как аллостерический антагонист (отрицательный аллостерический модулятор, ΝΑΜ) приводит к снижению активации рецептора.
Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами. Они могут применяться при лечении или профилактике расстройств, опосредованных рецепторами тО1иК5.
В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит в результате взаимодействия нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором.
Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет уникальную роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Глутамат-зависимые стимулирующие рецепторы разделены на две основные группы. Первая основная группа, а именно ионотропные рецепторы, образует контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные рецепторы глутамата (тО1иК) относятся ко второй основной группе и, кроме того, относятся к семейству О-белок сопряженных рецепторов.
В настоящее время известно восемь различных членов этих тО1иК и некоторые из них даже имеют подтипы. По их гомологии последовательностей, механизму передачи сигнала и селективности агонистов эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:
тО1иК1 и тО1иК5 принадлежат к группе I, тО1иК2 и тО1иК3 относятся к группе II, тО1иК4, тО1иК6, тО1иК7 и тО1иК8 и относятся к группе III.
Отрицательные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, синдром Мартина-Белл, аутистические расстройства, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хронической и острой боли и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ОЕКО).
В связи с этим другими показаниями для лечения являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или пересадки, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Также состояниями для лечения являются ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ΑΙ,δ), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые ведут к глутаматдефицитной функций, такие как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.
Расстройствами, опосредованными полностью или частично рецепторами тО1иК5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (ЕхреН Ορΐπ. ТЬег. Ра1еп1з (2002), 12, (12)).
Селективные антагонисты тО1иК5 являются особенно полезными для лечения расстройств, при которых необходимо уменьшение активации рецепторов тО1иК5, таких как тревога и боль, депрессия, синдром Мартина-Белл, расстройства аутистического спектра, болезнь Паркинсона, и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически прием- 1 027882 лемые соли, вышеупомянутые соединения в качестве фармацевтически активных веществ и их получение. Другими объектами настоящего изобретения являются лекарственные средства на основе соединений по изобретению и их изготовление, а также применение соединений при лечении или профилактике (ДН) расстройств, опосредованных рецепторами шО1иК5, которыми являются тревога и боль, депрессия, синдром Мартина-Белл, расстройства аутистического спектра, болезнь Паркинсона, и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ, и, соответственно, для получения соответствующих лекарственных средств).
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Υ представляет собой N и К1 и К2 являются такими, как описано выше, например следующие соединения:
2-[5-[2-(3-хлорфенил)этинил]-2-пиримидил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он,
3,5,5 -триметил-2 - [5 -(2-фенилэтинил) -2-пиримидил] имидазол-4 -он или
2-[5-[2-(3-фторфенил)этинил]-2-пиримидил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он.
Одним дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Υ представляет собой СН и К1 и К2 являются такими, как описано выше, например следующие соединения:
2-[5-[2-(3-фторфенил)этинил]-2-пиридил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он,
3,5,5 -триметил-2 - [5 -(2-фенилэтинил) -2-пиридил] имидазол-4-он или
2-[5-[2-(3 -хлорфенил)этинил] -2-пиридил] -3,5,5 -триметилимидазол-4-он.
Соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, которая изображена на схемах, однако, в зависимости от исходных материалов и их реакционной способности, последовательность стадий реакции могут быть свободно изменены. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, описанными ниже, который включает:
а) взаимодействие соединения формулы с соединением формулы
с получением соединения формулы
где заместители являются такими, как описано выше, или Ь) циклизацию соединения формулы до соединения формулы
и, в случае необходимости, алкилирование полученного соединения до соединения формулы
- 2 027882
где заместители являются такими, как описано выше.
Получение соединений формулы I также описано более подробно на схемах 1 и 2 и в примерах 1-6.
Конечные соединения формулы I (для К2 = СН3) могут быть получены, например, посредством взаимодействия 5-бромопиридин-2-карбоновой кислоты 1 с 2-амино-2-метилпропанамида гидрохлоридом 2 в присутствии основания, такого как основание Хунига (диизопропилэтиламин) и пептидсвязывающего реагента, такого как ТВТи, в растворителе, таком как ДМФ. Циклизация соединения 3 с основанием, таким как метоксид натрия, в растворителе, таком как метанол, дает требуемое бромпиридиновое соединение 4. Алкилирование бромпиридинового соединения 4 с помощью алкилирующего агента, такого как йодометан, в присутствии гидрида натрия в растворителе, таком как ДМФ, приводит к требуемому алкилированному соединению 5. Связывание по Соногашире соединения 5 с арилацетиленовым производным 6 дает требуемые конечные соединения формулы I (для К2 = СН3).
- 3 027882
Соединения формулы I (для К2 = СН3) также могут быть получены, например, связыванием по Соногашире 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты 1 с соответствующим арилацетиленовым производным 6 с получением требуемой ацетиленкарбоновой кислоты 8. Взаимодействие 8 с 2-амино-2метилпропанамида гидрохлоридом 2 в присутствии основания, такого как основание Хунига, и пептидсвязывающего реагента, такого как ΤΒΤϋ, в растворителе, таком как ДМФ, дает соответствующее соединение 9. Циклизация соединения 9 в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в растворителе, таком как метанол, дает требуемое ацетиленовое производное I (для К2 = Н). Алкилирование соединения I с помощью алкилирующего агента, такого как йодометан, в присутствии гидрида натрия в растворителе, таком как ДМФ, дает требуемые конечные соединения формулы I (для К2 = СН3).
Изобретение также относится к применению соединения в соответствии с настоящим изобретением, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственных средств для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных рецепторами шС1иК5, как описано выше.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть без труда изготовлены согласно широко известным способам, и, принимая во внимание природу соединения, которое конвертируют в соль. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.д. подходят для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний и т.п., основные амины или основные аминокислоты являются подходящими для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.
Более того, настоящее изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим одно или более соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые эксципиенты для лечения и предотвращения заболеваний, опосредованных рецепторами шС1иК5, таких как тревога и боль, депрессия, синдром Мартина-Белл, расстройства аутистического спектра, болезнь Паркинсона, и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
Фармакологическая активность соединений тестировалась с использованием следующего способа: кДНК, кодирующую крысиный рецептор шС1и 5а транзиентно трансфицировали в клетки ΕΒΝΑ с использованием способа, описанного Ε.-Ε 8сЬ1аедег и К. СЬг1§1еп§еп (Су!о1есЬпо1о§у 1998, 15, 1-13). Измерения [Са2+]1 проводили на шС1и 5а трансфицированных ΕΒΝΑ клетках после инкубирования клеток с Е1ио 3-ΑΜ (доступного в компании РШКА, 0.5 мкМ конечная концентрация) в течение 1 ч при 37°С с последующими 4 промывками буфером для анализа (ΌΜΕΜ с добавлением соли Хэнка и 20 мМ ΗΕΡΕ8). Измерения [Са2+ф выполняли с использованием спектрофотометра для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (ЕМРК, Мо1еси1аг Эеущез Согрогайоп, Ьа 1о11а, СА, ϋ8Α). Когда соединения оценивались в качестве антагонистов, они тестировались против 10 мкМ глутамата в качестве агониста.
Кривые ингибирования (антагонистов) аппроксимировались с помощью четырехпараметрического логистического уравнения, дающего значения ГС50, и коэффициента Хилла с использованием итерационного нелинейного программного обеспечения для аппроксимирования кривых Οη§ΐπ (Мюгоса1 8оГ1\\пге
- 4 027882
1пс., Ыог1йатр1оп, МА, ИЗА).
Получили значения К! для тестируемых соединений. Значения К! определяли с помощью следующей формулы:
1+ -Щ ес50 в которой значения 1С50 представляли те концентрации тестируемых соединений в мкМ, при которых 50% эффекта соединений подвергалось антагонизму.
[Ь] представляет собой концентрацию и значение ЕС50 представляет собой концентрацию соединений в мкМ, которая вызывает около 50% стимуляции.
Соединения настоящего изобретения являются антагонистами рецепторов тСИиН 5. Активности соединений формулы I, измеренные с помощью анализа, приведенного выше, и как показано в таблице ниже, находятся в диапазоне К! < 300 нМ.
Пр. Структура Название ΚΪ (нМ) МРЕР связывание
1 Ν ίΥο лУ' 2-[5-[2-(3- фторфенил)этинил]-2- пиридил]-3,5,5-триметил- имидазол-4-он 18
2 3,5,5-Т риметил-2-[5-(2- фенилэтинил)-2- пиридил]имидазол-4-он 38
3 Ν /Х ХУ 2-[5-[2-(3- хлорфенил)этинил]-2- пиридил]-3,5,5-триметил- имидазол-4-он 16
4 о ν} ч 'У о 2-[5-[2-(3- хлорфенил)этинил]-2- пиримидил]-3,5,5-триметил- имидазол-4-он 80
5 „V N Α ν° 1 ΐ Ν' (Х* 3,5,5-Т риметил-2-[5-(2- фенилэтинил)-2- пиримидил]имидазол-4-он 281
6 Ν Α >° ί Ύ 4 гХГ 2-[5-[2-(3- фторфенил)этинил]-2- пиримидил]-3,5,5-триметил- имидазол-4-он 280
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; в
- 5 027882 зависимости от природы активного вещества никаких носителей, однако, обычно не требуется в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т. п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов на основе водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т. п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, так же как и способ получения таких лекарственных средств, который включает приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных веществ в галенову лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, эффективное дозирование для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, дозировка 0,1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная доза для взрослого человека весом 70 кг, соответственно, находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по настоящему изобретению.
Таблетки следующего состава были получены обычным способом:
мг/таблетка
Активное вещество 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 8
Ыа-карбоксиметилцеллюлоза 10
Стеарат магния 2
Вес таблетки 250
Следующие примеры предложены для дополнительного пояснения изобретения. Пример 1. 2-[5-[2-(3-Фторфенил)этинил]-2-пиридил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он
Стадия 1: Ы-(2-амино-1,1-диметил-2-оксо-этил)-5-бромопиридин-2-карбоксамид
5-Бромпиколиновую кислоту (1 г, 4.95 ммоль) растворили в ДМФ (10 мл) и добавили основание Хунига (2.59 мл, 14.9 ммоль, 3 экв.), ТВТИ (1.75 г, 5.45 ммоль, 1.1 экв.) и 2-амино-2-метилпропанамида гидрохлорид (755 мг, 5.45 ммоль, 1.1 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором №11СО3 и два раза этилацетатом. Органические слои экстрагировали водой, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флэш-хроматографии на 50 г колонке с силикагелем и элюировали от 0:100 до 100:0 градиентом этилацетат:гептан. Требуемый Ы-(2-амино1,1-диметил-2-оксо-этил)-5-бромопиридин-2-карбоксамид (1.1 г, 78% выход) получили в виде белого осадка, М8: т/е = 286.3/288.3 (М+Н+).
Стадия 2: 2-(5-бромо-2-пиридил)-4,4-диметил-1Н-имидазол-5-он
- 6 027882 (1 г, 3.49 ммоль) Х-(2-амино-1,1-диметил-2-оксо-этил)-5-бромопиридин-2-карбоксамид (пример 1, стадия 1) растворили в метаноле (20 мл) и при комнатной температуре добавили 5.4 М раствор метоксида натрия в метаноле (6.47 мл, 34.9 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали в закрытой пробирке в течение 16 ч при 65°С. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором НаНСО3 и два раза этилацетатом. Органические слои промыли водой, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флэш-хроматографии на 50 г колонке с силикагелем и элюировали градиентом от 0:100 до 100:0 этилацетат:гептан. Требуемый 2-(5-бромо-2-пиридил)-4,4диметил-1Н-имидазол-5-он (785 мг, 84% выход) получили в виде белого осадка, М8: т/е = 268.3/270.3 (М+Н+).
Стадия 3: 2-(5-бромо-2-пиридил)-3,5,5-триметилимидазол-4-он
(785 мг, 2.93 ммоль) 2-(5-бромо-2-пиридил)-4,4-диметил-1Н-имидазол-5-он (пример 1, стадия 2) растворили в ДМФ (5 мл) и охладили до 0-5°С. Добавили йодометан (275 мкл, 4.39 ммоль, 1.5 экв.) и НаН (55%) (211 мг, 4.39 ммоль, 1.5 экв.) и смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь обработали насыщенным раствором НаНСО3 и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои экстрагировали водой, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Требуемый 2-(5-бромо-2-пиридил)-3,5,5-триметилимидазол-4-он (710 мг, 86% выход) получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е = 282.3/284.3 (М+Н ).
Стадия 4: 2-[5-[2-(3-фторфенил)этинил]-2-пиридил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он
(250 мг, 0.87 ммоль) 2-(5-бромо-2-пиридил)-3,5,5-триметилимидазол-4-он (пример 1, стадия 3) растворили в ДМФ (3 мл). Добавили 3-фторфенилацетилен (213 мг, 1.77 ммоль, 2 экв.), триэтиламин (1.24 мл, 8.86 ммоль, 10 экв.), бис-(трифенилфосфин)палладий(11)дихлорид (19 мг, 28 мкмоль, 0.03 экв.), трифенилфосфин (14 мг, 56 мкмоль, 0.06 экв.) и йодид меди (I) (3 мг, 18 мкмоль, 0.02 экв.) в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Смесь эвапорировали в присутствии сорбента Изолют® досуха. Абсорбированный неочищенный материал очистили с помощью флэш-хроматографии на 50 г колонке с силикагелем, элюируя гептан:этилацетат 100:0->30:70. Требуемый 2-[5-[2-(3фторфенил)этинил]-2-пиридил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он (210 мг, 74% выход) получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е = 322.4 (М+Н+).
Пример 2. 3,5,5-Триметил-2-[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]имидазол-4-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е = 304.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, из 2-(5-бромо-2-пиридил)-3,5,5триметилимидазол-4-она (пример 1, стадия 3) и фенилацетилена.
Пример 3. 2-[5-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-2-пиридил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е = 338.4/340.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4 из 2-(5-бромо-2-пиридил)3,5,5-триметилимидазол-4-она (пример 1, стадия 3) и 3-хлорфенилацетилен.
- 7 027882
Пример 4. 2-[5-[2-(3-Хлорфенил)этинил]-2-пиримидил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он
Стадия 1: 5-(3-хлор-фенилэтинил)пиримидин-2-карбоновая кислота
бис-(Трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (86 мг, 123 мкмоль, 0.01 экв.) растворили в 12 мл ДМФ. Добавили 5-бромопиримидин-2-карбоновую кислоту (2.5 г, 12.3 ммоль) и 3-хлорфенилацетилен (2.02 г, 14.8 ммоль, 1.2 экв.) при комнатной температуре. Добавили триэтиламин (11 мл, 78.8 ммоль, 6.4 экв.), трифенилфосфин (65 мг, 246 мкмоль, 0.02 экв.) и йодид меди(1) (24 мг, 123 мкмоль, 0.01 экв.) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили 5 мл этилацетата и 20 мл воды. Раствор 2н. НС1 (20 мл) добавили по каплям и смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, промыли 10 ТВМЕ, сконцентрировали под вакуумом. Требуемую 5-(3-хлор-фенилэтинил)пиримидин-2-карбоновую кислоту (2.8 г, 88% выход) получили в виде белого осадка, М8: т/е = 259.4/261.4 (М+Н').
Стадия 2: Х-(2-амино-1,1-диметил-2-оксо-этил)-5-[2-(3-хлорфенил)этинил]пиримидин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е = 341.3/343.4 (М+Н'), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновая кислота (пример 4, стадия 1) и 2-амино-2-метилпропанамида гидрохлорида.
Стадия 3: 2-[5-[2-(3-хлорфенил)этинил]пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-1Н-имидазол-5-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е = 325.4/327.4 (М+Н'), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из Х-(2-амино-1,1-диметил-2оксо-этил)-5-[2-(3-хлорфенил)этинил]пиримидин-2-карбоксамида (пример 4, стадия 2).
Стадия 4: 2-[5-[2-(3-хлорфенил)этинил]-2-пиримидил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е = 339.4/341.3 (М-Н'), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, из 2-[5-[2-(3хлорфенил)этинил]пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-1Н-имидазол-5-она (пример 4, стадия 3) и йодометана.
- 8 027882
Пример 5. 3,5,5-Т риметил-2-[5-(2-фенилэтинил)-2-пиримидил] имидазол-4-он
Стадия 1: 5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде темно-коричневого осадка, М8: т/е = 222.9 (М-Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 4, стадия 1, из 5бромопиримидин-2-карбоновой кислоты и фенилацетилена.
Стадия 2: У-(2-амино-1,1-диметил-2-оксо-этил)-5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М8: т/е = 309.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-(2фенилэтинил)пиримидин-2-карбоновая кислота (пример 5, стадия 1) и 2-амино-2-метилпропанамида гидрохлорида.
Стадия 3: 4,4-диметил-2-[5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-ил] -1 Н-имидазол-5-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е = 291.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из У-(2-амино-1,1-диметил-2оксо-этил)-5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-карбоксамида (пример 5, стадия 2).
Стадия 4: 3,5,5-триметил-2-[5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-ил]имидазол-4-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е = 305.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, из 4,4-диметил-2-[5-(2фенилэтинил)пиримидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-она (пример 5, стадия 3) и йодометана.
Пример 6. 2-[5-[2-(3-Фторфенил)этинил]-2-пиримидил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он
Стадия 1: 5-(3-фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновая кислота
- 9 027882
Соединение, указанное в заголовке, получили с использованием способа, аналогичного описанному в примере 4, стадия 1 из 5-бромопиримидин-2-карбоновой кислоты и 3-фторфенилацетилена.
Стадия 2: ^(2-амино-1,1-диметил-2-оксо-этил)-5-[2-(3-фторфенил)этинил]пиримидин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е = 327.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-(3фторфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновая кислота (пример 6, стадия 1) и 2-амино-2-метилпропанамида гидрохлорида.
Стадия 3: 2-[5-[2-(3-фторфенил)этинил]пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-1Н-имидазол-5-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е = 309.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, из ^(2-амино-1,1-диметил-2оксо-этил)-5-[2-(3-фторфенил)этинил]пиримидин-2-карбоксамида (пример 6, стадия 2).
Стадия 4: 2-[5-[2-(3-фторфенил)этинил]-2-пиримидил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого осадка, М3: т/е = 323.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, из 2-[5-[2-(3фторфенил)этинил]пиримидин-2-ил]-4,4-диметил-1Н-имидазол-5-она (пример 6, стадия 3) и йодометана.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Υ представляет собой N или СН;
    К1 представляет собой водород, фтор или хлор;
    К2 представляет собой метил;
    или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, где Υ представляет собой N.
  3. 3. Соединение формулы I по любому из пп. 1 или 2, которое представляет собой 2-[5-[2-(3 -хлорфенил)этинил] -2 -пиримидил] -3,5,5 -триметилимидазол-4-он,
    3,5,5 -триметил-2-[ 5 -(2-фенилэтинил) -2-пиримидил] имидазол-4-он или 2-[5-[2-(3 -фторфенил)этинил] -2 -пиримидил] -3,5,5 -триметилимидазол-4-он.
  4. 4. Соединение формулы I по п.1, где Υ представляет собой СН.
  5. 5. Соединение формулы I по любому из пп. 1 или 4, которое представляет собой
    - 10 027882
    2-[5-[2-(3-фторфенил)этинил]-2-пиридил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он,
    3,5,5-триметил-2-[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]имидазол-4-он или
    2-[5-[2-(3-хлорфенил)этинил]-2-пиридил]-3,5,5-триметилимидазол-4-он.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего антагонистической активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора шО1и5К.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора шО1и5К, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и терапевтически активный носитель.
EA201690162A 2013-07-08 2014-07-04 Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора EA027882B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13175535 2013-07-08
PCT/EP2014/064272 WO2015004007A1 (en) 2013-07-08 2014-07-04 Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690162A1 EA201690162A1 (ru) 2016-05-31
EA027882B1 true EA027882B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=48745843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690162A EA027882B1 (ru) 2013-07-08 2014-07-04 Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9682959B2 (ru)
EP (1) EP3019486B1 (ru)
JP (1) JP6116761B2 (ru)
KR (1) KR101767348B1 (ru)
CN (1) CN105358543B (ru)
AR (1) AR096824A1 (ru)
AU (1) AU2014289398B2 (ru)
BR (1) BR112015029724A2 (ru)
CA (1) CA2914282A1 (ru)
CL (1) CL2015003761A1 (ru)
CR (1) CR20150650A (ru)
DK (1) DK3019486T3 (ru)
EA (1) EA027882B1 (ru)
ES (1) ES2628206T3 (ru)
HK (1) HK1215573A1 (ru)
HU (1) HUE033270T2 (ru)
IL (1) IL242682B (ru)
MA (1) MA38659B1 (ru)
MY (1) MY181847A (ru)
PE (1) PE20160604A1 (ru)
PH (1) PH12015502692A1 (ru)
PL (1) PL3019486T3 (ru)
SG (1) SG11201510607RA (ru)
SI (1) SI3019486T1 (ru)
TW (1) TWI527808B (ru)
UA (1) UA116023C2 (ru)
WO (1) WO2015004007A1 (ru)
ZA (1) ZA201508410B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA42508B1 (fr) 2015-06-03 2020-05-29 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
US11634416B2 (en) 2017-12-14 2023-04-25 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
CN117447475A (zh) 2017-12-20 2024-01-26 H.隆德贝克有限公司 作为PDE1抑制剂的吡唑并[4,3-b]吡啶和咪唑并[1,5-a]嘧啶

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011128279A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylethynyl derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5724364A (en) * 1980-06-02 1982-02-08 American Cyanamid Co 2-(2-imidazoline-2-yl)pyridines and quinolines, manufacture and intermediate and herbicidal use
FI90869C (fi) * 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
JP5635727B2 (ja) * 2004-10-07 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法
US8389536B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
CA2829170C (en) * 2011-04-26 2019-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as positive allosteric modulators of the mglur5
KR101576343B1 (ko) * 2011-04-26 2015-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸리딘-3-온 유도체
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011128279A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylethynyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CL2015003761A1 (es) 2016-07-15
KR101767348B1 (ko) 2017-08-10
HK1215573A1 (zh) 2016-09-02
CA2914282A1 (en) 2015-01-15
ZA201508410B (en) 2017-08-30
CN105358543B (zh) 2018-06-12
CN105358543A (zh) 2016-02-24
EP3019486B1 (en) 2017-04-12
US9751856B2 (en) 2017-09-05
SI3019486T1 (sl) 2017-07-31
CR20150650A (es) 2016-01-11
EA201690162A1 (ru) 2016-05-31
KR20160017026A (ko) 2016-02-15
SG11201510607RA (en) 2016-01-28
AU2014289398A1 (en) 2015-11-26
PH12015502692B1 (en) 2016-03-14
US9682959B2 (en) 2017-06-20
DK3019486T3 (en) 2017-06-19
IL242682B (en) 2018-11-29
JP2016523939A (ja) 2016-08-12
PL3019486T3 (pl) 2017-08-31
PH12015502692A1 (en) 2016-03-14
PE20160604A1 (es) 2016-07-03
JP6116761B2 (ja) 2017-04-19
ES2628206T3 (es) 2017-08-02
EP3019486A1 (en) 2016-05-18
MA38659A1 (fr) 2016-02-29
HUE033270T2 (en) 2017-11-28
MA38659B1 (fr) 2016-10-31
US20170217926A1 (en) 2017-08-03
UA116023C2 (uk) 2018-01-25
AR096824A1 (es) 2016-02-03
US20160130255A1 (en) 2016-05-12
MY181847A (en) 2021-01-08
AU2014289398B2 (en) 2018-02-01
WO2015004007A1 (en) 2015-01-15
BR112015029724A2 (pt) 2017-07-25
TW201506019A (zh) 2015-02-16
TWI527808B (zh) 2016-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2727918B1 (en) Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
JP7021394B2 (ja) ニューロキニン－１受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用
CA3077267C (en) Fused heteroaryl ring derivatives useful as a2a receptor inhibitor
TW201113272A (en) Novel pyrimidine-and triazine hepcidine antagonists
HUE034807T2 (en) New quinoline-substituted compound
US9751856B2 (en) Ethynyl derivatives
EA025667B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
WO2021052501A1 (zh) 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
US11834432B2 (en) Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof
TW202132304A (zh) 腺苷受體拮抗劑化合物
EA026941B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
UA114934C2 (uk) Похідне етинілу як модулятор активності метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5
CA3030697C (en) Pyrazolylaminobenzimidazole derivatives as jak inhibitors
EA025165B1 (ru) Арилэтинилпиримидины
US20170007610A1 (en) Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists
WO2022067063A1 (en) Mutant selective egfr inhibitors and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU