HU198199B - Process for production of derivatives of imidasolidinon and medical compositions containing these substances - Google Patents
Process for production of derivatives of imidasolidinon and medical compositions containing these substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU198199B HU198199B HU875064A HU506487A HU198199B HU 198199 B HU198199 B HU 198199B HU 875064 A HU875064 A HU 875064A HU 506487 A HU506487 A HU 506487A HU 198199 B HU198199 B HU 198199B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- isopropanol
- pyridyl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új imidazolidinon-származékok, gyógyászati célra alkalmas sóik és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az l-pirrolidino-etil-3-piridil-2-imidazolidin-Bzármazékökról a 33172./1986. számú vizsgálat nélkül közzétett japán szabadalmi bejelentésben ismertetik, hogy gyomor-mozgást elősegítő hatással bírnak, az l-alkil-3-piridil-2-imidazolidinon-származékokat pedig herbicid hatású anyagokként írják le a 194082/1986. számú vizsgálat nélkül közzétett japán szabadalmi bejelentésben.
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
- R jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesitett piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil- vagy 1,3-tiazolilcsoport; az
A gyűrű jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos trihalogénezett alkil- vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
- Y jelentése vinilén- vagy etiniléncsoport;
- m értéke 1-6;
- n értéke 0, 1 vagy 2 és
- Q jelentése metiléncsoport vagy vegyértékkötés.
Az (I) általános képletü imidazolidinon-származékok és sóik az agy-metabolizmusra ható hatásos aktiválószerek, nootrop hatással és/vagy antidepressziv hatással bírnak és hasznoe agy-aktivá torok.
A fenti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében
- R jelentése piridilcsoport vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal helyettesített piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport vagy 1,3-tiazolilcsoport; és a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott.
Az (I) általános képletü vegyületek köréből előnyösek továbbá azok, amelyekben
- R jelentése piridilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport, piridazinilcsoport vagy pirimidinilcsoport, és
- Y jelentése viniléncsoport, és a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben
- R jelentése piridilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport vagy pirimidinilcsoport; az
- A gyűrű jelentése fenilcsoport vagy egy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trihalogénezett metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;
- Y jelentése viniléncsoport;
- in értéke 1-4,
- n értéke 0, 1 vagy 2 és
- Q jelentése metiléncsoport vagy vegyértékkötés.
Az (I) általános képletü vegyületek további előnyös körét képezik azok a vegyületek, amelyekben
- R jelentése piridil - vagy pirimidinilcsoport, az
- A gyűrű jelentése fenilcsoport, metil-fenil-csoport vagy klór-fenil-csoport,
- Y jelentése viniléncsoport,
- ni értéke 1-3,
- n érteke 1 és
- Q jelentése vegyértékkötés.
Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletü csoportok, amelyekben
- R jelentése 3-piridil-, 4-piridil- vagy 2-pirimidinil-csoport, az
- A gyűrű jelentése fenilcsoport, 3-metil-fenil-csoport, 2-klór-fenil-csoport, 3-klór-fenil-csoport vagy 4-klór-fenil-csoport,
- Y jelentése viniléncsoport,
- ii értéke 1-3,
- n értéke 1 és
- Q jelentése vegyértékkötés.
Ha más megjelölés nem szerepel, a -CH=CH- képletü viniléncsoport megjelölésen az (a) képletü cisz-formát (azaz a Z konfigurációt), a (b) képietű transz-formát (azaz az E konfigurációt) és ezek elegyét is értjük.
Az (1) általános képietű vegyületeket a találmány szerint például a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
A eljárás:
egy (II) általános képietű vegyületet a képletben az A gyűrű és Y jelentése, valamint m és n értéke az (I) általános képletre az előzőekben megadott, X1 jelentése reakcióképes maradék - egy (III) általános képietű vegyülettel vagy sójával kondenzálunk R és Q jelentése az előzőekben megadott vagy
B eljárás:
egy (IV) általános képletü vegyületet a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sóját karbonilezőszerrel kezeljük vagy
C eljárás:
egy (V) általános képietű vegyületet - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sóját oxidálószerrel reagáltatjuk vagy
D eljárás:
egy (VI) általános képletü vegyületet a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - vagy sóját egy (VII, általános képletü vegyülettel reagáltatjuk - a (VII) általános képletben X2 és X3 jelentése reakcióképes maradékok.
HU 198199 Β
A kiindulási vegyületekként alkalmazott (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek sóiként célszerűen alkalmazhatjuk például bármely ásványi savval alkotott addiciós sóikat, igy a hidrogén-klorid- vagy 5 szulfátsót, szerves savaddíciós sóikat, igy oxalát- vagy tartarátsót, vagy alkálifémsóikat, igy nátrium- vagy káliumsót.
Az A eljárás és a D eljárás megfelelő oldószerben, savmegkötó anyag jelenlétében 10 vagy anélkül hajtható végre. A (II) és a (VII) általános képletű vegyületek közé olyan vegyületek tartoznak, amelyekben az X1, X2 és X3 reakcióképes maradékok például halogénatomók (például klór-, bróm- és jódatom, 15 stb.), (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-oxi-csoportok (például metil-szulfonil-oxi- és etil— -szulfonil-oxi-csoport) és adott esetben helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csoportok (például a fenil-szulfonil-oxi-csoport és p-toluol- 20 szulfonil-oxi-csoport). Megfelelő savmegkötó anyagok példáiul a szervetlen vagy szerves bázisok, így például az alkálifém-alkoxidok, az alkálifém-hidroxidok, az alkáliföldfém-hidroxidok, az alkálifém-karbonátok, az al- 25 kálifém-hidrogén-karbonátok, az alkil-alkálifémek, az alkálifém-amidok, alkálifém-hidridek, a trietil-amin, a trimetil-amin, az N-metil-morfolin és a tetrabutil-ammónium-sók. Alkalmasak erre a célra továbbá a KF-alumíni- 30 um-oxid, a KF-cerit, a KF-szilikagél, stb. is. Oldószerként megfelelő a szokásosan alkalmazott oldószerek széles köre, például az aceton, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a tetrahidrofurán, a dioxán, a kloroform, a víz 35 vagy ezek elegyei. Ezek a reakciók célszerűen -70 C° és 100 C° közötti, főként -30 és 25 C° közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A B eljárást oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül hajtjuk végre. Karbonile- 40 zöszerként célszerűen például di(rövidszénláncú-alkil)-karbonátot, például dietil-karbonátot, foszgént, karbonil-diimidazolt, diszukcinimid-karbonátot alkalmazhatunk. Ha karbonilezószerként foszgént alkalmazunk, a reá- 45 géltatást előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre, bázisként előnyösen például szerves aminokat, így trietil-amint, trimetil-amint, piridint, imidazolt és hasonló bázisokat alkalmazunk. Oldószerként előnyösen például kló- 50 roformot, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt vagy dimetil-formamidot használunk. A reakció előnyösen -30 és 60 C° közötti, főleg -10 és 10 C° közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A C eljárásban az (V) általános képletű 55 vegyület vagy sója oxidálószerrel való reagáltatását megfelelő oldószerben végezzük. Oxidálószerként például salétromossavat vagy dimetil-szulfoxid-trilfluor-ecetsavat alkalmazhatunk célszerűen. Ha például oxidálószer- θθ ként salétromossavat alkalmazunk, a reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját és egy ásványi savat (például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy hidrogén-bromidot) ol- 65 4 dószerben oldjuk, majd ehhez alkálifém-nitrit., például nátrium-nitrit vagy kálium-nitrit oldatát adjuk. Ebben az esetben oldószerként célszerűen vizet, rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt vagy etanolt; dioxánt, tetrahidrofuránt vagy ezek elegyeit alkalmazzuk. A reagáltatást célszerűen -20 C° és 50 C° közötti, főként -10 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik hatásos agyi aktivátorok. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik különösen hatásosak KCN által kiváltott agyi oxigénhiányban vagy alacsony légnyomás okozta oxigénhiányban szenvedő egerek túlélési idejének meghosszabbításában és védő hatásúnak mutatkoznak agyi ischemia ellen. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik jó hatásúak KCN-dal kiváltott agyi energia-metabolizmus rendellenességek esetén is. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik jó hatásúak szkopolaminnal kiváltott amnézia esetén, hatásos görcsoldószerek, AChE (acetilkolin-észteráz) gátló, GABA-iriraetikus vagy GABA-potencirozó hatásúak. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek nem csak a következő 1. és 2. vizsgálati példákban bemutatásra kerülő hatásokkal, a maximális elektrosokkal kiváltott görcs elleni és a KCN-dal kiváltott agyi oxigénhiány elleni hatással bírnak, a találmány szerint előállított (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil,-2-imidazolidinon 30 mg/kg dózisban p.o. adagolva jelentősen meghosszabbítja az alacsony légnyomás folytán oxigénhiányban szenvedő egerek túlélési idejét is. (Az egereket csökkentett, 21,3 kPa légköri nyomású zárt tartályban tartjuk, igy idézzük elő az oxigénhiányt.) Továbbá, míg a KCN-ról tudott, hogy az agyi energia-metabolizmussal kapcsolatos különféle rendellenességek okozója, például az agy ATP, kreatin-P, glükóz vagy glikogén tartalmát jelentősen csökkenti, az (E)-l-cinnamil-3-( 3-piridil )-2-imidazolidinon gátolja ezeknek az energia-metabolizmussal kapcsolatos anyagoknak a csökkenését és jó hatású a KCN-dal kiváltott agyi metabolizmus rendellenességekkel szemben. Ezen terápiás hatásaik alapján az (I) általános képletű vegyületek és sóik az agyi metabolizmus aktivátoraként és nootróp szerekként használhatók.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik antidepreszszánsként is alkalmazhatóak annak alapján, hogy hatásosan lerövidítik az úszásra kényszerített egér mozdulatlanság! idejét, valamint növelik a spontán lokomotoros aktivitást. Például ha olyan egérnek, amelynek 0,03 vagy 0,1 mg/kg dózisban s.c. apomorfint adtunk, 45 mg/kg dózisban orálisan (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont adunk, jelentősen megnő a spontán lokomotoros aktivitás.
HU 198199 Β
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gyomorsav-kiválasztáet is gátolhatják, ezért gyomor-, nyelócsö- és nyombélfekély kezelésére vagy megelőzésére is használhatók. Vizsgálatot végeztünk például olyan pat- 5 kányokon, amelyek piloruszát elkötöttük. Az állatoknak intraperitoneálisan beadunk 30 mg/kg találmány szerint előállított (E)—l— -cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont illetve (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidi- 10. non-hidrogén-kloridot. 5 óra múlva megmérjük a kiválasztott gyomorsav mennyiségét. A gyomorsav-kiválasztás csökkenése legalább 42%. A találmány szerint előállított vegyületek előnyösek továbbá alacsony toxicitásuk 15 folytán is, gyógyszerként igen biztonságosak. Például az (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon akut toxicitását (LDso) Std/ddY hím egérnek 7 napon át orálisan adagolva 1500 mg/kg felettinek találtuk. 20
Az (I, általános képletű vegyületek felhasználhatók szabad bázis vagy só formájában. Gyógyászati célra alkalmasak például szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy hidrogén-bromiddal al- 25 kötött sók; szerves savakkal, például oxálsavval, metánszulfonsavval és borkösawal alkotott sók; aminosavakkal, például glicinnel, lizinnel, argininnel, aszparaginsavval vagy glutaminsavval alkotott addíciós sók. Ezek a 30 sók előállíthatók például az (I, általános képletű szabad bázisnak a megfelelő savval való reagáltatásával.
Az (I) általános képletű hatóanyag vagy sója beadható orálisan vagy parenterálisan 35 (például intravénásán, intramuszkulárisan vagy intrakután). Az alkalmazott dózis a kezelendő beteg korától, testtömegétől, állapotától és a kezelendő betegség súlyosságától függ, de általában 1-100 mg, előnyösen 5-50 mg/testtömeg kg/nap. Az (I, általános képletű vegyületek és sóik gyógyászati célra alkalmas, orális vagy parenterális adagoláshoz megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatók. Készíthetők szilárd (például tabletta, granulum vagy kapszula formájú) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájú) gyógyászati készítmények. A gyógyászati készítmények sterilezettek és/vagy tartalmazhatnak különféle segédanyagokat, igy stabilizáló-, nedvesítő- és emulgálószereket.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként résztvevő (II, általános képletű vegyületek előállíthatók például a Journal of ^5 Medicinái Chemistry 8, 326 (1965, szakirodalmi helyen ismertetett eljárással. Más módon azon (II) általános kópletű vegyületek, ahol n=l az alábbi reakciólépések révén állíthatók elő: 60 ia) egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - savval, például p-toluolszulfonsavval kezelünk vagy 55 ib) egy (VIII) általános képletű vegyületet litium-aluminium-hidriddel redukálunk, majd savval kezelünk, majd ii) a kapott (IX) általános kópletű vegyület - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, de n=l - hidroxilcsoport ját szokásos módon reakcióképes csoporttá alakítjuk.
Előállíthatók továbbá a (II) általános képletű kiindulási anyagok (X) általános képletű vegyületek - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - hidroxilcsoportjónak szokásos módon reakcióképes csoporttá való alakításával, majd ezt követően kívánt esetben a malonsav-észter szintézis eljárás [lásd a Hammond; .Organic Chemistry’, 3. kiadás, 428. old., kiadó: Hirokawa Sho ten szakirodalmi helyen] ismételt alkalmazásával. A (II) általános képletű kiindulási anyag előállításához felhasznált olyan (IX) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése viniléncsoport és m értéke 3, előállíthatók például egy (XV) általános képletű vegyületnek - az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott, X4 jelentése halogénatom - 2-hidrοχί-tetrahid rof uránnal bázis, például n-butil-lítium jelenlétében szobahőmérsékleten való reagáltatásával.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállíthatók például az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. (A reakcióvázlat képleteiben X5 jelentése halogénatom, R és Q jelentése az előzőekben megadott.)
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok a (II) és a (XIV) általános képletű vegyületeknek az A eljárásban leírt reakciókörülmények mellett végzett reagáltatásával állíthatók elő. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek egy (IV) általános képletű vegyületnek a B eljárásban leirt körülmények mellett tiokarbonilezó szerrel, például dietil-tiokarbonáttal, tiofoszgénnel, tiokarbonil-diimidazollal vagy diszukcinimid-tiokarbonéttal való reagáltatásával állíthatók elő. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek egy (XI) általános képletű vegyület és egy (XVI) általános képletű aminszármazék - ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - karbonilezőszerrel, a B eljárásban leirt körülmények mellett való reagáltatásával állíthatók elő.
1, Vizsgálati példa (Maximális elektrosokkal kiváltott görcsöt megelőző hatás vizsgálata)
Std/ddY hím egereknek orálisan beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd egy óra múlva szaruhártya-elektródákon át elektromos stimulátorból maximális elektrosokknak (AC 900 V, 25 mA, 0,15 s) tesszük ki őket. Összeszámoljuk azokat az egereket, amelyekben jelentkezett a tónusos izomfeszítéses görccsel szembeni védelem. A vizsgálatot
HU 198199 Β
Swinyard, E.A. és mtsai J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330 (1952) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásával végezzük.
Eredményeinket az alábbiakban ismertetjük:
A következő vegyületek 100 mg/kg dózisban adagolva teljesen gátolják a maximális elektrosokk által kiváltott tónusos izomfeszítéses görcsöt:
A vizsgált Kémiai név vegyület száma
1. (E)-l-(4-klór-cinnamil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon
2. ’ (E)—1—(4—klói— cinnamil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon
3. (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon-hidrogén-klorid
4. (E)-l-cinnamil-3-(2-pirimidinil)-2-lmidazolid ino n
5. (E)-l~(3-klór-cinnamil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon
6. (E)-l-(2-klór-cinnamil,-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon
7. (E)-l-(3-metil-cinnamil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon
8. (E)-l-(5-fenil-4-pentenil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon
9. (Z)-l-cinnamil-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon
2. Vizsgálati példa (KCN-dal kiváltott agyi oxigénhiány megelőzésében kifejtett hatás vizsgálata)
Std/ddY him egereknek (csoportonként 5 egér) orálisan beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 1 óra múlva intravénásán
2,4 mg/kg dózisú KCN-t adunk be az állatoknak és mérjük a túlélési időt. A vizsgálatot Gary E. és mtsai Biochemical Pharmacology, 28., 747-750. (1979) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásával végezzük.
A vizsgálat eredményeként azt találtuk, hogy az 1. vizsgálati példában szereplő 1-9. számú vegyületek kiemelkedően jó hatásúak KCN-dal kiváltott agyi oxigénhiányban szenvedő egerek túlélési idejének meghosszabbításában. Nevezetesen, az 1-9. számú vegyületek bármelyikét 100 mg/kg dózisban beadva, a vizsgálati csoportból a KCN beadástól számított 180 s-on belül egyetlen állat sem pusztul el. Ezzel ellentétben a kontroll csoport 5 állatának mindegyike - ezeket nem kezeltük a találmány szerint előállított vegyülettel - 60 s-mal a KCN beinjektálása után elpusztult.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást világítjuk meg.
1. Példa
i) 1000 ml toluolban oldott 150 g 3-amino-piridinhez hűtés mellett 30 perc alatt hozzácsőpögetetünk 176 g (2-klór-etil)-izocianátot. Az elegyet szobahőmérsék6 létén 5 órán át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük. így 318 g N-(2-klór-etil)-N’-(3-piridil)-karbamidot nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja 136-138 C°.
ii) 150 g N-(2-klór-fenil)-N’-(3-piridil)-karbamid 500 ml tetrahidrofurán és 500 ml dimetil-formamid elegyéhez jéghűtés mellett 20 perc alatt hozzáadunk
31.6 g 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet. Az elegyet jéghűtés mellett 10 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezután 10 ml ecetsavat adunk hozzá, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A viszszamaradó anyaghoz telített nétrium-klorid oldatot és kloroformot adunk, majd az elegyből kiszűrjük az oldhatatlan maradékot. A kloroformos fázist nátrium-hidrogén-kar bonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot kloroform és hexán elegyéből átkristályositjuk. így 108,5 g l-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja 161—
-163 C°.
iii) 150 g l-(3-piridil)-2-imidazolidinont 1500 ml Ν,Ν-dinietil-formamidban oldunk, és az oldathoz 40 g, 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd jéghűtés mellett 154 g transz cinnamil-kloridot csepegtetünk hozzá, és két órán át keverjük. Az elegyhez 10 ml ecetsavat adunk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes natrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az elegyről a kloroformot ledesztilláljuk, majd a visszamaradó anyaghoz izopropil-étert adunk. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. így
92.7 %-os hozammal 238,1 g (E)-l-cinnamil-3- (3-pirid il )-2-imidazolid inont nyerünk színtelen prizmák formájában.
O.p.: 114,5-116 C°
Hidrogén-klorid (polimorfizmus):
O.p.: 188-190 C° (metanol-izopropanol elegyből átkristályositva)
206-209 C° (metanol-izopropanol elegyből átkristályositva)
Hidrogén-bromid:
O.p.: 180-199 C° (lzopropanolból átkristályosítva)
Szulfát:
O.p.: 195-198 C° (etanol-metanol elegyből átkristályositva)
Metánszulfonát:
O.p.: 155-156 C° (lzopropanolból átkristályosítva)
2- 41. Példa
Az 1. példa ii) lépése szerint előállított l-(3-piridil)-2-imidazolidinont egy (II) általános képletü vegyülettel reagáltatunk az 1. példa iii) lépése szerint. így az I—1, 1-2, 1-3 . 5 és 1-4 táblázatokban ismertetett vegyületeket nyerjük.
Az 1-1 táblázatban szereplő vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. [A reakcióvázlatban előforduló helyettesitők je- 10 lentése a következő: X1 jelentése klóratom vagy p-toluolszulfonil-csoport, R-Q- jelentése
3- piridilcsoport, Y jelentése -CH=CH(transz), m és n értéke 1.]
1-1 Táblázat
| A példa Az (I) | Hozam % | O.p. (Az átkristályosításhoz használt oldószer) | 2C 25 | |
| száma | általános képletben | |||
| 2. | -Q.-C1 | 75.1 | 137-138 C° (izopropanol) | 30 |
| -^/-OCHa | ||||
| 3. | 59.3 | 138-139 C° (izopropanol) | ||
| 4. | -£2^-CH3 | 60.1 | 107.5-109 C° (izopropanol) | 35 |
| 5. | \=7-OCH3 | 60.2 | 75-77 C° | |
| -ö >=: -CH3 | (izopropanol- -izopropil-éter) | 40 | ||
| 6. | 59.7 | 96-98 C° | ||
| (izopropanol- -izopropil-éter) | ||||
| 7. | CH | 64.3 | 115,5-118 C° (izopropanol) | 45 |
| 8. | /3 ^=:-01 _//Λ CII ,n\=/ | 65.3 | 117-118.5 C° (izopropanol) | 50 |
| 9. | 41.0 | 91.5-93 C° |
(izopropanolizopropil-éter)
| 13. | |
| 14. | \==/-CF3 |
| 15. | cfíÖ |
| 16. | hQ>-CF3 |
| 17. | '=’-NO2 |
| 18. | '==s-SCH3 |
| 19. | -^J;-sch3 |
| 20. | CHsS- ·«=/ |
| 21. |
| 57.6 | 109-110.5 C° (izopropanol) |
| 48.9 | 95-100 C° (izopropanol) |
| 61.3 | 119.5-121 C° (izopropanol) |
| 40.1 | 117.5-119 C° (izopropanol) |
| 38.3 | 106-111 C° (kloroform-izopropil-éter) |
| 61.3 | 81.5-83.5 C° (izopropanol-izopropil-éter) |
| 70.0 | 130-131 C° (izopropanol) |
| 66.4 | 84.5-87 C° (izopropanol) |
| 72.3 | 96-98.5 C° |
(izopropil-éter)
22. 60,1 105.5-107.3 C° c 7\=·'C1 (dietil-éter)
A 1-2 táblázatban olyan (I) általános képletü vegyületek szerepelnek, amelyeknek képletében R-Q- jelentése 3-piridilcsoport, az A gyűrű jelentése fenilcsoport és m értéke
1-2 Táblázat
| A pólda | Az (I) álta- | Hozam O.p. |
| száma | lános | % (Az étkris- |
| képletben | tályosításhoz | |
| - (Y). - | használt oldószer) |
| 10. | -o Cl | 68.3 | 133.5-135 C° 55 (izopropanol) |
| 11. | 73,7 | 133-134.5 C° (izopropanol) 60 | |
| 12. | -0-C1 -Cl | 61.3 | 137-140 C° (izopropanol) |
| 23. | -C — C- | 48.3 | 121-123.5 C° (izopropanol) |
| 24. | -CH=CH- (cisz) | 46.5 | 95-101 C° (izopropanol-izopropil-éter) |
| 25. | (-CH=CH-)2 (transz) | 61.6 | 118-122 C° (izopropanol-izopropil-éte r) |
Az 1-3 táblázatban olyan (I) általános képletü vegyületek szerepelnek, amelyeknek képletében R-Q- jelentése 3-piridilcsoport, Y jelentése -CH=CH- (transz) és n értéke 1.
-611
HU 198199 Β
1-4 Táblázat
| 1-3 Táblázat | |||
| A példa | Az (I) | Hozam O.p. | |
| száma | általános | % (Az átkristá- | |
| képletben | lyositáshoz használt oldószer) | ||
| m A | |||
| 3 Ό- | [hidrogén-klorid] | ||
| 26. | 70.6 | 194-196 C° | |
| (izopropanol-izo- | |||
| propil-éter) | |||
| 27. | 2 -O 6 -Q. | 63.1 | [hidrogén-klorid] 185-187 C° (izopropanol-izopropil-éter) [hidrogén-klorid] |
| 28. | 83.6 | 162-164 C° (izopropanol-hexán) | |
| < -o | [hidrogén-klorid] | ||
| 29. | 48.6 | 156-162 C° (izopropanol) | |
| 5 /Λ | [hidrogén-klorid] | ||
| 30. | 60.3 | 164-165 C° (izopropanol) | |
| '““'-Cl | [hidrogén-klorid] | ||
| 31. | 72.4 | 188-191 C° (etanol) | |
| --CHa | [hidrogén-klorid] | ||
| 32. | 75.1 | 181-185 C° | |
| (etanol) | |||
| '=^-CF3 | [hidrogén-klorid] | ||
| 33. | 60.1 | 167-170 C° | |
| (etanol) | |||
| 3 C í (:1-= | [ hidrogén-klorid ] | ||
| 34. | 60.1 | 163-165 C° (etanol) | |
| 35. | 3 Cl O”cl | 78.2 | 97-98 C° (etil-acetát) |
| [hidrogén-klorid] | |||
| 36. | 3 -o en,:»' | 51.3 | 178-179 C° (etanol) |
| [hidrogén-klorid] | |||
| 37. | 3 | 67.8 | 171-174 C° (aceton-etanol- |
| 3 -0 Cl— | -dietil-éter) [ hidrogén-klorid ] | ||
| 38. | 61.6 | 185-187 C° (etanol) |
| A példa | Az (I) | Hozam O.p. |
| 5 száma | általános | % (Az átkristá- |
| képletben | lyositáshoz használt | |
| m | oldószer) |
39.
40.
Az 1-4 táblázatban olyan (I) általános képletű vegyületek szerepelnek, amelyeknek képletében R-Q- jelentése 3-piridilcsoport, az A gyűrű jelentése fenilcsoport és n értéke 0.
[ hidrogén-klorid ] 75.8 203-205 C° ' (etanol-izopropil-éter)
48.5 100-102 C° (izopropanol-izopropil-éter)
82.3 69-70.5 C° (izopropanol-izopropil-éter) 25 42-52. Példa
i) Egy (XI) általános képletű amino-piridínt egy (XII) általános képletű (2-klór-etil)-izocianát-származékkal az 1. példa i) lépésében leírt módon reagáltatunk. 1 így a II. táblázatban szereplő vegyületeket nyerjük. A vegyületek előállítását a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be (X5 jelentése klóratom).
TI. Táblázat
| 40 | A példa száma | A (XIII) általános képletben R-Q- | O.p. (Az átkristályositáshoz használt oldószer) |
| 45 | 42 -d) | o | 114-117 C° (aceton) |
| 43 -d) | <ry '=N7 | 112.5-116 C° (aceton-izopropanol) | |
| 50 | 44 -d) | ch3-0- | 130-132 C° (etil-acetát-izopropil-éter) |
| 55 | 45 —<L) | ClhO-.^r. C V- | 130.5-132 C° (etil-acetát-izopropil-éter) |
| 60 | 46 -d) | 124-126 C° (benzol) | |
| 65 | 47 -d) | ChAn7 | 121-122 C° (etil-acetát-izopropil-éter) |
-Ί-
| 13 | HU 198199 | B | 14 | |||
| A példa száma | A (ΧΙΙΓ) általános képletben R-Q- | O.p. (Az átkristályositáshoz használt oldószer) | 5 | A példa száma | A (III) általános képletben R-Q- | O.p. (Az átkristályositáshoz használt oldószer, |
| 48 -d) | 0- | 153-154 C° (izopropanol) | 48 (2) | 208-210 C» (etanol) | ||
| 49 -d) | 164-167 C° (metanol) | 10 | 49 ' -(2) | 0- | 269-175 Ο» (aceton - viz) | |
| 50 -d) | 147-150 C° (aceton) | 15 | 50 -(2) | 188-191 C° (izopropanol) | ||
| 51 -d) | o- | 147-150 C° (izopropanol) | 20 | El -(2) | Q- | 228-230.5 C° (metanol) |
| 52 -d) | Q«,. | 110-112 C° (izopropanol-izoporpil-éter) | 25 | 52 -(2, | O- | 88-89 C“ (etil-acetát-izopropil-éter) |
ii) a II. táblázatban ismertetett vegyületeket az 1. példa ii) lépése szerint kezelve nyerjük a III. táblázatban szereplő vegyületeket. A reakciót a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be.
III. Táblázat
| A példa száma | A (III) általános képletben R-Q- | O.p. (Az átkristályositáshoz használt oldószer) |
| 42 -(2) | Q- | 209-211 C° (izopropanol) |
| 43 -(2) | 165-167 C° (etanol) | |
| 44 -(2) | 200-202 C° (etil-acetát-izopropil-éter) | |
| 45 (2) | \„=/ | 175-177 C° (etil-acetát) |
| 46 -(2) | 157-161 C° (etil-acetát) | |
| 47 -(2) | O- CHj^N7 | 192-194 C° (aceton- izopropil-éter) |
iii, Az előzőek szerint előállított (III) általá nos képletű imidazolidinon-származéko20 kát (II) általános képletű cinnamilszármazékokkal reagáltatjuk az 1. példa iii) lépése szerinti módon. A reakciót az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be. (A reakcióvázlat képleteiben X1 jelentése klór25 atom vagy p-toluolszulfonil-csoport, az
A gyűrű fenilcsoport, Y jelentése -CH=CH- (transz), m és n értéke 1.) igy a IV. táblázatban szereplő vegyületeket nyerjük.
IV. Táblázat
| 45 | A példa száma | Az (I) általános képletben R-Q- | íozani % | O.p. (Az átkrietályosításhoz használt oldószer) |
| 50 | 42 -(3) | o | 85.7 | 161-163 C° (izopropanol) |
| 55 | 43 -(3) | o \=N | 77.9 | 91-92.5 C° (izopropil-éter) |
| 60 | 44 -(3) | CH, -O-N | 69.1 | 97-99 C“ (izopropanol-izopropil-éter) |
| 65 | 45 -(3) | ζ' V— MeOl=/ | 71.0 | 118-120 C° (etil-ecetát) |
-815
HU 198199 Β
V-l. Táblázat
A példa Az (I) Hozam O.p.
száma általános % (Az átkristáképletben lyositáshoz
R-Q- használt oldószer)
| 46 -(3) | 87 | 110-111 C° (etil-acetát-hexÁn) | |
| 47 -(3) | C»,Q- | 75.6 | 103-104 C° (etil-acetát-hexán) |
| 48 -(3) | V-- | 66.6 | 103-105 C° (izopropanol-izopropíl-éter) |
| 49 -(3) | €>-- | 58.0 | 118-120 C° (izopropanol-izopropil-éter) 134-135.5 C° (izopropanoí) |
| 50 -(3) | A | 87.7 | |
| 51 -(3) | cy | 64.3 | 129-131 C° (izopropanoí) |
| 52 -(3) | ^g>-ch2- =N | 60.0 | 64-67 C° (izopropanol-izopropil-éter) |
53-95. Példa
A 42-52. példák ii) lépése szerint előállított [42-(2)] - [52-(2)] vegyületeket (II) általános képletű cinnamilszármazékkal reagáltatjuk az 1. példa iii) lépésében leírt módon, így az V-l, V-2, V-3 és V-4 táblázatokban szereplő vegyületeket nyerjük.
Az V-l táblázatban szereplő vegyületeket az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk eló. (A képletekben X1 jelentése klóratom vagy p-toluolszulfonil-csoport, Y jelentése -CH=CH- (transz), m és n értéke 1.)
| A példa Az (I) áltálé- Hozam O.p. | ||||
| száma nos képletben | % (Az átkristá- lyositáshoz használt oldószer) | |||
| R-Q - | -0 | |||
| 53. | o- | hQ>.C1 | 61.0 | 187.5-190 C° (metanol-etanol) |
| 54. | o- | -ö b=<Cl | 60.1 | 122.5-124.5 C° (izopropanoí) |
| 55. | áO | 65.4 | 179-182 C° (etanol) | |
| 56. | o | «X* | 76.3 | 150-151.5 C° (izopropanoí) |
| 57. | o | =-CH, | 61.0 | 105-107 C° (izopropanoí) |
| 58. | ö- | 'xGock, | 67.3 | 132-134 C° (izopropanoí) |
| 59. | o | ¢11,0^=2 | 61.3 | 154-157.5 C° (etanol) |
| 60. | ^J-CH, | 48.0 | 173-175 C° (izopropanoí) | |
| 61. | O- | OCII, | 72.9 | 143-145 C° (izopropanoí) |
| 62. | o- | 69.3 | 151-152.5 C° (izopropanoí) | |
| 63. | 66.1 | 152-154.5 C° (izopropanoí) | ||
| 64. | o | •Ocí' | 58.1 | 151.5-153.5 C° (izopropanoí) |
| 65. | o- | eáö | 65.7 | 184-188 C° (izopropanoí) |
| 66. | O>-cf· | 70.3 | 171-173 C° (izopropanoí) |
-917
HU 198199 Β
V-2. Táblázat
| A példa Az (I) áltálé- Hozam O.p. | ||||
| száma nos képletben | % (Az átkristá- lyosltásboz használt oldószer) | |||
| R-Q - | ||||
| 67. | Ch | -Q> | 69.3 | 141-142.5 C“ (izopropanol) |
| 68. | •Ό- | -/A '^XO, | 41.3 | 187-189 C° (kloroform-etil-acetát) |
| 69. | o- | '“’^SCHj | 60.3 | 112-114 C° (izopropanol-izopropil-éter) |
| 70. | O- | 60.0 | 161.5-163.5 C° (metanol) | |
| 71. | o- | Cl-'=' | 71.0 | 175.5-177.5 C° (izopropanol, |
| 72. | -/Ac- ci-— | 45.3 | 161-163.5 C“ (izopropanol) | |
| 73. | <3 Cll, s>-’ | 63.0 | 157.5-160 C° (izopropanol) | |
| 74. | o | ciö | 70.8 | 83-84.5 C° (izopropanol) |
| 75. | cv | A | 51.3 | 131-134 C° - (izopropanol) |
Az V-2. táblázatban olyan (I) általános képietű vegyületek szerepelnek, amelyek képletében R-Q- jelentése 4-piridilcsoport és m értéke 1.
| 5 | A példa Az (I) álta- Hozam | O.p. (Az ótkriatályositáshoz használt oldószer) | |||
| száma | lános képletben - (Y)n - | % | |||
| 10 | 76. | -CH=CH- (cisz) | o | 68.5 | 1 106-112 Ο (izopropanol-izopropil-éter) |
| 15 | 77. | (-CH=CH-)j (transz) | 61.5 | 175-176 C° (izopropanol) | |
| 20 | 78. | (-CH=CH-)j (transz) | Cl | 41.3 | 134-140 C° (kloroform-izopropil-éter) |
Az V-3. táblázatban olyan (I) általános ° képietű vegyületek szerepelnek, amelyek képletében R-Q- jelentése 4-piridilcsoport, Y jelentése -CH=CH- (transz) és n értéke 1.
V-3. Táblázat
| 35 | A példa Az (I) álta- Hozam O.p. | ||||
| száma lános képletben | % | (Az átkristályositáshoz használt oldószer) | |||
| m | |||||
| 40 | 79. | 3 | •Ό' | 61.6 | 109-112 C° (izopropanol-izopropil-éter) |
| 45 | 30. | 2 | -o | 63.2 | 125-127 C° (izopropanol- izopropil-éter) |
| 50 | 31. | 5 | -ö | 61.0 | 98-101 θ’ (kloroform-izopropil-éter) |
| 32. | 4 | -Ό | 64.2 | 105-107 C® (izopropil-éter) | |
| 55 | 33. | 6 | -G> | 81.0 | 97-99 Ο» (kloroform-hexán) |
| 60 | 84. | 3 | A, | 60.7 | 61-62 C° (izopropanol-izopropil-éter) |
| 65 | 85. | 3 | A„. | 57.0 | 80-82 C° (izopropanol-izopropil-éter) |
-1019
HU 198199 Β
A példa Az (I) álta- Hozam O.p. ezáma lános képletben % (Az átkrism tályosításhoz használt oldószer)
| 86. | 3 | -O CII, | 99-100 C° 63.4 (etil-acetát) |
| 87. | 3 | -o '==-CFi | [hidrogén-klorid] 65.3 177-180.5 C° (etanol) |
| 88. | 3 | O-CI Cl 4=7 | 81-83 C° 62.0 (etil-acetát-izopropil-éter) |
| 89. | 3 | -θ-c. | 132-133 C° 79.6 (etil-acetát) |
| 90. ' | 3 | •Ό CHíO^ | [hidrogén-klorid] 63.1 166-168 C° (aceton-metanol) |
| 91. | 3 | 70.0 108.5-110.5 C° (izopropanol- i zop ropil-é te r) |
A V-4. táblázatban olyan (I) általános 35 képletű vegyületek szerepelnek, amelyek képletében az A gyűrű jelentése fenilcsoport és n értéke 0.
V-4. Táblázat
A példa Az (I) álta- Hozam O.p.
száma lános képletben % (Az átkristá- 45 lyosítóshoz
R-Q- m használt oldószer
| 92. | 1 | 65.3 | |
| 93. | 2 | 48.2 | |
| 94. | Q- | 1 | 53.8 |
[hidrogén-klorid]
255-258 C° (etanol-izopropil-éter)
108-109 C° (izopropanol-izopropil-éter) [ hidrogé n-klorid]
149-151 C° (izopropanol-izopropil-éter)
A példa Az (I) álta- Hozam O.p. ezáma lános képletben % (Az átkristályositáshoz
R-Q- ra használt oldószer '
| 95. | — 0- | — 2 | 62.4 | [hidrogén-klorid 53-56 C° (etanol-izopropil-éter) |
98. Példa
i) 1,6 g N-(3-piridil-metil)-etilén-diamin ml tetrahidrofuránban készült oldatéhoz 0 C°-on hozzáadunk 1,49 g karbonil-diimidazolt. Az elegyet 0 C°-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk róla, a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiés eljárással tisztítjuk (15:1 arányú kloroform-metanol oldószerelegy alkalmazásával), majd az anyagot izopropanol és hexán elegyéből kristályosítjuk, fgy 1,43 g l-(3-piridil-metil)-2-imidazolidinont nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja 58-86 C°.
ii) Az i) pont szerint előállított l-(3-piridil-metil)-2-imidazolidinont transz cinnamil-kloriddal reagáltatjuk az 1. példa iii) lépése szerinti módon, igy ,(E)-1-cinnamil-3-(3-piridil-metil)-2-imidazolid inont nyerünk 65,0%-os hozammal. A kapott termék (oxalát), (izopropanol és izopropil-éter elegyéből átkrístályosítva) olvadáspontja 105-115 C° (bomlik).
97. Példa
i) N-(4-piridil-metil)-etilén-diamint a 96. példa i) lépése szerint kezelve l-(4-piridil-metil )-2-imidazolidinont nyerünk. A kapott (izopropanol - izopropil-éter elegyből átkristályositott) termék olvadáspontja 153-155 C°.
ii) l-(4-piridil-metil)-2-imidazolidinont és transz cinnamil-kloridot az 1. példa iii) lépése szerinti módon reagáltatunk, igy 69,8%-os hozammal (E)-l-cinnamil-3-(4-piridil-metil)-2-imidazolidinont nyerünk. A kapott termék (hidrogén-klorid) (izopropanol-izopropil-éter elegyből kristályosított) olvadáspontja 150-152 C°.
98. Példa g N-(2-klór-etil)-N'-(3-piridil)-karbamid 200 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához jéghűtés mellett 13 g kélium-hidroxid-port adunk, majd az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez jéghűtés mellett további 3,4 g kálium-hidroxid-port, majd 16,8 g transz cinnamil-klori12
-1121
HU 198199 Β dót adunk, az elegyet jéghűtés mellett 20 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet 300 ml vízzel meghígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil— -acetátos fázist vízzel, majd telített vizes 5 nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az etil-acetátot. A visszamaradó anyaghoz 100 ml 70%-os ecetsavat adunk, az elegyet 10 percig 90 C°-on tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visz- jq szamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, telített vizes sóoldattal kétszer, majd vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, végül ledesztilláljuk róla az etil-acetátot. A visszamaradó anyagot etanolból átkristályositjuk. így 15 78,6%-os hozammal 21,96 g (E)-l-cinnamil-3-(3-piridíl)-2-imidazolidinont nyerünk.
A kapott termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak az 1. példa szerinti termékével.
99-105. Példa
i) Egy (XI) általános képletű aminszármazékot a (XII) általános képletnek megfelelő 2-klór-etil-izocianóttal reagáltatunk az 1. példa i) lépése szerint. A reakciót 25 a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be. [A (XII) és a (XIII) általános képletekben X5 jelentése klóratom.] Az így kapott vegyületeket a VI. táblázatban mutatjuk be. 30
VI. Táblázat
| A példa száma | A (XIII) általános képletben R-Q- | O.p. (Az átkristályoKÍtéshoz használt oldószer) |
| 99 | CH,,-. | 126-127 C° |
| -(1) | (aceton) | |
| 100 | 0 | 135-137 C° ' |
| -(1) | (aceton) | |
| 101 -(1) | 139-141 C° (aceton) | |
| 102 | C1 a_ | 165-166 C° |
| -d) | W | (aceton) |
| 103 -d) | 0 | 169-171 C° (metanol) |
| 104 | 0 | 163-164 C° |
| -<1) | (metanol) |
A példa száma
A (XIII) általános képletben R-QO.p.
(Az átkristályosításhoz használt oldószer)
105 /V. 154-156 C°
-(1) 's*' (izopropanol-izopropil-éter) ii) Az i) lépés szerint kapott vegyületeket a 98. példában leírt módon kezelve a VII. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük. Az eljárást a 8. reakcióvázlatban mutatjuk be. (A reakcióvázlat képleteiben az A gyűrű jelentése fenilcsoport, Y jelentése -CH=CH- (transz), m és n értéke 1.] Az előállított vegyületek hozamát és fizikai jellemzőit a VII. táblázatban foglaljuk össze.
VII. Táblázat
| A példa száma | Az (I) általa- Hozam O.p. nos képletben % (Az átkristá- | ||
| R-Q- | lyositáshoz használt oldószer | ||
| 99-(2) | u?· CH3 | 62.0 | 107-108 C° (etil-acetát) |
| 100-(2) | r___, Q- CH3 | 61.3 | [oxalát] 82-85 C° (izopropanol) |
| 101-(2) | 1^,113 | 68.0 | hidrogén-klorid MeOH] 114-115 C“ (metanol-etil-acetát) |
| 102-(2) | 76 | 117-118 C° (etil-acetát) | |
| 103- (2) 104- (2) | ö- “O- | 89 62 | 117-118 C° (kloroform-etanol) 188-190 C° (izopropanol) |
| 105-(2) | 0- | 80 | 107-109 C° (izopropanol-izopropil-éter) |
-1223
HU 198199 Ε
106. Példa
i) 11 g N-(4-piridil)-etilén-diamin és 5,3 g 2-nitro-cinnamil-klorid (transz forma) 60 ml etanolban készült oldatét szobahőmérsékleten 30 percig, majd 50 C°-on 90 percig keverjük. Az elegyről az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a viszszamaradó anyaghoz 10%-os vizes nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, ledesztilláljuk róla a kloroformot, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (kloroform - metanol triétil-amin 20:1:0,1 arányú oldószerelegyet alkalmazunk). így 2,33 g (E)-N-(2-nitro-cinnamil)-N’-(4-piridil)-etiléndiamint nyerünk sárga olajos anyag formájában.
MS (m/e): 298 (M‘) ii) 2,33 g (E)-N-(2-iiitro-cinnamil)-N’-(4-piridil)-etilén-diamint 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml kloroform elegyében oldunk és az oldathoz 0 C° hőmérsékleten 1,52 g karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert, és a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (kloroform és metanol 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk oldószerként), majcj izopropanol és metanol elegyéből kristályosítjuk. igy 56,8%-os hozammal 1,44 g (E)-l-(2-nitro-cinnamil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja 205-206 C° (bomlik).
107. Példa
i) 10 g N-(3-piridil)-etilén-diamint és 4,5 g transz cinnamil-kloridot reagáltatunk egymással a 106. példa i) lépése szerinti módon, igy 2,91 g (E)-N-cinnamil-N’-(3-piridil)-etilén-diamint nyerünk olajos anyag formájában.
MS (m/e): 253 (M*) ii) 2,53 g (E)-N-cinnamil-N’-(3-piridil)-etilén-diamint és 1,63 g karbonil-diimidazolt reagáltatunk egymással a 106. példa ii) lépése szerinti módon. így 70%-os hozammal 1,96 g (E)-l-cinnamíl-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk.
A kapott termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak az 1. példa szerint előállított termék jellemzőivel.
108. Példa
i) 5,37 g (E)-N-cinnaniil-N’-(3-piridil)-etilén-diamin 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához jéghűtés mellett 4,5 g trietil-amint adunk. Az elegyhez 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,12 g tiofoszgént tartalmazó 20 ml tetrahidrofuránt, majd jéghütés mellett 30. percig, ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyről ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk), igy 2,86 g (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-imidazolidin-2-tiont nyerünk karamell állagú anyag formájában.
MS (m/e): 295 (M‘) ii) 3,02 g (E)-l-cinnamil-3-(3-piridil)-imidazolidin-2-tiont 40 ml 4 n hidrogén-kloridban oldunk és az oldathoz 1,03 g NaN02 10 ml vizes oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kicsapódott kristályokat kiszűrjük. A kapott kristályokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazzuk). Ezután az anyagot etanolból kristályosítjuk. igy 61%-os hozammal 1,74 g (E)l-cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk.
A kapott termék fizikai-kémiai jellemzőik azonosak az 1. példa szerint előállított termék jellemzőivel.
109. Példa
i) 16,2 g karbonil-diimidazolt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz jéghütés mellett 5 perc alatt hozzécsőpögtetjük 9,4 g 3-amino-piridin 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet 30 percig jéghütés mellett, majd 1 órán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét jégbe hűtjük és 1,33 g (E)cinnamil-amint adunk hozzá. Ezután az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot etil-acetátbari oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként kloroform és metanol 20:1 arány^ú elegyét alkalmazzuk), így 5,9 g (E)-N-cinnamil-N’-(3-piridil)~ -karbamidot nyerünk színtelen, karamell állagú anyag formájában.
MS (m/e): 253 (M‘), ii) 2,51 g (E)-N-cinnamil-N’-(3-piridil)-karbamidot 30 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz jéghütés mellett 990 mg, 60%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk és az elegyet 30 percig keverjük. Az elegyhez
-1325
HU 198199 Β ezután 2,8 g l-klór-2-p-toluolszulfonil-oxi-etánt adunk és az elegyet jéghűtés mellett 6 órán át keverjük. Ezután dimetil-formamidot vákuumban kidesztilláljuk az elegyből, a visszamaradó anyagot vizzel meghigitjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd ledesztílláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazzuk), majd etanolból kristályosítjuk. így 60%-os hozammal 1,65 g (E)—l— cinnamil-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk.
A kapott termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak az 1. példa szerinti termék jellemzőivel.
110. Példa
i) 100 g krotonsav-metil-észter 340 ml szén-tetrakloridban készült, oldatához 178 g N-bróm-szukcinimidet és 800 mg benzoil-peroxidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtó alatt 4 órán át forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük belőle, majd az anyalúgot vákuumban desztillálva tisztítjuk, igy 111 g 4-bróm-krotonsav-metil-észtert nyerünk olajos anyag formájában.
A kapott termék forráspontja 85-92 C°//16,8.102 Pa.
ii) Argongázárammal megtöltött lombikban 111 g 4-bróm-krotonsav-metil-észter és 103 g trietil-foszfit elegyét 30 perc alatt 120 C°-ra melegítjük. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, majd vákuumban desztillálva tisztítjuk. így 123 g 4-dietil-foszfonokrotonsav-metil-észtert nyerünk olajos anyagként.
A kapott termék forráspontja 120-125 C°/51,6 Pa.
iii) 500 mg o-klór-benzaldehidet és 840 mg 4-dietil-foszfonokrotonsav-metil-észtert ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz jéghűtés mellett 142 mg nátrium-hidridet adunk 60%-os olajos diszperzió formájában. Az elegyhez azonnal hozzáadunk 2 ml dimetil-formamidot, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. A szerves fázist vizzel kétszer mossuk, szárítjuk, majd az oldószert kidesztilléljuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként hexán és etilacetát 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk), így 650 mg (2E, 4E)-5-(2-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert nyerünk olajos anyag formájában.
iv) 20 g (2E, 4E)-5-(2-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-ószter 150 ml toluolban készült oldatához' jéghűtés mellett 1 óra alatt hozzácsópögtetünk 215 ml 1,5 mól//1-es diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet azonos hőmérsékleten 5 percig keverjük, lassan telített vizes ammónium-klorid-oldatol adunk hozzá, majd az oldatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet vizes ammónium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, maid ledesztilláljuk róla az oldószert. így 16,4 g (2E, 4E)-5-(2-klör-fenil )-2,4-pentadién-1-olt nyerünk olajos anyag formájában
v) 1,43 g (2E, 4E)-5-(2-klór-fenil)-2,4-pentadién-l-olt 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz -70 C°-ra való hűtés mellett 4,83 ml n-butil-lítiumot adunk 1,6 mól/l-es hexános oldat formájában. Az elegyet 5 percig keverjük, majd azonnal hozzácsepegtetünk 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1,4 g p-toluolszulfonil-kloridot. Ezután a reakció elegy hőmérsékletét 10 perc alatt szobahőmérsékletre emeljük. Az így kapott oldatot a továbbiakban .A oldat'-ként jelöljük.
Másrészt, 1,08 g N-(3-piridil)-2-imidazolidinont 10 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 265 mg nátrium-hidridet adunk 60% -os olajos diszperzió formájában. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd -70 C° hőmérsékleten hozzáadjuk az előzőek szerint előállított A oldathoz. A kapott elegyet -70 C°-on 10 percig majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztitjuk (oldószerként kloroform és aceton 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk), majd metanolból átkristályosítjuk. így 1,1 g (2E, 4E)-l-[5-(2-klór-fenil)-2,4-pentadienil]- 3- (3- pir idil)-2-imidazolidinont nyerünk tű kristályok formájában.
A kapott termék olvadáspontja 130-133 C°.
1. Referencia
i) 11,2 g fenil-acetilént 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 78,8 ml 1,6 mől/l-es hexános n-butil-litium-oldatot csepegtetünk 5-8 C° hőmérsékleten. Ezután az oldathoz 10-20 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 29,4 g 1-bróm-6- (2-tetrahidropiranil-oxi)-hexánt tartalmazó 150 ml hexametil-foszforamid-oldatot. Az elegyet 20 C°-on 30 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük és hexánnal extraháijuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd ledesztil15
-1427
HU 198199 Β láljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként hexán és etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk). így 18,3 g l-fenil-8-(2-tetrahidropiranil-oxi)-l-oktint nyerünk olajos anyag formájában.
MS (m/e): 286(M*).
A kapott terméket, valamint a további referencia példák termékeit is elkülönítés és tisztítás nélkül közvetlenül használjuk fel a kővetkező reakciólépésben vagy a találmány szerinti eljárást bemutató példák kiindulási anyagául.
ii) 150 ml 2:15 arányú tetrahidrofurán diglim elegyhez 12 g l-fenil-8-(2-tetrahidropiranil-oxi)-l-oktint és 3,35 g lítium- alumínium- hídridet adunk. Az elegyet melegítjük, és addig desztillálunk le róla tetrahidrofuránt, amíg a belső hőmérséklet a 120 C°-ot eléri. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd jégbe hűtjük. Az elegybe jeget adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10%-os hidrogén-kloriddal, vízzel nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 250 ml metanolban oldjuk és 1,1 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és 2 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyről a metanolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként hexán és etil— -acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk), így 87,6%-os hozammal 7,5 g (E)-8-fenil-7-oktén-l-olt nyerünk olajos anyag formájában.
MS (m/e): 186 (M-HzO) 204 (M*).
iii) 60 ml piridinben oldott 7,5 g (E)-8-fenil-7-oktén-l-olhoz 0 C° hőmérsékleten 9,1 S p-toluolszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 10 C“-on 5 órán át keverjük, 10 ml vizet adunk hozzá, az elegyet 30 percig keverjük, majd 200 ml étert adunk hozzá. Ezután az elegyet 10%-os vizes hidrogén-klorid-oldattal, vízzel és telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott halványsárga olajos terméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk). így 12 g (E)-l-fenil-8-p-toluolszulfonil-oxi-2-oktént nyerünk olajos termék formájában.
MS (m/e): 358 (M‘), 186 (M-TsOH).
2. és 3. Referencia példa
i) Fenil-acetilént és egy tetrahidropiranil-oxi-származékot reagáltatunk az 1. referencia példa i) lépése szerinti módon. A reakciót a 9. reakcióvázlatban mutatjuk be. A kapott termékeket és jellemzőiket a Vili. táblázatban ismertetjük.
VIII. Táblázat
| A referencia példa száma | A (VIII) általános képletben | Fizikai jellemző | |
| <s>- | m | ||
| 2(1) | a- | 4 | Olajos anyag |
| 3(1) | a- | 5 | Olajos anyag |
ii) Az előzőek szerint előállított vegyületeket az 1. referencia példa ii) lépése szerint kezeljük. A reakciót a 10. reakcióvázlatban mutatjuk be. [A (IX) általános képletben Y jelentése -CH=CH(transz), n értéke 1.] A kapott termékeket és jellemzőiket a IX. táblázatban ismertetjük.
IX. Táblázat
A referencia A (IX) általá- Fizikai példa száma nos képletben jellemző — m
| 2—(2) | 4 | Olajos anyag | |
| 2—(2) | 5 | OlajoB anyag |
iii) Az előzőek szerint előállított vegyületeket az 1. referencia példa iii) lépése szerint kezeljük. A reakciót a 11. reakcióvázlatban mutatjuk be. [A képletekben Y jelentése -CH=CH- (transz), n értéke 1, X1 jelentése toluolszulfonil-oxi-csoport.) A kapott termékeket ée jellemzőiket a X. táblázatban ismertetjük.
-1529
HU 198199 Ε
X. Táblázat
| A referencia A (II) általá- példa száma nos képletber | Fizikai jellemző | ||
| 0- | m | ||
| 2-(3) | 4 | Olajos anyag | |
| 3-(3) | 0- | 5 | Olajos anyag |
4. Referencia példa
i) 4 g benzil-trifenil-foszfónium-klorid ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 0 C°-ra való hűtés mellett hozzáadunk 7,07 ml 1,6 mól/l-es hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 g 2-hidroxi-tetrahidrofuránt adunk hozzá, ezután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldatlan anyagokat kiszűrjük belőle, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (oldószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk), így 2 g (E)-5-fenil-4-pentén-l-olt nyerünk színtelen olajos anyag formájában. MS (m/e): 162 (M*), 144 (M-H2O) ii) Az i) lépés szerint kapott vegyületet az 1. referencia példa iii) lépése szerinti módon kezelve (E)-l-fenil-5-(p-toluolszulfonil-oxi)-l-pentént nyerünk olajos anyag formájában.
5-12. Referencia példa
i) Trifenil-foszfónium-származékot a 4. referencia példa i) lépése szerinti módon kezelünk. A reakciót a 12. reakcióvázlatban mutatjuk be. A kapott vegyületeket és jellemzőiket á XI. táblázatban ismertetjük.
XI. Táblázat
| A referencia példa száma | A (IX-a) általános képletben ¢0 | Fizikai jellemző |
| 5—(1) | O x Cl | Olajos anyag |
| 6—(1) | 0 CH3 | Olajos anyag |
| A referencia A (IX-a) általá- Fizikai példa száma nos képletben jellemző 0- | ||
| 7-(l) | <p>.~ =·' OCH3 | 1 ’ Olajos anyag |
| 8-(l) | 0- Cl1 | Olajos anyag |
| 9- (1) | 01 — CII 3 | Olajos anyag |
| 10-(1) | K | Olajos anyag |
| ll-(l) | C1-O- | Olajos anyag |
| 12-(1) | C-Q- Cl | Olajos anyag |
ii) Az i) lépés szerint előállított vegyületeket az 1. referencia példa iii) lépése szerint kezeljük. A reakciót a 13. reakcióvázlatban mutatjuk be (a képletben X1 jelentése p-toluolszulfonil-oxi-csopórt). A kapott vegyületeket és jellemzőiket a XII. táblázatban ismertetjük.
XII. Táblázat
| A referencia A (Π-a) általá- Fizikai példa száma nos képletben jellemző | ||
| 5- (2) | Cl | Olajos anyag |
| 6- (2) | Q- CHj | Olajos anyag |
| 7-(2) | Q- OCH, | Olajos anyag |
| 8-(2) | 0- Cl | Olajos anyag |
| 9-(2) | p- CII, | Olajos anyag |
| 10-(2) | p- CF, | Olajos anyag |
| 11-(2) | ci-θ- | Olajos anyag |
| 12-(2) | ο-Q- ci | Olajos anyag - 17 |
-1631
HU 198199 Β
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű új imidazolidinon-származékok és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletben- R jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil- vagy 1,3-tiazolilcsoport; azA gyűrű jelentése adott esetben halogénatommal vagy · 1-4 szénatornos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatornos trihalogénezett alkil- vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,- Y jelentése vinilén- vagy etinilcsoport;- m értéke 1-6;- n értéke 0, 1 vagy 2 és- Q jelentése metiléncsoport vagy vegyértékkötés -, azzal jellmezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet ahol A és Y jelentése, m és n értéke a tárgyi körben megadott, X1 jelentése reakcíóképes maradék - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával ahol R és Q jelentése a tárgyi körben megadott - kondenzálunk, vagy b, egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol a helyettesitök jelentése a tárgyi körben megadott - karbonilezőszerrel reagáltatjuk, vagyc) egy (V) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - oxidálószerrel reagáltatjuk, vagyd) egy (VI) általános képietü vegyületet vagy sóját - ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel ahol X2 és X3 reakcióképes maradékok kondenzáljuk, és kívánt esetben az a)-d) eljárások bármelyike szerinti módon kapott terméket gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás antidepresszív, nootróp és agyi-aktivátor hatású, valamint gyomorsav kiválasztást gátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas sóját - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27265586 | 1986-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45983A HUT45983A (en) | 1988-09-28 |
| HU198199B true HU198199B (en) | 1989-08-28 |
Family
ID=17516947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875064A HU198199B (en) | 1986-11-14 | 1987-11-13 | Process for production of derivatives of imidasolidinon and medical compositions containing these substances |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4886817A (hu) |
| EP (1) | EP0268229B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63239281A (hu) |
| KR (1) | KR930002488B1 (hu) |
| CN (1) | CN1017245B (hu) |
| AT (1) | ATE78033T1 (hu) |
| AU (1) | AU597444B2 (hu) |
| CA (1) | CA1304376C (hu) |
| DE (1) | DE3780259T2 (hu) |
| DK (1) | DK597687A (hu) |
| ES (1) | ES2046193T3 (hu) |
| FI (1) | FI90869C (hu) |
| GR (1) | GR3005227T3 (hu) |
| HU (1) | HU198199B (hu) |
| IE (1) | IE61446B1 (hu) |
| IL (1) | IL84409A (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4600430A (en) * | 1985-02-22 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Pyridinylimidazolidinone compounds |
| GB9224144D0 (en) * | 1992-11-18 | 1993-01-06 | Erba Carlo Spa | Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation |
| JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
| US7129359B2 (en) | 2002-07-09 | 2006-10-31 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| CN101254189A (zh) * | 2003-07-11 | 2008-09-03 | 埃尔比昂股份公司 | 用对苯并二氮杂䓬受体的α3亚基具有选择性的化合物治疗或预防中枢神经系统病症的方法 |
| WO2005082054A2 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Sosei Co., Ltd. | Combinations for the treatment of fungal infections |
| US7259174B2 (en) * | 2004-05-25 | 2007-08-21 | National Health Research Institutes | Imidazolidinone compounds |
| WO2006078698A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Cengent Therapeutics, Inc. | 2-imidazolone and 2-imidazolidinone heterocyclic inhibitors of tyrosine phosphatases |
| WO2007085357A1 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Euro-Celtique S.A. | Cyclourea compounds as calcium channel blockers |
| KR20110077006A (ko) | 2006-08-15 | 2011-07-06 | 노파르티스 아게 | 증가된 지질 수준과 관련된 질환의 치료에 적합한 헤테로시클릭 화합물 |
| AU2013206248B2 (en) * | 2008-06-27 | 2016-06-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Organic compounds |
| US8420661B2 (en) * | 2010-04-13 | 2013-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Arylethynyl derivatives |
| CN102840229B (zh) * | 2012-08-31 | 2015-11-18 | 中国舰船研究设计中心 | 可调心螺旋桨轴承装置 |
| UA116023C2 (uk) * | 2013-07-08 | 2018-01-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора |
| UA118035C2 (uk) * | 2013-10-07 | 2018-11-12 | Сінгента Партісіпейшнс Аг | Гербіцидні сполуки |
| MA42508B1 (fr) | 2015-06-03 | 2020-05-29 | Hoffmann La Roche | Dérivés d'éthynyle |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ184081A (en) * | 1976-06-01 | 1980-10-08 | Velsicol Chemical Corp | 1-thiazol-2-yl-1 3-imidazolidn-2-ones |
| US4604127A (en) * | 1984-07-17 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | Herbicidal pyridazinylimidazolidinone compounds |
| JPS6133172A (ja) * | 1984-07-24 | 1986-02-17 | Kotobuki Seiyaku Kk | １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法 |
| AU568789B2 (en) * | 1985-02-22 | 1988-01-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | 3,3'-dinitrodiphenylether from m-dinitrobenzene |
| US4600430A (en) * | 1985-02-22 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Pyridinylimidazolidinone compounds |
| JPH06133172A (ja) * | 1992-10-20 | 1994-05-13 | Fujitsu General Ltd | ファクシミリ装置 |
-
1987
- 1987-11-04 FI FI874865A patent/FI90869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-05 JP JP62280203A patent/JPS63239281A/ja active Granted
- 1987-11-09 IL IL84409A patent/IL84409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 AU AU81125/87A patent/AU597444B2/en not_active Ceased
- 1987-11-13 CA CA000551760A patent/CA1304376C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-13 KR KR1019870012808A patent/KR930002488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 CN CN87107864A patent/CN1017245B/zh not_active Expired
- 1987-11-13 HU HU875064A patent/HU198199B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 EP EP87116792A patent/EP0268229B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 DK DK597687A patent/DK597687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-13 ES ES198787116792T patent/ES2046193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 DE DE8787116792T patent/DE3780259T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 AT AT87116792T patent/ATE78033T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 IE IE306387A patent/IE61446B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-29 US US07/292,211 patent/US4886817A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-17 GR GR920401559T patent/GR3005227T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE61446B1 (en) | 1994-11-02 |
| AU8112587A (en) | 1988-05-19 |
| FI874865A0 (fi) | 1987-11-04 |
| IL84409A0 (en) | 1988-04-29 |
| FI90869B (fi) | 1993-12-31 |
| KR930002488B1 (ko) | 1993-04-02 |
| CA1304376C (en) | 1992-06-30 |
| HUT45983A (en) | 1988-09-28 |
| IL84409A (en) | 1991-12-15 |
| JPH05396B2 (hu) | 1993-01-05 |
| JPS63239281A (ja) | 1988-10-05 |
| CN87107864A (zh) | 1988-08-31 |
| AU597444B2 (en) | 1990-05-31 |
| EP0268229A3 (en) | 1990-09-19 |
| DK597687A (da) | 1988-05-15 |
| DK597687D0 (da) | 1987-11-13 |
| EP0268229B1 (en) | 1992-07-08 |
| ES2046193T3 (es) | 1994-02-01 |
| ATE78033T1 (de) | 1992-07-15 |
| KR880006231A (ko) | 1988-07-22 |
| DE3780259D1 (de) | 1992-08-13 |
| EP0268229A2 (en) | 1988-05-25 |
| DE3780259T2 (de) | 1992-12-24 |
| FI874865A (fi) | 1988-05-15 |
| IE873063L (en) | 1988-05-14 |
| FI90869C (fi) | 1994-04-11 |
| GR3005227T3 (hu) | 1993-05-24 |
| CN1017245B (zh) | 1992-07-01 |
| US4886817A (en) | 1989-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198199B (en) | Process for production of derivatives of imidasolidinon and medical compositions containing these substances | |
| KR0170567B1 (ko) | 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘 | |
| AU2001241142B2 (en) | Cyclic compounds | |
| KR102194646B1 (ko) | 암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체 | |
| AU2003212833B2 (en) | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors | |
| KR0130976B1 (ko) | 3-[4-(1-치환된-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR20210113254A (ko) | 헤테로고리계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| JP2005533858A (ja) | 化合物 | |
| KR19990022327A (ko) | Ｎ-헤테로아릴-피리딘설폰아미드 유도체 및 이의 엔도텔린 길항 물질로서의 용도 | |
| RU2395499C2 (ru) | Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата | |
| AU2003212833A1 (en) | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors | |
| BR112020017744A2 (pt) | Agonistas do receptor do peptídeo fenilpirrolidinona formila 2 | |
| EP2800748B1 (en) | Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof | |
| PL183008B1 (pl) | Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny | |
| JP7207634B2 (ja) | Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 | |
| WO2016169421A1 (zh) | 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| HU201923B (en) | Process for producing piperazine derivatives and their salts, as well as pharmaceutical compositions comprising such piperazine derivatives and salts | |
| HUT77517A (hu) | Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| CA3125900A1 (en) | 15-pgdh inhibitor | |
| WO2007129019A1 (en) | Sulfonamide compounds useful as edg receptor modulators | |
| JP3218045B2 (ja) | 新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物 | |
| AU728360B2 (en) | Thienylcyclohexanone derivatives as ligands of the gabaa alpha5 receptor subtype | |
| RU2078764C1 (ru) | Производные тетразола, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора ангиотензина п | |
| CN113166182A (zh) | 氨肽酶a抑制剂和包含氨肽酶a抑制剂的药物组合物 | |
| KR19980703022A (ko) | 3-(비스-치환 페닐메틸렌)옥신돌 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |