FI90869B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90869B
FI90869B FI874865A FI874865A FI90869B FI 90869 B FI90869 B FI 90869B FI 874865 A FI874865 A FI 874865A FI 874865 A FI874865 A FI 874865A FI 90869 B FI90869 B FI 90869B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
isopropanol
group
imidazolidinone
solvent
Prior art date
Application number
FI874865A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI874865A0 (fi
FI874865A (fi
FI90869C (fi
Inventor
Masaru Inage
Hajime Tamaki
Mikio Takeda
Hiroshi Wada
Takashi Ochiai
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of FI874865A0 publication Critical patent/FI874865A0/fi
Publication of FI874865A publication Critical patent/FI874865A/fi
Publication of FI90869B publication Critical patent/FI90869B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90869C publication Critical patent/FI90869C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

90869
MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISTEN IMIDATSOLIDINONIJOH
DANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee menetelmää uusien imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi.
Tekniikan tasosta tunnetaan vatsan liikettä edistävää vaikutusta omaava l-pyrrolidinoetyyli-3-pyridyyli-2-imidatsoli-dinonijohdannaiset sekä herbisidinä aktiiviset l-alkyyli-3-pyridyyli-2-imidatsolidinonijohdannaiset (tutkimattomat japanilaiset patenttijulkaisut nro 33172/1986 ja 194082/1986).
Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö koskee uusia imidatsolidinonijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I), tai niiden farmaseuttisesti sopivaa suolaa: 0
A
R-Q-N N - (CJ! r) «—(Y) n—\ Ay (1) 1_I Nr=/ jossa R on pyridyyli- tai pyrimidinyyliryhmä; rengas A on fe-nyyli tai mono- tai disubstituoitu fenyyli, jolloin substi-tuentti(tit) on valittu ryhmästä halogeeniatomi, C1-C4-alkyy-li, Ci-^-alkoksi ja trihalogeeni-C1-C4-alkyyli; Y on vinylee-ni- tai etynyleeniryhmä; m on kokoluku 1-6; n on kokoluku 0-2; ja Q on metyleeniryhmä tai yksinkertainen sidos, ja keksinnölle on tunnusomaista se mitä on esitetty patenttivaatimuksen tunnusmerkkiosassa.
2
Edullisten toteutusmuotojen kuvaus
Imidatsolidinoniyhdisteillä (I) ja niiden suoloilla on voimakas aktivoiva vaikutus aivojen aineenvaihduntaan, niillä on mieleen kohdistuva (nootropic) vaikutus ja/tai antidepressiivinen vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia aivojen akti-vaattoreina.
Esimerkkejä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavista edullisista yhdisteistä ovat ne, joissa rengas A on fenyy-liryhmä, metyylifenyyliryhmä tai kloorifenyyliryhmä; Y on vinyleeniryhmä; m on 1-3; n on 1; ja Q on yksinkertainen sidos. Edullisimpia esimerkkejä ovat ne, joissa R on 3-pyri-dyyliryhmä, 4-pyridyyliryhmä tai 2-pyrimidinyyliryhmä; rengas A on fenyyliryhmä, 3-metyylifenyyliryhmä, 2-kloorifenyyliryhmä, 3-kloorifenyyliryhmä tai 4-kloorifenyyliryhmä; Y on vinyleeniryhmä; m on 1-3; n on 1; ja Q on yksinkertainen sidos.
Tässä keksinnössä, ellei toisin määrätä, kaavan -CH=CH- mukainen vinyleeniryhmä voi olla joko cis-muodossa (nimittäin (Z)-konfiguraatio) tai trans-muodossa (nimittäin (E)-konfiguraatio) seuraavien kaavojen mukaisesti: \ / \
/C - C s ja C = C
H H J H \ (cis-muoto) (trans-muoto) tai niiden seoksena.
Valmistusmenetelmät Tämän keksinnön yhdiste (I) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavien menetelmien mukaan: 90869 3
Menetelmä (a):
Kondensoidaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste: /r\\ X ' - (CH 2) *—( Y ) »—<'AV> W (II) jossa Y, m, n ja rengas A merkitsevät samaa kuin yllä ja X1 esittää reaktiivista jäännöstä, joka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, fenyylisulfonyylioksiryhmä, alempi alkyyli-fenyylisulfonyylioksiryhmä ja alempi alkyylisulfonyylioksi-ryhmä; yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa:
O
Λ / ' (III) R - Q - N N H ' ' I_1 jossa R ja Q merkitsevät samaa kuin yllä.
Menetelmä (b):
Annetaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suolan: R - Q — N H C II 2 C II 2 MII — (Cil 2) „—( Y ) n—<^> (Iv) jossa substituentit merkitsevät samaa kuin yllä, reagoida karbonyloivan aineen kanssa, joka on valittu ryhmästä kar-bonyylidi-imidatsoli, di-alerapi-alkyylikarbonaatti, fosgeeni ja disukkini-imidikarbonaatti.
Menetelmä (c):
Annetaan yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen suolan:
S
II
A /Γ*.
R-Q-N_N - (C H r) m—( Y ) π—fAj (V) 4 jossa substituentit merkitsevät samaa kuin yllä, reagoida hapettavan aineen kanssa, joka on valittu ryhmästä typpihapo-ke ja dimetyylisulfoksidi-trifluorietikkahappo.
Menetelmä (d):
Kondensoidaan yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste tai sen suola: r-q-nhconh- (ch*).—(y) (VI) jossa substituentit merkitsevät samaa kuin yllä, yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa: X2CHjCH2X3 (VII) jossa X2 ja X3 esittävät reaktiivisia jäännöksiä, jotka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, fenyylisulfonyylioksiryhmä, alempi alkyylifenyylisulfonyylioksiryhmä, ja alempi alkyy-lisulfonyyliryhmä.
Näin saatu tuote muutetaan tarvittaessa farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen.
Lähtöyhdisteiden (III), (IV), (V) ja (VI) suoloina voidaan esimerkiksi sopivasti käyttää mitä tahansa mineraalihap-posuoloja, kuten hydrokloridi ja sulfaatti, orgaanisia hap-poadditiosuoloja, kuten oksalaatti ja tartraatti, tai alka-limetallisuoloja, kuten natriumsuola ja kaliumsuola.
Menetelmävaihtoehdot (a) ja (d) voidaan suorittaa happoa vastaanottavan aineen läsnäollessa tai ilman sitä sopivassa liuottimessa. Esimerkkejä reaktiivisista jäännöksistä X1, X2 ja X3 ovat klooriatomi, bromiatorni, jodiatomi jne., metyy-lisulfonyylioksiryhmä, etyylisulfonyylioksiryhmä, fenyylisulfonyylioksiryhmä, p-tolueenisulfonyylioksiryhmä jne.
n 90869 5
Sopivia esimerkkejä happoa vastaanottavista aineista ovat joko epäorgaaniset tai orgaaniset emäkset, kuten alkalimetal-lialkoksidi, alkalimetallihydroksidi, maa-alkalimetallihyd-roksidi, alkalimetallikarbonaatti, alkalimetallivetykarbo-naatti, alkyylialkalimetalli, aikaiimetailiamidi, alkalime-tallihydridi, trietyyliamiini, trimetyyliamiini, N-metyyli-morfoliini, tetrabutyyliammoniumsuola, jne. Lisäksi tähän tarkoitukseen voidaan käyttää KF-alumiinioksidia, KF-seriit-tiä, KF-silikageeliä, jne. Sopivana liuottimena voidaan käyttää tavanomaisia liuottimia, kuten asetoni, dimetyyliformami-di, dimetyylisulfoksidi, tetrahydrofuraani, dioksaani, kloroformi, vesi tai näiden seokset. Nämä reaktiot voivat tapahtua sopivasti -70oC-l00°C:ssa, erityisesti -30-25°C:ssa.
Menetelmävaihtoehto (b) voidaan suorittaa joko emäksen läsnäollessa tai ilman sitä liuottimessa. Esimerkkinä karbonyloi-vasta aineesta voidaan mainita dietyylikarbonaatti. Kun kar-bonyloivana aineena käytetään fosgeenia, reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa, ja edullisia esimerkkejä tällaisesta emäksestä voivat olla orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, pyridiini, imidatsoli ja vastaavat. Liuottimena voidaan edullisesti käyttää kloroformia, tetrahydrofuraania, dioksaania, bentseeniä, dimetyyli-formamidia, jne. Tämä reaktio voi tapahtua edullisesti -30eC-60°C:ssa, erityisesti -10-10eC:ssa.
Menetelmävaihtoehdossa (c) yhdisteen (V) tai sen suolan reaktio hapettimen kanssa voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa. Esimerkiksi silloin, kun hapettimena käytetään typpi-hapoketta, reaktio voidaan edullisesti suorittaa liuottamalla yhdiste (V) tai sen suola ja mineraalihappo (esim. suolahappo, rikkihappo, vetybromidihappo, jne.) liuottimeen ja lisäämällä sen jälkeen alkalimetallinitriitin, kuten natrium-nitriitin, kaliumnitriitin, jne. liuos. Liuottimena tässä tapauksessa voidaan sopivasti käyttää vettä, alempia al-kanoleja, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat, dioksaania, tetrahydrofuraania, tai näiden seoksia. Tämä reaktio voi tapahtua sopivasti -20eC-50°C:ssa, erityisesti -10-25eC:ssa.
6
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut imidatsolidino-nijohdannaiset (I) ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat ovat käyttökelpoisia aivojen aktivoijana. Tarkemmin, yhdisteet (I) ja sen suolat voivat tehokkaasti pidentää eloonjää-misaikaa hiirillä, jotka kärsivät KCN:n aiheuttamasta aivojen hapenpuutteesta tai alipaineisesta hapen niukkuudesta, ja niillä on voimakas suojaava vaikutus aivoiskemiaa vastaan. Yhdisteet (I) ja niiden suolat voivat myös parantaa KCN:n aiheuttamia aivojen energia-aineenvaihdunnan häiriöitä. Lisäksi yhdiste (I) ja sen suola parantavat skopolamiinin aiheuttamaa amnesiaa ja niillä on kouristuksia estäviä, AChE:tä (asetyylikoliiniesteraasia) inhiboivia ja GABA:aa jäljitteleviä ja GABAtaa tehostavia vaikutuksia. Esimerkiksi tämän keksinnön yhdisteellä (I) ei ole vain suojaavia vaikutuksia voimakasta sähköshokin aiheuttamaa kouristusta ja KCN:n aiheuttamaa aivojen hapenpuutetta vastaan, kuten seuraavissa kokeissa 1 ja 2 on esitetty, tämän keksinnön (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni voi annoksella 30 mg/kg (p.o.) myös merkittävästi pidentää eloonjäämisaikaa hiirillä, jotka kärsivät alipaineisesta hapenniukkuudesta, pidettäessä mainittuja hiiriä suljetussa säiliössä alipaineessa (paine: 165 mmHg = n. 2,2 kPa). Lisäksi samalla kun KCN:n tiedetään aiheuttavan erilaisia aivojen energia-aineenvaihdunnan sairauksia, kuten merkittävää laskua ATPsssä, kreatiini-P:ssä, glukoosissa tai glykogeenissä aivoissa, (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni pystyi inhiboimaan vähentymistä näissä energia-aineenvaihduntaan liittyvissä aineissa ja parantamaan KCN:n aiheuttamia aivojen aineenvaihduntasairauksia. Perustuen näihin terapeuttisiin vaikutuksiin voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja käyttää aivojen aineenvaihdunnan aktivoijana ja/tai mieleen kohdistuvana (nootropic) lääkkeenä.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja imidat-solidinoniyhdisteitä (I) ja niiden suoloja voidaan käyttää myös antidepressiiveinä, koska ne voivat tehokkaasti lyhentää hiirten liikkumattomuusaikaa niiden pakotetun uinnin aikana ja ne myös lisäävät spontaania liikunta-aktiivisuutta.
I! 90869 7
Esimerkiksi keksinnön mukainen (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyy-li)-2-imidatsolidinoni annoksella 45 mg/kg osoitti merkittävään spontaanin liikunnan lisääntymistä hiirissä, jotka saivat apomorfiinia (annos: 0,03 tai 0,1 mg/kg, s.c.) sen antamisen jälkeen oraalisesti.
Yhdisteellä (I) ja sen suolalla voi myös olla inhiboiva vaikutus mahanesteen eritykseen ja niitä voidaan käyttää ma-hanestehaavauman hoitoon ja ehkäisyyn. Esimerkiksi silloin, kun mahanesteen eritys mitattiin 5 tuntia koeyhdisteen vatsa-kalvon sisään antamisen jälkeen mahaportista sidotuille rotille, keksinnön mukainen (2E,4E)-1- 5-(2-kloorifenyyli)-2,4-pentadienyyli-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni ja (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonihydrokloridi annoksella 30 mg/kg alensivat jopa 42 % mahanesteen eritystä.
Lisäksi tämän keksinnön mukainen yhdiste (I) on vähän myrkyllinen ja se on erittäin turvallinen lääkkeinä käytettynä. Esimerkiksi (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsoli-dinonin akuutti toksisuus (LDS0), joka arvioitiin 7 päivää sen oraalisesti antamisen jälkeen urospuolisille Std/ddY-hiirille, oli suurempi kuin 1500 mg/kg.
Yhdistettä (I) voidaan käyttää joko vapaana emäksenä tai sen suolana. Farmakologisesti sopivia suoloja voivat olla esimerkiksi suolat epäorgaanisten happojen, kuten vetykloridi-hapon, rikkihapon ja vetybromidihapon, kanssa; suolat orgaanisten happojen, kuten oksaalihapon, metaanisulfonihapon ja viinihapon, kanssa; additiosuolat aminohappojen, kuten gly-siinin, lysiinin, arginiinin, aspartaanihapon ja glutamiinih-apon sekä vastaavien kanssa. Nämä suolat voidaan valmistaa esimerkiksi käsittelemällä vapaata yhdistettä (I) vastaavilla hapoilla.
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti (esim. suonen sisään, lihaksen sisään, ihon alle). Yhdisteen (I) tai sen suolan annos voi vaihdella riippuen potilaan iästä, ruumiinpainosta, tilasta ja sairauksien 8 laadusta ja vaikeudesta, mutta voi tavallisesti olla noin 1-noin 100 mg, edullisesti 5-50 mg ruumiinpainon 1 kiloa kohti päivässä. Yhdistettä (I) tai sen suolaa voidaan käyttää farmaseuttisena valmisteena yhdessä tai sekoituksena farmaseuttisen täyteaineen kanssa, joka sopii oraalisesti tai parente-raalisesti annettavaksi. Farmaseuttinen valmiste voi olla kiinteä valmiste kuten tabletti, rae, kapseli, tai nestemäinen valmiste, kuten liuos, suspensio ja emulsio.
Farmaseuttiset valmisteet ovat steriilejä ja/tai voivat myös sisältää apuaineita, kuten stabilisaattoreita, kostutusainei-ta ja emulgaattoreita.
Tämän keksinnön lähtöyhdiste (II) voidaan valmistaa esimerkiksi sen menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 8, 326 (1965).
Vaihtoehtoisesti lähtöyhdiste (II) voidaan valmistaa käsittelemällä yleisen kaavan (VIII) mukaista yhdistettä: 0-CeC-(CH,).-oO (VIII) jossa substituentit merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, hapolla (esim. p-tolueenisulfonihappolla); tai pelkistämällä mainittu yhdiste (VIII) litiumalumiinihydridil-lä, ja käsittelemällä sen jälkeen hapolla, ja sen jälkeen muuttamalla saadun, yleisen kaavan (IX) mukaisen tuotteen hydroks iryhmä: <ςΑ^>-(Υ)η- (CH2).-OH <IX> jossa substituentit merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, reaktiiviseksi jäännökseksi tavallisella tavalla.
90869 9 Lähtöyhdiste (II) voidaan myös valmistaa muuttamalla yleisen kaavan (X) mukaisen yhdisteen hydroksiryhmä: fiX- (Ϊ).-ΟΗ,ΟΗ (χ) jossa substituentit merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, reaktiiviseksi jäännökseksi tavallisella tavalla, ja sen jälkeen haluttaessa käyttämällä maloniesterin synteettistä menetelmää ("Organic Chemistry", by Hammond, 3rd edition, p. 428, published by Hirokawa Shoten) toistuvasti. Valmistettaessa edellä olevaa lähtöainetta, voidaan yhdiste (IX), jossa Y on vinyleeniryhmä ja m=3, valmistaa esimerkiksi antamalla seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen: —CHz — P* (Ph) , X 4" jossa X4 on halogeeniatomi ja renkaalla λ on sama merkitys kuin edellä on määritelty, reagoida 2-hydroksitetrahydrofu-raanin kanssa emäksen (esim. n-butyylilitium) läsnäollessa huoneenlämmössä.
Lähtöyhdiste (III) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavien reaktiokaavojen mukaisesti:
X SCH zCH rNCO (XII) . - 20 ~ 80 *C
R — Q - NH 2-------► (XI)
O
R - Q - NHCONH - CHzCHzX5 -► M
(XIII) /\
^^1 R - Q - N N H
R - Q - NH - CHzCHz - NHz 1-1 (XIV) ( 111 ) 10 jossa X5 on halogeeniatomi ja R ja Q merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty.
Lähtöyhdiste (IV) voidaan valmistaa antamalla yhdisteen (II) reagoida edellä esitetyn yhdisteen (XIV) kanssa samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu menetelmävaihtoehdossa (a). Lähtöyhdiste (V) voidaan saada käsittelemällä lähtöyhdistettä (IV) tiokarbonyloivalla aineella (esim. dietyylitiokarbo-naatti, tiofosgeeni, tiokarbonyylidi-imidatsoli, disukkiini-imiditiokarbonaatti) samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu menetelmävaihtoehdossa (b), ja edelleen lähtöyhdiste (VI) voidaan saada käsittelemällä ylläolevaa yhdistettä (XI) ja seuraavan kaavan mukaista amiiniyhdistettäs IU N- (ClU)m—(Y) «— jossa substituentit merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, karbonyloivalla aineella samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu menetelmävaihtoehdossa (b).
Selitysosassa ja patenttivaatimuksissa termi "alempi alkyyli" tarkoittaa alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Farmakologiset kokeet
Koe 1
Estävä vaikutus maksimaalisella sähköshokilla aiheutettuun kouristukseen
Menetelmä
Tunti sen jälkeen kun oli oraalisesti annettu koeyhdistettä urospuolisille Std/ddY-hiirille, niille annettiin maksimaalinen sähköshokki (900 V:n vaihtovirta, 25 mA, 0,15 sekuntia) sarveiskalvoelektrodien kautta sähköstimulaattorista. Laskettiin hiirien lukumäärä, joilla oli suojaus yhtäjaksoista li 90869 11 laajaa kouristusta vastaan.
Tulokset
Alla luetellut tämän keksinnön yhdisteet inhiboivat täysin maksimaalisella sähköshokilla aiheutetun yhtäjaksoisen laajan kouristuksen annoksella 100 mg/kg.
Koeyhdiste Kemiallinen nimi nro 1. (E)-1-(4-kloorikinnamyyli)-3-(3-pyridyyli)-2-imidatso lidinoni 2. (E)-1-(4-kloorikinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatso lidinoni 3. (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonihyd rokloridi 4 . (E) -l-kinnamyyli-3- (2-pyrimidinyyli) -2-imidatsolidinoni 5. (E)-1-(3-kloorikinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni 6. (E)-1-(2-kloorikinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatso lidinoni 7. (E)-1-(3-metyylikinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatso lidinoni 8. (E)-1-(5-fenyyli-4-pentenyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni 9. (Z)-l-kinnamyyli-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni 10. (E)-l-kinnamyyli-3-(2-pyrimidinyyli)-2-imidatsolidinoni 12
Koeyhdiste Kemiallinen nimi nro 11. (E)-1-(2-kloorikinnamyyli)-3-(2-pyrimidinyyli)-2-imidatsolidinoni 12. (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyylimetyyli)-2-imidatsoli- dinonioksalaatti 13. (E)-1-(3-metoks ikinnamyy1i)-3-(3-pyridyy1i)-2-imidat- solidinoni 14. l-Fenyylietyyli-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinoni. Koe 2
Ehkäisevä vaikutus KCN:llä aiheutettuun aivojen hapenpuutteeseen
Menetelmä
Tunti koeyhdisteen antamisen jälkeen oraalisesti urospuolisille Std/ddY-hiirille (yksi ryhmä: 5 hiirtä) annettiin suonen sisään KCN:ää (annos: 2,4 mg/kg) mainituille hiirille ja sen jälkeen mitattiin eloonjäämisaika.
Tulokset
Farmakologisessa kokeessa 1 mainitut yhdisteet 1-14 osoittivat KCN:llä aiheutetusta aivojen hapenpuutteesta kärsivien hiirien eloonjäämisaikojen erinomaisen pidentämisen. Yhtään kuolemantapausta ei havaittu tutkituissa hiirissä, kun yhdisteitä 1-10 annettiin annoksena 100 mg/kg. Kun yhdisteitä 12-14 annettiin annoksena 300 mg/kg, ja yhdistettä 11 annoksena 100 mg/kg, vain yksi hiiri, joka oli saanut yhdistettä 11 ja yksi hiiri, joka oli saanut yhdistettä 13 kuoli. Sitä vastoin kontrolliryhmän 5 hiirtä, joille ei annettu koeyhdistettä, kuolivat pian KCN:n injektoinnin jälkeen.
li 90869 13
Esimerkki 1 (1) Liuokseen, jossa oli 150 g 3-aminopyridiiniä liuotettuna 1000 ml:aan tolueenia, tiputettiin 176 g 2-kloorietyyli-iso-syanaattia pisaroittain 30 minuutin kuluessa jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu huoneenlämmössä 5 tuntia, saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 318 g N-(2-kloo-rietyyli)-N'-(3-pyridyyli)ureaa.
Sp.: 136-138 eC.
(2) Seokseen, jossa oli 150 g N-(2-kloorietyyli)-N'-(3-pyridyyli) ureaa liuotettuna 500 ml:aan tetrahydrofuraania ja 500 ml:aan dimetyyliformamidia, lisättiin 31,6 g natriumhydridiä (60 % öljysuspensio) jäillä jäähdyttäen 20 minuutin kuluessa. Kun oli sekoitettu jäillä jäähdyttäen 10 minuuttia ja huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin 10 ml etikkahappoa ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin kyllästettyä suolavettä ja kloroformia ja liukenemattomat aineet erotettiin suodattamalla. Kloroformikerros pestiin natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännös uudelleenkiteytettiin kloroformin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 108,5 g 1-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia. Sp.: 161-163eC.
(3) Liuokseen, jossa oli 150 g l-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia liuotettuna 1500 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 40 g natriumhydridiä (60 % öljydispersio). Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 10 minuuttia, lisättiin pisaroittain 154 g kinnamyylikloridia (trans-muoto) jäillä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Kun oli lisätty 10 ml etikkahappoa, liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännökseen lisättiin vettä ja uutettiin sen jälkeen kloroformilla. Kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolavedellä pesemisen jälkeen uute kuivattiin. Kloroformi tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin isopropyylieetteriä. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 238,1 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia 14 maila ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 238,1 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia värittöminä prismoina.
Saanto: 92,7 %.
Sp.: 114,5-116 °C.
Hydrokloridi (polymorfinen):
Sp.: 188-190eC (uudelleenkiteytetty metanoli-isopropanolista) 206-209*C (uudelleenkiteytetty metanoli-isopropanolista)
Hydrobromidi:
Sp.: 180-199eC (uudelleenkiteytetty isopropanolista) Sulfaatti:
Sp.: 195-198eC (uudelleenkiteytetty etanoli-metanolista) Metaanisulfonaatti:
Sp.: 155-156eC (uudelleenkiteytetty isopropanolista) Esimerkit 2-37 Käsittelemällä esimerkissä 1—(2) saatua l-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia ja kinnamyyliyhdistettä (II) samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(3) saatiin yhdisteet, jotka on esitetty jäljessä taulukoissa 1-1 - 1-4.
Taulukot 1-1 is 90869 0
II
A ^ R-Q-N NH 4 X ' - (CU 2) m - (Y) n -AT -> - ( D ) ( ΙΠ ) (X1 = klooriatomi tai p-tolueeni- sulfonyyliryhma) R-Q-N N- (CH 2) m - (Y) n AAj/ - ( I ) / T\ (R - Q - = V X)— , Y = - C H = C H - , m and n = 1) (trans) vhdiste (11 Saanto , ,SPl, , , £ ,—v luud.kiteytykseen käyt. liuot in) TA Π 137 ~ 138-c 2 \=/’C1 73'' (isopropanoli) r—λ 138 — 139.5 ‘c 3 -O'0C^ 59·3 (isopropanoli) r.—λ 107.5 —-109 'c 4 A)-CHj I60·1 | äsopropanoU)
Taulukko 1-1 (jatkuu) 16
Ynciste(I)L Sp.
- aantc (uud.kiteytykseen •h a käyt. liuotin) o o \—/
LU C
/ry\ 7 5 ~ 7 7 *c 5 \=) rH 60'2 (isopropanoli- "OCH3 isopropvvlieetteri) 9 6 ~ 9 8 *c 6 } 59.7 (isopropanoli- CHs isopropyylieetteri) /T~\ 115.5 — 118*c 7 χ y 64.3 (isopropanolί)
yyyy 117-— 118.5*C
^ ~\ / 65.3 (isopropanoli) W- Cl /tt\ 91. 5 ~ 9 3 *c 9 y 41.0 (isopropanoli- CII 30-c= isopropyylieetteri) r, λ 1-33. 5 ~ 135 "c 10 c^=i> 68·3 (isopropanoli)
fi~~\ 133 — 134.5 ’C
11 y j- 6 73.7 (isopropanoli) ir-\ 137~140'c 12 vJ>:81 61·3 (isopropanoli) “Ui \ 109 — 11 0.5 *c 13 ~\=J 57.6 (isopropanoli) /T~\ 95 - 100 *c 14 ~\ y 4 8.9 (isopropanoli) _^=-CF 3 _
Taulukko 1-1 (jatkuu) 17 90869
Yhdiste (I)Saantn SP- E /7“T\ & (uud. kiteytykseen H O -//A') ^ ^ \—/ käyt.1iuotin) /rt\ 119.5 —'121'c ^ \ ) 61.3 (isopropanoli)
Cr 3 -
//~\ 1-17.5 — 119"C
16 \ /-CFj 40.1 (isopropanoli) C1 vt-λ 9 6 ~ 9 8.5 *c Π y 72.3 (isopropanoli- C1 - eetteri)
a λ 10 5.5 ~ 10 7 ‘C
18 _)~C1 60·1 (dietyylieetteri)
Taulukko 1-2 O
A ^ R - Q - N N - (CH 2) n- (Y) „ —<^Aj) - ( I ) ( R· ö - = N—λ , rengas A = /rr\ . m = 1 ) <3
Yhdiste (I) ς , Sp.
. - aan C (uud.kiteytykseen ho -(Y)n - käyt.liuotin) in t lu c 121 — 123.5'c 19 *C=C- 48.3 (isopropanoli) 18
Taulukko 1-2 (jatkuu)
Yhdiste (I)ς , Sp.
. - aan C (uud.kiteytykseen -rt o -(Y)n - käyt.liuotin) LD t_
UJ C
95 — 101 ‘e 20 -CH=CH- 46.5 (isopropanoli- (c i s) isopropyy lieetten) \ 118 ~ 122 *c 21 (- CH = CH -) z 61.6 M_nn (trans) (isoprppanolr- _ isopropyy 1 leetten )
Taulukko 1-3
O
A ^ R-Q-N N - (CH r) m - (Y)„ -fAJ> - ( I ) (R - Q - = N —λ , Y = - CH = CH -. n = 1 ) ^ / (trans)
Yhdiste (I) Sp .
E /Γ~\ Saantc (Uud. kiteytykseen m £ m -((AX) % , · , uj c \——/ käyt. liuotin) r—λ Chydroklorid ij
22 3 -f V> 70.6 194 - 196°C
'=' (isopropanoli- isopropyylieetteri) [hydrokloridij
oo O J/~\ CO ! 189 - 187°C
\ ) ' (isopropanoli- _____isopropyylieetteri) l;
Taulukko 1-3 (jatkuu) 90869 19
Yhdiste (I) 2c.
£ o _J/~'\ Saanto ( uud . kiteytykseen ^ ^ m \^ % käyt. liuotin) I [^hydrokloridi]
o, fi /T^ o o c 162 - 16 4UC
2^ 6 / o3.b (isopropano 1i - he ksaan i) ,—. [hydrokloridij
25 4 -/¾ 48.6 156 - 162UC
\=/ (isopropanoli) 26 /Γ“Λ (hydro kloridi]
5 X) 60.3 164 - 165°C
'—' J (isopropanoli) .— [hydrokloridij 27 3 ~((S 72.4 188 " 19.1°0 \=/ Qj (etanoli) 00 0 ~/T\, oi 1 ChydrokloridiJ .
28 3 75.1 181 _ 185oc __' 3__(etanoli) ! ,—. [hvdrokloridi-3 29 3 -f\ 60.1 - 17° c
\=^CF3 (etanoli J
on o r 1 en 1 Ih yd ro k 1 ori d il
30 3 r7\=/ C1 60·1 163 - 165°C
___β___( etanoli )_
9 7 - 9 8°C
31 3 V-Cl 78.2 (etyy 1 i - \=/ asetaatti) 32 3 -f~% 51.3 l^roUn^dil ___Cllj-__(etanoli) [hydro kloridi] 33 3 67.8 f171"l.74°c ru n\=/ (asetoni- ui ]U· , , .
etanoli- _____dietyylieetteri) /Γ”Λ Thydrokloridi]
34 3 -f X) 61.6 185 - 187°C
C 1 -'(etanoli)
Taulukko 1-4 20 0 R-Q-N N - ( C H 2) „ - (Y) - ( I ) (R-Q-= N —rv ,rengas A= —Λ , n = 0 )
Esim. Yhdiste (I Saanto Sp.
nro * (uud.kiteytykseen m käyt. liuotin fhydrokloridi]
35 1 15.8 f*?3-205"C
[etanoli- _____isopropyvlieetteri)
100 - 102°C
36 2 48.5 (isopropanoli- isopropyylieetteri)
69 - 7 0.5°C
37 3 82.3 (isopropanoli- isopropyylieetteri)
Esimerkit 38-43 (1) Käsittelemällä aminopyridiiniyhdistettä (XI) ja 2-kloori-etyyli-isosyanaattiyhdistettä (XII) samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(1) , saatiin jäljessä taulukossa 2 esitetyt yhdisteet .
Taulukko 2 R-Q - N H 2 + XsCH2CH2NC0 —> R-Q-NHCONH - (C H 2)2X5 (XI) (XD) (XI) (Xs = C l ) il 21 90869
Taulukko 2 (jatkuu) |---
Esim. Yhdiste (XH) Sp .
nro - (uud.k iteytykssen R - Q — käyt. liuotin)
38 114 - 11 7°C
'(1) ^ / (asetoni)
39 /rr^ 112.5 - 116°C
'(1) J (asetoni- =N/ isopropanoli)
40 rn 164 - 167°C
. (1) (/ NN_ (metanoli) \=N/ i(l) 147 - 150°c \^_/ (asetoni) 42 147 — 150 *c \cr l/ ( isopropanoli )
43 110 — 112’C
*(1) (. / CHz- (isopropanoli- isopropyylieetteri) (2) Käsittelemällä edellä saatuja yhdisteitä samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) saatiin jäljessä taulukossa 3 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 3
O
R-0-NHC0NH - (Cllz) 2 X 5 -►
( X Π1 ) R- Q - N NH
_ ( m )
Taulukko 3 (jatkuu) 22
Esim. Yhdiste (III) Sp.
nro -(uud. kiteytykseen pj _ q _ käyt, liuotin) 38 /γ-λ 209 —' 211 *c.
-(2) N y (isopropanoli) 39 165 — 167 *c.
-(2) \ y— (etanoli) \=N/ 40 tr Nv 269 - 275 *c -(2) '/ y— (asetaatti - vesi)
Esim Yhdiste (XIII) Sp.
nro ‘ - - (uud . kiteytykseen pj _ q _ käyt. liuotin)
41 /N-a 1JB8 — 191 *G
-(2) v y— ( isopropanoli) \N=/ 42 .228- 230.5 ’e -(2) N y— (metanoli) -(2) VCH2- (etyyliasetaatti- '=N/ isopropyy 1 ieetteri ) (3) Käsittelemällä edellä saatua imidatsolidinoniyhdistettä (III) ja sinnamyyliyhdistettä (II) samalla tavalla kuin esimerkissä l-(3) saatiin jäljessä taulukossa 4 esitetyt yhdisteet.
0
Taulukko 4 23 90869 Λ ^ R-Q-N NH + X'-(CH2)* -(Y)„-</Ax) -- (1) ( D ) (χΐ = klooriatomi tai p-tolueeni-sulfonyyliryhmä)
O
R-Q-N N - (CH 2) m - (Y) n - ( I ) (rengas A = , Y=-CH = CH- (trans), m ja n=l)
Yhdiste (I) Sp.
. -3aantc ( uud . kiteytykseer E R — Q — % käyt. liuotin)
•HO
tn t UJ c_____ 38 161-163‘c - (3) / 85.7 (isopropanoli) 39 α-λ 91 -92.5 r -(3) (/ y— 77.9 (isopropyyli- eetteri)
40 ,ρΝν 118-120 *C
" / 58.0 ( isopropanoli- ^ isoDrppyylieetteri 41 N —λ 134 - 135.5 ΐ - (3) / 87.7 (isopropanoli) 42 κτΝ\ 129-131 *c -(3) N y— 64.3 (isopropanoli) 1 3 n—,\ 6 4 — 6 7 ’c -(3) /-CHz- 60.0 ( isopropanol i- isopropyy1ieetteri 24
Esimerkit 44-83 Käsittelemällä esimerkeissä 42-(2) - 52-(2) saatuja yhdisteitä ja sinnamyyliyhdistettä (II) samalla tavalla kuin esimerkissä l-(3) saatiin jäljessä taulukoissa 5-1 - 5—(4) esitetyt yhdisteet.
Taulukot 5-1
O
A ^ R-Q-N NH + X 1 - (CH z) · -(YK Ay —ϊ I i ( DI ) ( Π ) (X1 = klooriatomi tai p-tolueeni-sulfonyyliryhmä)
O
R-Q-N N - (CH2) . - (Y) n I-1 ( I ) ( Y=-CH=CH- (trans), m ja n=l) . Yhdiste_( I )_ς , Sp.
.m o //“Λ C (uud. kiteytykseer ^ ^ R — Q “ ~~y A y käyt. liuotin) /Γ“\\ Λ-Λ 187.5 ~ 190 *c 44 N y— ~\ y-Cl 61.0 (metanoli- etanoli) /Γ“\\ λ-λ 122.5 ~ 124.5 *c « (J/- Wci 6 (isopropanol i)
179— 182 *C
j6 O" cy3 65'1 (etanoli) j—ς. r—. 150~l51.5‘c 47 ftT y y / 76.3 (isopropanoli) I! 25 90869
Taulukko 5-1 (jatkuu)
Yhdiste ( I ) Sp.
--,—. Saanto (uud.kiteytykseen "ω P R _ Q _ ~\A y ^ käyt. 1 iuot in ) lu c // T\ f} λ 105 — 107 *c ^ N_y \ / 61.0 (isopropanolia '-' - CH 3 /Γ-Λ r, λ 132 — 134*c 49 N y— y 67.3 (isopropanolia ^=7 x=^ 0 C H 3 —\\ /7~\ 154 — 157.5 ‘c 50 / -f ') 61.3 (etanoli)
/ΓΊ\ 17 3 - 17 5 *C
51 N y— y-CH 3 4 8.0 (isopropanol i)
/r~T\ /7-Λ 14 3 ~ 14 5 *C
52 N_y— y- OCH 3 72.9 (i sopropanol i) /T^ /ΓΛ 151 — 152.5 Ό 53 y— X)- F 69.3 (isopropanol i) /Γ~\ 152—154.5 ’c ! 54 "N y— / 66.1 (isopropanol i) yr-^\ /ΓΛ 151.5 153.5*c 55 \ / ~~\ /-Cl 58.1 (isopropanol!) yr^x /ΓΛ 1-8 4 18 8 “c 56 \ / ~~\ / 65.7 (isopropanol i)
^”\\ 171 - 17 3 *C
57 \ /— \ y-CF 3 70.3 (isopropanoli) /7~^\ /TR\ 141-142.5t 58 fy y— —^ y 69.3 (isopropanol i)
Taulukko 5-1 (jatkuu) r 26 vhdiste (1) ? o .
~ r—λ 1 a s n h o (uud. kiteytykseen c R — Q - -/'a V % k e vt. liuotin) CO u \ /
Lii C · r.—λ C1 ytt\ 175.5 — 177.5 *c \ /— \ / 71 -0 (isopropanol i ) /TT\ /r\ 161-163.5 ΐ 60 ^ ) \ /-Cl 45.3 (isopropanoli) /} /r^. 157. 5 - 160 *c 61 W“ CH3^W 63·0 (isopropanol i) 62 f\_ _f\ 70 8 83~84.5-c \=Nk c/=/ °'8 Vsopropanol i) 63 fV -/Λ 51 3 ^31^134,0 ° Ncrjj/ C^=J 51(isopropanol i)
Taulukko 5-2
O
A ^ R - Q - N N - ( CH 2) „ - (Y) n ( 1 ) (R — Q = V^>-. m = 1 )
Yhdiste ( I )_ Sp, E /Γ“Λ Saanti (uucj. kiteytykseen -(Y)rv- Ay % käyt. liuotin) uj c r—λ 106 — 112 *c 64 - CH = CH - / 68.5 ( isopropanol i - (c i s) isooroovv1ieetteri)
j7~\ 17 5 ~ 1 7 6 'C
65 (-CH=CH-)r y 61.5 (isopropanol!) (trans)
II
Taulukko 5-2 (jatkuu) 90869 27
Yhdiste ( )_ Sp.
E Y7~\\ Saantc (uud.kiteytykseen .
° -(Y)n- Ay % kävt. liuotin) /7-\ 134-140'c 66 (-CH=CH-)z ~\ / 41.3 (kloroformi - (trans) i sopropyy 1 i eet t eri)
Taulukko 5-3
O
A „ R-Q-N N - ( C H z) m - (Y) „ -(Ay ( I ) (R-° = N^^, Y=-CH = CH- (trans), n=l)
Yhdistd(I) Saanto --- Sp .
•rH o m //A Yv * (uud. kiteytykseen ^ £ ~\ / käyt. liuotin) /TTy 109 — 112*c 68 3 ~\__J 61.6 (isopropanoli- ' ’ isopropyy1ieetteri)
r, λ 125-— 127 'C
69 2 y 63.2 (isopropanoli- i sopropyy 1 ieetteri ) /n\ .98 ~ 101 *c 81 5 y 61.0 (kloroformi- isooropvvliBetteri) 10-5 — 10 7 *c ^ ~~\ / 64.2 '(isoDroDVvlieetteri) ,—. g 7 ~~ g g 'c 71 6 y 81.0 (kloroformi- heksaani) 28
Taulukko 5-3 (jatkuu) /hdiste (I) ς E f,—Λ Saanto --1 o rr> -v Ay % (uud.kiteytykseen w c ^==-^ käyt. liuotin) /Γ-Λ 61 ~ 6 2 ‘c 72 3 \_V 60.7 (isopropanol i- 'Cl isoDroDVvlieetteri)
π λ '80 —- 8 2 *C
73 3 57.0 (isopropanoli) v=^ CU 3 isopropyylieetteri
r, λ 99 ·— 100 *C
74 3 / 63.4 (etyyliasetaatti) /ρ-Λ Chydroklorid i] 75 3 y 65.3 177 - 180.5°c CF 3 (etanoli)
α-λ 81 ~ 8 3 ‘C
76 ^ ~~\ /' 6 1 62.0 (etyyliasetaatti-
Cl- isopropyylieetteri /ρ~Λ 132 — 133 *c 77 3 y y-C1 79.6 (etyyliasetaatti)
QiydrokloridiJ
18 3 63.1 16 6 - 16 8°C
CH30-X==/ (asetoni,- _____metannli )_
f, Λ 108.5 - 110.5°C
79 3 y 70.0 (isopropanoli-
Cl- isopropyylieetteri n 90869 29
Taulukko 5-4 O
A
R-Q-N N - (CU*) . - (Y) „ ~\Ay ( I ) rengas:A= ,n = 0)
Esim. Yhdiste (I) Sp.
nro --Saanto {uud . kiteytykseen R — Q — m (%) käyt. liuotin)
Ch vdrokloridiH
80 1 65.3 - i58”C
\—/ (etanoli- isopropyylieetteri)
yr-A 108 - 109°C
81 N y- 2 48.2 (isopropanoli- isopropyy 1 ieetteri ) i_byoroklondij 82 fV- 1 53.8 iiUÄi- N isopropyylieetteri) /} \ Chvdrokloridi1 83 f r 2 62’4 53 ' 56°C ^ etanoli - '"N isopropvvl ieetteri ) 30
Esimerkki 84 (1) Liuokseen, jossa oli 1,6 g N-(3-pyridyylimetyyli)-ety-leenidiamiinia liuotettuna 30 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin 1,49 g karbonyylidi-imidatsolia 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, ja sitten huoneenlämmössä 4 tuntia. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin si-likageelipylväskromatografiällä (liuotin: kloroformi-me-tanoli=15:l) ja uudelleenkiteytettiin isopropanolin ja hek-saanin seoksesta, jolloin saatiin 1,43 g 1-(3-pyridyylimetyyli ) -2-imidatsolidinonia.
Sp.: 58-86eC.
(2) Käsittelemällä edellä saatua l-(3-pyridyylimetyyli)-2-imidatsolidinonia ja kinnamyylikloridia (trans-muoto) samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(3) saatiin (E)-l-kinnamyyli-3- (pyridyylimetyyli)-2-imidatsolidinonia.
Saanto: 65,0 %
Sp.: (oksalaatti) 105-115eC (haj.) (uudelleenkoteytettynä isopropanoli-isopropyylieetteristä)
Esimerkki 85 (1) Käsittelemällä N-(4-pyridyylimetyyli)-etyleenidiamiinia samalla tavalla kuin esimerkissä 96-(1) saatiin l-(4-pyri-dyylimetyyli)-2-imidatsolidinonia.
Sp.: 153-155°C (uudelleenkiteytetty isopropanoli-isopropyyli-eetteristä).
(2) Käsittelemällä l-(4-pyridyylimetyyli)-2-imidatsolidinonia ja kinnamyylikloridia (trans-muoto) samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(3) saatiin (E)-l-kinnamyyli-3-(4-pyridyylimetyy-li)-2-imidatsolidinoni.
Saanto: 69.8 %
Sp.: (hydrokloridi) 150-152°C (uudelleenkiteytettiin isopro-pano1i-isopropyy1ieetteristä) li 90869 31
Esimerkki 86
Liuokseen, jossa oli 20 g N-(2-kloorietyyli)-N'-(3-pyridyy-li)ureaa liuotettuna 200 ml:aan dimetyylisulfoksidia, lisättiin jäillä jäähdyttäen 13 g KOH-jauhetta, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Edelleen lisättiin 3,4 g KOH-jauhetta ja sitten lisättiin 16,8 g kinnamyylikloridia (trans-muoto) jäillä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia, ja sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Seos laimennettiin 300 ml:11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kyllästetyllä suolavedellä ja kuivattiin, ja etyyliasetaatti tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 100 ml 70 % etikka-happoa ja seosta kuumennettiin 90°C:ssa 10 minuuttia ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kahdesti kyllästetyllä suolavedellä ja kahdesti vedellä ja kuivattiin. Etyyliasetaatin pois tislaamisen jälkeen jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 21,96 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatso-lidinonia.
Saanto: 78,6 %.
Tämän tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet olivat identti set esimerkissä 1 saadun näytteen ominaisuuksien kanssa.
Valmistusesimerkki 1 (kuvaa keksinnön mukaisen menetelmän menetelmävaihtoehtoa, saatu yhdiste ei ole kohdeyhdiste) (1) Liuosta, jossa oli 11 g N-(4-pyridyyli)etyleenidiamiinia ja 5,3 g 2-nitrokinnamyylikloridia (transmuoto) liuotettuna 60 ml:aan etanolia, sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuutin ajan ja sekoitettiin sitten 50°C:ssa 90 minuutin ajan. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännökseen lisättiin 10% natriumhydroksidin vesiliuosta ja seos uutettiin kloroformilla. Uutteen kuivaamisen jälkeen kloroformi tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (liuotin : kloroformi-metanoli-trietyyliamiini= 20:1:0,1), 32 jolloin saatiin 2,33 g (E)-N-(2-nitrokinnamyyli)-N'-(4-pyri-dyyli)-etyleenidiamiinia keltaisena aineena.
MS (m/e)ί 298 (M*) (2) Liuokseen, jossa oli 2,33 g yllä saatua tuotetta liuotettuna 50 ml saan kloroformia sisältävään seokseen, lisättiin 1,52 g karbonyylidi-imidatsolia 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 40 tuntia. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafiällä (liuotin: kloroformi-metanoli= 3:1) ja uudelleenki-teytettiin isopropanolin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,44 g (E)-1-(2-nitrokinnamyyli)-3-(4-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia.
Saanto: 56,8%, sp.: 205-206°C (haj.).
Esimerkki 87 (1) Käsittelemällä 10 g N-(3-pyridyyli)etyleenidiamiinia ja 4,5 g kinnamyylikloridia (trans-muoto) samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 1-(1) saatiin 2,91 g (E)-N-kinnamyli-N'-(3-pyridyyli)etyleenidiamiinia öljyisenä jäännöksenä.
MS (m/e): 253 (M+).
(2) Käsittelemällä 2,53 g (E)-N-kinnamyyli-N'-(3-pyridyyli)-etyleenidiamiinia ja 1,63 g karbonyylidi-imidatsolia samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä l-(2) saatiin 1,96 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyy1i)-2-imidatsoiidinonia.
Saanto: 70%.
Tämän tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet olivat identtiset esimerkissä 1 saadun näytteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 88 (1) Liuokseen, jossa oli 5,37 g (E)-N-kinnamyyli-N'-(3-pyridyyli) etyleenidiamiinia liuotettuna 100 ml:aan li 90869 33 tetrahydrofuraania, lisättiin 4,5 g trietyyliamiinia ja seos jäähdytettiin jäillä. Seokseen lisättiin pisaroittain 20 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 5,12 g tiofosgeenia, 5 minuutin kuluessa, ja sen jälkeen seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sitten huoneenlämmössä 2 tuntia. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, ja sen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fiällä (liuotin: kloroformi-metanoli=20:1), jolloin saatiin 2,86 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli) imidatsolidiini-2-tionia karamellimaisena aineena.
MS (m/e): 295 (M+).
(2) Liuokseen, jossa oli 3,02 g (E)-l-kinnamyyli-3-(3-pyridyyli)imidatsolidiini-2-tionia liuotettuna 40 ml:aan 4 N suolahappoa, lisättiin pisaroittain 10 ml vesiliuosta, jossa oli 1,03 g NaN02. Kun oli sekoitettu huoneenlämmössä 1 tunti, seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidiliuosta, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Saadut kiteet pestiin vedellä, kuivattiin ja puhdistettiin sitten silikageelipylväskromatografiällä (liuotin: kloroformi-metanoli=30:1), ja sen jälkeen uudelleenkiteytet-tiin etanolista, jolloin saatiin 1,74 g (E)-l-kinnamyyli-3- (3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia.
Saanto: 61 %.
Tämän tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet olivat identtiset esimerkissä 1 saadun näytteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 89 (1) 50 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 16,2 g karbonyylidi-imidatsolia, lisättiin pisaroittain liuos, jossa 011 9,4 g 3-aminopyridiiniä liuotettuna 50 ml:aan tetrahyd-rofuraania, jäillä jäähdyttäen 5 minuutin kuluessa. Kun oli sekoitettu jäällä jäähdyttäen 30 minuuttia ja huoneenlämmössä 34 1 tunti, seos jäähdytettiin jälleen jäillä ja lisättiin 1,33 g (E)-kinnamyyliamiinia, ja sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ja sen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (liuotin: kloro-formi-metanoli= 20:1), jolloin saatiin 5,9 g (E)-N-kinnamyy-li-N'-(3-pyridyyli)ureaa värittömänä karamellimaisena aineena .
MS (m/e): 253 (M+).
(2) Liuokseen, jossa oli 2,51 g (E)-N-kinnamyyli-N'-(3-pyri-dyyli)ureaa liuotettuna 30 ml:aan dimetyyliformamidia, lisättiin 990 mg natriumhydridiä (60 % öljydispersio) jäillä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin 2,8 g l-kloori-2-p-tolueenisulfonyylioksietaania ja seosta sekoitettiin jäällä jäähdyttäen 6 tuntia. Kun dime-tyyliformamidi oli tislattu pois alipaineessa, jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatograf iällä (liuotin: kloroformi-metanoli= 30:1) ja uudelleen-kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,65 g (E)-l-kinna-myyli-3-(3-pyridyyli)-2-imidatsolidinonia.
Saanto: 60 %.
Tämän tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet olivat identtiset esimerkissä 1 saadun näytteen ominaisuuksien kanssa.
Viite-esimerkki 1 (1) Liuokseen, jossa oli 11,2 g fenyyliasetyleeniä liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin pisaroittain 78,8 ml 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta 5-8°C:ssa. Sitten lisättiin pisaroittain 150 ml heksametyylifosforamidiliuosta, joka sisälsi 29,4 g l-bromi-6-(2-tetrahydropyranyylioksi)- 90869 35 heksaania, 10-20°C:ssa. Kun oli sekoitettu 20°C:ssa 30 minuuttia, reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin hek-saanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja sitten orgaaninen liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (liuotin: heksaani-etyyliasetaatti=10:1), jolloin saatiin 18,3 g l-fenyyli-8-(2-tetrahdyropyranyylioksi)-l-oktyyniä öljyisenä aineena.
MS (m/e): 286 (M+).
Tämä tuote ja seuraavissa viite-esimerkeissä saadut tuotteet käytettiin sellaisenaan ilman eristystä tai puhdistusta myöhemmissä vaiheissa tai lähtöaineina esimerkkeihin.
(2) 150 mitään tetrahydrofuraani-dietyleeniglykoliseosta (2:15) lisättiin 12 g l-fenyyli-8-(2-tetrahydropyranyyliok-si)-1-oktyyniä ja 3,35 g litiumalumiinihydridiä. Seosta kuumennettiin ja tetrahydrofuraani tislattiin pois kunnes sisälämpötilaksi tuli 120°C. Kun seosta oli kuumennettu palautus-jäähdytyksessä samassa lämpötilassa 1 tunti, se jäähdytettiin jäillä. Seokseen lisättiin jäitä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 10 % vetykloridiha-polla, vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella, suolavedellä, mainitussa järjestyksessä, kuivattiin ja sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös liuotettiin 250 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 1,1 g p-tolueenisulfonihappoa. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti ja seokseen lisättiin 2 ml trietyyliamiinia. Metanoli tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (liuotin: hek-saani-etyyliasetaatti=3:1), jolloin saatiin 7,5 g (E)-8-fe-nyyli-7-okten-l-olia öljyisenä aineena.
Saanto: 87,6 % MS (m/e): 186 (M-H20) 204 (M+).
(3) Liuokseen, jossa oli 7,5 g (E)-8-fenyyli-7-okten-l-olia liuotettuna 60 ml:aan pyridiiniä, lisättiin 9,1 g p-tolueeni-sulfonyylikloridia 0°C:ssa. Kun oli sekoitettu 10°C:ssa 5 36 tuntia, lisättiin 10 ml vettä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 200 ml eetteriä. Seos pestiin 10 % vetykloridihapon vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolavedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Saatu vaalean keltainen öljyinen tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (liuotin: heksaani-etyyliasetaatti=5:1), jolloin saatiin 12 g (E)-l-fenyyli-8-p-tolueenisul£onyylioksi-2-okteenia öljyisenä tuotteena.
MS (M/e): 358 (M+), 186 (M-TsOH).
Viite-esimerkit 2 ja 3 (1) Fenyyliasetyleeniä ja tetrahydropyranyylioksiyhdistet-tä käsiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1-(1), jolloin saatiin jäljessä taulukossa 6 esitetyt yhdisteet.
li
Taulukko 6 37 90869 <gVc Ξ C H + Br - (CU z) „ - 0^0^ -> 0-CsC-(CH:), - ( VI )
Yhdiste (VIII)
Viite- --Fysi- esim. kaali- ΗΓΟ : (/a\— m ?en \—/ luonne 2-(., 4 m*1' öijyi- 3 - (1) 5 nen N=/ aine 38 (2) Edellä saatuja yhdisteitä käsiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä l-(2), jolloin saatiin jäljessä taulukossa 7 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 7
<^>-C = C - (CU 2) „ - —> <^MY) (CHi)„-0H
( VI ) ( K ) ( Y = - Cll = CH - ( trans ), n = l) vnte- Fysi- esim. kaalinen nro luonne \ ky— m 2 -(2, 4 n enΥ ^" \—/ aine 2.(2, Q- 5 aine 39 90869 (3) Edellä saatuja yhdisteitä käsiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä l-(3), jolloin saatiin jäljessä taulukossa 8 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 8 <^Ä\- (Y)„ - (CU *)m -OH -> <^Α^~ (Y)» - (CU,). -X' ( K ) ( n ) (Y=-C1I = CII- ( trans ), n=l, χΐ = tolueenisulfonyylioksiryhmä Yhdiste (II)
Viite- _ Fysi- esim. _ kaaliner nro m luonne ölJyi- 2 - (3) f y— 4 nen aine 3 - (3) f y- 5 nen \—/ aine 40
Viite-esimerkki 4 (1) Suspensioon, jossa oli 4 g bentsyylitrifenyylifosfonium-kloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 7,07 ml ΐ,β M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta, jäähdyttäen 0°C:ssa. Kun oli sekoitettu huoneenlämmössä 30 minuuttia, lisättiin 1 g 2-hydroksitetra'nydrofuraania, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tuntia. Sen jälkeen, kun oli palautus-jäähdytetty 2 tuntia, liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: heksaani-etyyli-asetaatti=2:1), jolloin saatiin 2 g (E)-5-fenyyli-4-penten- 1-olia värittömänä öljyisenä aineena. MS (m/e): 162 (M+), 144 (M-H2O) (2) Käsittelemällä edellä saatua yhdistettä samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 1-(3), saatiin (E)-l-fenyyli-S-(p-tolueenisulfonyylioksi)-1-penteeniä öljyisenä aineena.
Viite-esimerkit 5-12 (1) Trifenyylifosfoniumyhdistettä käsiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 4-(1), jolloin saatiin jäljessä taulukossa 9 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 9 ^0)—CHZP‘ (Ph) 3X4--> /a\— CH = CH-(Cllz) 3-OII (K-a) X'-' ( trans) li
Taulukko 9 (jatkuu) 41 90869
Viite- Yhdiste [IX - a] -ysi-esim· r—^ kaalinne (/μ\— nen __\-j=/_ luonne 5 - (1) Öljyi- >=/ nen ^ ς I aine 31jyi - 6 - (n <fy- \—/ aine ^ C II a I- U) £3^ neiyl" \ aine OC II 3
Qljyi- 8 - (1) \ y nen 1=^ aine __Cj__ 9 - (1) /~V- öljyi- k==/ nen CU 3 aine öijyi- 10 - (1) — n e n aine CF, II- <1> Cl-Q- 3 i ne 12-(1) C-O- "nyi‘ \ aine
Cl 42 (2) Edellä saatuja yhdisteitä käsiteltiin samalla tavalla kuin viite-esimerkissä l-(3), jolloin saatiin jäljessä taulukossa 10 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 10 (IX -a) -> f a'V- C M = C H - (CHz) 3 - X ' (trans) ( Π - a) (X·*· - P~tolueenisulfonyylioksiryhmä)
Viite- Yhdiste [II - a] Fysi- esim. - kaali- nro nen \ / luonne 5 - (2) — Öljyi- nen XCI aine 6 - (2) — öljyi-
Nnen C H 3 aine 7 - (2) Öljyi- —/ nen X OCII3 aine l!
Taulukko 10 (jatkuu) 43 90869
Viite- Yhdiste [II - a] Fysi-esim. --—---kaaliin ro Λν men \ / luonne 8-(2) O- I aine __CJ__ 9 - (2) 0- öljyä- | nen C II a aine 10- (2) öljyi- 1=/ nen CF3 aine 11- (2) Cl—öljyi- \—/ nen aine 12- (2) CI-0>- \ aine
Cl

Claims (2)

  1. 44
FI874865A 1986-11-14 1987-11-04 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi FI90869C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27265586 1986-11-14
JP27265586 1986-11-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI874865A0 FI874865A0 (fi) 1987-11-04
FI874865A FI874865A (fi) 1988-05-15
FI90869B true FI90869B (fi) 1993-12-31
FI90869C FI90869C (fi) 1994-04-11

Family

ID=17516947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI874865A FI90869C (fi) 1986-11-14 1987-11-04 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4886817A (fi)
EP (1) EP0268229B1 (fi)
JP (1) JPS63239281A (fi)
KR (1) KR930002488B1 (fi)
CN (1) CN1017245B (fi)
AT (1) ATE78033T1 (fi)
AU (1) AU597444B2 (fi)
CA (1) CA1304376C (fi)
DE (1) DE3780259T2 (fi)
DK (1) DK597687A (fi)
ES (1) ES2046193T3 (fi)
FI (1) FI90869C (fi)
GR (1) GR3005227T3 (fi)
HU (1) HU198199B (fi)
IE (1) IE61446B1 (fi)
IL (1) IL84409A (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
GB9224144D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Erba Carlo Spa Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation
JP3916092B2 (ja) * 1993-09-17 2007-05-16 杏林製薬株式会社 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
US7129359B2 (en) 2002-07-09 2006-10-31 National Health Research Institutes Imidazolidinone compounds
CN101254189A (zh) * 2003-07-11 2008-09-03 埃尔比昂股份公司 用对苯并二氮杂䓬受体的α3亚基具有选择性的化合物治疗或预防中枢神经系统病症的方法
WO2005082054A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Sosei Co., Ltd. Combinations for the treatment of fungal infections
US7259174B2 (en) * 2004-05-25 2007-08-21 National Health Research Institutes Imidazolidinone compounds
WO2006078698A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Cengent Therapeutics, Inc. 2-imidazolone and 2-imidazolidinone heterocyclic inhibitors of tyrosine phosphatases
WO2007085357A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
KR20110077006A (ko) 2006-08-15 2011-07-06 노파르티스 아게 증가된 지질 수준과 관련된 질환의 치료에 적합한 헤테로시클릭 화합물
AU2013206248B2 (en) * 2008-06-27 2016-06-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Organic compounds
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
CN102840229B (zh) * 2012-08-31 2015-11-18 中国舰船研究设计中心 可调心螺旋桨轴承装置
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
UA118035C2 (uk) * 2013-10-07 2018-11-12 Сінгента Партісіпейшнс Аг Гербіцидні сполуки
MA42508B1 (fr) 2015-06-03 2020-05-29 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ184081A (en) * 1976-06-01 1980-10-08 Velsicol Chemical Corp 1-thiazol-2-yl-1 3-imidazolidn-2-ones
US4604127A (en) * 1984-07-17 1986-08-05 Eli Lilly And Company Herbicidal pyridazinylimidazolidinone compounds
JPS6133172A (ja) * 1984-07-24 1986-02-17 Kotobuki Seiyaku Kk 1,3−置換−2−イミダゾリジノン誘導体,胃腸運動亢進剤及びその製造方法
AU568789B2 (en) * 1985-02-22 1988-01-07 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. 3,3'-dinitrodiphenylether from m-dinitrobenzene
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
JPH06133172A (ja) * 1992-10-20 1994-05-13 Fujitsu General Ltd ファクシミリ装置

Also Published As

Publication number Publication date
IE61446B1 (en) 1994-11-02
AU8112587A (en) 1988-05-19
FI874865A0 (fi) 1987-11-04
IL84409A0 (en) 1988-04-29
KR930002488B1 (ko) 1993-04-02
CA1304376C (en) 1992-06-30
HU198199B (en) 1989-08-28
HUT45983A (en) 1988-09-28
IL84409A (en) 1991-12-15
JPH05396B2 (fi) 1993-01-05
JPS63239281A (ja) 1988-10-05
CN87107864A (zh) 1988-08-31
AU597444B2 (en) 1990-05-31
EP0268229A3 (en) 1990-09-19
DK597687A (da) 1988-05-15
DK597687D0 (da) 1987-11-13
EP0268229B1 (en) 1992-07-08
ES2046193T3 (es) 1994-02-01
ATE78033T1 (de) 1992-07-15
KR880006231A (ko) 1988-07-22
DE3780259D1 (de) 1992-08-13
EP0268229A2 (en) 1988-05-25
DE3780259T2 (de) 1992-12-24
FI874865A (fi) 1988-05-15
IE873063L (en) 1988-05-14
FI90869C (fi) 1994-04-11
GR3005227T3 (fi) 1993-05-24
CN1017245B (zh) 1992-07-01
US4886817A (en) 1989-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90869B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
US4563455A (en) Antiulcer fused imidazole compounds
JP3155009B2 (ja) イミダゾール誘導体
US6495582B1 (en) Isoxazole compositions useful as inhibitors of ERK
KR100442561B1 (ko) 5산화2질소신타아제의억제제로유용한환상아미디노제
FI81096C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-substituerad guanidino)-4-heteroaryltiazolfoereningar.
EP0784612A1 (en) Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
CZ18194A3 (en) Five-membered heterocycles, processes of their preparations and medicaments in which they are comprised
WO2005066151A2 (en) Histone deacetylase inhibitors
JP7446316B2 (ja) 置換ピロリジンアミドiii
WO2007061360A2 (en) Novel 3-bicyclocarbonylaminopyridine-2-carboxamides or 3-bicyclocarbonylaminopyrazine-2-carboxamides
US6649643B1 (en) Imidazol-4-ylmehanols and their use as inhibitors of steroid C17-20 lyase
WO1994026738A1 (en) N&#39;-heterocyclyl-n-benzofuranyl urea derivatives and their analogs as acat inhibitors
BRPI0719002A2 (pt) Compostos de pirazol e triazol substituídos como inibidores de ksp
JP3218045B2 (ja) 新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物
JP4757382B2 (ja) 神経保護作用を有するトリアゾロン
HUT73526A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
EP4212524A1 (en) Cd73 inhibitor and application thereof in medicine
EP0413343B1 (en) Furan derivatives
US4968683A (en) 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds
US4550118A (en) Heterocyclic compounds
JPH08337579A (ja) グアニジノチアゾ−ルおよびその抗潰瘍剤、h2−受容体拮抗剤および抗菌剤としての用途
EP1261589A1 (en) Imidazole compounds and their use as adenosine deaminase inhibitors
JPH0577652B2 (fi)
US20040236114A1 (en) Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD.