FI90869C - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90869C FI90869C FI874865A FI874865A FI90869C FI 90869 C FI90869 C FI 90869C FI 874865 A FI874865 A FI 874865A FI 874865 A FI874865 A FI 874865A FI 90869 C FI90869 C FI 90869C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- tai
- same
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 90869
MENETELMA LAAKEAINEENA KAYTTOKELPOISTEN IMIDATSOLIDINONIJOH-DANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksinnon tausta
Tama keksinto koskee menetelmåa uusien imidatsolidinonijoh-dannaisten valmistamiseksi.
Tekniikan tasosta tunnetaan vatsan liiketta ediståvåå vaiku-tusta omaava l-pyrrolidinoetyyli-3-pyridyyli-2-imidatsoli-dinonijohdannaiset seka herbisidinå aktiiviset l-alkyyli-3-pyridyyli-2-imidatsolidinonijohdannaiset (tutkimattomat ja-panilaiset patenttijulkaisut nro 33172/1986 ja 194082/1986).
Keksinndn yhteenveto
Tama keksinto koskee uusia imidatsolidinonijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I), tai niiden farmaseuttisesti sopivaa suolaa: 0 Λ /—\ R-Q-N N- (CJ! r) «—(Y) n—\ Ay (1) 1_I Nr=/ jossa R on pyridyyli- tai pyrimidinyyliryhma; rengas A on fe-nyyli tai mono- tai disubstituoitu fenyyli, jolloin substi-tuentti(tit) on valittu ryhmasta halogeeniatomi, C1-C4-alkyy-li, Ci-^-alkoksi ja trihalogeeni-C1-C4-alkyyli; Y on vinylee-ni- tai etynyleeniryhma; m on kokoluku 1-6; n on kokoluku 0-2; ja Q on metyleeniryhma tai yksinkertainen sidos, ja kek-sinndlle on tunnusomaista se mita on esitetty patenttivaa-timuksen tunnusmerkkiosassa.
2
Edullisten toteutusmuotojen kuvaus
Imidatsolidinoniyhdisteillå (I) ja niiden suoloilla on voima-kas aktivoiva vaikutus aivojen aineenvaihduntaan, niillå on mieleen kohdistuva (nootropic) vaikutus ja/tai antidepres-siivinen vaikutus ja ne ovat kåyttokelpoisia aivojen akti-vaattoreina.
Esimerkkeja keksinnon mukaisella menetelmålla valmistettavis-ta edullisista yhdisteista ovat ne# joissa rengas A on fenyy-liryhmå, metyylifenyyliryhmå tai kloorifenyyliryhmS; Y on vinyleeniryhma; m on 1-3; n on 1; ja Q on yksinkertainen sidos. Edullisimpia esimerkkeja ovat ne, joissa R on 3-pyri-dyyliryhma, 4-pyridyyliryhma tai 2-pyrimidinyyliryhma; rengas A on fenyyliryhma, 3-metyylifenyyliryhma, 2-kloorifenyyliryh-ma, 3-kloorifenyyliryhmå tai 4-kloorifenyyliryhmS; Y on vinyleeniryhma; m on 1-3; n on 1; ja Q on yksinkertainen sidos.
Tassa keksinnossS, ellei toisin maåratå, kaavan -CH=CH- mu-kainen vinyleeniryhma voi olla joko cis-muodossa (nimittåin (Z)-konfiguraatio) tai trans-muodossa (nimittåin (E)-konfi-guraatio) seuraavien kaavojen mukaisesti: \ / \
/C - C s ja C = C
Η H J H \ (cis-muoto) (trans-muoto) tai niiden seoksena.
Valmistusmenetelmat Tåmån keksinnon yhdiste (I) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavien menetelmien mukaam 90869 3
Menetelma (a):
Kondensoidaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste: /r\\ X ' - (CH 2) *—( Y ) »—<'AV> W (II) jossa Y, m, n ja rengas A merkitsevat samaa kuin yllå ja X1 esittåå reaktiivista jåånnostå, joka on valittu ryhmåsta halogeeniatomi, fenyylisulfonyylioksiryhmå, alempi alkyyli-fenyylisulfonyylioksiryhmå ja alempi alkyylisulfonyylioksi-ryhmå; yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa:
O
Λ / ' (III) R - Q - N N H 1 ' I_1 jossa R ja Q merkitsevat samaa kuin yllå.
Menetelma (b)s
Annetaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suolan: R - Q — N H C II 2 CII2 ΜII — (Cil 2) „—( Y ) «—<^> (Iv) jossa substituentit merkitsevat samaa kuin yllå, reagoida karbonyloivan aineen kanssa, joka on valittu ryhmåsta kar-bonyylidi-imidatsoli, di-alerapi-alkyylikarbonaatti, fosgeeni ja disukkini-imidikarbonaatti.
Menetelma (c):
Annetaan yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen suolan:
S
II
A
R-Q-N_N- (CH,).— (Y) (v) 4 jossa substituentit merkitsevat samaa kuin yllå, reagoida hapettavan aineen kanssa, joka on valittu ryhmåsta typpihapo-ke ja dimetyylisulfoksidi-trifluorietikkahappo.
Menetelma (d):
Kondensoidaan yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste tai sen suola: r-q-nhconh- (ch*).—(y) (VI) jossa substituentit merkitsevat samaa kuin yllå, yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa: X2CHjCH2X3 (VII) jossa X2 ja X3 esittåvåt reaktiivisia jåånnoksiå, jotka on valittu ryhmåsta halogeeniatomi, fenyylisulfonyylioksiryhmå, alempi alkyylifenyylisulfonyylioksiryhmå, ja alempi alkyy-lisulfonyyliryhmå.
Nåin saatu tuote muutetaan tarvittaessa farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen.
Låhtoyhdisteiden (III), (IV), (V) ja (VI) suoloina voidaan esimerkiksi sopivasti kåyttåå mitå tahansa mineraalihap-posuoloja, kuten hydrokloridi ja sulfaatti, orgaanisia hap-poadditiosuoloja, kuten oksalaatti ja tartraatti, tai alka-limetallisuoloja, kuten natriumsuola ja kaliumsuola.
Menetelmåvaihtoehdot (a) ja (d) voidaan suorittaa happoa vas-taanottavan aineen låsnåollessa tai ilman sitå sopivassa liuottimessa. Esimerkkejå reaktiivisista jåånnoksistå X1, X2 ja X3 ovat klooriatomi, bromiatomi, jodiatomi jne., metyy-lisulfonyylioksiryhma, etyylisulfonyylioksiryhmå, fenyylisulfonyylioksiryhma, p-tolueenisulfonyylioksiryhma jne.
n 90869 5
Sopivia esimerkkejå happoa vastaanottavista aineista ovat joko epåorgaaniset tai orgaaniset emåkset, kuten alkalimetal-lialkoksidi, alkalimetallihydroksidi, maa-alkalimetallihyd-roksidi, alkalimetallikarbonaatti, alkalimetallivetykarbo-naatti, alkyylialkalimetalli, alkalimetalliamidi, alkalime-tallihydridi, trietyyliamiini, trimetyyliamiini, N-metyyli-morfoliini, tetrabutyyliammoniumsuola, jne. Lisaksi tahan tarkoitukseen voidaan kåyttåa KF-alumiinioksidia, KF-seriit-tia, KF-silikageeliS, jne. Sopivana liuottimena voidaan kåyt-tåS tavanomaisia liuottimia, kuten asetoni, dimetyyliformami-di, dimetyylisulfoksidi, tetrahydrofuraani, dioksaani, kloro-formi, vesi tai naiden seokset. Nåma reaktiot voivat tapah-tua sopivasti -70oC-l00°C:ssa, erityisesti -30-25°C:ssa.
Menetelmåvaihtoehto (b) voidaan suorittaa joko emåksen lasna-ollessa tai ilman sitå liuottimessa. Esimerkkina karbonyloi-vasta aineesta voidaan mainita dietyylikarbonaatti. Kun kar-bonyloivana aineena kaytetaån fosgeenia, reaktio suoritetaan edullisesti emaksen låsnåollessa, ja edullisia esimerkkejå tSllaisesta em&ksesta voivat olla orgaaniset emakset, kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, imidatsoli ja vastaavat. Liuottimena voidaan edullisesti kåyttSS klorofor-mia, tetrahydrofuraania, dioksaania, bentseeniS, dimetyyli-formamidia, jne. TamS reaktio voi tapahtua edullisesti -30eC-60°C:ssa/ erityisesti -10-10eC:ssa.
Menetelmavaihtoehdossa (c) yhdisteen (V) tai sen suolan reaktio hapettimen kanssa voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa. Esimerkiksi silloin, kun hapettimena kSytetaSn typpi-hapoketta, reaktio voidaan edullisesti suorittaa liuottamalla yhdiste (V) tai sen suola ja mineraalihappo (esim. suolahap-po, rikkihappo, vetybromidihappo, jne.) liuottimeen ja li-saHmSlla sen jalkeen alkalimetallinitriitin, kuten natrium-nitriitin, kaliumnitriitin, jne. liuos. Liuottimena tassa tapauksessa voidaan sopivasti kåyttåa vettå, alempia al-kanoleja, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat, dioksaania, tetrahydrofuraania, tai naiden seoksia. Tama reaktio voi tapahtua sopivasti -20eC-50°C:ssa, erityisesti -10-25eC:ssa.
6
Keksinnon mukaisella menetelmalla valmistetut imidatsolidino-nijohdannaiset (I) ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat ovat kåyttokelpoisia aivojen aktivoijana. Tarkemmin, yhdis-teet (I) ja sen suolat voivat tehokkaasti pidentaå eloonjåå-misaikaa hiirilla, jotka karsivat KCN:n aiheuttamasta aivojen hapenpuutteesta tai alipaineisesta hapen niukkuudesta, ja niilla on voimakas suojaava vaikutus aivoiskemiaa vastaan. Yhdisteet (I) ja niiden suolat voivat myos parantaa KCN:n aiheuttamia aivojen energia-aineenvaihdunnan håirioita. Lisaksi yhdiste (I) ja sen suola parantavat skopolamiinin aihe-uttamaa amnesiaa ja niilla on kouristuksia eståviå, AChE:tå (asetyylikoliiniesteraasia) inhiboivia ja GABA:aa jaljittele-via ja GABA:aa tehostavia vaikutuksia. Esimerkiksi tåmån keksinnon yhdisteella (I) ei ole vain suojaavia vaikutuksia voi-makasta sahkoshokin aiheuttamaa kouristusta ja KCN:n aiheuttamaa aivojen hapenpuutetta vastaan, kuten seuraavissa kokei-ssa 1 ja 2 on esitetty, taman keksinnon (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni voi annoksella 30 mg/kg (p.o.) myos merkittavåsti pidentaa eloonjåamisaikaa hiirilla, jotka karsivat alipaineisesta hapenniukkuudesta, pidettaessa mainittuja hiiriå suljetussa sailiossa alipaineessa (paine: 165 mmHg = n. 2,2 kPa). Lisaksi samalla kun KCN:n tiedetaan aiheuttavan erilaisia aivojen energia-aineenvaihdunnan sai-rauksia, Jcuten merkittavaa laskua ATP:ssa, kreatiini-P:ssa, glukoosissa tai glykogeenissa aivoissa, (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni pystyi inhiboimaan vahenty-mistå naissa energia-aineenvaihduntaan liittyvissa aineissa ja parantamaan KCN:n aiheuttamia aivojen aineenvaihduntasai-rauksia. Perustuen nåihin terapeuttisiin vaikutuksiin voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitå ja niiden farmaseuttisesti so-pivia suoloja kayttaa aivojen aineenvaihdunnan aktivoijana ja/tai mieleen kohdistuvana (nootropic) l&åkkeenå.
Taman keksinnon mukaisella menetelmalla valmistettuja imidat-solidinoniyhdisteitå (I) ja niiden suoloja voidaan kåyttaS myos antidepressiiveinå, koska ne voivat tehokkaasti lyhentåå hiirten liikkumattomuusaikaa niiden pakotetun uinnin aikana ja ne myos lisååvåt spontaania liikunta-aktiivisuutta.
I! 90869 7
Esimerkiksi keksinnon mukainen (E)-l-kinnaxnyyli-3-(3-pyridyy- li)-2-imidatsolidinoni annoksella 45 mg/kg osoitti merkitta-vaan spontaanin liikunnan lisååntymistå hiirissa, jotka sai-vat apomorfiinia (annoss 0,03 tai 0,1 mg/kg, s.c.) sen anta-misen jalkeen oraalisesti.
Yhdisteellå (I) ja sen suolalla voi myos olla inhiboiva vai-kutus mahanesteen eritykseen ja niita voidaan kaytt&H ma-hanestehaavauman hoitoon ja ehkåisyyn. Esimerkiksi silloin, kun mahanesteen eritys mitattiin 5 tuntia koeyhdisteen vatsa-kalvon sisaan antamisen jalkeen mahaportista sidotuille ro-tille, keksinnon mukainen (2E,4E)-1- 5-(2-kloorifenyyli)-2,4-pentadienyyli-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni ja (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonihydrokloridi annoksella 30 mg/kg alensivat jopa 42 % mahanesteen eritysta.
Lisåksi taman keksinndn mukainen yhdiste (I) on vahan myrkyl-linen ja se on erittSin turvallinen låakkeina kSytettynS. Esimerkiksi (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsoli-dinonin akuutti toksisuus (LDS0), joka arvioitiin 7 påivaå sen oraalisesti antamisen jalkeen urospuolisille Std/ddY-hiirille, oli suurempi kuin 1500 mg/kg.
Yhdistetta (I) voidaan kayttaa joko vapaana emåksena tai sen suolana. Farmakologisesti sopivia suoloja voivat olla esimerkiksi suolat epaorgaanisten happojen, kuten vetykloridi-hapon, rikkihapon ja vetybromidihapon, kanssa; suolat orgaan-isten happojen, kuten oksaalihapon, metaanisulfonihapon ja viinihapon, kanssa; additiosuolat aminohappojen, kuten gly-siinin, lysiinin, arginiinin, aspartaanihapon ja glutamiinih-apon seka vastaavien kanssa. Narna suolat voidaan valmistaa esimerkiksi kasittelemalla vapaata yhdistetta (I) vastaavilla hapoilla.
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti (esim. suonen sisaan, lihaksen sisaan, ihon alle). Yhdisteen (I) tai sen suolan annos voi vaihdella riip-puen potilaan iåsta, ruumiinpainosta, tilasta ja sairauksien 8 laadusta ja vaikeudesta, mutta vox tavallisesti olla noin 1-noin 100 mg, edullisesti 5-50 mg ruumiinpainon 1 kiloa kohti påivåsså. Yhdistettå (I) tai sen suolaa voidaan kåyttåå far-maseuttisena valmisteena yhdesså tai sekoituksena farmaseut-tisen tåyteaineen kanssa, joka sopii oraalisesti tai parente-raalisesti annettavaksi. Farmaseuttinen valmiste voi olla kiinteå valmiste kuten tabletti, rae, kapseli, tai nestemåi-nen valmiste, kuten liuos, suspensio ja emulsio.
Farmaseuttiset valmisteet ovat steriilejå ja/tai voivat myos sisaltaa apuaineita, kuten stabilisaattoreita, kostutusainei-ta ja emulgaattoreita.
Tåmån keksinnon lahtoyhdiste (II) voidaan valmistaa esimer-kiksi sen menetelman mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 8, 326 (1965).
Vaihtoehtoisesti lahtoyhdiste (II) voidaan valmistaa kasitte-lemållå yleisen kaavan (VIII) mukaista yhdistettå: M-CeC - (CH.) .-oO (VIII) jossa substituentit merkitsevåt samaa kuin edella on mååri-telty, hapolla (esim. p-tolueenisulfonihappolla); tai pelkistamalla mainittu yhdiste (VIII) litiumalumiinihydridil-la, ja kasittelemalla sen jalkeen hapolla, ja sen jaikeen muuttamalla saadun, yleisen kaavan (IX) mukaisen tuotteen hydroks iryhmå: <ςΑ^>-(Υ)η- (CH2)«-OH <ix) jossa s\ibstituentit merkitsevåt samaa kuin edella on mååritelty, reaktiiviseksi jåånnokseksi tavallisella tavalla.
90869 9 Låhtoyhdiste (II) voidaan myos valmistaa muuttamalla ylei-sen kaavan (X) raukaisen yhdisteen hydroksiryhmå: (Y).-CH.OH (χ) jossa substituentit merkitsevåt samaa kuin edellå on mååri-telty, reaktiiviseksi jåånndkseksi tavallisella tavalla, ja sen jalkeen haluttaessa kåyttåmållå maloniesterin synteet-tista menetelmåå ("Organic Chemistry", by Hammond, 3rd edition, p. 428, published by Hirokawa Shoten) toistuvasti. Valmistettaessa edella olevaa lahtdainetta, voidaan yhdiste (IX), jossa Y on vinyleeniryhma ja m=3, valmistaa esimerkiksi antamalla seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen: —CHz — P* (Ph) , X 4" jossa X4 on halogeeniatomi ja renkaalla λ on sama merkitys kuin edella on maaritelty, reagoida 2-hydroksitetrahydrofu-raanin kanssa emaksen (esim. n-butyylilitium) lasnåollessa huoneenlåmmossH.
Låhtoyhdiste (III) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavien reaktiokaavojen mukaisesti:
X SCH zCH rNCO (XII) . - 20 ~ 80 *C
R — Q - NH 2-------► (XI)
O
R - Q - NHCONH - CHzCHzX5 -► M
(XIII) /\
R - Q - N N H
R - Q - NH - CHzCHz - NHz 1-1 (XIV) ( 111 ) 10 jossa X5 on halogeeniatomi ja R ja Q merkitsevat samaa kuin edella on mååritelty.
Lahtoyhdiste (IV) voidaan valmistaa antamalla yhdisteen (II) reagoida edella esitetyn yhdisteen (XIV) kanssa samoissa olo-suhteissa kuin on kuvattu menetelmavaihtoehdossa (a). Lahtoyhdiste (V) voidaan saada kåsittelemållå låhtoyhdistettå (IV) tiokarbonyloivalla aineella (esim. dietyylitiokarbo-naatti, tiofosgeeni, tiokarbonyylidi-imidatsoli, disukkiini-imiditiokarbonaatti) samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu menetelmavaihtoehdossa (b), ja edelleen lahtoyhdiste (VI) voidaan saada kåsittelemålla yllåolevaa yhdistettå (XI) ja seuraavan kaavan mukaista amiiniyhdistettas IU N- (CII2) m—(Y) «— jossa substituentit merkitsevåt samaa kuin edella on mååritelty, karbonyloivalla aineella samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu menetelmavaihtoehdossa (b).
Selitysosassa ja patenttivaatimuksissa termi "alempi alkyyli" tarkoittaa alkyyliå, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Farmakologiset kokeet
Koe 1
Eståvå vaikutus maksimaalisella såhkoshokilla aiheutettuun kouristukseen
Menetelmå
Tunti sen jålkeen kun oli oraalisesti annettu koeyhdistettå urospuolisille Std/ddY-hiirille, niille annettiin maksimaa-linen såhkbshokki (900 V:n vaihtovirta, 25 mA, 0,15 sekuntia) sarveiskalvoelektrodien kautta såhkostimulaattorista. Las-kettiin hiirien lukumåårå, joilla oli suojaus yhtåjaksoista li 90869 11 laajaa kouristusta vastaan.
Tulokset
Alla luetellut taman keksinnon yhdisteet inhiboivat taysin maksimaalisella sahkoshokilla aiheutetun yhtajaksoisen laajan kouristuksen annoksella 100 mg/kg.
Koeyhdiste Kemiallinen nimi nro 1. (E)-1-(4-kloorikinnamyyli)-3-(3-pyridyyli)-2-imidatso lidinoni 2. (E)-1-(4-kloorikinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatso lidinoni 3. (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonihyd rokloridi 4. (E)-l-kinnamyyli-3-(2-pyrimidinyyli)-2-imidatsolidinoni 5. (E)-1-(3-kloorikinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni 6. (E)-1-(2-kloorikinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatso lidinoni 7. (E)-1-(3-metyylikinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatso lidinoni 8. (E)-1-(5-fenyyli-4-pentenyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni 9. (Z)-l-kinnamyyli-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni 10. (E)-l-kinnamyyli-3-( 2-pyrimidinyyli) -2-imidatsolidinoni 12
Koeyhdiste Kemiallinen nimi nro 11. (E)-1-(2-kloorikinnamyyli)-3-(2-pyrimidinyyli)-2-imidatsolidinoni 12. (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyylimetyyli)-2-imidatsoli- dinonioksalaatti 13. (E)-1-(3-metoks ikinnamyy 1i)-3-(3-pyridyy1i)-2-imidat- solidinoni 14. l-Fenyylietyyli-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni. Koe 2
Ehkåisevå vaikutus KCN:lla aiheutettuun aivojen hapenpuut-teeseen
Menetelmå
Tunti koeyhdisteen antamisen jålkeen oraalisesti urospuoli-sille Std/ddY-hiirille (yksi ryhmå: 5 hiirta) annettiin suo-nen sisåån KCN:aa (annos: 2,4 mg/kg) mainituille hiirille ja sen jalkeen mitattiin eloonjaamisaika.
Tulokset
Farmakologisessa kokeessa 1 mainitut yhdisteet 1-14 osoitti-vat KCN:lla aiheutetusta aivojen hapenpuutteesta karsivien hiirien eloonjååmisaikojen erinomaisen pidentamisen. Yhtaån kuolemantapausta ei havaittu tutkituissa hiirisså, kun yhdis-teita 1-10 annettiin annoksena 100 mg/kg. Kun yhdisteita 12-14 annettiin annoksena 300 mg/kg, ja yhdistettå 11 annoksena 100 mg/kg, vain yksi hiiri, joka oli saanut yhdistettå 11 ja yksi hiiri, joka oli saanut yhdistettå 13 kuoli. Sitå vastoin kontrolliryhmån 5 hiirta, joille ei annettu koeyhdistettå, kuolivat pian KCN:n injektoinnin jålkeen.
II
90869 13
Esimerkki 1 (1) Liuokseen, jossa oli 150 g 3-aminopyridiiniå liuotettuna 1000 ml:aan tolueenia, tiputettiin 176 g 2-kloorietyyli-iso-syanaattia pisaroittain 30 minuutin kuluessa jååhdyttåen. Kun oli sekoitettu huoneenlåmmosså 5 tuntia, saostuneet kiteet kerattiin suodattamalla, jolloin saatiin 318 g N-(2-kloo-rietyyli)-N'-(3-pyridyyli)ureaa.
Sp.: 136-138 eC.
(2) Seokseen, jossa oli 150 g N-(2-kloorietyyli)-N'-(3-pyridyyli) ureaa liuotettuna 500 xnl:aan tetrahydrofuraania ja 500 ml:aan dimetyyliformamidia, lisåttiin 31,6 g natriumhydridiå (60 % oljysuspensio) jåillå jååhdyttåen 20 minuutin kuluessa. Kun oli sekoitettu jåillå jååhdyttåen 10 minuuttia ja huo-neenlairanossa 2 tuntia, lisattiin 10 ml etikkahappoa ja liuo-tin tislattiin pois. Jåånndkseen lisattiin kyllåstettyå suo-lavetta ja kloroformia ja liukenemattomat aineet erotettiin suodattamalla. Kloroformikerros pestiin natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jaånnos uudelleenkiteytettiin kloroformin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 108,5 g 1-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia. Sp.: 161-163eC.
(3) Liuokseen, jossa oli 150 g l-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia liuotettuna 1500 mlsaan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisattiin 40 g natriumhydridiå (60 % oljydispersio). Kun seosta oli sekoitettu huoneenlåmmossa 10 minuuttia, lisattiin pisaroittain 154 g kinnamyylikloridia (trans-muoto) jåillå jååh-dyttåen ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Kun oli lisåtty 10 ml etikkahappoa, liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jåånnokseen lisåttiin vettå ja uutettiin sen jålkeen kloro-formilla. Kyllåstetyllå natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllåstetyllå suolavedellå pesemisen jålkeen uute kuivattiin. Kloroformi tislattiin pois ja jåånnokseen lisåttiin isopropyylieetteriå. Saostuneet kiteet keråttiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 238,1 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia 14 malla ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 238,1 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia varittominå prismoina.
Saanto: 92,7 %.
Sp.: 114,5-116 °C.
Hydrokloridi (polymorfinen)s
Sp.: 188-190eC (uudelleenkiteytetty metanoli-isopropanolista) 206-209*C (uudelleenkiteytetty metanoli-isopropanolista)
Hydrobromidi:
Sp.: 180-199eC (uudelleenkiteytetty isopropanolista) Sulfaatti:
Sp.: 195-198eC (uudelleenkiteytetty etanoli-metanolista) Metaanisulfonaatti:
Sp.: 155-156eC (uudelleenkiteytetty isopropanolista) Esimerkit 2-37 Kåsittelemållå esimerkissa 1—(2) saatua l-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia ja kinnaxnyyliyhdistettS (II) samalla ta-valla kuin esimerkissa 1—(3) saatiin yhdisteet, jotka on esitetty jaljesså taulukoissa 1-1 - 1-4.
is 90869
Taulukot 1-1 0
II
A ^ R-Q-N NH + X ' - (CH 2) m - (Y) n -> - ( D ) ( 1Π ) (X1 = klooriatomi tai p-tolueeni- sulfonyyliryhma) R-Q-N N- (CH 2) n - (Y) n AAj/ - ( I ) (R - Q - = (/ X)— , Y = - C H = C H - , b and n = 1) (trans) vhdiste (USaanto , ,SP' . , £ ,—v (uud.kiteytykseen key t. 1 iuot in ) LU C N-- I /γλ Γ 137 - 138 -c 2 \=/‘CI 73-1 (isopropano1i) r—λ 138 — 139.5 ‘c 3 -O0CH’ 59·3 (isopropanoli) r.—λ 107.5 —-109 'c 4 -CA I60'1 I Apropancm
Taulukko 1-1 (jatkuu) 16
Ynciste[I)L Sp.
- aantc (uud.kiteytykseer •h o kåyt.liuotin] lo p \—/
LU C
/r^\ 7 5 ~ 7 7 *c 5 Λ=) rH 60'2 (isopropanoli- "OCH3 isopropvvlieetteri) yT-^ 9 6 ~ 9 8 *c 6 } 59.7 (ispprppanpli- CHs isoprppyylieetteri) /T~\ 115.5 — 118*c 7 χ y 64.3 (isppropanpli) C H 3 -e=/
117-— 118.5*C
^ ~\ / 65.3 (isaprppanpli) W- Cl /tt\ 91. 5 ~ 9 3 *c 9 y 41.0 (isppropanoli- CII30-c= isppropyylieetteri ) r, λ 1-33. 5 ~ 135 "c 10 ,.;(=/ 68·3 (isopropanol i ]
fi~~\ 133 — 134.5 ’C
11 y j- 6 73.7 [ispprppanpli) ,T\ 137 ~ 140 'c 12 vJ/ήί1 61·3 f i s opropanoli)
\ 109 — 11 0.5 ‘C
13 ~\=J 57.6 ( ispprppanol i)
95 - 100 *C
14 ~\ y 4 8.9 (ispprppanoli) _^=-CF 3 _ 90869
Taulukko 1-1 (jatkuu) 17
Yhdiste tllsaantn SP- E /7“T\ s, (uud.kitevtykseen --H O _//a\) ^ ^ \—/ kayt.1iuotin) /Γ"Λ 119.5 —'121'c ^ \ ) 61.3 (isopropanoli]
Cr 3 -
//~\ 1-17.5 — 119"C
16 \ /-CFj 40.1 (isopropanoli) C1 vt-λ 9 6 ~ 9 8.5 *c Π y 72.3 (isopropanoli- C 1 - r r t. t r r i )
a λ 10 5.5 ~ 10 7 ‘C
18 _)~C1 60·1 (dietyylieetteri)
Taulukko 1-2 O
A
R - Q - N N - (CH 2) n- (Y) „ —<^Aj) - ( I ) (R-fi-= N—λ , rsngas A = /ττ\ . m = 1 ) U~ <3
Yhdiste (I) ς , Sp.
. - aan C (uud.kiteytykseen h o -(Y)n - kayt.liuotin) in t.
LU C
121 — 123.5*c 19 *C=C- 48.3 (isopropanoli) 18
Taulukko 1-2 (jatkuu)
Yhdiste (I)ς , Sp.
. - aan C (uud.kiteytykseen c -(Y)n - kåyt.liuotin) LD t_
UJ C
95 ~ 101 'c 20 -CH = CH- 46.5 (isopropanoli - (cis) isopropyy lieetten) \ 118 ~ 122 *c 21 (- CH = CH -) z 61.6 M_nn (trans) ( isopropanoli- _ isopropyy 1 leetten )
Taulukko 1-3
O
Λ ^ R-Q-N N - (CH r) m - (Y)„ -fAJ> - ( I ) <R - Q - = N —λ , Y = - CH = CH -. n = 1 ) ^ / (trans)
Yhdiste (I) Sp .
£ /Γ~\ Saantc (Uud. kiteyty kseen m £ n\ AX) % , · , uj c \——/ kayt . liuotin) r—λ Chydroklorid ij
22 3 -f V> 70.6 194 - 196°C
(isopropanoli-isopropyylieetteri)
ChydrokloridiJ
oo O J/~\ CO ! 189 - 187°C
\ ) ' (isopropanoli- _____isopropyylieetteri) l;
Taulukko 1-3 (jatkuu) 90869 19
Yhdiste(I) 2c.
£ o _J/~'\ 3aanto ( uud . kiteytykseen ^ ^ m \^ % kayt . liuotinl I [^hydrokloridi]
o, fi /T^ o o c 162 - 16 4UC
24 b / o3.fa (isopropaηo 1 i - he ksaan i) ,—. [hydroklorid i]
25 4 -/¾ 48.6 156 - 162UC
\=/ (isopropanoli] 26 /γ~λ (hydrokloridi]
5 X) 60.3 164 - 165°C
'—' I (isopropanoli) .— [hydrokloridij 27 3 -f V) 72.4 188 " 19.1°0 \=/ Qj [etanoli] „ , .r , ChydrokloridiJ .
28 3 -K^J 35.1 181 . 165oc __' 3__(etanoli) ! ,—. [hvdrokloridi-3 29 3 -P) 60.1 “7 - 17° c
\=^CF3 (etanoli J
on o r 1 c n 1 Ih yd rok 1 o ri d il
30 3 r7\=/ C1 60·1 163 - 165°C
___β___( etanoli )_
9 7 - 9 8°C
31 3 V-Cl 78.2 (etyy 1 i - \=/ asetaatti) 32 3 -f~% 51.3 }h/8d:nk/7n9S’cril1 ___C"·-___[etanoli! [hydro kl o ri di] 33 3 67.8 f171"l.74°c ru n\=/ (asetoni- 0 n 3 u - , , .
etanoli- _____dietyylieetteri) /Γ”Λ Thydrokloridi]
34 3 -f X) 61.6 185 - 187°C
C 1 -'(etanoli]
Taulukko 1-4 20 0 R-Q-N N - ( C H 2) „ - (Y) - ( I ) (R-Q-= N -Tv ,rengas A= —Λ , n = 0 ) L>
Esim. Yhdiste(I'Saanto Sp.
nro * (uud.kiteytykseen m kåyt. liuotin fhydrokloridi] 35 1 75.8 r^-205“c [etanoli- _____isopropyvlieetteri)
100 - 102°C
36 2 48.5 (isopropanoli- isopropyylieetteri)
69 - 7 0.5°C
37 3 82.3 (isopropanoli-
Isopropyylieetteri)
Esimerkit 38-43 (1) Kasittelemalla aminopyridiiniyhdistetta (XI) ja 2-kloori-etyyli-isosyanaattiyhdistettå (XII) samalla tavalla kuin esi-merkissa l-(l), saatiin jaljessa taulukossa 2 esitetyt yhdis-taet.
Taulukko 2 R - fl - N H 2 + XsCH2CH2NC0 —> R-Q-N1 HCONH - (C H 2) 2X5 (XI) (XD) (XI) (Xs = C i ) il 90869 21
Taulukko 2 (jatkuu) I---
Esim.Yhdiste (XH) Sp .
nro - (uud.kiteytyksgen R - Q — kayt. liuotin)
38 114 - 11 7°C
'(1) ^ / (asetoni)
39 /rr^ 112.5 - 116°C
'(1) J (asetoni- =N/ isopropanoli]
40 rn 164 - 167°C
. (1) (/ NN_ (metanoli) \=N/
.4(]) /"V- 147 - 150°C
\tø_/ (asetoni) 42 147 — 150 *c \cr l/ ( isopropanoli )
43 110 — 112’C
*(1) (. / CHz- (isopropanoli- isopropyylieetteri) (2) Kåsittelemållå edellå saatuja yhdisteitå samalla tavalla kuin esimerkissa l-(2) saatiin jaljessa taulukossa 3 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 3
O
R-0-NHC0NH-(C H r) 2X5 -►
( X Π1 ) R-O-N NH
_ ( ΠΙ )
Taulukko 3 (jatkuu) 22
Esim. Yhdiste (III) Sp.
nro -(uud. kiteytykseen _ q _ kayt, liuotin) 38 /γ-λ 209 — 211 "c -(2) N y (isopropanoli) 39 165 ~ 167 *c.
-(2) \ y— (etanoli) \=N/ 40 tr Nv 269 - 275 *c -(2) '/ y— (asetaatti - vesi)
Esim Yhdiste (XIII) Sp.
nro ‘ - - (uud . kitey tykseen pj _ q _ kåyt. liuotin)
41 /N-a 1JB8 — 191 *G
-(2) v y— ( isopropanol i) \N=/ 42 .228- 230.5 ’c -(2) N y— (metanoli) 43 /tn\ 88~89*c -(2) VCH2- (etyy1iasetaatti - '“Ν' isopropyy 1 ieetteri ) (3) Kasittelemallå edellå saatua imidatsolidinoniyhdistetta (III) ja sinnamyyliyhdistettå (II) samalla tavalla kuin esimerkisså 1—(3) saatiin jaljessa taulukossa 4 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 4 0 90869 23 Λ ^ R-Q-N NH + X'-CCHj)« -(Y)„-</Ax) -- (1) ( D ) (χΐ = klooriatomi tai p-tolueeni-sulfonyyliryhma)
O
R-Q-N N - (CH 2) m - (Y) n - ( I ) (rengas A = , Y=-CH = CH- (trans), m ja n=l)
Yhdiste (I) Sp.
. -3aantc ( uud . kiteytykseer E R — Q — % kåyt. liuotin) •H o tn L· UJ C_____ 38 161-163‘c - (3) / 85.7 (isopropanoli) 39 α-λ 91-92.5’c -(3) (/ y— 77.9 (isopropyyli- eetteri)
40 118-120 *C
" / 58.0 (isopropanoli- ^ isoDrppwlieetteri 41 N —λ 134 - 135.5 'c - (3) {f / 87.7 (isopropanoli)
42 yy~ N\ 129-131 *C
-(3) N y— 64.3 (isopropanoli) 1 3 rj—,\ 6 4 — 6 7 ’c -(3) /-CHz- 60.0 ( isopropanol i- isopropyy1ieetteri 24
Esimerkit 44-83
Kasittelemalla esirnerkeissa 42-(2) - 52-(2 ) saatuja yndisteita ja sinnamyyliyhdistetta (II) samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(3) saatiin jaljessa taulukoissa 5-1 - 5-(4) esitetyt yhdisteet.
Taulukot 5-1 0 A ^ R-Q-N NH + X'-(CHz). -(Y)« Ay —ϊ I I (ΠΙ) ( Π ) ^ (X1 = klooriatomi tai p-tolueeni-sulfonyyliryhma)
O
R-Q-N N - (CH 2 ) m - (Y) n I-1 ( I ) ( Y=-CH=CH- (trans), m ja n=l) . Yhdiste_( I )_ς , Sp.
.μ ο ί/~'λ C ( uud . kiteytykseer R — Q “ ~^A y kayt. liuotin) /Γ“\\ /77\ 187.5 190 ‘c 44 N y— —\ y-Cl 61.0 (metanoli- etanoll) /Γ“\\ λ-λ 122.5 ~ 124.5 *c <5 ”OCI ^-1 (isopropanol i) ~ 77 77 179-182-0 46 O- c-^0 65'1 (etanolil j—ς. r—. 150~l51.5‘c 47 ftT y y / 76.3 (isopropanoli) I! 25 90869
Taulukko 5-1 (jatkuu)
Yhdiste ( I ) Sp.
--,—. Saanto (uud.kiteytvkseen "ω P R _ Q _ ~\A y ^ kåy t. 1 lu ot i n ] lu c // T\ f} Λ 105 — 107 *c ^ N _y \ / 61.0 (isopropanol i 1 ' ' - CH 3 /Γ-Λ r, λ 132 — 134*c 49 N y— y 67.3 (isopropanol i 1 x=^ 0 C H 3 λ—r\ /7~\ 154 — 157.5 ‘c
50 / -f ') 61.3 (etano 1 i J
/ΓΊ\ 17 3 - 17 5 *C
51 N y— y-CH 3 4 8.0 (isopropanol i 1
/r~T\ /7-Λ 14 3 ~ 14 5 *C
52 N_y— y-OCH 3 72.9 (i sopropanol i)
/T^ /ΓΛ 151 — 152.5 ‘C
53 ff y— y- F 69.3 (isopropanol i)
/^\ 152—154.5 ’C
! 54 "N_y— / 66.1 (isopropanol i) \\ /ΓΛ 151.5 -153.5 -c 55 \ / ~~\ /-Cl 58.1 (isopropanol!) /ΓΛ 1-8 4 18 8 “c 56 \ / ~~\ / 65.7 (isopropanol i) 171 - 17 3 *c 57 \ /— \ /-^1 70.3 (isopropanol i) /7~^\ /TR\ 141-142.5t 58 y— —^ y 69.3 (isopropanol i) r
Taulukko 5-1 (jatkuu) 26 vhdiste (1) ? o .
~ r—λ ^snl-c (uud.kiteytvkseen c R — Q - -/'Av % kavt. liuotin) CO u \ / LU C · r.—λ C ] ytt\ 175.5 — 177.5 *c \ /— \ / 71 -0 (isopropanol i ) /T^s. 161-163.5-c 60 ^ ) \ /-Cl 45.3 (isopropanoli)
Æ~*\ 157.5 - 160 *C
61 W“ CH3^W 63·0 (isopropanol i) 62 fV -f\ 70 8 83~84·5ΐ
63 fV -/Λ 51 3 131 ~134 'C
° Ncrjj/ C^=J 51(isopropanol i)
Taulukko 5-2
O
A ^ R - Q - N N - ( CH 2) „ - (Y) n ( 1 ) (R — Q = V^>-. m = 1 )
Yhdiste ( I )_ 5p, E /Γ“Λ Saantt (uucj,kiteytykseen -(Y)rv- Ay % kavt. liuotin)
LU C
r—λ 106—112‘C
64 - CH = CH - / 68.5 ( isopropanol i - (cis) i sooroovv1 i eetteri)
/7~\\ 175 - 176 'C
65 (-CH=CH-)r y 61.5 (isopropanoli) (trans)
II
Taulukko 5-2 (jatkuu) 90869 27
Yhdiste ( )_ Sp.
E /Γ“Λ Saantc (uud.kiteytykseen .
"in ° -(Y)n- —\ A y % kavt. liuotin)
LU C
/Γ-^γ 134-140'C
66 (-CH=CH-)z ~\ / 41.3 (kloroformi - (trans) isopropyy1 i eetteri)
Taulukko 5-3
O
A „ R-Q-N N - ( C H z) m - (Y) n -(Ay ( I ) (R-Q = N^^, Y=-CH = CH- (trans), n=l)
Yhdisté(I) Saanto --- Sp .
.μ o // Δ\\ * (uud. kiteytykseen ^ £ ~\ / kayt. liuotin) /Γ“Λ 109 — 112*c 68 3 ~\__J 61.6 (isopropanoli- ' ’ isopropvv1 ieetteri)
r, λ 125-— 127 'C
69 2 y 63.2 (isopropanoli- i sopropyy 1 i eett eri ) /n\ .98 ~ 101 *c 81 5 ~y y 61.0 (kloroformi- isopropvvlieetteri) 10-5 — 10 7 *c ^ ~~\ / 64.2 '(isoDroDwlieetteri)
,—. 9 7 —^ 9 9 "C
71 6 y 81.0 (kloroformi- heks^ani) 28
Taulukko 5-3 (jatkuu) /hdiste (I) ς E f,—Λ 3 a a n t ο ο rr> -ν Ay % (uud.kiteytykseen w c \==·' kåyt. liuotin) /γ-λ 61 ~ 6 2 ‘c 72 3 ~\_y 60.7 (isopropanol i- 'Cl isoD.roDVvlieetteri )
π λ '80 —- 8 2 *C
73 3 57.0 (isopropanoli) Ν=^ CH a □.sopropyylieetteri
r, λ 9 9 ~ 10 0 'C
74 3 / 63.4 (etyyliasetaatti) /ρ-Λ [hydroklorid i] 75 3 -K y 65-3 177 - 180.5°c CF 3 (etanoli)
α-λ 81 ~ 8 3 ‘C
^ 3 \ /'Cl 62.0 (etyyliasetaatti-
Cl- isopropyylieetteri /ρ~Λ 132 — 133 *c 77 3 y y-C1 79.6 (etyyliasetaatti) [hydro klorid ij
78 3 -f^> 63.1 166 - 168°C
CH30-X==/ (asetoni,- _____mRtannli 1_
f, Λ 108.5 - 110.5°C
79 3 y 70.0 (isopropanoli-
Cl- isopropyylieetteri 11 90869 29
Taulukko 5-4 O
A ^ R-Q-N N - ( C li z) «, - (Y ) n ~\Ay ( I ) rengas:A= .n = 0)
Esim. Yhdiste (I) Sp.
nro --Saanto {uud.kiteytykseen R — Q — m (%) kåyt. liuotin)
Ch vdrokloridiH
80 .TV 1 65.3 - «B”C
\—/ (etanoli- isopropyylieetteri)
yr-A 108 - 109°C
81 N y- 2 48.2 (isopropanoli- isopropyy 1 ieetteri ) i_byoroklondij 82 rV- 1 53.8 ” isopropyylieetteri ] /} \ Chvdrokloridi1 83 f Γ 2 62’4 53 ' 56°C (etanoli- isopropvvlieetteri1 30
Esimerkki 84 (1) Liuokseen, jossa oli 1,6 g N-(3-pyridyylimetyyli)-ety-leenidiamiinia liuotettuna 30 ml:aan tetrahydrofuraania, li-såttiin 1,49 g karbonyylidi-imidatsolia 0°C:ssa. Seosta se-koitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, ja sitten huoneenlammdssa 4 tuntia. Liuotin tislattiin pois ja jaånnos puhdistettiin si-likageelipylvaskromatografialla (liuotin: kloroformi-me-tanoli=15:l) ja uudelleenkiteytettiin isopropanolin ja hek-saanin seoksesta, jolloin saatiin 1,43 g l-(3-pyridyylimetyy-li)-2-imidatsolidinonia.
Sp.: 58-86eC.
(2) Kasittelemalla edella saatua 1-(3-pyridyylimetyyli)-2-imidatsolidinonia ja kinnamyylikloridia (trans-muoto) samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(3) saatiin (E)-l-kinnamyyli-3- (pyridyylimetyyli)-2-imidatsolidinonia.
Saanto: 65,0 %
Sp.: (oksalaatti) 105-115eC (haj.) (uudelleenkiteytettyna isopropanoli-isopropyylieetterista)
Esimerkki 85 (1) Kasittelemalla N-(4-pyridyylimetyyli)-etyleenidiamiinia samalla tavalla kuin esimerkissa 96-(1) saatiin l-(4-pyri-dyylimetyyli)-2-imidatsolidinonia.
Sp.: 153-155°C (uudelleenkiteytetty isopropanoli-isopropyyli-eetterista).
(2) Kasittelemalla 1-(4-pyridyylimetyyli)-2-imidatsolidinonia ja kinnamyylikloridia (trans-muoto) samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(3) saatiin (E)-l-kinnamyyli-3-(4-pyridyylimetyy-li)-2-imidatsolidinoni.
Saanto: 69.8 %
Sp.: (hydrokloridi) 150-152°C (uudelleenkiteytettiin isopropanol i - i s opr opyyl ieet ter i s tå ) li 90869 31
Esimerkki 86
Liuokseen, jossa oli 20 g N-(2-kloorietyyli)-N'-(3-pyridyy-li)ureaa liuotettuna 200 ml:aan dimetyylisulfoksidia, lisat-tiin jailla jaShdyttaen 13 g KOH-jauhetta, ja seosta sekoitettiin huoneenlammossS 1,5 tuntia. Edelleen lisattiin 3,4 g KOH-jauhetta ja sitten lisattiin 16,8 g kinnamyylikloridia (trans-muoto) jfiillS jååhdyttaen ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia, ja sen jalkeen sekoitettiin huoneenlammossa 30 minuuttia. Seos laimennettiin 300 ml:11a vetta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedella, kyllastetylla suolavedella ja kuivattiin, ja etyyliasetaatti tislattiin pois. Jåannokseen lisattiin 100 ml 70 % etikka-happoa ja seosta kuumennettiin 90°C:ssa 10 minuuttia ja kon-sentroitiin alipaineessa. Jaannos liuotettiin etyyliasetaat-tiin ja pestiin kahdesti kyllastetylla suolavedella ja kah-desti vedella ja kuivattiin. Etyyliasetaatin pois tislaamisen jalkeen jaannSs uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 21,96 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatso-lidinonia.
Saanto: 78,6 %.
TSman tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet olivat identti set esimerkisså 1 saadun naytteen ominaisuuksien kanssa.
Valmistusesimerkki 1 (kuvaa keksinndn mukaisen menetelman menetelmSvaihtoehtoa, saatu yhdiste ei ole kohdeyhdiste) (1) Liuosta, jossa oli 11 g N-(4-pyridyyli)etyleenidiamiinia ja 5,3 g 2-nitrokinnamyylikloridia (transmuoto) liuotettuna 60 ml:aan etanolia, sekoitettiin huoneenlammossM 30 minuutin ajan ja sekoitettiin sitten 50°C:ssa 90 minuutin ajan. Liuo-tin tislattiin pois alipaineessa ja jaånnokseen lisattiin 10% natriumhydroksidin vesiliuosta ja seos uutettiin kloroformil-la. Uutteen kuivaamisen jSlkeen kloroformi tislattiin pois ja jaSnnos puhdistettiin silikageelipylvaskromatografialla (li-uotin: kloroformi-metanoli-trietyyliamiini= 20:1:0,1), 32 jolloin saatiin 2,33 g (E)-N-(2-nitrokinnamyyli)-Ν'- (4-pyri-dyyli)-etyleenidiamiinia keltaisena aineena.
MS (m/e)i 298 (M*) (2) Liuokseen, jossa oli 2,33 g ylla saatua tuotetta liuotet-tuna 50 ml:aan kloroformia sisåltåvåån seokseen, lisåttiin 1,52 g karbonyylidi-imidatsolia 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 40 tuntia. Liuotin tislattiin pois alipai-neessa ja jåånnos pestiin vedellå, kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jaånnos puhdistettiin silikageelipylvåskromato-grafialla (liuotin: kloroformi-metanoli= 3:1) ja uudelleenki-teytettiin isopropanolin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,44 g (E)-l-(2-nitrokinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia.
Saanto: 56,8%, sp.: 205-206°C (haj.).
Esimerkki 87 (1) Kåsittelemållå 10 g N-(3-pyridyyli)etyleenidiamiinia ja 4,5 g kinnamyylikloridia (trans-muoto) samalla tavalla kuin valmistusesimerkisså 1-(1) saatiin 2,91 g (E)-N-kinnamyli-N'-(3-pyridyyli)etyleenidiamiinia oljyisenå jåånnoksenå.
MS (m/e): 253 (M+).
(2) Kåsittelemållå 2,53 g (E)-N-kinnamyyli-N'-(3-pyridyyli)-etyleenidiamiinia ja 1,63 g karbonyylidi-imidatsolia samalla tavalla kuin valmistusesimerkisså l-(2) saatiin 1,96 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyy1i)-2-imidatsolidinonia.
Saanto: 70%.
Tåmån tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet olivat identti-set esimerkisså 1 saadun nåytteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 88 (1) Liuokseen, jossa oli 5,37 g (E)-N-kinnamyyli-N'-(3-pyridyyli) etyleenidiamiinia liuotettuna 100 ml:aan li 90869 33 tetrahydrofuraania, lisåttiin 4,5 g trietyyliamiinia ja seos jååhdytettiin jåillå. Seokseen lisåttiin pisaroittain 20 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisålsi 5,12 g tiofosgeenia, 5 minuutin kuluessa, ja sen jålkeen seosta sekoitettiin jåillå jååhdyttåen 30 minuuttia ja sitten huoneenlåmmosså 2 tuntia. Liuotin tislattiin pois, ja jåånnos liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellå ja kuivattiin, ja sen jålkeen liuotin tislattiin pois. Jåånnds puhdistettiin silikageelipylvåskromatogra-fialla (liuotin: kloroformi-metanoli=20:1), jolloin saatiin 2,86 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli) imidatsolidiini-2-tionia karamellimaisena aineena.
MS (m/e): 295 (M+).
(2) Liuokseen, jossa oli 3,02 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)imidatsolidiini-2-tionia liuotettuna 40 ml:aan 4 N suolahappoa, lisåttiin pisaroittain 10 ml vesiliuosta, jossa oli 1,03 g NaN02. Kun oli sekoitettu huoneenlåmmosså 1 tunti, seos tehtiin emåksiseksi lisååmållå natriumhydroksidiliuosta, ja saostuneet kiteet keråttiin suo-dattamalla. Saadut kiteet pestiin vedellå, kuivattiin ja puhdistettiin sitten silikageelipylvåskromatografialla (liuotin: kloroformi-metanoli=30:1), ja sen jålkeen uudelleenkiteytet-tiin etanolista, jolloin saatiin 1,74 g (E)-l-kinnamyyli-3- (3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia.
Saanto: 61 %.
Tåmån tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet olivat identti-set esimerkisså 1 saadun nåytteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 89 (1) 50 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisålsi 16,2 g karbonyylidi-imidatsolia, lisåttiin pisaroittain liuos, jossa 011 9,4 g 3-aminopyridiiniå liuotettuna 50 ml:aan tetrahydrofuraania, jåillå jååhdyttåen 5 minuutin kuluessa. Kun oli sekoitettu jåållå jååhdyttåen 30 minuuttia ja huoneenlåmmosså 34 1 tunti, seos jååhdytettiin jålleen jåillå ja lisattiin 1,33 g (E)-kinnamyyliamiinia, ja sen jålkeen sekoitettiin huo-neenlåmmosså 18 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, jåånnos liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellå ja kui-vattiin ja sen jålkeen liuotin tislattiin pois. Jåånnos puh-distettiin silikageelipylvåskromatografialla (liuotin: kloro-formi-metanoli= 20:1), jolloin saatiin 5,9 g (E)-N-kinnamyy-li-N'-(3-pyridyyli)ureaa vårittomånå karamellimaisena ainee-na.
MS (m/e): 253 (M+).
(2) Liuokseen, jossa oli 2,51 g (E)-N-kinnamyyli-N'-(3-pyri-dyyli)ureaa liuotettuna 30 ml:aan dimetyyliformamidia, lisattiin 990 mg natriumhydridiå (60 % oljydispersio) jåillå jååhdyttåen ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisattiin 2,8 g l-kloori-2-p-tolueenisulfonyylioksietaania ja seosta sekoitettiin jåållå jååhdyttåen 6 tuntia. Kun dime-tyyliformamidi oli tislattu pois alipaineessa, jåånnos lai-mennettiin vedellå ja uutettiin kloroforroilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellå, kuivattiin ja sitten liuotin tislattiin pois. Jåånnos puhdistettiin silikageelipylvåskromato-grafialla (liuotin: kloroformi-metanoli= 30:1) ja uudelleen-kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,65 g (E)-l-kinna-myyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia.
Saanto: 60 %.
Tåmån tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet olivat identti-set esimerkisså 1 saadun nåytteen ominaisuuksien kanssa.
Viite-esimerkki 1 (1) Liuokseen, jossa oli 11,2 g fenyyliasetyleeniå liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania, lisattiin pisaroittain 78,8 ml 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta 5-8°C:ssa. Sitten lisåttiin pisaroittain 150 ml heksametyylifosforamidiliuosta, joka sisålsi 29,4 g l-bromi-6-(2-tetrahydropyranyylioksi)- 90869 35 heksaania, 10-20°C:ssa. Kun oli sekoitettu 20°C:ssa 30 mi-nuuttia, reaktioseos kaadettiin jåaveteen ja uutettiin hek-saanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellå, kuivattiin ja sitten orgaaninen liuotin tislattiin pois. Jåånnos puhdistet-tiin silikageelipylvåskromatografialla (liuotin: heksaani-etyyliasetaatti=10:1), jolloin saatiin 18,3 g l-fenyyli-8-(2-tetrahdyropyranyylioksi)-l-oktyyniå oljyisenå aineena.
MS (m/e): 286 (M+).
Tåmå tuote ja seuraavissa viite-esimerkeisså saadut tuotteet kåytettiin sellaisenaan ilman eristysta tai puhdistusta myd-hemmisså vaiheissa tai låhtoaineina esimerkkeihin.
(2) 150 mlsaan tetrahydrofuraani-dietyleeniglykoliseosta (2:15) lisåttiin 12 g l-fenyyli-8-(2-tetrahydropyranyyliok-si)-1-oktyynia ja 3,35 g litiumalumiinihydridia. Seosta kuu-mennettiin ja tetrahydrofuraani tislattiin pois kunnes sisa-lMmpdtilaksi tuli 120°C. Kun seosta oli kuumennettu palautus-jaahdytyksessa samassa IMmpdtilassa 1 tunti, se jaåhdytettiin j&illå. Seokseen lisattiin jaitH ja seos uutettiin etyyli-asetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 10 % vetykloridiha-polla, vedella, natriumvetykarbonaattiliuoksella, suolave-dellå, mainitussa jårjestyksessa, kuivattiin ja sitten liuotin tislattiin pois. Jåånnos liuotettiin 250 mlsaan metanolia ja siihen lisattiin 1,1 g p-tolueenisulfonihappoa. Seosta se-koitettiin huoneenlåmmosså 1 tunti ja seokseen lisåttiin 2 ml trietyyliamiinia. Metanoli tislattiin pois ja jåånnos puh-distettiin silikageelipylvåskromatografialla (liuotin: hek-saani-etyyliasetaatti=3:1), jolloin saatiin 7,5 g (E)-8-fe-nyyli-7-okten-l-olia oljyisenå aineena.
Saanto: 87,6 % MS (m/e): 186 (M-H20) 204 (M+).
(3) Liuokseen, jossa oli 7,5 g (E)-8-fenyyli-7-okten-l-olia liuotettuna 60 ml:aan pyridiiniå, lisåttiin 9,1 g p-tolueeni-sulfonyylikloridia 0°C:ssa. Kun oli sekoitettu 10°C:ssa 5 36 tuntia, lisattiin 10 ml vetta ja seosta sekoitettiin 30 mi-nuuttia, jonka jålkeen lisattiin 200 ml eetteriå. Seos pes-tiin 10 % vetykloridihapon vesiliuoksella, vedella ja kyllas-tetyllå suolavedella. Orgaaninen kerros kuivattiin, ja liuo-tin poistettiin alipaineessa. Saatu vaalean keltainen oljyi-nen tuote puhdistettiin silikageelipylvaskromatografialla (liuotin: heksaani-etyyliasetaatti=5:1), jolloin saatiin 12 g (E)-l-fenyyli-8-p-tolueenisul£onyylioksi-2-okteenia 61jyisena tuotteena.
MS (M/e): 358 (M+), 186 (M-TsOH).
Viite-esimerkit 2 ja 3 (1) Fenyyliasetyleenia ja tetrahydropyranyylioksiyhdistet-ta kåsiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkisså 1-(1), jolloin saatiin jaljessa taulukossa 6 esitetyt yhdisteet.
li
Taulukko 6 90869 37 <gVc Ξ C H + Br-(Clli). - -> 0-CSC-(CH:), - ( VI )
Yhdiste (VIII)
Viite- --Fysi- esim. _ kaali- ΗΓΟ : (a\— m ?en \—/ luonne 2-0) />- 4 n^' aine oijyi- 3 - (1) 5 nen n=/ aine 38 (2) Edella saatuja yhdisteitå kasiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissa l-(2), jolloin saatiin jaljessa taulukossa 7 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 7
<^>-C = C - (CH 2) „ - —> <^MY) (CH*)„-0II
( VI ) (DO
(Y=-CH = CH - ( trans ), n = l) vnte- Fysi- esim. kaalinen nro luonne \ ky— m 2-(2. O- 4 neO' 2.(2) 0- 5 Seiyi‘ aine 39 90869 (3) Edella saatuja yhdisteita kasiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissa l-(3), jolloin saatiin jaljessli tauiukossa 8 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 8 <^a\- (Y)„ - (CHz)m -OH -> <^Α^~ (Y)» - (CH,). -X' (DO ( Π ) (Y=-C1I = CII- ( trans ), n=l, χΐ = tolueenisulfonyylioksiryhma Yhdiste (II)
Viite- _ Fysi- esim. _ kaaliner nro m luonne 01J V i - 2 - (3) f y— 4 nen a i n e 3 - (3) f y- 5 nen \—/ aine 40
Viite-esimerkki 4 (1) Suspensioon, jossa oli 4 g bentsyylitrifenyylifosfonium-kloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisattiin 7,07 ml ΐ,β M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta, jaahdyttaen 0°C:ssa. Kun oli sekoitettu huoneenlamrnossa 30 minuuttia, lisattiin 1 g 2-hydroksitetra'nydrofuraania, jonka jalkeen sekoitettiin huoneenlamrnossa 16 tuntia. Sen jalkeen, kun oli palautus-jaåhdytetty 2 tuntia, liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois. Jaannos puhdistettiin silikageelipylvaskromatografialla (liuotin: heksaani-etyyli-asetaatti=2:1), jolloin saatiin 2 g (E)-5-fenyyli-4-penten- 1-olia varittomana oljyisena aineena, MS (m/e): 162 (M+), 144 (M-H2O) (2) Kasittelemalla edella saatua yhdistetta samalla tavalla kuin viite-esimerkissa 1-(3), saatiin (E)-l-fenyyli-S-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-penteenia oljyisena aineena.
Viite-esimerkit 5-12 (1) Trifenyylifosfoniumyhdistetta kasiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissa 4-(1), jolloin saatiin jaljessa taulu-kossa 9 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 9 CH«P4 (Ph) 3X4·-> /a\— CH = CH-(C H 2) 3-OII (K-a) X'-' ( trans) li 90869
Taulukko 9 (jatkuu) 41
Viite- Yhdiste [IX - a] -ysi- esim· r—^ kaali- nrc (/μ\— nen __\-j=/_ luonnn 5 - (1) Oljyi- >=/ nen ^ q I a i ne 31 jyi-
6- U) (V
\—/ a i n e ^ CII a 7- <l> nenyl" \ a i n e OCII3
Qljyi- 8 - (1) \ y nen 1=^ aine __Cj__ 9 - (1) /~V- Oljyi- k=/ nen CII3 ain e oijyi- 10 - (1) — n e n aine CF3 11- (1) Ci-Q- 3 i ne 12- (1) C1-(0>- “η71' \ aine
Cl 42 (2) Edella saatuja yhdisteita kasiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissa 1-(3), jolloin saatiin jaljessa taulukossa 10 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 10 (IX -a) -> K* y— C H = C H — (CHz) 3 - X ' (trans) ( Π - a) (X·*· - P~tolueenisulfonyylioksiryhma)
Viite- Yhdiste (II - a] Fysi- esim. - kaali- nro /A nen \ / luonne 5 - (2) — Oljyi- nen XCI aine 6-(2) — Oljyi-
Nnen C H 3 aine 7 - (2) Oljyi- —/ nen X OCII3 aine l!
Taulukko 10 (jatkuu) 90869 43 V/iite- Yhdiste [II - a] Fysi-esim. --—---kaali- n ro Λν men \ / luonne 8-(2) 0- I a i ne __CJ__ 9 - (2) 0- Oljyi- | nen CII a a i n e 10- (2) 01 jy i - 1=/ nen CF3 aine 11- (2) Cl—01jyi- \—/ nen aine 12- (2) Cl—0- nenyi' \ aine
Cl
Claims (2)
- 44
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27265586 | 1986-11-14 | ||
JP27265586 | 1986-11-14 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI874865A0 FI874865A0 (fi) | 1987-11-04 |
FI874865A FI874865A (fi) | 1988-05-15 |
FI90869B FI90869B (fi) | 1993-12-31 |
FI90869C true FI90869C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=17516947
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI874865A FI90869C (fi) | 1986-11-14 | 1987-11-04 | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4886817A (fi) |
EP (1) | EP0268229B1 (fi) |
JP (1) | JPS63239281A (fi) |
KR (1) | KR930002488B1 (fi) |
CN (1) | CN1017245B (fi) |
AT (1) | ATE78033T1 (fi) |
AU (1) | AU597444B2 (fi) |
CA (1) | CA1304376C (fi) |
DE (1) | DE3780259T2 (fi) |
DK (1) | DK597687A (fi) |
ES (1) | ES2046193T3 (fi) |
FI (1) | FI90869C (fi) |
GR (1) | GR3005227T3 (fi) |
HU (1) | HU198199B (fi) |
IE (1) | IE61446B1 (fi) |
IL (1) | IL84409A (fi) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4600430A (en) * | 1985-02-22 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Pyridinylimidazolidinone compounds |
GB9224144D0 (en) * | 1992-11-18 | 1993-01-06 | Erba Carlo Spa | Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation |
JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
US7129359B2 (en) | 2002-07-09 | 2006-10-31 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
AU2004255414A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method of treating or preventing central nervous system disorders with compounds having selectivity for the alpha 3 subunit of the benzodiazepine receptor |
WO2005082054A2 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Sosei Co., Ltd. | Combinations for the treatment of fungal infections |
US7259174B2 (en) * | 2004-05-25 | 2007-08-21 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
WO2006078698A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Cengent Therapeutics, Inc. | 2-imidazolone and 2-imidazolidinone heterocyclic inhibitors of tyrosine phosphatases |
US8354434B2 (en) | 2006-01-30 | 2013-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Cyclourea compounds as calcium channel blockers |
PE20110341A1 (es) | 2006-08-15 | 2011-06-21 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DE LA ESTEROIL-CoA-DESATURASA |
AU2013206248B2 (en) * | 2008-06-27 | 2016-06-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Organic compounds |
US8420661B2 (en) * | 2010-04-13 | 2013-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Arylethynyl derivatives |
CN102840229B (zh) * | 2012-08-31 | 2015-11-18 | 中国舰船研究设计中心 | 可调心螺旋桨轴承装置 |
UA116023C2 (uk) * | 2013-07-08 | 2018-01-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора |
UA118035C2 (uk) * | 2013-10-07 | 2018-11-12 | Сінгента Партісіпейшнс Аг | Гербіцидні сполуки |
UA120309C2 (uk) | 2015-06-03 | 2019-11-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Етинільні похідні |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ184081A (en) * | 1976-06-01 | 1980-10-08 | Velsicol Chemical Corp | 1-thiazol-2-yl-1 3-imidazolidn-2-ones |
US4604127A (en) * | 1984-07-17 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | Herbicidal pyridazinylimidazolidinone compounds |
JPS6133172A (ja) * | 1984-07-24 | 1986-02-17 | Kotobuki Seiyaku Kk | 1,3−置換−2−イミダゾリジノン誘導体,胃腸運動亢進剤及びその製造方法 |
AU568789B2 (en) * | 1985-02-22 | 1988-01-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | 3,3'-dinitrodiphenylether from m-dinitrobenzene |
US4600430A (en) * | 1985-02-22 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Pyridinylimidazolidinone compounds |
JPH06133172A (ja) * | 1992-10-20 | 1994-05-13 | Fujitsu General Ltd | ファクシミリ装置 |
-
1987
- 1987-11-04 FI FI874865A patent/FI90869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-05 JP JP62280203A patent/JPS63239281A/ja active Granted
- 1987-11-09 IL IL84409A patent/IL84409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 AU AU81125/87A patent/AU597444B2/en not_active Ceased
- 1987-11-13 AT AT87116792T patent/ATE78033T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 CA CA000551760A patent/CA1304376C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-13 KR KR1019870012808A patent/KR930002488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 HU HU875064A patent/HU198199B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 DE DE8787116792T patent/DE3780259T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 CN CN87107864A patent/CN1017245B/zh not_active Expired
- 1987-11-13 IE IE306387A patent/IE61446B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 ES ES198787116792T patent/ES2046193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 DK DK597687A patent/DK597687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-13 EP EP87116792A patent/EP0268229B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-29 US US07/292,211 patent/US4886817A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-17 GR GR920401559T patent/GR3005227T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI874865A0 (fi) | 1987-11-04 |
US4886817A (en) | 1989-12-12 |
EP0268229A2 (en) | 1988-05-25 |
JPS63239281A (ja) | 1988-10-05 |
ES2046193T3 (es) | 1994-02-01 |
IL84409A0 (en) | 1988-04-29 |
ATE78033T1 (de) | 1992-07-15 |
DK597687D0 (da) | 1987-11-13 |
EP0268229B1 (en) | 1992-07-08 |
GR3005227T3 (fi) | 1993-05-24 |
IL84409A (en) | 1991-12-15 |
AU597444B2 (en) | 1990-05-31 |
HU198199B (en) | 1989-08-28 |
EP0268229A3 (en) | 1990-09-19 |
CA1304376C (en) | 1992-06-30 |
FI874865A (fi) | 1988-05-15 |
IE873063L (en) | 1988-05-14 |
CN87107864A (zh) | 1988-08-31 |
AU8112587A (en) | 1988-05-19 |
HUT45983A (en) | 1988-09-28 |
DK597687A (da) | 1988-05-15 |
DE3780259T2 (de) | 1992-12-24 |
KR880006231A (ko) | 1988-07-22 |
KR930002488B1 (ko) | 1993-04-02 |
JPH05396B2 (fi) | 1993-01-05 |
DE3780259D1 (de) | 1992-08-13 |
IE61446B1 (en) | 1994-11-02 |
CN1017245B (zh) | 1992-07-01 |
FI90869B (fi) | 1993-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI90869C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP1758857B1 (en) | Indole derivatives as antiviral agents | |
AU2021232732A1 (en) | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation | |
US6495582B1 (en) | Isoxazole compositions useful as inhibitors of ERK | |
US4563455A (en) | Antiulcer fused imidazole compounds | |
US5428164A (en) | Certain 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
KR101941048B1 (ko) | 아미노 알킬 치환 n-티에닐벤즈아미드 유도체 | |
KR100442561B1 (ko) | 5산화2질소신타아제의억제제로유용한환상아미디노제 | |
EP2113500A1 (en) | MAPK/ERK kinase inhibitors | |
WO2006058012A2 (en) | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists | |
EP1922310A2 (en) | Triazole derivatives useful as axl inhibitors | |
CN106995403B (zh) | 不对称脲及其医学应用 | |
JPWO2012036278A1 (ja) | グリシントランスポーター阻害物質 | |
HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
AU714701B2 (en) | Novel thiophene derivative and pharmaceutical composition thereof | |
EP1943244A1 (en) | Pyrazole-isoquinoline urea derivatives as p38 kinase inhibitors | |
EP0270091B1 (en) | Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes | |
EP0413343B1 (en) | Furan derivatives | |
NZ228871A (en) | 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
CS250229B2 (en) | Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives' production | |
TWI840423B (zh) | 甲狀腺素受體β促效劑化合物 | |
US4454143A (en) | Tricyclic antihistamines | |
WO1998022443A1 (fr) | Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique | |
CN117396471A (zh) | 新的哌啶衍生物和包含其的用于抑制自分泌运动因子的药物组合物 | |
WO2000018763A2 (en) | 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |