RU2395499C2 - Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата - Google Patents
Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2395499C2 RU2395499C2 RU2008135995/04A RU2008135995A RU2395499C2 RU 2395499 C2 RU2395499 C2 RU 2395499C2 RU 2008135995/04 A RU2008135995/04 A RU 2008135995/04A RU 2008135995 A RU2008135995 A RU 2008135995A RU 2395499 C2 RU2395499 C2 RU 2395499C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims 2
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 title description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 466
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 239
- -1 benzoxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 184
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 161
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 41
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 31
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 13
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- XTBXEVQKBLQZHO-UHFFFAOYSA-N n-[[5-(3,5-dichlorophenyl)sulfanyl-1-methyl-4-propan-2-ylimidazol-2-yl]methyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CN1C(SC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C(C(C)C)N=C1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XTBXEVQKBLQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- PPGOCABVMWLCNY-UHFFFAOYSA-N n-[[5-(3,5-dichlorophenyl)sulfanyl-1-methyl-4-propan-2-ylimidazol-2-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=C(CNS(C)(=O)=O)N(C)C(SC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C1C(C)C PPGOCABVMWLCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 175
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 37
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 11
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 14
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 abstract description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 81
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 35
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 29
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 0 Cc1ncc(N)[n]1* Chemical compound Cc1ncc(N)[n]1* 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- LGARSVNBGVZYGQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(3-aminophenoxy)-3-ethylimidazol-4-yl]ethyl]-3,4-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound N=1C=C(C(C)NS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N(CC)C=1OC1=CC=CC(N)=C1 LGARSVNBGVZYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 3
- IWDFHWZHHOSSGR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylimidazole Chemical compound CCN1C=CN=C1 IWDFHWZHHOSSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound BrC1=CC(Br)(Br)C=C(Br)C1=O NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLXIEZPBTPFWKL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-ethylimidazole Chemical compound CCN1C=CN=C1Cl RLXIEZPBTPFWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQHHMVBBWWNLDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-[1-[2-(4-chlorophenoxy)-3-ethylimidazol-4-yl]ethyl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound N=1C=C(C(C)N(C)S(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N(CC)C=1OC1=CC=C(Cl)C=C1 YQHHMVBBWWNLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSDXKKSSCZVDID-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1-methyl-5-(4-methylphenoxy)pyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NN(C)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1CC QSDXKKSSCZVDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCIHJYSVYWNLNU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethylimidazol-2-yl)ethanone Chemical compound CCN1C=CN=C1C(C)=O PCIHJYSVYWNLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUBKAZYAEKHPHB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-3-ethylimidazol-4-yl)ethanamine Chemical compound CCN1C(Cl)=NC=C1C(C)N NUBKAZYAEKHPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBACSCKPLJOBEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-3-ethylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound CCN1C(Cl)=NC=C1C(C)O RBACSCKPLJOBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLXJHITUIRUMAY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(1h-indol-6-yloxy)imidazol-4-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(C(C)N)N(CC)C(OC=2C=C3NC=CC3=CC=2)=N1 QLXJHITUIRUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JILLXRQRUPAFAG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-fluorophenoxy)-5-methylimidazol-4-yl]ethanamine Chemical compound CC1=C(C(C)N)N(CC)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 JILLXRQRUPAFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFGKKFWESIRNLE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]imidazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=C(C(C)O)N(CC)C(OC=2C=C(C=CC=2)N2CCN(C)CC2)=N1 AFGKKFWESIRNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZHPWMZBTRWKIE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-(4-methylphenoxy)imidazole Chemical compound CCN1C=CN=C1OC1=CC=C(C)C=C1 BZHPWMZBTRWKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- PQODWTNHDKDHIW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1Cl PQODWTNHDKDHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDJDHXMCJFGZMO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-ethylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCN1C(Cl)=NC=C1C=O CDJDHXMCJFGZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004754 (C2-C12) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGNXERWIKVLEU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-3-ethylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CCN1C(Cl)=NC=C1C(C)=O MEGNXERWIKVLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUOEXAWCOUURS-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dibromo-1-ethylimidazol-2-yl)ethanone Chemical compound CCN1C(Br)=C(Br)N=C1C(C)=O SBUOEXAWCOUURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCKYZOTVIRLTE-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dichloro-1-ethylimidazol-2-yl)ethanone Chemical compound CCN1C(Cl)=C(Cl)N=C1C(C)=O PFCKYZOTVIRLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAOLESAIWIGDPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-ethyl-5-(4-methylphenoxy)imidazol-2-yl]ethanamine Chemical compound N1=C(C(C)N)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 YAOLESAIWIGDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIARFZNSNMXAM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-ethyl-5-(4-methylphenoxy)imidazol-2-yl]ethanol Chemical compound N1=C(C(C)O)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 RMIARFZNSNMXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLFRWCMKDGUVKC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-ethyl-5-(4-methylphenoxy)imidazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1=C(C(C)=O)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WLFRWCMKDGUVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJOMSFBPCSZEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenoxy)-3-ethylimidazol-4-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(C(C)N)N(CC)C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 RRJOMSFBPCSZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGBJVBJTLUZLH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[5-(1-azidoethyl)-1-ethylimidazol-2-yl]oxyphenyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1=C(C(C)N=[N+]=[N-])N(CC)C(OC=2C=C(C=CC=2)N2CCN(C)CC2)=N1 AQGBJVBJTLUZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USWQSOIQQQEPHR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-fluorophenoxy)-5-methylimidazol-4-yl]ethanol Chemical compound CC1=C(C(C)O)N(CC)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 USWQSOIQQQEPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBPUYIZESRCSB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-fluorophenoxy)-5-methylimidazol-4-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(C(C)=O)N(CC)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 NRBPUYIZESRCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTUVQDUDHCTNIE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-fluorophenoxy)imidazol-4-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)N(CC)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 CTUVQDUDHCTNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUZJULBNMSYCI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-fluorophenoxy)imidazol-4-yl]propan-1-amine Chemical compound CCN1C(C(N)CC)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 RGUZJULBNMSYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDSCJQUHGNXRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-fluorophenoxy)imidazol-4-yl]propan-1-ol Chemical compound CCN1C(C(O)CC)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 AGDSCJQUHGNXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYYLOILAHQNLC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-methylphenoxy)imidazol-4-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(C(C)N)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=N1 IFYYLOILAHQNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOAFFLCQXBVFE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-methylphenoxy)imidazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=C(C(C)O)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=N1 QXOAFFLCQXBVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANJSWLWTHXWAV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-methylphenoxy)imidazol-4-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=N1 PANJSWLWTHXWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKFRWXZIYPWQDM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-methylphenyl)sulfanylimidazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=C(C(C)O)N(CC)C(SC=2C=CC(C)=CC=2)=N1 PKFRWXZIYPWQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIAMVLBZUWHKD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]imidazol-4-yl]ethanamine Chemical compound C1=C(C(C)N)N(CC)C(OC=2C=C(C=CC=2)N2CCN(C)CC2)=N1 RGIAMVLBZUWHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INRVFRZLODFWNI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]imidazol-4-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)N(CC)C(OC=2C=C(C=CC=2)N2CCN(C)CC2)=N1 INRVFRZLODFWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETPYRIGYLHPIW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-bromo-1-ethyl-5-(4-methylphenoxy)imidazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1=C(C(C)=O)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1Br IETPYRIGYLHPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDLCDOTGHULIB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-ethyl-5-(4-methylphenoxy)imidazol-2-yl]ethanamine Chemical compound N1=C(C(C)N)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1Cl RPDLCDOTGHULIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDHYJFLOJPQDU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-ethyl-5-(4-methylphenoxy)imidazol-2-yl]ethanol Chemical compound N1=C(C(C)O)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1Cl JNDHYJFLOJPQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUDWQCIIDDFNEX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-ethyl-5-(4-methylphenoxy)imidazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1=C(C(C)=O)N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1Cl QUDWQCIIDDFNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDGHYGNPKMFQL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-ethyl-1-methyl-5-(4-methylphenoxy)pyrazol-3-yl]ethanamine Chemical compound CC(N)C1=NN(C)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1CC YFDGHYGNPKMFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVXTZCUWBXGOA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-ethyl-1-methyl-5-(4-methylphenoxy)pyrazol-3-yl]ethanol Chemical compound CC(O)C1=NN(C)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1CC RZVXTZCUWBXGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGFRYYXBQJCUJX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-iodoimidazole Chemical compound CCN1C=CN=C1I QGFRYYXBQJCUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=CNC2=C1 XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQGIGTGTOALMKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azidoethyl)-1-ethyl-5-(4-methylphenoxy)imidazole Chemical compound N1=C(C(C)N=[N+]=[N-])N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1 SQGIGTGTOALMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKYRVDJIZVMH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azidoethyl)-4-chloro-1-ethyl-5-(4-methylphenoxy)imidazole Chemical compound N1=C(C(C)N=[N+]=[N-])N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1Cl DQCKYRVDJIZVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylpropan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRLQQERNMXHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PTPYHMCTKJVSNR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azidoethyl)-4-ethyl-1-methyl-5-(4-methylphenoxy)pyrazole Chemical compound CN1N=C(C(C)N=[N+]=[N-])C(CC)=C1OC1=CC=C(C)C=C1 PTPYHMCTKJVSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISHPJPGKBKMGV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(O)=C1 AISHPJPGKBKMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMLUAVGCTIIVLG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(1-aminoethyl)-1-ethylimidazol-2-yl]oxyaniline Chemical compound C1=C(C(C)N)N(CC)C(OC=2C=C(N)C=CC=2)=N1 LMLUAVGCTIIVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 3-diphenylphosphanylbutan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRNTAYJGMNVJX-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-(4-fluorophenoxy)imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCN1C(C=O)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 ZNRNTAYJGMNVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLKJXZPKSHWLU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-(4-methylphenyl)sulfanylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCN1C(C=O)=CN=C1SC1=CC=C(C)C=C1 FOLKJXZPKSHWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 4-deoxypyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C)=C1O KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCUSTSXNLIYIE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azidoethyl)-1-ethyl-2-(4-fluorophenoxy)-4-methylimidazole Chemical compound CC1=C(C(C)N=[N+]=[N-])N(CC)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 LOCUSTSXNLIYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWGIBQLXLVORAJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azidoethyl)-1-ethyl-2-(4-methylphenoxy)imidazole Chemical compound C1=C(C(C)N=[N+]=[N-])N(CC)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=N1 IWGIBQLXLVORAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNGJZZOPOOBCOX-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azidoethyl)-1-ethyl-2-(4-methylphenyl)sulfanylimidazole Chemical compound C1=C(C(C)N=[N+]=[N-])N(CC)C(SC=2C=CC(C)=CC=2)=N1 KNGJZZOPOOBCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKAJXFHEDNEHU-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azidoethyl)-2-chloro-1-ethylimidazole Chemical compound CCN1C(Cl)=NC=C1C(C)N=[N+]=[N-] UTKAJXFHEDNEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPOHOGIHZMFIAC-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azidopropyl)-1-ethyl-2-(4-fluorophenoxy)imidazole Chemical compound CCN1C(C(N=[N+]=[N-])CC)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 HPOHOGIHZMFIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NWFNNRZAABCKBS-SQVXKGMXSA-N CCN(C(C(C)N)=N)/C(/Oc1ccc(C)cc1)=C(\C)/Cl Chemical compound CCN(C(C(C)N)=N)/C(/Oc1ccc(C)cc1)=C(\C)/Cl NWFNNRZAABCKBS-SQVXKGMXSA-N 0.000 description 1
- BRUMZDVRYBCBAC-NDENLUEZSA-N CCN(COc(cc1)ccc1Cl)/C(/C(C)N(C)S(c(cc1Cl)ccc1Cl)(=O)=O)=C\N Chemical compound CCN(COc(cc1)ccc1Cl)/C(/C(C)N(C)S(c(cc1Cl)ccc1Cl)(=O)=O)=C\N BRUMZDVRYBCBAC-NDENLUEZSA-N 0.000 description 1
- DGKFSQSYGNVCAA-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C=1C=C(O)N(C)N=1 Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(O)N(C)N=1 DGKFSQSYGNVCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJEQZQOHTMAJOB-GOSISDBHSA-N CC[C@H](c([n]1CC)cnc1Oc(cc1)ccc1F)NS(c(cc1Cl)ccc1Cl)(=O)=O Chemical compound CC[C@H](c([n]1CC)cnc1Oc(cc1)ccc1F)NS(c(cc1Cl)ccc1Cl)(=O)=O KJEQZQOHTMAJOB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHBVRADXYBILC-UHFFFAOYSA-N Ic([n]1I)cnc1I Chemical compound Ic([n]1I)cnc1I RRHBVRADXYBILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(=O)OCC JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071094 diethyl oxalacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005434 dihydrobenzoxazinyl group Chemical group O1N(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LXFCNBSPGKNSBX-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethyl-3-oxobutanedioate Chemical class [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C(=O)C([O-])=O LXFCNBSPGKNSBX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZIYIPHHBRXCLQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-5-(4-methylphenoxy)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1C(C)O ZIYIPHHBRXCLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBVQEWBVWPZSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-1-methyl-5-(4-methylphenoxy)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1CC MRBVQEWBVWPZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDOBEJGLDXICKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-formyl-1-methyl-5-(4-methylphenoxy)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C)C(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1C=O JDOBEJGLDXICKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEPOBLYUNYIKSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-4-formyl-1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C)C(Cl)=C1C=O QEPOBLYUNYIKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006393 methylpyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYBCNWYKFPNCET-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-ethyl-2-(4-methylphenoxy)imidazol-4-yl]ethyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound N=1C=C(C(C)NS(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)N(CC)C=1OC1=CC=C(C)C=C1 FYBCNWYKFPNCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 1
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000005475 oxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где Аr представляет имидазол или пиразол, где указанный Аr может быть замещен заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, фенильной группы и атома галогена, Y1, Y2 Y3, каждый, представляет атом углерода или атом азота, А представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -SO2-, R1 представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу, которая может быть замещена одной фенильной группой (где указанная фенильная группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкильной группы), или фенильную группу, R2 представляет C1-С6 алкильную группу, R3 представляет (i) C1-C18 алкильную группу, (ii) C2-C8 алкенильную группу, (iii) C2-C8 алкинильную группу, (iv) С3-C8 циклоалкильную группу, (v) C1-С6 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителем(ями), выбранным из группы, указанной в п.1 формулы изобретения, или (vi) фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, хинолинильную группу или изохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, указанной в п.1, R4 представляет атом водорода или C1-С6 алкильную группу, и R5 представляет (i) C1-С10 алкильную группу, (ii) C1-С10 алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, указанной в п.1, (iii) C2-C8 алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, или (iv) фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, п
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые оказывают ингибирующее воздействие на связывание между сфиногозин-1-фосфатом, обладающим многочисленными физиологическими функциями, и его рецептором Edg-1 (Рецептор гена эндотелиальной дифференциации тип-1, S1P1). Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения в качестве активных ингредиентов, и синтетическим промежуточным производным для данных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сфингозин-1-фосфат (далее называемый “S1P”) является физиологически активным липидом, который образуется в процессе метаболизма сфинголипидов (например, сфингомиелина) в клетках. Известно, что S1P обладает широким многообразием функций, таких как индукция клеточной дифференциации, стимуляция роста клеток, ингибирование подвижности клеток и ингибирование апоптоза, и известно также, что он оказывает такие физиологические функции, как ангиогенез, индукция брадикардии, активация воспалительных клеток и активация тромбоцитов (Непатентный документ 1).
В качестве S1P рецепторов известны следующие 5 подтипов: Edg-1(S1P1), Edg-3(S1P3), Edg-5(S1P2), Edg-6(S1P4) и Edg-8(S1P5) (Непатентный документ 2).
Среди данных подтипов Edg-1(S1P1) экспрессируется в высокой степени в иммуноцитах (например, Т клетках, дендритных клетках) и сосудистых эндотелиальных клетках, из чего может следовать, что Edg-1(S1P1) очень способствует миграции S1P-стимулируемых Т клеток (Непатентный документ 3), миграции тучных клеток (Непатентный документ 4) и выходу Т и В клеток из лимфоидных органов (Непатентный документ 5) и ангиогенезу (Непатентный документ 6) и вовлечен в аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, спастический колит, синдром Сьегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, также как и в другие заболевания, такие как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит, связанная с возрастом макулярная деградация и пр.
Таким образом, лиганды для Edg-1(S1P1) были бы эффективными для лечения или профилактики данных заболеваний.
Ранее известные Edg-1(S1P1) лиганды включают некоторые типы тиофеновых производных (Непатентный документ 7), производные фосфорной кислоты (Патентные документы 1 и 2, Непатентные документы 8 и 9) и тиазолидиновые производные (Патентный документ 3), производные карбоновых кислот (Патентные документы 4, 5, 6 и 8, Непатентные документы 10 и 11), производные, содержащие амино группу (Патентный документ 7), и производные пиррола (Патентный документ 9).
Патентный документ 1: WO2002-18395
Патентный документ 2: JP 2003-137894 A
Патентный документ 3: JP 2002-332278 A
Патентный документ 4: WO2002-092068
Патентный документ 5: WO 2003-105771
Патентный документ 6: WO 2004-058149
Патентный документ 7: WO 2004-103279
Патентный документ 8: WO 2005-058848
Патентный документ 9: WO 2005-123677
Непатентный документ 1: J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P
Непатентный документ 2: Pharmacol Res 2003, 47: 401
Непатентный документ 3: FASEB J 2002, 16:1874
Непатентный документ 4: J Exp Med 2004, 199: 959
Непатентный документ 5: Nature 2004, 427: 355
Непатентный документ 6: J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222
Непатентный документ 7: J Biol Chem 2004, 279: 13839
Непатентный документ 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401
Непатентный документ 9: J Biol Chem. 2005; 280: 9833
Непатентный документ 10: J Med Chem. 2004, 47: 6662
Непатентный документ 11: J Med Chem. 2005, 48: 6169
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Целью настоящего изобретения является предоставление соединений, имеющих новый скелет, которые оказывают ингибирующее воздействие на связывание между S1P и его рецептором Edg-1(S1P1) и которые являются полезными для фармацевтических целей.
СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
В результате обширных и интенсивных усилий, предпринятых в поиске лигандных соединений для Edg-1(S1P1), авторы настоящего изобретения выяснили, что данная цель достигается соединением следующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Данное открытие привело к созданию настоящего изобретения.
Воплощения изобретения будут даны ниже для соединения формулы (I) и его промежуточного соединения формулы (II) (называемые далее, каждое, как “соединение настоящего изобретения”).
1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
[Формула 1]
{где Ar представляет моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота,
где указанный Ar может быть замещен заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, фенильной группы и атома галогена,
Y1, Y2 и Y3, каждый, представляет атом углерода или атом азота,
А представляет атом кислорода, атом серы, группу, представленную формулой -SO2-, или группу, представленную формулой -NR6- (где R6 представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу),
R1 представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из гидроксильной группы, атома галогена, С1-С6 алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена фенильной группой) и фенильной группы (где указанная фенильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкильной группы)], С3-С8 циклоалкильную группу, С2-С8 алкенильную группу, С2-С8 алкинильную группу или фенильную группу,
R2 представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу или С3-С8 циклоалкильную группу,
R3 представляет (i) атом водорода, (ii) С1-С18 алкильную группу, (iii) С2-С8 алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной или бензилокси группой, (iv) С2-С8 алкинильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, (v) С3-С8 циклоалкильную группу, которая может быть сконденсирована с бензольным кольцом, (vi) С1-С6 алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из атома галогена, фенильной группы (где указанная фенильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, циано группы, атома галогена, С1-С6 алкильной группы, С1-С6 алкокси группы, трифторметильной группы, метоксикарбонильной группы, С1-С6 алкилтио группы, диметиламино группы, нитро группы и ацетамидо группы), С3-С8 циклоалкильной группы, гидроксильной группы, С1-С6 алкилтио группы, С1-С6 алкокси группы, бензилокси группы, фенокси группы, трифторметильной группы, дифторметильной группы, бензолсульфонильной группы, нафтильной группы, С7-С10 трициклоалкильной группы, карбометокси(фенил)метильной группы, дифенилметильной группы, 1-фенилэтильной группы, имидазолильной группы, индолильной группы, пиридильной группы, оксетанильной группы, оксоланильной группы, метилпиперидинильной группы, пиперазино группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), бензилпиперидинильной группы, морфолино группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, 2-оксоимидаозолидин-1-ильной группы, группы, представленной формулой
-CO2R11
(где R11 представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу), группы, представленной формулой
[Формула 2]
(где R12 и R13, каждый, представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу), группы, представленной формулой
[Формула 3]
(где R14 и R15, каждый, представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу, фенильную группу или 4-пиридилкарбонильную группу), и формулы
-COR16
(где R16 представляет С1-С6 алкильную группу или фенильную группу)], (vii) оксоланильную группу, метилпиперидинильную группу или группу, представленную формулой
[Формула 4]
или (viii) необязательно замещенную арильную группу,
R4 представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу, которая может быть замещена карбоксильной группой, и
R5 представляет (i) С1-С10 алкильную группу, (ii) С1-С10 алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С3-С8 циклоалкильной группы, пиридильной группы и фенильной, фенокси или нафтильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкокси группы), (iii) С3-С8 циклоалкильную группу, (iv) С2-С8 алкенильную группу, (v) С2-С8 алкенильную группу, замещенную фенильной группой, (vi) С2-С8 алкинильную группу, (vii) С2-С8 алкинильную группу, замещенную фенильной группой, или (viii) необязательно замещенную арильную группу, при условии, что когда Ar представляет группу, представленную следующей формулой:
[Формула 5]
которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой, R5 не является С1-С10 алкильной группой.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно воплощению 1, где в формуле (I)
Ar представляет моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота,
А представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR6- (где R6 представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу),
R1 представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу или С1-С6 алкильную группу, замещенную фенильной группой,
R2 представляет С1-С6 алкильную группу или С3-С8 циклоалкильную группу,
R3 представляет С1-С6 алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу,
R4 представляет атом водорода или С1-С6 алкильную группу, и
R5 представляет (i) С1-С10 алкильную группу, (ii) С1-С10 алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С3-С8 циклоалкильной группы, фенильной группы, нафтильной группы, пиридильной группы и фенильной группы, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкокси группы), (iii) С3-С8 циклоалкильную группу, (iv) С2-С8 алкенильную группу, (v) С2-С8 алкенильную группу, замещенную фенильной группой, (vi) С2-С8 алкинильную группу, (vii) С2-С8 алкинильную группу, замещенную фенильной группой, или (viii) необязательно замещенную арильную группу.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно воплощению 1, где Ar представляет заместитель, представленный следующей формулой:
[Формула 6]
которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, фенильной группы и атома галогена.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно воплощению 1, где Ar представляет заместитель, представленный следующей формулой:
[Формула 7]
которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, фенильной группы и атома галогена.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно воплощению 1, где Ar представляет заместитель, представленный следующей формулой:
[Формула 8]
которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, фенильной группы и атома галогена.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-5, где A представляет атом кислорода.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-6, где R1 представляет С1-С6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или бензильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкильной группы.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-6, где R1 представляет метильную группу, этильную группу или бензильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-6, где R1 представляет метильную группу или этильную группу.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-9, где R4 представляет атом водорода.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-10, где R2 представляет С1-С6 алкильную группу или С3-С6 циклоалкильную группу.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-10, где R2 представляет этильную группу или циклопропильную группу.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-12, где R5 представляет (i) С1-С10 алкильную группу, (ii) С1-С10 алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С3-С8 циклоалкильной группы, пиридильной группы и фенильной, фенокси или нафтильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкокси группы), (iii) С2-С8 алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, или (iv) фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фуранильную группу, бензотиенильную группу, изохинолинильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, фенильную группу, сконденсированную с 5- - 7-членным насыщенным углеводородным кольцом, которое может содержать в качестве членов кольца один или два атома кислорода, урацильную группу, кумарильную, дигидроиндолильную или тетрагидроизохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы
[где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, С2-С8 алкенильной группы, атома галогена, С1-С6 алкокси группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, пиразолильной, оксазолильной, изоксазолильной, тиадиазолильной или пиримидинильной группы, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы Y (где группа Y состоит из метильной группы, трифторметильной группы, атома галогена и метилсульфанильной группы), С1-С6 алкилтио группы, С1-С6 алкилсульфонильной группы, бензолсульфонильной группы, морфолиносульфонильной группы, морфолинокарбониламино группы, аминосульфонильной группы, С2-С10 алкоксикарбонильной группы, морфолино группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), фенильной группы, которая может быть замещена С1-С6 алкокси группой(ами), фенокси группы, пиридинкарбонильной группы, пиридинокси группы, циано группы, С2-С7 алканоильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, и С2-С7 алканоиламино группы].
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-12, где R5 представляет С1-С10 алкильную группу, замещенную С3-С8 циклоалкильной группой, С1-С10 алкильную группу, замещенную нафтильной группой, С2-С8 алкенильную группу, замещенную фенильной группой, фенильную или нафтильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы, атома галогена, С1-С6 алкокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, С1-С6 алкенильной группы, С1-С6 алкилсульфонильной группы, С2-С7 алканоильной группы, С2-С7 алкоксикарбонильной группы и циано группы), пирролильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы и метоксикарбонильной группы, фуранильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы, трифторметильной группы и атома галогена), тиенильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы, трифторметильной группы, тиадиазолильной группы, оксазолильной группы и атома галогена), или бензотиенильную, дигидробензодиоксепинильную, бензодиоксолильную, дигидробензодиоксинильную, дигидробензофуранильную, тетрагидронафтильную, инданильную, тиадиазолильную, бензоксадиазолильную или бензотиадиазолильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы и атома галогена.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-12, где R5 представляет С1-С6 алкильную группу, замещенную нафтильной группой, С2-С6 алкенильную группу, замещенную фенильной группой, незамещенную фенильную группу, фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из метильной группы, метокси группы и атома галогена), фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы, и, по крайней мере, одно из ее 3- и 4-положений является замещенным (где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы, атома галогена, метокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, С1-С6 алкенильной группы, метилсульфонильной группы, ацетильной группы, метоксикарбонильной группы и циано группы), нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из атома галогена, С1-С6 алкильной группы, циано группы и С1-С6 алкилсульфонильной группы), фуранильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из трифторметильной группы и атома галогена, или бензотиенильную, бензоксадиазолильную, бензодиоксолильную, дигидробензодиоксинильную, дигидробензофуранильную, инданильную или бензотиадиазолильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы и атома галогена.
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-12, где R5 представляет фенильную группу, 3- и 4-положения которой замещены атомом галогена, или нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкильной группы и циано группы.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R3 представляет фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, пиразолопиримидинильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, бензотиенильную группу или дигидрохинолинонильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: С1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, С3-С8 циклоалкильной группы, атома галогена, С1-С6 алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома фтора, фенильной группы, амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, и морфолино группы), фенокси группы, фенильной группы, карбоксильной группы, С2-С10 алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы, С2-С7 моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей атом(ы) азота в качестве членов кольца (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами)), азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы, морфолинильной группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), пиперазино группы, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, морфолино группой, гидроксильной группой или С1-С6 алкокси группой), формильной группы, С2-С7 алканоильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, аминосульфонильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, и С1-С6 алкилсульфонильной группы), и формулы
-NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, гидроксильной группой или С1-С6 алкокси группой), С1-С6 алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, или С1-С6 алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R7 и R8 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8, 3- - 8-членное насыщенное углеводородное кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы].
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R3 представляет 2-нафтильную группу (где указанная нафтильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкильной группы), 3-пиразолильную группу (где указанная пиразолильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, трифторметильной группы и атома галогена), или 5-бензотиазолильную, 5-бензотиадиазолильную, 7-дигидрохинолинонильную, 7-изохинолинильную, 7-хинолинильную, 3-пиридильную или индолильную группу, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), незамещенную фенильную группу или замещенную фенильную группу, показанную ниже в (А)-(С):
(А) фенильную группу, 4-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, С3-С8 циклоалкильной группы, С1-С6 алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, морфолино группы и фенильной группы), атома галогена, трифторметокси группы, фенокси группы, фенильной группы, 1-пирролильной группы и -NRARB (где RA и RB, каждый, представляют С1-С6 алкильную группу, или RA и RB необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены RA и RB, 3- - 5-членное насыщенное углеводородное кольцо), и далее 3-положение которой может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, атома галогена и С1-С6 алкокси группы,
(В) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6 алкильной группы и С1-С6 алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, морфолино группы и фенильной группы), и далее которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, или 4-положение которой может быть замещено атомом галогена,
и
(С) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:
(i) С2-С7 моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей в качестве члена(ов) кольца атом(ы) азота (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами)),
(ii) азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы,
(iii) морфолинильной группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами),
(iv) пиперазино группы [где указанная пиперазино группа может быть замещена С1-С6 алкильной группой, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, и морфолино группы), или С2-С7 алканоильной группой], и
(v) формула -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, гидроксильной группой или С1-С6 алкокси группой), С1-С6 алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, или С1-С6 алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R7 и R8 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8, 3- - 8-членное насыщенное углеводородное кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R3 представляет фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:
(i) С2-С7 моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей в качестве члена(ов) кольца атом(ы) азота (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами)),
(ii) азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы,
(iii) морфолинильной группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами),
(iv) пиперазино группы [где указанная пиперазино группа может быть замещена С1-С6 алкильной группой, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, и морфолино группы), или С2-С7 алканоильной группой], и
(v) формула -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, гидроксильной группой или С1-С6 алкокси группой), С1-С6 алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, или С1-С6 алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R7 и R8 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8, 3- - 8-членное насыщенное углеводородной кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R3 представляет фенильную группу, 4-положение которой замещено атомом фтора или хлора.
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1-16, где R3 представляет 6-индолильную группу.
22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-16, где R3 представляет С1-С18 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из атома галогена, амино группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, С1-С6 алкокси группы, пиперазино группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), фенильной группы и морфолино группы), С2-С8 алкенильную группу, С2-С8 алкинильную группу или С3-С8 циклоалкильную группу.
23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из воплощений 1 и 3-16, где R3 представляет С1-С6 алкильную группу, замещенную заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из амино группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, и С1-С6 алкокси группы), или С3-С5 циклоалкильную группу.
24. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из воплощений 1-23.
25. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 24, которая является терапевтическим агентом от аутоиммунного заболевания, такого как болезнь Крона, спастический колит, синдром Сьегрена, рассеянный склероз или системная красная волчанка, ревматоидного артрита, астмы, атопического дерматита, отторжения после трансплантации органов, рака, ретинопатии, псориаза, остеоартрита или связанной с возрастом макулярной деградации.
26. Соединение, представленное формулой (II), или его соль:
[Формула 9]
(где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше в воплощении 1, и Y4 и Y5, каждый, представляет атом азота или формулу СR17 (где R17 представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу, фенильную группу или атом галогена), при условии, что один из Y4 и Y5 представляет атом азота).
27. Соединение или его соль согласно воплощению 26, где в формуле (II) Y4 представляет СН и Y5 представляет атом азота.
28. Соединение или его соль согласно воплощению 26 или 27, где R1 представляет С1-С6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или бензильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкильной группы.
29. Соединение или его соль согласно воплощению 26 или 27, где R1 представляет метильную группу, этильную группу или бензильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена.
30. Соединение или его соль согласно воплощению 26 или 27, где R1 представляет метильную группу или этильную группу.
31. Соединение или его соль согласно любому из воплощений 26-30, где R2 представляет С1-С6 алкильную группу или С3-С8 циклоалкильную группу.
32. Соединение или его соль согласно любому из воплощений 26-30, где R2 представляет этильную группу или циклопропильную группу.
33. Соединение или его соль согласно любому из воплощений 26-32, где R3 представляет фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, пиразолопиримидинильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, бензотиенильную группу или дигидрохинолинонильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: С1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, С3-С8 циклоалкильной группы, атома галогена, С1-С6 алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома фтора, фенильной группы, амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, и морфолино группы), фенокси группы, фенильной группы, карбоксильной группы, С2-С10 алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы, С2-С7 моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей атом(ы) азота в качестве члена(ов) кольца(ец) (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами)), азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы, морфолинильной группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), пиперазино группы, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, морфолино группой, гидроксильной группой или С1-С6 алкокси группой), формильной группы, С2-С7 алканоильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, аминосульфонильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, и С1-С6 алкилсульфонильной группы], и формулы
-NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, гидроксильной группой или С1-С6 алкокси группой), С1-С6 алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, или С1-С6 алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R7 и R8 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8, 3- - 8-членное насыщенное углеводородной кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы].
34. Соединение или его соль согласно любому из воплощений 26-32, где R3 представляет 2-нафтильную группу (где указанная нафтильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкильной группы), 3-пиразолильную группу (где указанная пиразолильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, трифторметильной группы и атома галогена), или 5-бензотиазолильную, 5-бензотиадиазолильную, 7-дигидрохинолинонильную, 7-изохинолинильную, 7-хинолинильную, 3-пиридильную или индолильную группу, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), незамещенную фенильную группу или замещенную фенильную группу, показанную ниже в (А)-(С):
(А) фенильную группу, 4-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, С3-С8 циклоалкильной группы, С1-С6 алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, морфолино группы и фенильной группы), атома галогена, трифторметокси группы, фенокси группы, фенильной группы, 1-пирролильной группы и -NRARB (где RA и RB, каждый, представляет С1-С6 алкильную группу, или RA и RB необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому RA и RB присоединены, 3- - 5-членное насыщенное углеводородное кольцо), и далее 3-положение которого может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, атома галогена и С1-С6 алкокси группы,
(В) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6 алкильной группы и С1-С6 алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, морфолино группы и фенильной группы), и, дополнительно, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, или 4-положение которой может быть замещено атомом галогена,
и
(С) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:
(i) С2-С7 моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей в качестве члена(ов) кольца атом(ы) азота (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами)),
(ii) азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы,
(iii) морфолинильной группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами),
(iv) пиперазино группа [где указанная пиперазино группа может быть замещена С1-С6 алкильной группой, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, и морфолино группы), или С2-С7 алканоильной группой], и
(v) формула -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, морфолино группой, гидроксильной группой или С1-С6 алкокси группой), С1-С6 алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, или С1-С6 алкилсульфонильную группу, или, альтернативно R7 и R8 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8, 3- - 8-членное насыщенное углеводородное кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.
35. Соединение или его соль согласно любому из воплощений 26-32, где R3 представляет С1-С18 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из атома галогена, амино группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, С1-С6 алкокси группы, пиперазино группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), фенильной группы и морфолино группы), С2-С8 алкенильную группу, С2-С8 алкинильную группу или С3-С8 циклоалкильную группу.
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано подробно ниже.
Имеется в виду, что моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота, представленное символом Ar, включает пиррол, имидазол и пиразол, показанные ниже.
[Формула 10]
Термин “атом галогена” относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин “С1-С6 алкильная группа” относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры ее включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу и н-гексильную группу.
Термин “С3-С8 циклоалкильная группа” относится к циклоалкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода. Примеры ее включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.
Термин “С2-С8 алкенильная группа” относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей 2-8 атомов углерода. Примеры ее включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, изопропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, 2-метилаллильную группу, 2-метил-пропенильную группу, 2-пентенильную группу и 3-метил-бут-2-енильную группу.
Термин “С2-С8 алкинильная группа” относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей 2-8 атомов углерода. Примеры ее включают этинильную группу, 2-пропинильную группу, 2-бутинильную группу, 1-метил-проп-2-инильную группу, 2-пентинильную группу и 4-пентинильную группу.
Термин “С1-С6 алкокси группа” относится к линейной или разветвленной алкокси группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры ее включают метокси группу, этокси группу, пропокси группу, изопропокси группу, бутокси группу, изобутокси группу, втор-бутокси группу, трет-бутокси группу, пентилокси группу и гексилокси группу.
Термин “С1-С10 алкильная группа” относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-10 атомов углерода. Примеры ее включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, н-гексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу и н-гексадецильную группу.
Термин “С1-С6 алкилтио группа” относится к линейной или разветвленной алкилтио группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры ее включают метилтио группу, этилтио группу, пропилтио группу, изопропилтио группу, бутилтио группу, изобутилтио группу, пентилтио группу и гексилтио группу.
Термин “С1-С6 алкилсульфонильная группа” относится к линейной или разветвленной алкилсульфонильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры ее включают метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропан-2-сульфонильную группу и гексансульфонильную группу.
Термин “С2-С10 алкоксикарбонильная группа” относится к линейной или разветвленной алкоксикарбонильной группе, содержащей 2-10 атомов углерода. Примеры ее включают С2-С7 алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и трет-бутоксикарбонильная группа, также как и октилоксикарбонильную группу.
Термин “С2-С7 алканоильная группа” относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей 2-7 атомов углерода. Примеры ее включают ацетильную, пропаноильную группу, бутаноильную группу и гексаноильную группу.
Термин “С1-С6 алканоильная группа” относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры ее включают формильную группу, ацетильную группу, пропаноильную группу и бутаноильную группу.
Имеется в виду, что фраза “амино группа, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами”, включает, например, амино группу, метиламино группу, этиламино группу, изопропиламино группу, гексиламино группу, диметиламино группу, диэтиламино группу, диизопропиламино группу и дигексиламино группу.
Имеется в виду, что фраза “аминосульфонильная группа, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами”, включает, например, сульфамоильную группу, диметиламиносульфонильную группу и диэтиламиносульфонильную группу.
Имеется в виду, что фраза “карбамоильная группа, которая может быть замещена С1-С4 алкильной группой(ами)”, включает карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу и пропилкарбамоильную группу.
Фраза “пиперазино группа, которая может быть замещенной” или “необязательно замещенная пиперазино группа”, относится к пиперазино группе, которая может быть замещена (предпочтительно по ее атому азота) заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, морфолино группой, гидроксильной группой или С1-С6 алкокси группой), формильной группы, С2-С7 алканоильной группы, карбамоильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, аминосульфонильной группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, и С1-С6 алкилсульфонильной группы. Конкретные примеры включают пиперазино группу, метилпиперазино группу, изопропилпиперазино группу, диметиламиноэтилпиперазино группу и ацетилпиперазино группу.
Фраза “С2-С7 моноциклическая насыщенная углеводородная группа, содержащая атом(ы) азота в качестве члена(ов) кольца”, относится к 3- - 9-членной моноциклической насыщенной углеводородной группе, которая содержит один или два атома азота в качестве ее членов кольца и замещена через ее кольцевой атом углерода. Примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу и пиперидинильную группу (например, 4-пиперидинильную группу).
Термин “азотсодержащая моноциклическая ненасыщенная углеводородная группа” относится к 5- или 6-членному ненасыщенному кольцу, содержащему 1-3 атома азота в качестве членов кольца. Примеры включают пирролильную группу (например, пиррол-1-ильную группу), имидазол-1-ильную группу (например, имидазолильную группу), пиразолильную группу, триазол-4-ильную группу (например, [1,2,4]триазол-4-ильную группу) и пиридильную группу.
Подразумевается, что 3- - 5-членное насыщенное углеводородное кольцо, образуемое RA и RB вместе с атомом азота, к которому присоединены RA и RB, включает азиридинильную группу, азетидинильную группу и пирролидинильную группу.
Подразумевается, что 3- - 8-членное насыщенное углеводородное кольцо, образуемое R7 и R8 (или RС и RD) вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8 (или RС и RD), включает азиридинильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу и пиперидинильную группу.
Подразумевается, что фраза “фенильная группа, сконденсированная с 5- - 7-членным насыщенным углеводородным кольцом, которое может содержать в качестве членов кольца один или два атома кислорода”, включает бензодиоксепинильную группу, бензодиоксолильную группу, дигидробензодиоксинильную группу, дигидробензофуранильную группу, тетрагидронафтильную группу и инданильную группу.
Термин “арильная группа”, используемый здесь, относится к ароматической углеводородной группе, частично насыщенной ароматической углеводородной группе, ароматической гетероциклической группе или частично насыщенному ароматическому гетероциклическому кольцу. Ароматическая углеводородная группа относится, например, к С6-С14 ароматической углеводородной группе, включающей фенильную группу, нафтильную и антрильную группу.
Частично насыщенная ароматическая углеводородная группа относится к группе, получаемой частичным насыщением С6-С14 полициклической ароматической углеводородной группы. Примеры включают тетрагидронафтильную группу и инданильную группу.
Ароматическая гетероциклическая группа относится к С2-С13 моноциклической или полициклической ароматической и гетероциклической группе, содержащей 1-6 гетероатома (например, атомов кислорода, серы и/или азота). Примеры ее включают тиенильную группу, фуранильную группу, пирролильную группу, изотиазолильную группу, изоксазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, имидазолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу, индолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензимидазолильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу и пиразолопиримидинильную группу (например, 5,7-диметил-пиразоло[1,5-a]пирмидин-2-ильную группу).
Частично насыщенное ароматическое гетероциклическое кольцо относится к гетероциклическому кольцу, получаемому частичным насыщением полициклической ароматической гетероциклической группы. Такое гетероциклическое кольцо может быть замещено оксо группой. Примеры его включают дигидрохинолинильную группу:
[Формула 11]
дигидробензофуранильную группу, дигидробензодиоксинильную группу, дигидробензодиоксепинильную группу, бензодиоксолильную группу, дигидробензоксазолильную группу и дигидробензоксазинильную группу.
В случае, когда такая арильная группа является замещенной, заместители для арильной группы включают заместители, перечисленные ниже, и арильная группа может быть замещена 1-5 данными заместителями:
атом галогена, циано группу, нитро группу, сульфамоильную группу, гидроксильную группу, карбоксильную группу, С1-С6 алкильную группу, трифторметильную группу, метоксикарбонилэтильную группу, С1-С6 алкокси группу (где указанная алкокси группа может быть замещена фенильной группой, С1-С6 алкиламино группой, С2-С12 диалкиламино группой или морфолино группой), трифторметокси группу, дифторметокси группу, цианоэтокси группу,
С2-С8 алкенильную группу, С2-С8 алкинильную группу,
С3-С8 циклоалкильную группу, С2-С7 алканоильную группу, трифторацетильную группу, С2-С10 алкоксикарбонильную группу,
фенильную группу (где указанная фенильная группа может быть замещена С2-С7 алканоильной группой или С1-С6 алкокси группой),
фенокси группу, которая может быть замещена С1-С6 алкокси группой,
пиразолильную группу, 1-метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ильную группу, метилпиримидинильную группу, 2-метилсульфанил-пиримидин-4-ильную группу, оксазолильную группу (например, оксазол-5-ильную группу),
изоксазол-5-ильную группу, 5-трифторметил-изоксазол-3-ильную группу, пиридилокси группу (например, 4-пиридилокси группу),
пиридинкарбонильную группу, бензоильную группу, пирролильную группу (например, пиррол-1-ильную группу), имидазолильную группу (например, имидазол-1-ильную группу), тиазолильную группу,
[1,2,3]тиадиазол-4-ильную группу, триазолильную группу (например, [1,2,4]триазол-4-ильную группу), С1-С6 алкилтио группу (например, метилтио группу), С1-С6 алкилсульфонильную группу (например, метансульфонильную группу), бензолсульфонильную группу, пирролидинсульфонильную группу, морфолинилсульфонильную группу, 4-пиперидинильную группу, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), морфолино группу, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), пиперазино группу, которая замещена С1-С6 алкильной группой(ами) или С1-С6 алкильной группой(ами), замещенной(ыми) диметиламино группой, или
группу, представленную формулой -NR7R8 [где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена С1-С6 алкокси группой или диметиламино группой), С1-С6 алканоильную группу, карбамоильную группу, карбамоильную группу, замещенную С1-С4 алкильной группой(ами), морфолинокарбонильную группу, диметиламиносульфонильную группу или С1-С6 алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R7 и R8 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8, 3- - 8-членное насыщенное углеводородное кольцо, где указанное кольцо может быть замещено диметилендиокси группой, оксо группой или гидроксильной группой] (например, ацетамидо, диметиламино, метилуреидо, бутилуреидо, триметилуреидо, морфолинилкарбониламино группой), метоксиэтилуреидо группу и пиридилэтоксикарбониламино группу.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к соли щелочного, щелочноземельного металла, аммония или алкиламмония, или соли минеральной или органической кислоты. Примеры ее включают натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, аммониевую соль, алюминиевую соль, триэтиламмониевую соль, ацетатную соль, пропионатную соль, бутиратную соль, формиатную соль, трифторацетатную соль, малеатную соль, тартратную соль, цитратную, стеаратную, сукцинатную, этилсукцинатную, лактобионатную соль, глюконатную соль, глюкогептатную соль, бензоатную соль, метансульфонатную соль, этансульфонатную соль, 2-гидроксиэтансульфонатную соль, бензолсульфонатную соль, паратолуолсульфонатную соль, лаурилсульфатную соль, малатную соль, аспартатную соль, глютаматную соль, адипатную соль, соль с цистеином, соль с N-ацетилцистеином, гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, фосфатную соль, сульфатную соль, гидроиодидную соль, никотинатную соль, оксалатную соль, пикратную соль, тиоцианатную соль, ундеканоатную соль, соль с акрилатным полимером и соль с карбоксивиниловым полимером.
Соединения настоящего изобретения могут иметь стереоизомеры, включая оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры. Все из указанных стереоизомеров и их смеси охватываются объемом настоящего изобретения. Некоторые из соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения могут также существовать, например, в виде кетоенольных таутомеров.
Как показано в примере испытания, описанном далее, соединения настоящего изобретения оказывают сильное ингибирующее воздействие на связывание между S1P и его рецептором Edg-1(S1P1), и, следовательно, ожидается, что они оказывают профилактическое или терапевтическое воздействие на аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, спастический колит, синдром Сьегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, также как и на другие заболевания, такие как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органов, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит, связанная с возрастом макулярная деградация и пр.
Предпочтительные воплощения соединений настоящего изобретения будут даны ниже.
Предпочтительным примером Ar является 5-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один или два атома азота. Более предпочтительной является имидазольная группа, представленная следующей формулой:
[Формула 12]
и еще более предпочтительной является
Данные кольца могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, фенильной группы и атома галогена. Более предпочтительно Ar является незамещенным.
Предпочтительным примером А является атом кислорода.
Предпочтительным примером R1 является С1-С6 алкильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена или бензильной группой, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкильной группы. Более предпочтительной является метильная, этильная или бензильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена (более предпочтительно атомом(ами) фтора), и еще более предпочтительной является метильная группа.
Предпочтительным примером R2 является этильная группа или циклопропильная группа.
Предпочтительным примером R4 является атом водорода.
Предпочтительным примером R3 является С1-С6 алкильная группа, замещенная заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из амино группы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, и С1-С6 алкокси группы), С3-С5 циклоалкильную группу или необязательно замещенную фенильную группу, 2-нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и С1-С6 алкильной группы, 3-пиразолильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы и атома галогена], или 5-бензотиазолильную, 5-бензотиадиазолильную, 7-дигидрохинолинонильную, 7-изохинолинильную, 7-хинолинильную, 3-пиридильную или индолильную (предпочтительно 6-индолильную) группу, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой).
Имеется в виду, что “необязательно замещенная фенильная группа” среди предпочтительных воплощений группы R3 включает незамещенную фенильную группу и замещенную фенильную группу, показанную ниже в (А)-(С):
(А) фенильную группу, 4-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, С3-С8 циклоалкильной группы, С1-С6 алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, морфолино группы и фенильной группы), атома галогена, трифторметокси группы, фенокси группы, фенильной группы, 1-пирролильной группы и -NRARB (где RA и RB, каждый, представляет С1-С6 алкильную группу или RA и RB необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены RA и RB, 3- - 5-членное насыщенное углеводородное кольцо), и далее 3-положение которой может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, атома галогена и С1-С6 алкокси группы,
(В) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6 алкильной группы и С1-С6 алкокси группы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, морфолино группы и фенильной группы), и далее которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами или 4-положение которой может быть замещено атомом галогена, и
(С) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть необязательно замещено атомом галогена, где азот в указанной азотсодержащей группе является предпочтительно третичным и предпочтительно используемым для присоединения к фенильной группе:
(i) С2-С7 моноциклической насыщенной углеводородной группы, содержащей в качестве члена(ов) кольца атом(ы) азота, которая замещена в фенильной группе через атом углерода (где указанная насыщенная углеводородная группа может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами)) (например, пиперидинильная группа, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), примером которой является 4-пиперидинильная группа),
(ii) азотсодержащей моноциклической ненасыщенной углеводородной группы (например, пирролильной группы, имидазолильной группы),
(iii) морфолинильной группы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами) (например, морфолино группы),
(iv) необязательно замещенной пиперазино группы [например, пиперазино группа, которая может быть замещена (предпочтительно по ее кольцевому атому азота) заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (где указанная алкильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из амино группы, замещенной двумя С1-С4 алкильными группами, и морфолино группы), и С2-С7 алканоильной группы]], и
(v) формула -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, морфолино группой, гидроксильной группой или С1-С6 алкокси группой), С1-С6 алканоильную группу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, морфолинокарбонильную группу, аминосульфонильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6 алкильными группами, или С1-С6 алкилсульфонильную группу, или, альтернативно, R7 и R8 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8, 3- - 8-членное насыщенное углеводородное кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы].
Формула -NR7R8 в (v) более предпочтительно является формулой -NRСRD, определенной ниже:
RС и RD, каждый, представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу (где указанная алкильная группа может быть замещена амино группой, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, гидроксильной группой или С1-С4 алкокси группой), формильную группу, ацетильную группу, аминокарбонильную группу, диметиламиносульфонильную или метилсульфонильную группу, или, альтернативно, RС и RD необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены RС и RD, 3- - 8-членное насыщенное углеводородное кольцо, где указанное кольцо может быть замещено заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из диметилендиокси группы, оксо группы и гидроксильной группы.
Особенно предпочтительным воплощением R3 является фенильная группа, 4-положение которой замещено атомом фтора или хлора, 6-индолильная группа или фенильная группа, которая замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных в (i), (iv) и (v) воплощениях пункта (С) выше, и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена.
Предпочтительным воплощением R5 является С1-С10 (предпочтительно С1-С6) алкильная группа, замещенная С3-С8 циклоалкильной группой, С1-С10 (предпочтительно С1-С6) алкильная группа, замещенная нафтильной группой, С2-С8 (предпочтительно С2-С6) алкенильная группа, замещенная фенильной группой, фенильная группа или нафтильная группа (предпочтительно 2-нафтильная группа), которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы, атома галогена, С1-С6 алкокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, С1-С6 алкенильной группы, С1-С6 алкилсульфонильной группы, С2-С7 алканоильной группы, С2-С7 алкоксикарбонильной группы и циано группы), пирролильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы) и метоксикарбонильной группы], фуранильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы и атома галогена], тиенильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы, тиадиазолильной группы, оксазолильной группы и атома галогена], или, альтернативно, бензотиенильную группу (предпочтительно 2-бензотиенильную группу), фенильную группу, сконденсированную с 5- - 7-членным насыщенным углеводородным кольцом, которое может содержать один или два атома кислорода в качестве членов кольца (например, бензодиоксепинильную группу, бензодиоксолильную группу, дигидробензодиоксинильную группу, дигидробензофуранильную группу, тетрагидронафтильную группу группу, инданильную группу), тиадиазолильную, бензоксадиазолильную группу или бензотиадиазолильную группу (предпочтительно 5-бензотиадиазолильную группу), каждая из которых может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы) и атома галогена.
Имеется в виду, что “фенильная группа, которая может быть замещенной”, среди предпочтительных воплощений группы R5 включает незамещенную фенильную группу, фенильную группу, которая замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), С1-С6 алкокси группы (предпочтительно метокси группы) и атома галогена, и фенильную группу, которая замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы, и, по крайней мере, одно из 3- и 4-положений которой является замещенным, где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы, атома галогена, С1-С6 алкокси группы (предпочтительно метокси группы), трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, С1-С6 алкенильной группы, С1-С6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонильной группы), метоксикарбонильной группы, ацетильной группы и циано группы, более предпочтительно атома галогена, метильной группы и метокси группы и еще более предпочтительно атома галогена.
Имеется в виду, что “нафтильная группа, которая может быть замещенной”, среди предпочтительных воплощений группы R5 включает нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями) (предпочтительно 1-3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), циано группы и С1-С6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонильной группы). Более предпочтительной является нафтильная группа, которая замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы) и циано группы. В случае 2-нафтильной группы, примеры включают незамещенную 2-нафтильную группу и 2-нафтильную группу, которая замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (замещенной в любом положении, более предпочтительно в 5-, 7- и/или 8- положении(ях)) и других заместителей (замещенных в 5-, 7- и/или 8-положении(ях)). Аналогичным образом, в случае 1-нафтильной группы примеры ее включают незамещенную нафтильную группу и 1-нафтильную группу, которая замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (замещенной в любом положении), и других заместителей, предпочтительно атома галогена (замещенного предпочтительно в 4-положении).
Особенно предпочтительным воплощением R5 является фенильная группа, 3- и 4-положения которой, каждое, замещены атомом галогена, незамещенная 2-нафтильная группа или 2-нафтильная группа, 5-, 7- и/или 8-положение(я) которой замещено(ы) заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкильной (предпочтительно метильной) группы и циано группы.
Особенно предпочтительными воплощениями R3 и R5 являются следующие.
В случае, когда R3 является фенильной группой, 4-положение которой замещено атомом фтора или хлора, R5 представляет С1-С10 (предпочтительно С1-С6) алкильную группу, замещенную нафтильной группой, С2-С8 (предпочтительно С2-С6) алкенильную группу, замещенную фенильной группой, замещенную фенильную группу [например, фенильную группу, которая замещена 1-5 метильными группами, фенильную группу, которая замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы, и, по крайней мере, одно из 3- и 4-положений которой является замещенным, где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы, пропильной группы), атома галогена, метокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, С1-С6 алкенильной группы (предпочтительно винильной группы), метоксикарбонильной группы, ацетильной группы и циано группы], бензотиенильную группу, нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из атома галогена, С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), циано группы и С1-С6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонильной группы)], пирролильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из метильной группы и метоксикарбонильной группы, тиенильную группу, замещенную С1-С6 алкильной группой(ами) (предпочтительно метильной группой), или бензодиоксолильную группу, дигидробензодиоксинильную группу, дигидробензофуранильную группу, тетрагидронафтильную группу, инданильную группу или бензотиадиазолильную группу (предпочтительно 5-бензотиадиазолильную группу).
В случае, когда R3 представляет 6-индолильную группу:
R5 представляет С1-С10 (предпочтительно С1-С6) алкильную группу, замещенную нафтильной группой, С2-С8 (предпочтительно С2-С6) алкенильную группу, замещенную фенильной группой, необязательно замещенную фенильную группу [например, незамещенную фенильную группу, фенильную группу, которая замещена 1-5 метильными группами, фенильную группу, которая замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы, и, по крайней мере, одно из 3- и 4-положений которой является замещенным, где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы, этильной группы, пропильной группы), атома галогена, метокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, С1-С6 алкенильной группы (предпочтительно винильной группы), метоксикарбонильной группы, ацетильной группы и циано группы], бензотиенильную группу, нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из атома галогена, С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), циано группы и С1-С6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонильной группы)], пирролильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы) и метоксикарбонильной группы, или бензодиоксолильную группу, дигидробензодиоксинильную группу, дигидробензофуранильную группу, тетрагидронафтильную группу, инданильную группу или бензотиадиазолильную (предпочтительно 5-бензотиадиазолильную) группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной (предпочтительно метильной) группы) и атома галогена.
В случае, когда R3 является воплощением, показанным в (С) выше:
R5 представляет С1-С6 алкильную группу, замещенную С3-С8 циклоалкильной группой, С1-С10 (предпочтительно С1-С6) алкильную группу, замещенную нафтильной группой, С2-С8 (предпочтительно С2-С6) алкенильную группу, замещенную фенильной группой, необязательно замещенную фенильную группу [например, незамещенную фенильную группу, фенильную группу, которая замещена 1-5 заместителями, выбранными из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы) и атома галогена, фенильную группу, которая замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы, и, по крайней мере, одно из 3- и 4-положений которой является замещенным, где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы, атома галогена, метокси группы, трифторметокси группы, дифторметокси группы, трифторметильной группы, С1-С6 алкенильной группы, С1-С6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонильной группы)], метоксикарбонильной группы, ацетильной группы и циано группы], нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из атома галогена, С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), циано группы и С1-С6 алкилсульфонильной группы (предпочтительно метилсульфонильной группы)], пирролильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы) и метоксикарбонильной группы, тиенильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы, тиадиазолильной группы, оксазолильной группы и атома галогена], фуранильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из С1-С6 алкильной группы (предпочтительно метильной группы), трифторметильной группы и атома галогена], или бензотиенильную, бензодиоксолильную, дигидробензодиоксинильную, дигидробензофуранильную, тетрагидронафтильную, инданильную, тиадиазолильную (предпочтительно 5-тиадиазолильную), бензоксадиазолильную или бензотиадиазолильную (предпочтительно 5-бензотиадиазолильную) группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной (предпочтительно метильной) группы) и атома галогена.
Предпочтительными оптически активными формами соединений настоящего изобретения являются соединения, имеющие следующую структуру.
[Формула 13]
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы, например, с помощью процедур, показанных ниже, путем примера.
[Формула 14]
(Схема 1)
[Формула 15]
(Схема 1)
(Схема 1)
В показанных выше стадиях символы R1, R2, R3, R5 и А имеют значения, определенные выше, R41 имеет те же значения, что и R4, за исключением атома водорода, RЕ представляет С1-С6 алкильную или фенильную группу, Met представляет типичный металл, такой как Li, Na, MgCl или MgBr, Met' представляет типичный металл (например, Li, Na, B, Mg, Al, Zn, Sn), или группу, представленную комплексом между таким типичным металлом и его лигандом (где лигандом может быть гидроксильная группа, атом галогена, метокси группа или бидентатный лиганд, представленный формулой -О(СН2)3О-), L представляет уходящую группу (где уходящей группой может быть, например, атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, ацетилокси группа, метансульфонилокси группа или п-толуолсульфонилокси группа), и Х представляет атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода.
[Формула 16]
(Схема 2)
В показанных выше стадиях символы R1, R2, R3, R5 и А имеют значения, определенные выше, R41 имеет те же значения, что и R4, за исключением атома водорода, RЕ представляет С1-С6 алкильную или фенильную группу, Met представляет типичный металл, такой как Li, Na, MgCl или MgBr, Met' представляет типичный металл (например, Li, Na, B, Mg, Al, Zn, Sn), или группу, представленную комплексом между таким типичным металлом и его лигандом (где лигандом может быть гидроксильная группа, атом галогена, метокси группа или бидентатный лиганд, представленный формулой -О(СН2)3О-), L представляет уходящую группу (где уходящей группой может быть, например, атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, ацетилокси группа, метансульфонилокси группа или п-толуолсульфонилокси группа), и Х представляет атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода.
[Формула 17]
(Схема 3)
В показанных выше стадиях символы R1, R3, R5 и А имеют значения, определенные выше, R41 имеет те же значения, что и R4, за исключением атома водорода, R2А представляет -СН2-R21 (где R21 представляет С1-С5 алкильную группу), RBB представляет С1-С6 алкильную или фенильную группу, Met представляет типичный металл, такой как Li, Na, MgCl или MgBr, L представляет уходящую группу (где уходящей группой может быть, например, атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода, ацетилокси группа, метансульфонилокси группа или п-толуолсульфонилокси группа), и Х представляет атом галогена, такой как атом хлора, брома или йода.
Ниже дано подробное описание каждой схемы.
Схема 1, Процeдура А
Стадия 1А-1: Соединение, представленное формулой (1а), может вводиться в реакцию с имидазолом в присутствии основания с использованием или без использования растворителя, с получением соединения, представленного формулой (1b). Используемое количество соединения, представленного формулой (1а), составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-3,0 эквивалента, имидазола. Примеры доступного для использования основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NaHCO3, K2CO3), амиды щелочных металлов (например, LiNH2, NaNH2) и гидрид натрия. Используемое количество основания составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-3,0 эквивалента, имидазола. Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Когда требуется растворитель, может использоваться любой растворитель, пока он является инертным по отношению к реакции, включая воду, простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ)), полярные апротонные растворители (например, диметилформамид (ДМФ), N,N'-диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидинон (NMP), N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU), гексаметилфосфорамид (HMPA), диметилсульфоксид (ДМСО), аммиак или их смеси. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадия 1А-2: Соединение, представленное формулой (1b), может подвергаться реакции с галогенирующим агентом с получением соединения, представленного формулой (1с). Примеры галогенирующего агента включают Cl2, Br2, I2, N-хлорсукцинимид (NCS), N-бромсукцинимид (NBS), N-иодсукцинимид (NIS), 2,4,4,6-тетрабромциклогексадиенон, гексахлорэтан, PCl5 и SOCl2. Количество используемого галогенирующего агента составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-1,5 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1b). Когда требуется растворитель, может использоваться любой растворитель, пока он является инертным по отношению к реакции, включая воду, простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O), полярные апротонные растворители (например, ДМФ, DMA, NMP, DMPU, HMPA), спирты (например, MeOH, EtOH), галогенированные растворители (например, CCl4, CHCl3, CH2Cl2), CH3CN, уксусную кислоту или их смеси. Если необходимо, добавляется основание. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NaHCO3, K2CO3, AcONa), амины (например, Et3N, iPr2NЕt, iPr2NH), n-BuLi, диизопропиламид лития (LDA) и NaH. Количество основания составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-1,2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1b). Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадия 1А-3: Соединение, представленное формулой (1с), может подвергаться реакции соединением, представленным формулой (1d), в присутствии основания с использованием или без использования растворителя, с получением соединения, представленного формулой (1е). Количество используемого соединения (1d) составляет обычно 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1с). Примеры основания включают соли щелочных металлов (например, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH, димезилнатрий, NaH, NaNH2, трет-BuOK, трет-BuONa), амины (например, Et3N, iPr2NЕt, iPr2NH, пирролидин, пиперидин), AcONa и АсОК. Количество основания составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1с). Температура реакции находится в пределах от 0°С до 300°С, и реакция может выполняться, например, при нормальном давлении, при повышенном давлении или в условиях микроволнового облучения. Примеры реакционного доступного для использования растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O), ДМФ, DMA, NMP, DMPU, HMPA, ДМСО или их смеси. Если необходимо, вводится добавка. Примеры добавки включают соли металлов (например, CuI, CuCl) или медный порошок. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 1 до 12 часов.
Стадия 1А-4: Соединение, представленное формулой (1е), может подвергаться реакции с основанием в растворителе, а затем подвергаться реакции соединением, представленным формулой (1f), с получением соединения, представленного формулой (1g). Количество используемого соединения (1f) составляет обычно 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1е). Примеры основания включают n-BuLi и LDA. Используемое количество основания составляет обычно 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-1,2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1е). Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры. Примеры реакционного доступного для использования растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O), ДМФ, DMA, DMPU, HMPA, ДМСО или их смеси. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 12 часов.
Стадия 1А-5: Соединение, представленное формулой (1g), может полвергаться реакции с восстанавливающим агентом в растворителе с получением соединения, представленного формулой (1h). Примеры восстанавливающего агента включают NaBH4, KBH4, LiB(втор-Bu)3H, (изо-Bu)2AlH и LiAlH4. Количество восстанавливающего агента составляет 0,5-5 эквивалентов, предпочтительно 0,5-1,2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1g). Примеры растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O) и спирты (например, MeOH, EtOH). Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 2 часов.
Стадия 1А-6: Соединение, представленное формулой (1h), может подвергаться реакции с метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом, безводным трифлатом или аналогичными в растворителе и, если необходимо, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, с последующей реакцией с азидирующим агентом (например, NaN3, LiN3, Zn(N3)2), или, альтернативно, может непосредственно обрабатываться диэтилазодикарбоксилатом (DEAD)/PPh3/HN3, дифенилфосфорилазидом (DPPA)/1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU), Zn(N3)2/2 пиридином или т.п. с получением соединения, представленного формулой (1i). Примеры растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ), галогенированные растворители (например, CH3CN, CCl4, CHCl3, CH2Cl2), бензол и толуол.
Стадия 1А-7: Соединение, представленное формулой (1i), может подвергаться реакции с восстанавливающим агентом в растворителе и, если необходимо, в присутствии катализатора (например, Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2) с получением соединения, представленного формулой (1j). Примеры восстанавливающего агента включают водород, формиат аммония, гидразин, PPh3 и Mg. Примеры доступного для использования растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O), спирты (например, MeOH, EtOH), воду, AcOEt или их смеси.
Стадия 1А-8: Соединение, представленное формулой (1j), может подвергаться реакции с соединением, представленным формулой (1k), в присутствии основания с использованием растворителя или без него, с последующим образованием соли, как необходимо для получения соединения, представленного формулой (1l), или его фармацевтически приемлемой соли. Используемое количество соединения, представленного формулой (1k), составляет обычно 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-1,2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1j). Примеры доступного для использования основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NaHCO3, K2CO3) и амины (например, Et3N, iPr2NЕt, iPr2NH). Количество основания составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1j). Температура реакции находится в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Когда требуется растворитель, может использоваться любой растворитель, пока он является инертным по отношению к реакции, включая галогенированные углеводороды (например, CHCl3, CH2Cl2), простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O) или их смеси. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадия 1А-9: Соединение, представленное формулой (1l), может подвергаться реакции с соединением, представленным формулой (1m), в присутствии основания с использованием или без использования растворителя, с последующим образованием соли, необходимой для получения соединения, представленного формулой (1n), или его фармацевтически приемлемой соли. Используемое количество соединения, представленного формулой (1m), составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1l). Примеры доступного для использования основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NаНCO3, K2CO3) и амины (например, Et3N, iPr2NЕt, iPr2NH). Количество основания составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-3,0 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1l). Температура реакции находится в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры. Когда требуется растворитель, может использоваться любой растворитель, пока он является инертным по отношению к реакции, включая воду, простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O), ДМФ, DMA, NMP, DMPU, HMPA, ДМСО или их смеси. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Далее, исходя из соединения, представленного формулой (1ga), которое получается с помощью галогенирования соединения, представленного формулой (1g), процедуры, показанные на стадиях 1А-5 - 1А-9 Схемы 1, могут повторяться с получением галоген-замещенного соединения, представленного формулой (1nb).
Далее, соединение, представленное формулой (1ga), может подвергаться реакции с соединением, представленным формулой (1gb), с получением соединения, представленного формулой (1gc). Исходя из получающегося в результате соединения, представленного формулой (1gс), процедуры, показанные на стадиях 1А-5 - 1А-9 Схемы 1, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (1nа), имеющего заместитель RE.
Стадия 1А-5А: Соединение, представленное формулой (1g), может подвергаться реакции с галогенирующим агентом с получением соединения, представленного формулой (1ga). Примеры галогенирующего агента включают Cl2, Br2, I2, NCS, NBS, NIS, 2,4,4,6-тетрабромциклогексадиенон, PCl5 и SOCl2. Количество используемого галогенирующего агента составляет обычно 2-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-2,5 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1g). Когда требуется растворитель, может использоваться любой растворитель, пока он является инертным по отношению к реакции, включая воду, простые эфиры (например, диоксан, ТГФ), полярные апротонные растворители (например, ДМФ, DMA, NMP, DMPU, HMPA, ДМСО), спирты (например, MeOH, EtOH), галогенированные растворители (например, CCl4, CHCl3, CH2Cl2), CH3CN, уксусную кислоту или их смеси. Если необходимо, добавляется основание. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NaHCO3, K2CO3, AcONa) и амины (например, Et3N, iPr2NЕt). Используемое количество основания составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-1,2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1g). Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадия 1А-5B: Соединение, представленное формулой (1ga), может подвергаться реакции с соединением, представленным формулой (1gb), в присутствии переходного металла и, если необходимо, в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой (1gc). В соединении, представленном формулой (1gb), Met' представляет типичный металл (например, Li, Na, B, Mg, Al, Zn, Sn) или группу, представленную комплексом между таким типичным металлом и его лигандом (где лигандом может быть гидроксильная группа, атом галогена, метокси группа или бидентатный лиганд, представленный формулой -О(СН2)3О-). Используемое количество соединения, представленного формулой (1gb), составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-1,5 эквивалента от соединения, представленного формулой (1ga). Примеры переходного металла включают тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)хлороформный аддукт и бис(ацетилацетонато)никель(0). Используемое количество такого переходного металла обычно составляет 0,01-0,5 эквивалента от соединения, представленного формулой (1ga).
Желательно также добавлять фосфин, за исключением случая, когда фосфин уже координируется. Примеры фосфина включают триэтилфосфин, трибутилфосфин, трифенилфосфин, бис(дифенилфосфино)этан, бис(дифенилфосфино)пропан, бис(дифенилфосфино)бутан и бис(дифенилфосфино)ферроцен. Используемое количество такого фосфина составляет 1-2 эквивалента от переходного металла. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH) и соли щелочных металлов (например, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, К3РО4, Cs2CO3). Количество используемого основания составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,5-3,0 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1ga). Температура реакции находится в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Примеры доступного для использования растворителя включают воду, простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O), ДМФ, DMA, NMP, DMPU, HMPA, ДМСО или их смеси. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Альтернативно, как показано на Схеме 1, Процедуры В и С, соединение, представленное формулой (1n), может также синтезироваться с помощью изменения порядка реакций на стадиях Схемы 1, Процедуры А.
Схема 1, Процедура В
Стадия 1В-1: Соединение, представленное формулой (1с), которое получено на стадии 1А-2 Схемы 1, может подвергаться реакции с основанием, а затем с ДМФ для формилирования с получением соединения, представленного формулой (1о). Используемое количество ДМФ составляет обычно 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1с). Примеры основания включают n-BuLi и LDA. Используемое количество основания составляет обычно 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-1,2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1с). Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры. Примеры реакционного растворителя, доступного для использования, включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O), ДМФ, DMA, DMPU, HMPA, ДМСО или их смеси. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 12 часов.
Стадия 1В-2: Соединение, представленное формулой (1о), может подвергаться реакции с соединением, представленным формулой (1d), таким же образом, как показано на стадии 1А-3 Схемы 1, с получением соединения, представленного формулой (1р).
Стадия 1В-3: Соединение, представленное формулой (1р), может подвергаться реакции с соединением, представленным формулой (1q), с получением соединения, представленного формулой (1h). Используемое количество соединения, представленного формулой (1q), составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалента, от соединения, представленного формулой (1h). Примеры доступного для использования растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O) или их смеси. Температура реакции находится в пределах от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно от -30°С до 0°С. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Исходя из полученного соединения, представленного формулой (1h), процедуры, показанные на стадиях 1А-6 - 1А-9 Схемы 1, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (1n).
Далее, исходя из соединения, представленного формулой (1рa), которое получается с помощью галогенирования соединения, представленного формулой (1р), процедуры, показанные на стадиях 1В-3 и 1А-6 - 1А-9 Схемы 1, могут повторяться с получением галоген-замещенного соединения, представленного формулой (1nb).
Далее, соединение, представленное формулой (1рa), может подвергаться реакции с соединением, представленным формулой (1gb), с получением соединения, представленного формулой (1pb). Исходя из полученного соединения, представленного формулой (1pb), процедуры, показанные на стадиях 1B-3 и 1A-6 - 1А-9 Схемы 1, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (1na), имеющего заместитель RE.
Стадия 1В-3А: Исходя из соединения, представленного формулой (1р), те же процедуры, что показаны на стадиях 1А-5А Схемы 1, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (1ра).
Стадия 1В-3В: Исходя из соединения, представленного формулой (1ра), и соединения, представленного формулой (1gb), те же процедуры, что показаны на стадиях 1А-5В Схемы 1, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (1рb).
Схема 1, Процедура С
Стадия 1С-1: Исходя из соединения, представленного формулой (1о), полученного на стадии 1В-1 Схемы 1, и соединения, представленного формулой (1q), те же процедуры, что показаны на стадии 1В-3 Схемы 1, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (1r).
Стадия 1С-2: Исходя из соединения, представленного формулой (1r), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-6 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (1s).
Стадия 1С-3: Исходя из соединения, представленного формулой (1s), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-7 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (1t).
Стадия 1С-4: Исходя из соединения, представленного формулой (1t), и соединения, представленного формулой (1d), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-3 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (1j).
Исходя из полученного соединения, представленного формулой (1j), процедуры, показанные на стадиях 1А-8 - 1А-9 Схемы 1, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (1n).
Схема 2
Стадия 2-1: Исходя из соединения, представленного формулой (1b), и соединения, представленного формулой (1f), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-4 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (2a).
Стадия 2-2: Соединение, представленное формулой (2а), может подвергаться реакции с галогенирующим агентом с получением соединения, представленного формулой (2b). Примеры галогенирующего агента включают Cl2, Br2, I2, NCS, NBS, NIS, 2,4,4,6-тетрабромциклогексадиенон, PCl5 и SOCl2. Количество используемого галогенирующего агента составляет обычно 2-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-2,5 эквивалента, от соединения, представленного формулой (2a). Когда требуется растворитель, может использоваться любой растворитель, пока он является инертным по отношению к реакции, включая воду, простые эфиры (например, диоксан, ТГФ), полярные апротонные растворители (например, ДМФ, DMA, NMP, DMPU, HMPA, ДМСО), спирты (например, MeOH, EtOH), галогенированные растворители (например, CCl4, CHCl3, CH2Cl2), CH3CN, уксусную кислоту или их смеси. Если необходимо, добавляется основание. Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NaHCO3, K2CO3, AcONa) и амины (например, Et3N, iPr2NЕt). Используемое количество основания составляет обычно 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-1,2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (2a). Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадия 2-3: Исходя из соединения, представленного формулой (2b), и соединения, представленного формулой (1d), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-3 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (2c).
Стадия 2-4: Соединение, представленное формулой (2с), может подвергаться реакции в растворителе в присутствии катализатора (например, Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2) в атмосфере водорода с получением соединения, представленного формулой (2d). Примеры растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ), спирты (например, MeOH, EtOH) и AcOEt. Используемое количество катализатора составляет обычно 0,01-1 часть по массе от соединения, представленного формулой (2с).
Стадия 2-5: Исходя из соединения, представленного формулой (2d), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-5 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (2e).
Стадия 2-6: Исходя из соединения, представленного формулой (2e), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-6 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (2f).
Стадия 2-7: Исходя из соединения, представленного формулой (2f), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-7 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (2g).
Стадия 2-8: Исходя из соединения, представленного формулой (2g), и соединения, представленного формулой (1k), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-8 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (2h).
Стадия 2-9: Исходя из соединения, представленного формулой (2h), и соединения, представленного формулой (1m), тa же процедурa, что показанa на стадии 1A-9 Схемы 1, может быть повторена с получением соединения, представленного формулой (2i).
Кроме того, исходя из соединения, представленного формулой (2c), процедуры, показанные на стадиях 2-5 - 2-9 Схемы 2, могут повторяться с получением галоген-замещенного соединения, представленного формулой (2ib).
Кроме того, соединение, представленное формулой (2с), может вводиться в реакцию с соединением, представленным формулой (1gb), с получением соединения, представленного формулой (2са). Исходя из полученного соединения, представленного формулой (2са), процедуры, показанные на стадиях 2-5 и 2-9 Схемы 2, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (2ia), имеющего заместитель RE.
Стадия 2-4А: Исходя из соединения, представленного формулой (2c), процедуры, показанные на стадиях 1А-5B Схемы 1, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (2cа).
Cхема 3
Стадия 3-1: Диэтилоксалацетатная натриевая соль и соединение, представленное формулой (3а), могут вводиться в реакцию в присутствии уксусной кислоты с получением соединения, представленного формулой (3b).
Стадия 3-2: Соединение, представленное формулой (3b), может подвергаться реакции с галогенирующим агентом (например, POCl3) в ДМФ с получением соединения, представленного формулой (3с).
Стадия 3-3: Исходя из соединения, представленного формулой (3с), и соединения, представленного формулой (1d), та же процедура, что показана на стадии 1А-3 Схемы 1, может повторяться с получением соединения, представленного формулой (3d).
Стадия 3-4: Соединение, представленное формулой (3d), может подвергаться реакции с соединением, представленным формулой (3е), с получением соединения, представленного формулой (3f). Используемое количество соединения, представленного формулой (3е), составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалента, от соединения, представленного формулой (3d). Примеры доступного для использования растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O) или их смеси. Температура реакции находится в пределах от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно от -30°С до 0°С. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадия 3-5: Соединение, представленное формулой (3f), может подвергаться реакции с восстанавливающим агентом в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения, представленного формулой (3g). Примеры кислоты Льюиса включают трифторуксусную кислоту (TFA), TiCl4, SnCl4 и AlCl3. Количество кислоты Льюиса составляет 1-20 эквивалентов, предпочтительно 5-10 эквивалентов, от соединения, представленного формулой (3f). Примеры восстанавливающего агента включают Et3SiH, Bu3SnH и NaBH4. Количество восстанавливающего агента составляет 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалентов, от соединения, представленного формулой (3f). Когда требуется растворитель, может использоваться любой растворитель, пока он является инертным по отношению к реакции, включая галогенированные растворители (например, CCl4, CHCl3, CH2Cl2) или их смеси. Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры.
Стадия 3-6: Соединение, представленное формулой (3g), может вводиться в реакцию с восстанавливающим агентом с получением соединения, представленного формулой (3h). Примеры восстанавливающего агента включают NaBH4, KBH4, LiB(H)Et3, LiB(втор-Bu)3H, (изо-Bu)2AlH Al H (O-t-Bu)3, LiAlH4, LiHAl(O-t-Bu)3 и NaH2Al(OCH2CH2OCH3). Количество восстанавливающего агента составляет 0,5-5 эквивалентов, предпочтительно 0,5-1,2 эквивалента, от соединения, представленного формулой (3g). Примеры доступного для использования растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, диэтиловый эфир), гексан, бензол, толуол или их смеси. Температура реакции находится в пределах от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно от -78°С до 0°С. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 4 часов.
Стадия 3-7: Соединение, представленное формулой (3h), может вводиться в реакцию с соединением, представленным формулой (1q), таким же образом, как показано на стадии 1В-3 Схемы 1, с получением соединения, представленного формулой (3i). Количество соединения, представленного формулой (1q), составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалента, от соединения, представленного формулой (3h). Примеры доступного для использования растворителя включают простые эфиры (например, диоксан, ТГФ, Et2O) или их смеси. Температура реакции находится в пределах от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно от -30°С до 0°С. Хотя время реакции будет варьировать в зависимости от температуры реакции и/или исходного соединения, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадии 3-8 и 3-9: Исходя из соединения, представленного формулой (3i), те же процедуры, что показаны на стадиях 1А-6 и 1А-7 Схемы 1, могут повторяться с получением соединения, представленного формулой (3j).
Стадия 3-10: Исходя из соединения, представленного формулой (3j), и соединения, представленного формулой (1k), та же процедура, что показана на стадии 1А-8 Схемы 1, может повторяться с получением соединения, представленного формулой (3k).
Стадия 3-11: Исходя из соединения, представленного формулой (3k), и соединения, представленного формулой (1m), та же процедура, что показана на стадии 1А-9 Схемы 1, может повторяться с получением соединения, представленного формулой (3l).
Стадия 3-12: Соединение, представленное формулой (3l), может подвергаться реакции с кислотой с получением соединения, представленного формулой (3m). Примеры кислоты включают соляную кислоту/пиридин и BBr3. Используемое количество кислоты составляет 1-20 эквивалентов, предпочтительно 10-20 эквивалентов, от соединения, представленного формулой (3l). Когда требуется растворитель, может использоваться любой растворитель, пока он является инертным по отношению к реакции, включая галогенированные растворители (например, CCl4, CHCl3, CH2Cl2) или их смеси. Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до 200°, предпочтительно от комнатной температуры до 180°С.
Для использования в качестве фармацевтических композиций к соединениям настоящего изобретения могут добавляться обычно используемые эксципиенты, расширители, регуляторы рН, солюбилизаторы и т.д., а затем производится составление фармацевтических форм с использованием стандартных приемов в виде таблеток, гранул, пилюль, капсул, порошков, растворов, суспензий, инъецируемых составов и др. Получаемые таким образом фармацевтические композиции могут вводиться в виде оральных или парентеральных форм.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться взрослым пациентам в количестве 1-1000 мг в день в виде одной дозы или раздельных доз. Данная дозировка может быть увеличена или уменьшена в зависимости от типа заболевания, возраста, веса тела и симптомов заболевания пациента и т.п.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было найдено, что соединения настоящего изобретения являются сильными лигандами Edg-1 (S1P1), как видно из описанного ниже примера испытаний.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение будет дополнительно описано более подробно с помощью следующих примеров и примера испытаний.
Пример 1
3,4-Дихлор-N-[1-(3-этил-2(4-метилфенокси)-3Н-имидазол-4-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 74)
[Формула 18]
1-Этил-2-йод-1Н-имидазол
[Формула 19]
(1) К раствору 1 этил-1Н-имидазола (2,844 г) в ТГФ (60 мл) в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли n-BuLi (н-бутиллитий) (11,6 мл, 2,59 н. в гексане). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут по каплям добавляли раствор I2 (7,614 г) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали AcOEt. После промывания насыщенным водным раствором Na2S2O3 органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали для удаления растворителя, получая таким образом указанное в заголовке соединение (6,492 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (200 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,4 Гц, 3H), 3,95 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 7,02-7,06 (м, 1H), 7,07-7,11 (м, 1H).
1-Этил-2(4-метилфенокси)-1Н-имидазол
[Формула 20]
(2) Смесь соединения, полученного в Примере 1-(1), (30,27 г), 4-крезола (17,69 г), Cs2CО3 (53,43 г) и N,N'-диметилпропиленмочевины (DMPU) (136 мл) перемешивали при 200°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали AcOEt. После промывания солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, гексан/AcOE = 10% - 40%), получая указанное в заголовке соединение (8,54 г, желтое масло).
1H ЯМР (200 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,89 (кв, J=7,3 Гц, 3H), 6,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,03-7,320 (м, 4H).
1-(3-Этил-2-(4-метилфенокси)-3Н-имидазол-4-ил)этанол
[Формула 21]
(3) К раствору соединения, полученного в примере 1-(2,) (2,493 г), в ТГФ (123 мл) в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли n-BuLi (4,8 мл, 2,59 н. в гексане) и перемешивали при той же температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до -100°С, смешивали с Ас2О (2,3 мл), нагревали до -65°С на протяжении 50 минут, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали AcOEt. После промывания солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель NН-типа, AcOEt/гексан = 10% - 30%), получая смесь 1-(3-этил-2-(4-метилфенокси)-3Н-имидазол-4-ил)этанона и 1-этил-2(4-метилфенокси)-1Н-имидазола (1,509 г, бесцветное масло). К раствору полученных соединений (1,508 г) в МеОН (13 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (243 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 15 минут, а затем при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали AcOEt. После промывания солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель NН-типа, AcOEt/гексан = 20% - 99%), получая указанное в заголовке соединение (1,131 г, бесцветное масло).
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,62 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,86-4,20 (м, 2H), 4,70-4,88 (м, 1H), 6,60 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,04-7,21 (м, 4H).
5-(1-Азидоэтил)-1-этил-2-(4-метилфенокси)-1Н-имидазол
[Формула 22]
К раствору соединения, полученного в Примере 1-(3), (1,130 г), в толуоле (46 мл) при 0°С добавляли дифенилфосфорилазид (DPPA) (1,48 мл) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) и перемешивали при комнатной температуре в течение 11,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали AcOEt. После промывания солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель NН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 10%), получая указанное в заголовке соединение (983 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,67 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,90-4,07 (м, 2H), 4,25-4,40 (м, 1H), 6,68 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,02-7,30 (м, 4H).
1-(3-Этил-2(4-метилфенокси)-3Н-имидазол-4-ил)этиламин
[Формула 23]
(5) Смесь соединения, полученного в Примере 1-(4), (983 мг), и палладия-активированного угля (197 мг, Pd 10 мас.%) в толуоле (46 мл) перемешивали в атмосфере водорода (примерно 1 атмосфера) при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель NН-типа, AcOEt/гексан = 10% - 99%), получая указанное в заголовке соединение (754 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,82-4,12 (м, 3H), 6,53 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,04-7,20 (м, 4H).
3,4-Дихлор-N-[1-(3-этил-2(4-метилфенокси)-3Н-имидазол-4-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 74)
[Формула 24]
(6) К раствору соединения, полученного в Примере 1-(5), (24 мг), в ТГФ (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли Et3N (0,041 мл) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (48 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления AcOEt органический слой промывали последовательно 1 н. водным раствором соляной кислоты и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью силикагельной NН-типа колоночной хроматографии (элюент:AcOEt) с последующей перекристаллизацией (AcOEt/гексан), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 74) (25 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 3,65-3,91 (м, 2H), 4,41-4,62 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,97-7,07 (м, 2H), 7,13-7,24 (м, 2H), 7,71 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,28-8,43 (м, 1H).
Точка плавления: 142,5-143,5°С
Пример 2
3,4-Дихлор-N-[1-(1-этил-5-(4-метилфенокси)-1Н-имидазол-2-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 179)
[Формула 25]
1-(1-Этил-1Н-имидазол-2-ил)этанон
[Формула 26]
(1) К раствору 1-этил-1Н-имидазола (1,923 г) в ТГФ (40 мл) в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли n-BuLi (7,7 мл, 2,59 н. в гексане). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут реакционную смесь добавляли по каплям при -78°С через воронку к раствору АсСl (1,56 мл) в ТГФ (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали AcOEt. После промывания солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель NН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 10%), получая указанное в заголовке соединение (335 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,67 (с, 3H), 4,43 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,15 (д, J=0,7 Гц, 1H).
1-(4,5-Дибром-1-этил-1Н-имидазол-2-ил)этанон
[Формула 27]
К раствору соединения, полученного в Примере 2-(1), (1,08 г), в CH3CN (78 мл) при 0°С добавляли N-бромсукцинимид (NBS) (2,782 г), смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После отгонки растворителя полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель нейтрального ОН-типа, AcOEt/гексан = 5% - 20%), получая указанное в заголовке соединение (1,865 г, бесцветное масло).
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,63 (с, 3H), 4,51 (кв, J=7,1 Гц, 2H).
1-(4-Бром-1-этил-5-(4-метилфенокси)-1Н-имидазол-2-ил)этанон
[Формула 28]
(3) Смесь соединения, полученного в Примере 2-(2), (833 мг), 4-крезола (883 мкл), Cs2CO3 (2,979 г) и DMPU (2,8 мл) перемешивали при 100°С в течение 30 минут и затем при 150°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водным раствором NaOH (2,0 н.) и экстрагировали смесью этилацетат/гексан (1/4). После промывания солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель NН-типа, AcOEt/гексан = 2% - 5%), получая указанное в заголовке соединение (235 мг, бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 4,31 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,76-6,88 (м, 2H), 7,08-7,20 (м, 2H).
1-(1-Этил-5-(4-метилфенокси)-1Н-имидазол-2-ил)этанон
[Формула 29]
(4) Смесь соединения, полученного в Примере 2-(3), (154 мг), палладия-активированного угля (31 мг, Pd 10 мас.%) и AcONa (47 мг) в МеОН (4,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода (примерно 1 атм.) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя, получая таким образом указанное в заголовке соединение (113 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,40 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,94-7,06 (м, 2H), 7,12-7,22 (м, 2H).
1-(1-Этил-5-(4-метилфенокси)-1Н-имидазол-2-ил)этанол
[Формула 30]
(5) К раствору соединения, полученного в Примере 2-(4), (171 мг), в МеОН (7,0 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (26 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали этилацетатом. После промывания солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали для удаления растворителя, получая указанное в заголовке соединение (158 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,67 (д, J=5,9 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,92-4,07 (м, 2H), 4,76-4,98 (м, 1H), 6,35-6,53 (м, 1H), 6,90-7,02 (м, 2H), 7,07-7,18 (м, 2H).
2-(1-Азидо-этил)-1-этил-5-(4-метилфенокси)-1Н-имидазол
[Формула 31]
(6) Исходя из соединения, полученного в Примере 2-(5), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(4), получая указанное в заголовке соединение (бесцветное масло, выход 40%).
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,79 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,81-4,05 (м, 2H), 4,38-4,53 (м, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,91-7,01 (м, 2H), 7,08-7,18 (м, 2H).
1-(1-Этил-5-(4-метилфенокси)-1Н-имидазол-2-ил)этиламин
[Формула 32]
(7) Исходя из соединения, полученного в Примере 2-(6), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(5), получая указанное в заголовке соединение (бесцветное масло) с количественным выходом.
1H ЯМР (200 Гц, CDCl3) δ м.д.: 1,30 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,77-4,16 (м, 3H), 6,44 (с, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,06-7,16 (м, 2H).
3,4-Дихлор-N-[1-(1-этил-5-(4-метилфенокси)-1Н-имидазол-2-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 179)
[Формула 33]
(8) Исходя из соединения, полученного в Примере 2-(7), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(6), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 179) (бесцветное масло, выход 73%).
1H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,12 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 3,67-3,88 (м, 2H), 4,53-4,70 (м, 1H), 6,25 (с, 1H), 6,84-6,95 (м, 2H), 7,12-7,25 (м, 2H), 7,69 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,47-8,64 (м, 1H).
Точка плавления: 133,0-134,5°С
Пример 3
N-[1-(3-Этил-2-п-толилокси-3Н-имидазол-4-ил)-этил]-4-метоксибензолсульфонамид (Соединение 23)
[Формула 34]
К раствору соединения, полученного в Примере 1-(5), (12,3 мг), в ТГФ (0,3 мл) последовательно добавляли Et3N (25 мкл) и раствор 4-метоксибензолсульфонилхлорида (15,5 мг) в ТГФ (0,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления PSA (амин на полимерном носителе, VARIAN, 1,4 м.экв/г) (785 мкл) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и фильтровали для удаления нерастворимых веществ. После отгонки растворителя полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2 кислотного OН-типа, этилацетат/гексан = 50%-100%, МеОН/СHCl3 = 10%), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 23, 14,3 мг) в виде бесцветного порошка.
APCI MS(M-H)-: 414, APCI MS(M-H)+: 416
Пример 4
3,4-Дихлор-N-[1-(4-хлор-1-этил-5-п-толилокси-1Н-имидазол-2-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 183)
[Формула 35]
1-(4,5-Дихлор-1-этил-1Н-имидазол-2-ил)этанон
[Формула 36]
(1) Повторяли ту же процедуру, которая использовалась в Примере 2-(2), получая указанное в заголовке соединение (бесцветное масло, выход 47%), за исключением того, что вместо N-бромсукцинимида (NBS) использовали N-хлорсукцинимид (NCS).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 4,48 (кв, J=7,2 Гц, 2Н).
1-(4-Хлор-1-этил-5-п-толилокси-1Н-имидазол-2-ил) этанон
[Формула 37]
(2) Исходя из соединения, полученного в Примере 4-(1), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 2-(3), получая указанное в заголовке соединение (бесцветное твердое вещество, выход 47%).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 4,32 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 6,81-6,86 (м, 2Н), 7,12-7,16 (м, 2Н).
1-(4-Хлор-1-этил-5-п-толилокси-1Н-имидазол-2-ил)этанол
[Формула 38]
(3) Исходя из соединения, полученного в Примере 4-(2), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 2-(5), получая указанное в заголовке соединение (светло-желтое масло, выход 87%).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,66 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,83-3,98 (м, 2Н), 4,81-4,88 (м, 1Н), 6,81-6,87 (м, 2Н), 7,09-7,14 (м, 2Н).
2-(1-Азидоэтил)-4-хлор-1-этил-5-п-толилокси-1Н-имидазол
[Формула 39]
(4) Исходя из соединения, полученного в Примере 4-(3), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(4), получая указанное в заголовке соединение (светло-желтое масло, выход 87%).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,78 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,82-3,94 (м, 2Н), 4,40-4,45 (м, 1Н), 6,81-6,86 (м, 2Н), 7,10-7,15 (м, 2Н).
1-(4-Хлор-1-этил-5-п-толилокси-1Н-имидазол-2-ил)этиламин
[Формула 40]
(5) К раствору соединения, полученного в Примере 4-(4), (460 мг), и РРh3 (790 мг) в ТГФ (50 мл) добавляли Н2О (0,6 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 часов. После следующего добавления Н2О (0,6 мл) реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником дополнительно в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2 нейтральный ОН-типа, МеОН/СНСl3 = 0%-10%), получая указанное в заголовке соединение (372 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (т, J=7,3 Гц, ЗН), 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,79-3,96 (м, 2Н), 4,03-4,10 (м, 1Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 7,08-7,15 (м, 2Н).
3,4-Дихлор-N-[1-(4-хлор-1-этил-5-п-толилокси-1Н-имидазол-2-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 183)
[Формула 41]
(6) Исходя из соединения, полученного в Примере 4-(5), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(6), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 183) (бесцветный порошок, выход 66%).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,17 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,49 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,68-3,89 (м, 2Н), 4,52-4,65 (м, 1Н), 5,55-5,72 (м, 1Н), 6,72-6,77 (м, 2Н), 7,10-7,16 (м, 2Н), 7,52-7,61 (м, 2Н) 7,84 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Точка плавления: 122,5-123,5°С
Пример 5
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(4-фторфенокси)-5-метил-3Н-имидазол-4-ил]этил}бензолсульфонамид (Соединение 188)
[Формула 42]
2-Хлор-1-этил-1Н-имидазол
[Формула 43]
(1) К раствору 1-этил-1Н-имидазола (2,2 г) в ТГФ (12 мл) в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли n-BuLi (9,1 мл, 2,64 н. в гексане). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут добавляли по каплям раствор гексахлорэтана (5,7 г) в ТГФ (12 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. После промывания водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 20%), получая указанное в заголовке соединение (2,74 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,96 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 6,88-6,98 (м, 2H).
1-(2-Хлор-3-этил-3Н-имидазол-4-ил)этанон
[Формула 44]
(2) К раствору соединения, полученного в Примере 5-(1), (2,74 г), в ТГФ (40 мл) в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли n-BuLi (8,35 мл, 2,64 н. в гексане) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь добавляли при -78°С к раствору Ас2О (2,1 мл) в ТГФ (40 мл) и нагревали до 0°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. После промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 NН-типа, AcOEt/гексан = 10%), получая указанное в заголовке соединение (2,57 мг, светло-желтое масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,46 (с, 3H) 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H) 7,69 (с, 1H).
1-[3-Этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-ил)этанон
[Формула 45]
(3) Смесь соединения, полученного в Примере 5-(2), (13,20 г), 4-фторфенола (12,86 г), Cs2CO3 (49,9 г) и DMPU (15 мл) перемешивали при 200°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли МеОН/CHCl3 (МеОН/CHCl3 = 20%) и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 30%), получая указанное в заголовке соединение (22,37 г, светло-желтое масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,42 (с, 3H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,04-7,12 (м, 2H), 7,19-7,23 (м, 2H), 7,47 (с, 1H).
1-[5-Бром-3-этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-ил)этанон
[Формула 46]
(4) К раствору соединения, полученного в примере 5-(3), (5,0 г), в ДМФ (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (NBS) (7,15 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После дополнительного добавления NBC (1,83 г) и перемешивания в течение дополнительных 4 часов реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (нейтральный SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 10%), получая указанное в заголовке соединение (4,916 г, желтое масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,64 (с, 3H), 4,37 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,06-7,11 (м, 2H), 7,20-7,24 (м, 2H).
1-[3-Этил-2-(4-фторфенокси)-5-метил-3Н-имидазол-4-ил]-этанон
[Формула 47]
(5) Смесь соединения, полученного в Примере 5-(4), (3,66 г), триметилбороксина (1,57 мл), Pd(PPh3)4 (1,29 г) и К2СО3 (4,64 г) в диоксане (25 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 115°С в течение 6 часов. К данной смеси далее добавляли триметилбороксин (0,52 мл) и перемешивали при той же температуре дополнительно в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 50%), получая указанное в заголовке соединение (627 мг, желтое масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,46 (2с, 6H), 4,32 (кв, J=7,0 Гц, 2H) 7,05-7,10 (м, 2H) 7,19-7,22 (м, 2H).
1-[3-Этил-2-(4-фторфенокси)-5-метил-3Н-имидазол-4-ил]этанол
[Формула 48]
(6) Исходя из соединения, полученного в Примере 5-(5), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 2-(5), получая указанное в заголовке соединение (светло-желтое масло, выход 42%).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,58 (дд, J=6,9, 1,8 Гц, 3H), 2,13 (с, 3H), 3,93-4,09 (м, 2H), 4,94-5,01 (м, 1H), 6,99-7,06 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 2H).
1-[3-Этил-2-(4-фторфенокси)-5-метил-3Н-имидазол-4-ил]этилазид
[Формула 49]
(7) Исходя из соединения, полученного в Примере 5-(6), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(4), получая указанное в заголовке соединение (желтое масло, выход 44%).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,60 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,19 (с, 3H), 3,88-4,00 (м, 2H), 4,70-4,76 (м, 1H), 7,00-7,08 (м, 2H), 7,17-7,22 (м, 2H).
5-(1-Аминоэтил)-1-этил-2-(4-фторфенокси)-4-метил-1Н-имидазол
[Формула 50]
(8) Смесь соединения, полученного в Примере 5-(7), (120 мг), и палладия-активированного угля (24 мг, Pd 10 мас.%) в МеОН (3,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода (примерно 1 атмосфера) при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (120 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,48 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,16 (с, 3H), 3,92-4,14 (м, 2H), 4,27 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 6,99-7,05 (м, 2H), 7,14-7,21 (м, 2H).
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(4-фторфенокси)-5-метил-3Н-имидазол-4-ил]этил}бензолсульфонамид (Соединение 188)
[Формула 51]
(9) Исходя из соединения, полученного в Примере 5-(8), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(6), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 188) (бесцветный порошок, выход 73%).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,55 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,00 (с, 3H), 3,60-3,73 (м, 1H), 3,77-3,89 (м, 1H), 4,63-4,74 (м, 1H), 4,95-5,03 (м, 1H), 7,00-7,08 (м, 2H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,43-7,52 (м, 2H), 7,75 (д, J=1,8 Гц, 1H).
Точка плавления: 119,5-120,0°С
Пример 6
3,4-Дихлор-N-[1-(4-этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 180)
[Формула 52]
Этиловый эфир 5-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
[Формула 53]
(1) К раствору натриевой соли диэтилоксальацетата (30,0 г) в толуоле (200 мл) добавляли уксусную кислоту (200 мл) и метилгидразин (15 мл) и перемешивали при 100°С в течение 8,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали AcOEt. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученное твердое вещество промывали смесью Еt2О/гексан (Et2O/гексан = 2/1) и сушили, получая указанное в заголовке соединение (18,8 г, коричневый порошок).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,25 (т, J-7,1 Гц, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,16-4,25 (м, 2Н), 5,77 (с, 1Н).
Этиловый эфир 5-хлор-4-формил-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
[Формула 54]
(2) К 1,2-дихлорэтану (75 мл) последовательно по каплям добавляли ДМФ (13,7 мл) и POCl3 (82,5 мл) при 0°С в атмосфере азота. К данной смеси по каплям добавляли раствор соединения, полученного в Примере 6-(1), (10 г) в 1,2-дихлорэтане (75 мл) и нагревали до комнатной температуры. После перемешивания при 110°С в течение 4,5 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали для удаления растворителя. Полученный остаток добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и перемешивали в течение 2 часов. После экстрагирования AcOEt органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный сырой продукт перекристаллизовывали (AcOEt/гексан), получая указанное в заголовке соединение (14,7 г, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,92 (с, 3H), 4,36 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 10,24 (с, 1H).
Этиловый эфир 4-формил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
[Формула 55]
(3) К раствору 4-крезола (3,62 мл) в ДМФ (80 мл) при комнатной температуре добавляли NаН (1,38 г, 60% в минеральном масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут с последующим добавлением соединения, полученного в Примере 6-(2), (5,00 г). После перемешивания при 110°С в течение 1,5 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали для удаления растворителя. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0%-50%), получая указанное в заголовке соединение (3,54 г, бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,27-1,38 (м, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,32-4,42 (м, 2Н), 6,84-6,94 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 10,08 (с, 1Н).
Этиловый эфир 4-(1-гидроксиэтил)-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
[Формула 56]
(4) К раствору соединения, полученного в Примере 6-(3), (3,50 г) в ТГФ (20 мл)/Еt2O (120 мл) добавляли MeMgBr (5,26 мл, 3,0 ммол в Et2O) в атмосфере азота при -30°С. После нагревания до 0°С реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов, разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0%-50%), получая указанное в заголовке соединение (2,17 г, светло-желтое масло).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,28-1,32 (м, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 4,28 (кв, J=6, 9 Гц, 2Н), 4,75 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,03-5,11 (м, 1Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 7,13-7,19 (м, 2Н).
Этиловый эфир 4-этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
[Формула 57]
(5) К раствору соединения, полученного в Примере 6-(4), (2,14 г), в СНСl3 (40 мл) при -20°С добавляли СF3СООН (5,4 мл) и Et3SiH (2,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0%-50%), получая указанное в заголовке соединение (1,36 г, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,42 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 4,27 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 6,78-6,87 (м, 2Н), 7,16-7,22 (м, 2Н).
4-Этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-карбальдегид
[Формула 58]
(6) К раствору соединения, полученного в Примере 6-(5), (1,36 г), в ТГФ (30 мл) при -20°С добавляли LiB(С2Н5)3Н (9,9 мл, 1,0 М в ТГФ) и перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 2 часов с последующим добавлением АсОН (10% в EtOH). После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 часа реакционную смесь выпаривали для удаления растворителя, разбавляли водным раствором НСl (1,0 М) и экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0%-99%), получая указанное в заголовке соединение (72 мг, бесцветное масло) и 4-этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-ил)-метанол (554 мг, бесцветное масло).
4-Этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-карбальдегид
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,42 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 6,84-6,89 (м, 2Н), 7,18-7,22 (м, 2Н), 9,81 (с, 1Н).
4-Этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-ил)-метанол
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,94 (т, J=7,8 Гц, 3Н), 2,23 (кв, J=7,8 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 3,48 (с, 3Н), 4,34 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 4,90 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 6,76-6,83 (м, 2Н), 7,12-7,22 (м, 2Н).
1-(4-Этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-ил)этанол
[Формула 59]
(7) К раствору 4-этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-карбальдегида, полученного в Примере 6-(6), (470 мг) в Et2O (10 мл) добавляли MeMgBr (0,71 мл, 3,0 ммол в Et2O) при -30°С в атмосфере азота. После перемешивания при 0°С в течение 4 часов реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0%-50%), получая указанное в заголовке соединение (406 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,93 (м, 3Н), 1,39 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,22-2,32 (м, 5Н), 3,47 (с, 3Н), 4,64-4,72 (м, 1Н), 4,92 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,75-6,81 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н).
3-(1-Азидоэтил)-4-этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол
[Формула 60]
(8) Исходя из соединения, полученного в Примере 6-(7), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(4), получая указанное в заголовке соединение (бесцветное масло, выход 70%).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,92 (т, J=7,8 Гц, 3Н), 1,53 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,23 (кв, J=7,8 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 4,69 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,75-6,83 (м, 2Н), 7,14-7,22 (м, 2Н).
1-(4-Этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-ил)этиламин
[Формула 61]
(9) Исходя из соединения, полученного в Примере 6-(8), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(5), получая указанное в заголовке соединение (бесцветное масло, выход 89%).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,92 (м, 3Н), 1,29 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,18-2,29 (м, 5Н), 3,46 (с, 3Н), 3,94 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 6,75-6,82 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н).
3,4-Дихлор-N-[1-(4-этил-1-метил-5-п-толилокси-1Н-пиразол-3-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 180)
[Формула 62]
(10) Исходя из соединения, полученного в Примере 6-(9), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(6), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 180) (бесцветный порошок, выход 48%).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,78 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,95-2,12 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 4,37-4,51 (м, 1Н), 6,60-6,70 (м, 2Н), 7,12-7,22 (м, 2Н), 7,64 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,77-7,89 (м, 2Н), 8,41 (ушир.с, 1Н).
Точка плавления: 114,0-115,0°С
Пример 7
3, 4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-ил]пропил}бензолсульфонамид (Соединение 191)
[Формула 63]
2-Хлор-3-этил-3Н-имидазол-4-карбальдегид
[Формула 64]
(1) К раствору 2-хлор-1-этил-1Н-имидазола, полученного в Примере 5-(1), (15,0 г), в ТГФ (570 мл) по каплям добавляли n-BuLi (2,64 М в гексане, 45,5 мл) при -78°С в течение 1 часа и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. При той же самой температуре в течение 15 минут по каплям добавляли диметилформамид (8,9 мл) и реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 60%), получая указанное в заголовке соединение (14,1 г) в виде бесцветных кристаллов.
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,27-4,50 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 9,64 (с, 1H).
3-Этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-карбальдегид
[Формула 65]
(2) Суспензию соединения, полученного в Примере 7-(1), (5,0 г), 4-фторфенола (2,87 г) и Cs2CО3 (10,4 г) в DMPU (10 мл) перемешивали при 200°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли смесью метанол/хлороформ (1/4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 30%), получая указанное в заголовке соединение (4,16 г) в виде светло-желтой жидкости.
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,44 (т, J=7,3 Гц, 3H), 4,37 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 7,10-7,17 (м, 2H), 7,36-7,40 (м, 2H).
1-[3-Этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-ил]-пропан-1-ол
[Формула 66]
(1) К раствору соединения, полученного в Примере 7-(2), (468 мг), в Et2O (4,0 мл) при 0°С добавляли EtMgBr (1,0 М в ТГФ, 4,0 мл) и перемешивали от той же температуры до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и водный слой экстрагировали этилацетатом. После промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 50%), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,06 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,83-2,02 (м, 2H), 3,95-4,10 (м, 2H), 4,43-4,51 (м, 1H), 6,53-6,60 (м, 1H), 7,02-7,10 (м, 2H), 7,17-7,25 (м, 2H).
5-(1-Азидопропил)-1-этил-2-(4-фторфенокси)-1Н-имидазол
[Формула 67]
(4) Исходя из соединения, полученного в Примере 7-(3), (550 мг), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(4), получая указанное в заголовке соединение (606 мг) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,02-1,11 (м, 3H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,96-2,06 (м, 2H), 3,89-4,02 (м, 2H), 4,02-4,08 (м, 1H), 6,64-6,71 (м, 1H), 7,02-7,41 (м, 4H).
1-[3-Этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-ил]пропиламин
[Формула 68]
(5) Исходя из соединения, полученного в Примере 7-(4), (606 мг), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(5), получая указанное в заголовке соединение (214 мг) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,63-1,73 (м, 1H), 1,84-1,94 (м, 1H), 3,70 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,93-4,10 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 7,01-7,07 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H).
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-ил]пропил}бензолсульфонамид (Соединение 191)
[Формула 69]
(6) Исходя из соединения, полученного в Примере 7-(5), (107 мг), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(6), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 191) (144 мг) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,68-1,87 (м, 2H), 3,77-3,93 (м, 2H), 4,30-4,40 (м, 1H), 4,80-4,92 (м, 1H), 6,43 (с, 1H), 7,02-7,11 (м, 2H), 7,14-7,22 (м, 2H), 7,52-7,56 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,86 (д, J=1,8 Гц, 1H).
Точка плавления: 137,5-138,5°С
Пример 8
*3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-ил]пропил}бензолсульфонамид (Соединения 253 и 254)
[Формула 70]
Соединение, полученное в примере 7, (80 мг), подвергали оптическому расщеплению на оптической разделительной колонке (колонка: CHIRALPAK AD [Diacel Chemical Industries, Ltd., Japan], 2 см ⌀ × 25 см L; элюент: i-PrOH/гексан = 50%, скорость потока: 6,0 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 253) [(R)-(+)-форма, 31 мг, бесцветный порошок, чью конфигурацию определяли с помощью рентгеновского структурного анализа] и другое указанное в заголовке соединение (Соединение 254) [(S)-(-)-форма, 28 мг, бесцветный порошок, чью конфигурацию определяли с помощью рентгеновского структурного анализа].
(R)-(+)-3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-ил]пропил}бензолсульфонамид (Соединение 253)
[Формула 71]
[б]D 26 +19,7° (c 0,436, CHCl3)
Время удерживания: 7,6 мин (колонка: CHIRALPAK AD [Diacel Chemical Industries, Ltd., Japan], 4,6 мм ⌀ × 250 мм L; элюент: i-PrOH/гексан = 60%, скорость потока: 0,5 мл/мин)
(S)-(-)-3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(4-фторфенокси)-3Н-имидазол-4-ил]пропил}бензолсульфонамид (Соединение 254)
[Формула 72]
[б]D 25 -17,3° (c 0,557, CHCl3)
Время удерживания: 14,7 мин (колонка: CHIRALPAK AD [Diacel Chemical Industries, Ltd., Japan], 4,6 мм ⌀ × 250 мм L; элюент: i-PrOH/гексан = 60%, скорость потока: 0,5 мл/мин)
Пример 9
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(4-хлорфенокси)-3Н-имидазол-4-ил]этил}бензолсульфонамид (Соединение 189)
[Формула 73]
1-(2-Хлор-3-этил-3Н-имидазол-4-ил)этанол
[Формула 74]
(1) К раствору 2-хлор-3-этил-3Н-имидазол-4-карбальдегида, полученного в Примере 7-(1), (13,60 г), в Et2O (429 мл) при -30°С в атмосфере аргона добавляли MeMgBr (37,2 мл, 3,0 М в Et2O). После нагревания до 0°C реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт (коричневое твердое вещество) промывали гексаном и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение (13,01 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (200 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,62 (д, J=6,6 Гц, 3H), 3,89-4,30 (м, 2H), 4,80 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H).
5-(1-Азидоэтил)-2-хлор-1-этил-1Н-имидазол
[Формула 75]
(2) Исходя из соединения, полученного в Примере 9-(1), (11,95 г), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(4), получая указанное в заголовке соединение (светло-желтое масло, 13,67 г).
1H ЯМР (200 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,69 (д, J=6,6 Гц, 3H), 3,90-4,15 (м, 2H), 4,26-4,40 (м, 1H), 6,95 (д, J=0,9 Гц, 1H).
1-(2-Хлор-3-этил-3Н-имидазол-4-ил)этиламин
[Формула 76]
(3) К раствору соединения, полученного в Примере 9-(2), (5,99 г), и PPh3 (7,869 г) в ТГФ (300 мл) добавляли Н2О (10 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли и полученный сырой продукт растворяли в CHCl3 (200 мл). Для отделения органического слоя добавляли соляную кислоту (1,0 н., 100 мл) и к водному слою добавляли CHCl3 (200 мл) для дальнейшего отделения органического слоя. Водный слой доводили до основного рН с помощью NaOH (5,0 г), высаливали с помощью NaCl и экстрагировали CHCl3 (200 мл × 2). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (бесцветное масло, 4,588 г).
1H ЯМР (200 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H), 3,90-4,29 (м, 3H), 6,80 (с, 1H).
1-[2-(4-Хлорфенокси)-3-этил-3Н-имидазол-4-ил]этиламин
[Формула 77]
(4) В устойчивую к давлению трубку с винтовой крышкой помещали соединение, полученное в Примере 9-(3), (120 мг), 4-хлорфенол (133 мг), Cs2CO3 (563 мг) и DMPU (0,69 мл) и перемешивали при 200°С в течение 3 часов, а затем при 250°С в течение 1,5 часов. После остывания до комнатной температуры добавляли смесь MeOH/CHCl3 (MeOH/CHCl3 = 20%, 5 мл) и реакционную смесь очищали (SiO2 NН-типа, MeOH/CHCl3 = 1/4, 5 мл), давая коричневое масло, которое затем очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, AcOEt, MeOH/CHCl3 = 0% - 20%), получая указанное в заголовке соединение (58 мг, коричневое масло).
1H ЯМР (200 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H), 3,79-4,12 (м, 3H), 6,55 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,12-7,36 (м, 4H).
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(4-хлорфенокси)-3Н-имидазол-4-ил]этил}бензолсульфонамид (Соединение 189)
[Формула 78]
(5) Исходя из соединения, полученного в Примере 9-(4), (55 мг), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(6), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 189) (53 мг) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,87-4,05 (м, 2H), 4,58-4,70 (м, 1H), 4,81 (ушир.с, 1H), 6,55 (с, 1H), 7,14-7,22 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67-7,75 (м, 1H), 7,94-8,01 (м, 1H).
Точка плавления: 153,0-157,0°С
Пример 10
3,4-Дихлор-N-{1-[2-(4-хлорфенокси)-3-этил-3Н-имидазол-4-ил]этил}-N-метил-бензолсульфонамид (Соединение 248)
[Формула 79]
К раствору соединения, полученного в Примере 9-(5), (36 мг), в ДМФ (2,0 мл) добавляли К2СО3 (21 мг) и MeI (5 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 NН-типа, MeOH/CHCl3 = 0% - 2%) с последующей перекристаллизацией (АсОЕt-гексан), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 248) (30 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (200 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,15 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,63 (с, 3H), 4,04-4,16 (м, 2H), 5,29 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H).
Точка плавления: 142,0-144,0°С
Пример 11
N-{1-[2-(3-Аминофенокси)-3-этил-3Н-имидазол-4-ил]этил}-3,4-дихлорбензолсульфонамид (Соединение 233)
[Формула 80]
1.5 трифторуксусная соль 1-(2-хлор-3-этил-3Н-имидазол-4-ил)этиламина
[Формула 81]
(1) Соединение, полученное в Примере 9-(3), (4,20 г), растворяли в CHCl3 (48 мл) с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (2,8 мл) при 0°С. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (8,262 г, бесцветный порошок).
1H ЯМР (200 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,53 (д, J=6,6 Гц, 3H), 3,77-4,23 (м, 2H), 4,45-4,59 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 8,25 (ушир.с, 3H).
Элементарный анализ: вычислено (С:34,85%, Н:3,95%, N:12,19%), найдено (С:34,58%, Н:3,85%, N:12,11%)
3-[5-(1-Аминоэтил)-1-этил-1Н-имидазол-2-илокси]фениламин
[Формула 82]
(2) В устойчивую к давлению трубку с винтовой крышкой помещали соединение, полученное в Примере 11-(1), (1,00 г), 3-аминофенол (633 мг), Cs2CO3 (2,83 г) и DMPU (4,0 мл) и перемешивали при 250°С в течение 2 часов. После остывания до комнатной температуры добавляли CHCl3 и воду и смесь концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, MeOH/CHCl3 = 10% - 20%), получая указанное в заголовке соединение (103 мг, коричневое масло).
1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,19-1,24 (м, 3H), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,80-4,00 (м, 3H), 5,19-5,24 (м, 2H), 6,19-6,22 (м, 1H), 6,29-6,33 (м, 2H), 6,43 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,93-6,98 (м, 1H).
N-{1-[2-(3-Аминофенокси)-3-этил-3Н-имидазол-4-ил]этил}-3,4-дихлорбензолсульфонамид (Соединение 233)
[Формула 83]
(3) К раствору соединения, полученного в Примере 11-(2), (97 мг), и Et3N (0,11 мл) в ТГФ (1,0 мл) при -78°С добавляли раствор 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (96,7 мг) в ТГФ (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2 NН-типа, МеОН/CHCl3 = 2%), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 233) (150 мг, светло-коричневое аморфное вещество).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,73 (ушир.с, 2H), 3,84-3,95 (м, 2H), 4,59-4,65 (м, 1H), 5,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,45-6,49 (м, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,51-6,56 (м, 2H), 7,09-7,14 (м, 1H), 7,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,63-7,66 (м, 1H), 7,96 (д, J=2,3 Гц, 1H).
Пример 12
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(3-метансульфониламинофенокси)-3Н-имидазол-4-ил]этил}бензолсульфонамид (Соединение 234)
[Формула 84]
К раствору соединения, полученного в Примере 11-(3), (37 мг), в пиридине (0,37 мл) при комнатной температуре добавляли метансульфонилхлорид (0,01 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После добавления воды реакционную смесь концентрировали и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 NН-типа, MeOH/CHCl3 = 5% - 10%), получая указанное в заголовке соединение (33 мг, бесцветное аморфное вещество).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,31-1,39 (м, 6H), 2,97 (с, 3H), 3,90-3,97 (м, 2H), 4,59-4,67 (м, 1H), 5,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,91-6,97 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,97 (д, J=1,4 Гц, 1H).
Пример 13
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(3-пиррол-1-ил-фенокси)-3Н-имидазол-4-ил]этил}бензолсульфонамид (Соединение 249)
[Формула 85]
К раствору соединения, полученного в Примере 11-(3), (40 мг), в АсОН (300 мкл) добавляли 2,5-диметокси-тетрагидрофуран (20,3 мкл) и перемешивали при 130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, MeOH/CHCl3 = 0% - 2%), а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 NH-типа, AcOEt), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 249) (19 мг, бесцветное порошкообразное соединение).
1H ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ м.д.: 1,36 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,91-4,00 (м, 2Н), 4,52-4,57 (м, 1Н), 4,63-4,69 (м, 1Н), 6,32-6,34 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 7,04-7,73 (м, 9Н), 7,95-7,99 (м, 1Н).
Пример 14
3,4-Дихлор-N-[1-(3-этил-2-п-толилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 241)
[Формула 86]
3-Этил-2-п-толилсульфанил-3Н-имидазол-4-карбальдегид
[Формула 87]
(1) В устойчивую к давлению трубку с винтовой крышкой помещали соединение, полученное в Примере 7-(1), (500 мг), ДМФ (2,0 мл) 4-метилбензолтиол (803 мг), Сs2СО3 (3,08 г) и перемешивали при 150°С в течение 2 часов, а затем при 170°С в течение 2 часов. После остывания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (кислый SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0%-20%), получая указанное в заголовке соединение (571 мг, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ м.д.: 1,31 (т, J=7,l Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 4,39-4,48 (м, 2Н), 7,06-7,29 (м, 2Н), 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н).
1-(3-Этил-2-п-толилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)этанол
[Формула 88]
(2) К раствору соединения, полученного в Примере 14-(1), (571 мг), в ТГФ (5,0 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли MeМgBr (1,55 мл, 3,0 М в Et2O) и перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 20%-99%), получая указанное в заголовке соединение (490 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, СDСl3) δ м.д.: 1,25 (т, J=7,8 Гц, 3Н), 1,65 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 4,07-4,28 (м, 2Н), 4,79-4,89 (м, 1Н), 7,05-7,12 (м, 3Н), 7,14-7,21 (м, 2Н).
5-(1-Азидоэтил)-1-этил-2-п-толилсульфанил-1Н-имидазол
[Формула 89]
(3) Исходя из соединения, полученного в Примере 14-(2), (490 мг), повторяли ту же самую процедуру, которая применялась в Примере 1-(4), получая указанное в заголовке соединение (бесцветное масло, 360 мг).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,25 (т, J=7, 3 Гц, 3Н), 1,70 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 4,02-4,18 (м, 2Н), 4,32-4,40 (м, 1Н), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,13-7,20 (м, 3Н).
3,4-Дихлор-N-[1-(3-этил-2-п-толилсульфанил-3Н-имидазол-4-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 241)
[Формула 90]
(4) К раствору соединения, полученного в Примере 14-(3), (360 мг), и PPh3 (657 мг) в ТГФ (4,0 мл) добавляли Н2O (0,44 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный SiO2 ОН-типа, AcOEt/гексан = 0%-60%), получая бесцветное масло (284 мг), которое затем растворяли в ТГФ (2,0 мл). К данному раствору при комнатной температуре добавляли Et3N (0,30 мл) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (316 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления AcOEt органический слой промывали последовательно 1 н. соляной кислотой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NН-типа (элюент: AcOEt) с последующей перекристаллизацией (AcOEt/гексан), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 241) (267 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,20 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,00-4,20 (м, 2H), 4,59-4,71 (м, 1H), 5,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,07-7,12 (м, 2H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1H).
Точка плавления: 173,0-174,0°С
Пример 15
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(толуол-4-сульфонил)-3Н-имидазол-4-ил]этил}бензолсульфонамид (Соединение 252)
[Формула 91]
К раствору соединения, полученного в Примере 14-(4), (100 мг), в хлороформе (2,0 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (611 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли м-хлорпербензойную кислоту (410 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. После добавления AcOEt органический слой промывали последовательно 5% водным раствором Na2S2O3 и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 30%) и далее очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 NН-типа, (AcOEt/гексан = 0% - 99%) с последующей перекристаллизацией (AcOEt/гексан), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 252) (13 мг, бесцветное порошкообразное соединение).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,38-1,43 (м, 6H), 2,45 (с, 3H), 4,32-4,53 (м, 2H), 4,62-4,70 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,35-7,39 (м, 2H), 7,52-7,56 (м, 1H), 7,59-7,63 (м, 1H), 7,89-7,94 (м, 3H).
Точка плавления: 180,0-183,0°С
Пример 16
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(1Н-индол-6-илокси)-3Н-имидазол-4-ил]этил}бензолсульфонамид (Соединение 250)
[Формула 92]
1-[3-Этил-2-(1Н-индол-6-илокси)-3Н-имидазол-4-ил]этиламин
[Формула 93]
(1) В устойчивую к давлению трубку с винтовой крышкой помещали соединение, полученное в Примере 11-(1), (500 мг), 1Н-индол-6-ол (405 мг), Cs2CO3 (1,42 г) и DMPU (2,0 мл) и перемешивали при 250°С в течение 2,5 часов. После остывания до комнатной температуры добавляли смесь MeOH/CHCl3 (MeOH/CHCl3 = 1/4) и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель NН-типа, MeOH/CHCl3 = 0% - 2%), и далее очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, MeOH/CHCl3 = 20% - 50%), получая указанное в заголовке соединение (146 мг, коричневое масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,97-4,12 (м, 3H), 6,46-6,49 (м, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,96 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,11-7,14 (м, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,42 (ушир.с, 1H).
3,4-Дихлор-N-{1-[3-этил-2-(1Н-индол-6-илокси)-3Н-имидазол-4-ил]этил}бензолсульфонамид (Соединение 250)
[Формула 94]
(2) К раствору соединения, полученного в Примере 16-(1), (36 мг), и Et3N (37,1 мкл) в ТГФ (0,5 мл) при -78°С добавляли раствор 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (20,8 мкл) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 NН-типа, МеОН/CHCl3 = 2% - 5%) с последующей перекристаллизацией (AcOEt-гексан), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 250) (19 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33-1,40 (м, 6H), 3,90-4,01 (м, 2H), 4,61-4,72 (м, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,51-6,53 (м, 1H), 6,95 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,16-7,19 (м, 1H), 7,32 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,57-7,61 (м, 2H), 7,65-7,69 (м, 1H), 7,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,28 (ушир.с, 1H).
Точка плавления: 150,5-153,5°С
Пример 17
3,4-Дихлор-N-(1-{3-этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]-3Н-имидазол-4-ил}этил)бензолсульфонамид
(Соединение 184)
[Формула 95]
1-{3-Этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]-3Н-имидазол-4-ил}этанон
[Формула 96]
(1) Смесь 2-хлор-1-этил-1Н-имидазола, полученного в Примере 5-(2), (1,0 г), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенола (1,67 г), Cs2CO3 (3,78 г) и DMPU (3,0 мл) перемешивали при 200°С в течение 1 часа. После остывания до комнатной температуры добавляли AcOEt и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 99%), получая указанное в заголовке соединение (1,88 г, желтое масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,53-2,58 (м, 4H), 3,19-3,28 (м, 4H), 4,31-4,40 (м, 2H), 6,63-6,71 (м, 1H), 6,74-6,81 (м, 2H), 7,21-7,31 (м, 1H), 7,49 (с, 1H).
1-{3-Этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]-3Н-имидазол-4-ил}этанол
[Формула 97]
(2) К раствору соединения, полученного в Примере 17-(1), (1,87 г), в МеОН (10,0 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (325 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали AcOEt. После промывания солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали для удаления растворителя. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, AcOEt/гексан = 0% - 99%, MeOH/CHCl3 = 0% - 3%), получая указанное в заголовке соединение (1,40 г, желтое масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,62 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,52-2,59 (м, 4H), 3,18-3,24 (м, 4H), 3,92-4,11 (м, 2H), 4,77-4,85 (м, 1H), 6,61-6,67 (м, 2H), 6,69-6,73 (м, 1H), 6,76-6,79 (м, 1H), 7,18-7,23 (м, 1H).
1-{3-[5-(1-Азидоэтил)-1-этил-1Н-имидазол-2-илокси]фенил}-4-метилпиперазин
[Формула 98]
(3) К раствору соединения, полученного в Примере 17-(2), (408 мг), в толуоле (6,0 мл) при 0°С добавляли DPPA (1,48 мл) и DBU (368 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После добавления CHCl3 реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, MeOH/CHCl3 = 5% - 10%), получая указанное в заголовке соединение (332 мг, светло-коричневое масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37 (т, J=7, Гц, 3H), 1,68 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,34 (с, 3,H), 2,52-2,61 (м, 4H), 3,18-3,25 (м, 4H), 3,86-4,04 (м, 2H), 4,30-4,37 (м, 1H), 6,64-6,67 (м, 1H), 6,70-6,73 (м, 2H), 6,74-6,76 (м, 1H), 7,19-7,24 (м, 1H).
1-{3-этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]-3Н-имидазол-4-ил}этиламин
[Формула 99]
(4) Смесь соединения, полученного в Примере 17-(3), (322 мг), и палладия-активированного угля (32 мг, Pd 10 мас.%) в МеОН (6,5 мл) перемешивали в атмосфере водорода (примерно 1 атмосфера) при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель NН-типа, MeOH/CHCl3 = 0% - 2%), получая указанное в заголовке соединение (190 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,53-2,60 (м, 4H), 3,19-3,25 (м, 4H), 3,90-4,11 (м, 3H), 6,55-6,56 (м, 1H), 6,63-6,71 (м, 2H), 6,76-6,79 (м, 1H), 7,15-7,25 (м, 1H).
3,4-Дихлор-N-(1-{3-этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]-3Н-имидазол-4-ил}этил)бензолсульфонамид
(Соединение 184)
[Формула 100]
(5) К раствору соединения, полученного в Примере 17-(4), (60 мг), в ТГФ (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли Et3N (50 мкл) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (30 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 нейтрального ОН-типа, AcOEt/гексан = 50% - 99%, МеОН/CHCl3 = 0% - 5%) и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 NН-типа, AcOEt/гексан = 50% - 99%, МеОН/CHCl3 = 0% - 2%) с последующей перекристаллизацией (AcOEt-гексан), получая указанное в заголовке соединение (Соединение 184) (65 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,50-2,65 (м, 4H), 3,18-3,30 (м, 4H), 3,83-4,00 (м, 2H), 4,58-4,69 (м, 1H), 4,75-5,01 (м, 1H), 6,48-6,55 (м, 1H), 6,60-6,66 (м, 1H), 6,69-6,77 (м, 2H), 7,18-7,25 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,63-7,72 (м, 1H), 7,97 (с, 1H).
Точка плавления: 164,5-165,5°С
Исходя из соответствующих исходных материалов, повторяли те же процедуры, что представлены в Примерах 1-17 с последующим образованием соли, при необходимости, с получением соединений, показанных в Таблице 1 ниже.
Соединения, полученные в приведенных выше примерах, также показаны в Таблице 1, наряду с другими соединениями.
В Таблице 1 некоторые соединения имеют величины двух данных для каждого из APCI MS (M-H)- и APCI MS (M+H)+. Это потому, что ввиду присутствия изотопов хлора или брома определялись два пика.
Пример Испытания 1 (испытание ингибирования связывания S1P1)
Действие соединений настоящего изобретения по ингибированию связывания Edg-1 (S1P1) определяли с использованием мембранной фракции штамма НЕК-293 клеток с переносом гена человека Edg-1 (S1P1) в соответствии со способом, описанным в литературе (Science. 2002, 296: 346) (показывающим связывание Kd = 0,15 нМ, Bmax = 2,5 фмоль/мкг до [33Р]-S1P). Мембранную фракцию получали с помощью обработки клеток солюбилизирующим буфером (1 мМ Tris/HCl, pH 7,2) в течение 10 минут на льду, центрифугирования при 1000 × g в течение 5 минут для удаления нерастворимых фракций, а затем центрифугирования при 40000 × g в течение 30 минут при 4°С. Полученную мембранную фракцию растворяли в связывающем буфере (20 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 100 мМ NaCl, 15 мМ NaF, 2 мМ дезоксипиридоксин, 4 мг/мл BSA свободное от жирной кислоты) и затем добавляли [33Р]-S1P (производства ARC, конечная концентрация 0,1 нМ) и раствор ДМСО (конечная концентрация соединения 10-5М, конечная концентрация ДМСО 0,1%) испытуемого соединения. После этого смесь перемешивали и затем обрабатывали в течение 1 часа при 30°С. С использованием устройства для сбора клеток мембранную фракцию собирали на GF/C фильтр унифильтр-96 (производства Perkin Elmer), промывание осуществляли четыре раза связывающим буфером и фильтр сушили. Добавляли двадцать пять мкл Microscint 0 (производства Perkin Elmer) и измеряли радиоактивность с использованием Top Count NXT (производства Packard) для вычисления количества (А) [33Р]-S1P, связанного с мембранной фракцией, при добавлении соединения.
Ту же самую процедуру осуществляли в отсутствие испытуемого соединения и вычисляли количество (В) связанного [33Р]-S1P. Далее, ту же самую процедуру осуществляли в отсутствие испытуемого соединения с использованием НЕК-293 клеток, в которые не вводили Edg-1 (S1P1) ген, и вычисляли фоновое количество (С) связанного [33Р]-S1P.
Степени ингибирования связывания Edg-1 (S1P1) соединения, вычисленные с использованием следующего уравнения, показаны в Таблице 1.
Степень ингибирования (%) = [1-(А-С)/(В-С)]×100.
Кроме того, так же вычисляли (IC50) концентрацию испытуемого соединения, требуемую для обеспечения 50% ингибирования связывания, вызываемого в отсутствие испытуемого соединения. Упомянутое выше испытание связывания мембранной системы осуществляли в присутствии испытуемого соединения при различных концентрациях для вычисления степени ингибирования связывания Edg-1 (S1P1) при каждой концентрации согласно вышеупомянутому уравнению с последующим вычислением значения IC50 для каждого соединения с помощью программного обеспечения для анализа данных Origin (Lightstone Corp., Japan).
Результаты показали, что соединения, перечисленные ниже, имеют значения IC50 70 нМ или ниже и показывают особенно сильную активность:
Соединения 186, 189, 194, 214, 229 и 236.
Более того, соединения, перечисленные ниже, имеют значения IC50 35 нМ или ниже и показывают более сильную активность:
Соединения 187 и 234.
Соединения, перечисленные ниже, имеют значения IC50 15 нМ или ниже и показывают гораздо более сильную активность:
Соединение 208, 246 и 247.
Подробные данные IC50 показаны ниже для каждого из соединений (ед. изм.: нМ):
Соединение 184: 14,3; Соединение 185: 3,7; Соединение 190: 10,9; Соединение 192: 23,0; Соединение 195: 20,0; Соединение 198: 10,3; Соединение 200: 17,0; Соединение 203: 23,5; Соединение 207: 18,2; Соединение 209: 42,0; Соединение 213: 49,0; Соединение 235: 58,5; Соединение 244: 32,5; Соединение 250: 20,5; Соединение 253: 27,5.
Ниже будут даны Примеры получения для промежуточных соединений формулы (II) согласно настоящему изобретению.
Исходя из соответствующих исходных веществ, повторялись те же самые процедуры, показанные в Примере 1-(1) - (5), Примере 2-(1) - (7), Примере 4-(1) - (5), Примере 5-(1) - (8), Примере 7-(1) - (8), Примере 9-(1) - (4), Примере 11-(1) и (2), Примере 16-(1) и Примере 17-(1) - (4), с последующим образованием соли, при необходимости с получением промежуточных соединений или их солей, которые являются полезными в получении соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению. Полученные таким образом промежуточные соединения показаны в Таблице 2, наряду с промежуточными соединениями, полученными в примерах, показанных выше.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Ввиду того что соединения настоящего изобретения являются превосходными Edg-1 (S1P1) лигандами, они полезны в качестве терапевтических и/или профилактических агентов от аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, спастический колит, синдром Сьегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, так же как и других заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органа, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит, возрастная макулярная дегенерация и т.д.
Claims (32)
1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
[Формула 1]
где Аr представляет имидазол или пиразол,
где указанный Аr может быть замещен заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, фенильной группы и атома галогена,
Y1, Y2 и Y3, каждый, представляет атом углерода или атом азота,
А представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -SO2-,
R1 представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу, которая может быть замещена одной фенильной группой (где указанная фенильная группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкильной группы), или фенильную группу,
R2 представляет C1-С6 алкильную группу,
R3 представляет (i) C1-C18 алкильную группу, (ii) C2-C8 алкенильную группу, (iii) C2-C8 алкинильную группу, (iv) С3-C8 циклоалкильную группу, (v) C1-С6 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из атома галогена, фенильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), морфолиногруппы,
группы, представленной формулой:
[Формула 3]
(где R14 и R15, каждый, представляет C1-С6 алкильную группу),
или (vi) фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, хинолинильную группу или изохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, атома галогена, С1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), пиперидинильной группы или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)), имидазолильной группы, пирролильной группы, морфолинильной группы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), и формулы:
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу],
R4 представляет атом водорода или C1-С6 алкильную группу, и
R5 представляет (i) С1-С10 алкильную группу, (ii) C1-С10 алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С3-C8 циклоалкильной группы, пиридильной группы и фенильной, фенокси- или нафтильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкоксигруппы), (iii) C2-C8 алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, или (iv) фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фуранильную группу, бензотиенильную группу, изохинолинильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, фенильную группу, сконденсированную с 5-7-членным насыщенным углеводородным кольцом, которое может содержать в качестве членов кольца один или два атома кислорода, урацильную группу или тетрагидроизохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы
[где указанная группа состоит из C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, C2-C8 алкенильной группы, атома галогена, C1-С6 алкоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, оксазолильной, изоксазолильной или тиадиазолильной группы, которая может быть замещена трифторметильной(ыми) группой(ами), C1-С6 алкилтиогруппы, C1-С6 алкилсульфонильной группы, бензолсульфонильной группы, морфолиносульфонильной группы, морфолинокарбониламиногруппы, С2-С10 алкоксикарбонильной группы, морфолиногруппы, фенильной группы, которая может быть замещена C1-С6 алкоксигруппой(ами), феноксигруппы, пиридинкарбонильной, пиридиноксигруппы, цианогруппы, C2-C7 алканоильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, и С3-С7 алканоиламиногруппы],
при условии, что когда Аr представляет группу, представленную следующей формулой:
[Формула 5]
которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой, R5 не является C1-С10 алкильной группой,
и соединение формулы (I) не является
5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфониламинометил-1-метил-1H-имидазолом или
5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-п-толуолсульфониламинометил-1 Н-имидазолом}.
[Формула 1]
где Аr представляет имидазол или пиразол,
где указанный Аr может быть замещен заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, фенильной группы и атома галогена,
Y1, Y2 и Y3, каждый, представляет атом углерода или атом азота,
А представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -SO2-,
R1 представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу, которая может быть замещена одной фенильной группой (где указанная фенильная группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкильной группы), или фенильную группу,
R2 представляет C1-С6 алкильную группу,
R3 представляет (i) C1-C18 алкильную группу, (ii) C2-C8 алкенильную группу, (iii) C2-C8 алкинильную группу, (iv) С3-C8 циклоалкильную группу, (v) C1-С6 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителем(ями), выбранным из следующей группы [где указанная группа состоит из атома галогена, фенильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), морфолиногруппы,
группы, представленной формулой:
[Формула 3]
(где R14 и R15, каждый, представляет C1-С6 алкильную группу),
или (vi) фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, хинолинильную группу или изохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, атома галогена, С1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), пиперидинильной группы или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)), имидазолильной группы, пирролильной группы, морфолинильной группы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), и формулы:
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу],
R4 представляет атом водорода или C1-С6 алкильную группу, и
R5 представляет (i) С1-С10 алкильную группу, (ii) C1-С10 алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С3-C8 циклоалкильной группы, пиридильной группы и фенильной, фенокси- или нафтильной группы, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкоксигруппы), (iii) C2-C8 алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, или (iv) фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фуранильную группу, бензотиенильную группу, изохинолинильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, фенильную группу, сконденсированную с 5-7-членным насыщенным углеводородным кольцом, которое может содержать в качестве членов кольца один или два атома кислорода, урацильную группу или тетрагидроизохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы
[где указанная группа состоит из C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, C2-C8 алкенильной группы, атома галогена, C1-С6 алкоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, оксазолильной, изоксазолильной или тиадиазолильной группы, которая может быть замещена трифторметильной(ыми) группой(ами), C1-С6 алкилтиогруппы, C1-С6 алкилсульфонильной группы, бензолсульфонильной группы, морфолиносульфонильной группы, морфолинокарбониламиногруппы, С2-С10 алкоксикарбонильной группы, морфолиногруппы, фенильной группы, которая может быть замещена C1-С6 алкоксигруппой(ами), феноксигруппы, пиридинкарбонильной, пиридиноксигруппы, цианогруппы, C2-C7 алканоильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, и С3-С7 алканоиламиногруппы],
при условии, что когда Аr представляет группу, представленную следующей формулой:
[Формула 5]
которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой, R5 не является C1-С10 алкильной группой,
и соединение формулы (I) не является
5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-2-метансульфониламинометил-1-метил-1H-имидазолом или
5-(3,5-дихлорфенилтио)-4-изопропил-1-метил-2-п-толуолсульфониламинометил-1 Н-имидазолом}.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I)
Аr представляет имидазол или пиразол,
А представляет атом кислорода или атом серы,
R1 представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алкильную группу, замещенную фенильной группой,
R2 представляет C1-С6 алкильную группу,
R представляет (i) С1-С6 алкильную группу или (ii) фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, хинолинильную группу или изохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, атома галогена, C1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), пиперидинильной группы или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)), имидазолильной группы, пирролильной группы, морфолинильной группы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), и формулы:
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6алканоильную группу],
R4 представляет атом водорода или C1-С6алкильную группу, и
R5 представляет (i) C1-С10 алкильную группу, (ii) C1-С10 алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С3-C8 циклоалкильной группы, фенильный группы, нафтильной группы, пиридильной группы и фенильной группы, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкоксигруппы), (iii) C2-C8 алкенильную группу, (iv) C2-C8 алкенильную группу, замещенную фенильной группой, или (v) фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фуранильную группу, бензотиенильную группу, изохинолинильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, фенильную группу, сконденсированную с 5-7-членным насыщенным углеводородным кольцом, которое может содержать в качестве членов кольца один или два атома кислорода, урацильную группу или тетрагидроизохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы
[где указанная группа состоит из C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, C2-C8 алкенильной группы, атома галогена, C1-С6 алкокси группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, оксазолильной, изоксазолильной или тиадиазолильной группы, которая может быть замещена трифторметильной(ыми) группой(ами), C1-С6 алкилтиогруппы, C1-С6 алкилсульфонильной группы, бензолсульфонильной группы, морфолиносульфонильной группы, морфолинокарбониламино группы, С2-С10 алкоксикарбонильной группы, морфолиногруппы, фенильной группы, которая может быть замещена C1-С6 алкоксигруппой(ами), феноксигруппы, пиридинкарбонильной, пиридиноксигруппы, цианогруппы, C2-C7 алканоильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, и C2-C7 алканоиламиногруппы].
Аr представляет имидазол или пиразол,
А представляет атом кислорода или атом серы,
R1 представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алкильную группу, замещенную фенильной группой,
R2 представляет C1-С6 алкильную группу,
R представляет (i) С1-С6 алкильную группу или (ii) фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, хинолинильную группу или изохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, атома галогена, C1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), пиперидинильной группы или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)), имидазолильной группы, пирролильной группы, морфолинильной группы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), и формулы:
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6алканоильную группу],
R4 представляет атом водорода или C1-С6алкильную группу, и
R5 представляет (i) C1-С10 алкильную группу, (ii) C1-С10 алкильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из С3-C8 циклоалкильной группы, фенильный группы, нафтильной группы, пиридильной группы и фенильной группы, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкоксигруппы), (iii) C2-C8 алкенильную группу, (iv) C2-C8 алкенильную группу, замещенную фенильной группой, или (v) фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фуранильную группу, бензотиенильную группу, изохинолинильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, фенильную группу, сконденсированную с 5-7-членным насыщенным углеводородным кольцом, которое может содержать в качестве членов кольца один или два атома кислорода, урацильную группу или тетрагидроизохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы
[где указанная группа состоит из C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, C2-C8 алкенильной группы, атома галогена, C1-С6 алкокси группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, оксазолильной, изоксазолильной или тиадиазолильной группы, которая может быть замещена трифторметильной(ыми) группой(ами), C1-С6 алкилтиогруппы, C1-С6 алкилсульфонильной группы, бензолсульфонильной группы, морфолиносульфонильной группы, морфолинокарбониламино группы, С2-С10 алкоксикарбонильной группы, морфолиногруппы, фенильной группы, которая может быть замещена C1-С6 алкоксигруппой(ами), феноксигруппы, пиридинкарбонильной, пиридиноксигруппы, цианогруппы, C2-C7 алканоильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, и C2-C7 алканоиламиногруппы].
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где А представляет атом кислорода.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 3-5, где R1 представляет C1-С6 алкильную группу или бензильную группу, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкильной группы.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 3-5, где R1 представляет метильную группу, этильную группу или бензильную группу, которая может быть замещена атомом галогена.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R1 представляет метильную группу или этильную группу.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R4 представляет атом водорода.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R2 представляет этильную группу.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R5 представляет C1-С10алкильную группу, замещенную С3-С8циклоалкильной группой, C1-С10алкильную группу, замещенную нафтильной группой, C2-C8алкенильную группу, замещенную фенильной группой, фенильную или нафтильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из C1-С6алкильной группы, атома галогена, C1-С6алкоксигруппы, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметильной группы, С2-С6алкенильной группы, C1-С6алкилсульфонильной группы, C2-C7алканоильной группы, C2-C7алкоксикарбонильной группы и цианогруппы), пирролильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы состоящей из C1-С6алкильной группы и метоксикарбонильной группы, фуранильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из C1-С6алкильной группы, трифторметильной группы и атома галогена), тиенильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из C1-С6алкильной группы, трифторметильной группы, тиадиазолильной группы, оксазолильной группы и атома галогена), или бензотиенильную, дигидробензодиоксепинильную, бензодиоксолильную, дигидробензодиоксинильную, дигидробензофуранильную, тетрагидронафтильную, инданильную, бензоксадиазолильную или бензотиадиазолильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из C1-С6алкильной группы и атома галогена.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R5 представляет C1-С6алкильную группу, замещенную нафтильной группой, С2-С6алкенильную группу, замещенную фенильной группой, незамещенную фенильную группу, фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы (где указанная группа состоит из метильной группы, метоксигруппы и атома галогена), фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы, и, по крайней мере, одно из 3- и 4-положений которой является замещенным (где указанная группа состоит из C1-С6алкильной группы, атома галогена, метоксигруппы, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметильной группы, С2-С6алкенильной группы, метилсульфонильной группы, ацетильной группы, метоксикарбонильной группы и цианогруппы), нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из атома галогена, C1-С6алкильной группы, цианогруппы и C1-С6 алкилсульфонильной группы), фуранильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из трифторметильной группы и атома галогена, или бензотиенильную, бензоксадиазолильную, бензодиоксолильную, дигидробензодиоксинильную, дигидробензофуранильную, инданильную или бензотиадиазолильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей C1-С6 алкильной группы и атома галогена.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R5 представляет фенильную группу, 3- и 4-положения которой замещены атомом галогена, или нафтильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена, C1-С6 алкильной группы и цианогруппы.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R3 представляет фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, хинолинильную группу или изохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, атома галогена, C1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), пиперидинильной группы или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)), имидазолильной группы, пирролильной группы, морфолинильной группы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена С1-С6 алкильной группой(ами), и формулы:
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу].
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу].
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R3 представляет 2-нафтильную группу (где указанная нафтильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкильной группы), 3-пиразолильную группу (где указанная пиразолильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, трифторметильной группы и атома галогена), или 7-изохинолинильную, 7-хинолинильную, 3-пиридильную или индолильную группу, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), незамещенную фенильную группу или замещенную фенильную группу, показанную ниже в (А)-(С):
(А) фенильную группу, 4-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, С1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами и морфолиногруппы), атома галогена, 1-пирролильной группы и -NRARB (где RA и RB, каждый, представляет C1-С6 алкильную группу), и далее 3-положение которой может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, атома галогена и C1-С6 алкоксигруппы,
(B) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы и С1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), и далее которая может быть замещена одной или двумя C1-С6 алкильными группами, или 4-положение которой может быть замещено атомом галогена,
и
(C) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:
(i) пиперидинильной или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидино группа может быть замещена C1-С8 алкильной группой(ами)),
(ii) имидазолильной или пирролильной группы,
(iii) морфолинильной группы,
(iv) пиперазиногруппы [где указанная пиперазино группа может быть замещена C1-С6 алкильной группой], и
(v) формулы -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу.
(А) фенильную группу, 4-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, С1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкокси группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами и морфолиногруппы), атома галогена, 1-пирролильной группы и -NRARB (где RA и RB, каждый, представляет C1-С6 алкильную группу), и далее 3-положение которой может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, атома галогена и C1-С6 алкоксигруппы,
(B) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы и С1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), и далее которая может быть замещена одной или двумя C1-С6 алкильными группами, или 4-положение которой может быть замещено атомом галогена,
и
(C) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:
(i) пиперидинильной или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидино группа может быть замещена C1-С8 алкильной группой(ами)),
(ii) имидазолильной или пирролильной группы,
(iii) морфолинильной группы,
(iv) пиперазиногруппы [где указанная пиперазино группа может быть замещена C1-С6 алкильной группой], и
(v) формулы -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R3 представляет фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:
(i) пиперидинильной или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)),
(ii) имидазолильной или пирролильной группы,
(iii) морфолинильной группы,
(iv) пиперазиногруппы [где указанная пиперазиногруппа может быть замещена C1-C8 алкильной группой], и
(v) формулы -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу.
(i) пиперидинильной или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)),
(ii) имидазолильной или пирролильной группы,
(iii) морфолинильной группы,
(iv) пиперазиногруппы [где указанная пиперазиногруппа может быть замещена C1-C8 алкильной группой], и
(v) формулы -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу.
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R3 представляет фенильную группу, 4-положение которой замещено атомом фтора или хлора.
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-5, где R3 представляет 6-индолильную группу.
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 3-5, где R3 представляет C1-C18 алкильную группу, C1-С6 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из атома галогена, аминогруппы, которая может быть замещена двумя C1-С6 алкильными группами, C1-С6 алкоксигруппы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), фенильной группы и морфолиногруппы), C2-C8 алкенильную группу, C2-C8 алкинильную группу или С3-C8 циклоалкильную группу.
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 3-5, где R3 представляет C1-С6 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из аминогруппы, которая может быть замещена двумя C1-С6 алкильными группами, и С1-С6 алкоксигруппы), или C3-C5 циклоалкильную группу.
22. Фармацевтическая композиция, которая является ингибитором связывания S1P с его рецептором Edg1 (S1P1), включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-21.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, которая является терапевтическим агентом от аутоиммунного заболевания, такого как болезнь Крона, спастический колит, синдром Сьегрена, рассеянный склероз или системная красная волчанка, ревматоидного артрита, астмы, атопического дерматита, отторжения после трансплантации органов, рака, ретинопатии, псориаза, остеоартрита или связанной с возрастом макулярной деградации.
24. Соединение, представленное формулой (II), или его соль:
[Формула 9]
(где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше в п.1, и Y4 и Y5, каждый, представляет атом азота или формулу CR17 (где R17 представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу, фенильную группу или атом галогена), при условии, что один из Y4 и Y5 представляет атом азота).
[Формула 9]
(где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше в п.1, и Y4 и Y5, каждый, представляет атом азота или формулу CR17 (где R17 представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу, фенильную группу или атом галогена), при условии, что один из Y4 и Y5 представляет атом азота).
25. Соединение или его соль по п.24, где в формуле (II) Y4 представляет СН, и Y5 представляет атом азота.
26. Соединение или его соль по п.24 или 25, где R1 представляет C1-С6 алкильную группу или бензильную группу, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкильной группы.
27. Соединение или его соль по п.24 или 25, где R1 представляет метильную группу, этильную группу или бензильную группу, которая может быть замещена атомом галогена.
28. Соединение или его соль по п.24 или 25, где R1 представляет метильную группу или этильную группу.
29. Соединение или его соль по п.24 или 25, где R2 представляет этильную группу.
30. Соединение или его соль по п.24 или 25, где R3 представляет фенильную группу, нафтильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, индолильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, где каждая из указанных групп может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы [где указанная группа состоит из заместителей, перечисленных ниже: C1-С6 алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) фтора, атома галогена, C1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), пиперидинильной группы, пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)), имидазолильной группы, пирролильной группы, морфолинильной группы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-С6 алкильной(ыми) группой(ами), и формулы:
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу].
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу].
31. Соединение или его соль по п.24 или 25, где R3 представляет 2-нафтильную группу (где указанная нафтильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из атома галогена и C1-С6 алкильной группы), 3-пиразолильную группу (где указанная пиразолильная группа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, трифторметильной группы и атома галогена), или 7-изохинолинильную, 7-хинолинильную, 3-пиридильную или индолильную группу, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), незамещенную фенильную группу или замещенную фенильную группу, показанную ниже в (А)-(С):
(A) фенильную группу, 4-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), атома галогена, 1-пирролильной группы и -NRARB (где RA и RB, каждый, представляет C1-С6 алкильную группу) и, дополнительно, 3-положение которой может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, атома галогена и C1-С6 алкоксигруппы,
(B) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы и C1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), и далее которая может быть замещена одной или двумя C1-С6 алкильными группами, или 4-положение которой может быть замещено атомом галогена,
и
(C) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:
(i) пиперидинильной или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)),
(ii) имидазолильной или пирролильной группы,
(iii) морфолинильной группы,
(iv) пиперазиногруппы [где указанная пиперазиногруппа может быть замещена C1-C6 алкильной группой], и
(v) формулы -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу.
(A) фенильную группу, 4-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), атома галогена, 1-пирролильной группы и -NRARB (где RA и RB, каждый, представляет C1-С6 алкильную группу) и, дополнительно, 3-положение которой может быть замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, атома галогена и C1-С6 алкоксигруппы,
(B) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С6 алкильной группы и C1-С6 алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной двумя C1-C4 алкильными группами, и морфолиногруппы), и далее которая может быть замещена одной или двумя C1-С6 алкильными группами, или 4-положение которой может быть замещено атомом галогена,
и
(C) фенильную группу, 3-положение которой замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из азотсодержащих групп, показанных ниже в (i)-(v), и, дополнительно, 4-положение которой может быть замещено атомом галогена:
(i) пиперидинильной или пиперидиногруппы (где указанная пиперидинильная или пиперидиногруппа может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами)),
(ii) имидазолильной или пирролильной группы,
(iii) морфолинильной группы,
(iv) пиперазиногруппы [где указанная пиперазиногруппа может быть замещена C1-C6 алкильной группой], и
(v) формулы -NR7R8
где R7 и R8, каждый, представляет атом водорода, C1-С6 алкильную группу или C1-С6 алканоильную группу.
32. Соединение или его соль по п.24 или 25, где R3 представляет C1-C18 алкильную группу, C1-С6 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителем(ями), выбранным из следующей группы (где указанная группа состоит из атома галогена, аминогруппы, которая может быть замещена двумя C1-С6 алкильными группами, C1-С6 алкоксигруппы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-С6 алкильной группой(ами), фенильной группы и морфолиногруппы), C2-C8 алкенильную группу, C3-C8 алкинильную группу или С3-C8 циклоалкильную группу.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006-028973 | 2006-02-06 | ||
JP2006028973 | 2006-02-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008135995A RU2008135995A (ru) | 2010-03-20 |
RU2395499C2 true RU2395499C2 (ru) | 2010-07-27 |
Family
ID=38345166
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008135995/04A RU2395499C2 (ru) | 2006-02-06 | 2007-02-06 | Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7994204B2 (ru) |
EP (1) | EP1988081B1 (ru) |
JP (1) | JP5218737B2 (ru) |
CN (1) | CN101415687B (ru) |
ES (1) | ES2393621T3 (ru) |
HK (1) | HK1131127A1 (ru) |
PL (1) | PL1988081T3 (ru) |
RU (1) | RU2395499C2 (ru) |
WO (1) | WO2007091570A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2703301C2 (ru) * | 2013-10-21 | 2019-10-16 | Мерк Патент Гмбх | Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4993407B2 (ja) | 2004-08-04 | 2012-08-08 | 大正製薬株式会社 | トリアゾール誘導体 |
US8022091B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-09-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazole derivative |
JP5218737B2 (ja) | 2006-02-06 | 2013-06-26 | 大正製薬株式会社 | スフィンゴシン−1−リン酸結合阻害物質 |
RS52368B (en) * | 2007-08-01 | 2012-12-31 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | S1P1 BINDING INHIBITORS |
US8212010B2 (en) | 2008-02-25 | 2012-07-03 | Expression Drug Designs, Llc | Sphingosine 1-phosphate antagonism |
WO2009108633A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Expression Drug Designs, Llc. | Sphingosine 1-phosphate antagonism |
RS55566B1 (sr) * | 2010-09-21 | 2017-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Farmaceutska kompozicija |
US9029388B2 (en) | 2011-03-16 | 2015-05-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed heterocyclic compound |
AU2013222540A1 (en) * | 2012-02-21 | 2014-09-18 | Allergan, Inc. | Sulfinylbenzyl and thiobenzyl derivatives as sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators |
AU2013222531A1 (en) * | 2012-02-21 | 2014-09-18 | Allergan, Inc. | Phenoxy derivatives as sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators |
WO2013126381A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Allergan, Inc. | Phenoxy-azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators |
WO2014124222A1 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | General Mills, Inc. | Reduced sodium food products |
BR112020015567A2 (pt) | 2018-02-02 | 2021-02-02 | Kyoto University | medicamento para prevenir ou tratar doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular realçadas |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US614463A (en) * | 1898-11-22 | grove | ||
DE69034079T2 (de) * | 1989-10-30 | 2004-04-01 | Starsight Telecast, Inc., Fremont | Vorrichtung zur nicht überwachten Aufzeichnung von Fernsehprogrammen |
JPH05194412A (ja) * | 1991-12-28 | 1993-08-03 | Advance Co Ltd | ジアゾリン化合物 |
GB9202791D0 (en) | 1992-02-11 | 1992-03-25 | British Bio Technology | Compounds |
CN1093535C (zh) * | 1994-09-26 | 2002-10-30 | 盐野义制药株式会社 | 咪唑衍生物 |
US7194753B1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-03-20 | Microsoft Corporation | System and method for efficiently tuning to channels of a variety of different broadcast types |
WO2001077089A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Astrazeneca Ab | New neurokinin antagonists for use as medicaments |
EP1315735A4 (en) | 2000-08-31 | 2005-04-06 | Merck & Co Inc | Phosphate derivatives as immunoregulatory compounds |
US7131111B2 (en) * | 2001-01-19 | 2006-10-31 | Sun Microsystems, Inc. | Development of manifest for java embedded server bundle |
JP2002212070A (ja) | 2001-01-24 | 2002-07-31 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アスパラギン酸誘導体を有効成分として含有するスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤 |
US20020166123A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-11-07 | Microsoft Corporation | Enhanced television services for digital video recording and playback |
JP2002332278A (ja) | 2001-05-08 | 2002-11-22 | Human Science Shinko Zaidan | Edg受容体拮抗作用を有する複素環誘導体 |
WO2002092068A1 (fr) | 2001-05-10 | 2002-11-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif |
WO2002093901A2 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Scientific-Atlanta, Inc. | Managing time shift buffers |
GB0113524D0 (en) | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Hoffmann La Roche | Pyrazole derivatives |
DE10130397A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-09 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
US7512964B2 (en) * | 2001-06-29 | 2009-03-31 | Cisco Technology | System and method for archiving multiple downloaded recordable media content |
JP4035759B2 (ja) | 2001-11-06 | 2008-01-23 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法 |
US20030106056A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-05 | Naimpally Saiprasad V. | System and method for carriage of program-related information in vertical blanking interval (VBI) of video output signal of program guide-Equipped video equipment |
US20030145338A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-07-31 | Actv, Inc. | System and process for incorporating, retrieving and displaying an enhanced flash movie |
JP2005531506A (ja) | 2002-03-01 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Edg受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物 |
JP2005531508A (ja) | 2002-03-01 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Edg受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物 |
NZ560662A (en) | 2002-05-16 | 2009-09-25 | Novartis Ag | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
CA2488117A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
CN100516024C (zh) | 2002-09-13 | 2009-07-22 | 诺瓦提斯公司 | 氨基-丙醇衍生物 |
US7220734B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-05-22 | Merck & Co., Inc. | 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as Edg receptor agonists |
TW200423930A (en) * | 2003-02-18 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
US7425631B2 (en) | 2003-04-10 | 2008-09-16 | Amgen Inc. | Compounds and methods of use |
JP2006522745A (ja) | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換1,2,4−トリアゾールの薬学的使用 |
JP2006528980A (ja) | 2003-05-15 | 2006-12-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | S1p受容体作働薬としての3−(2−アミノ−1−アザシクロ)−5−アリール−1,2,4−オキサジアゾール類 |
US8286203B2 (en) * | 2003-12-19 | 2012-10-09 | At&T Intellectual Property I, L.P. | System and method for enhanced hot key delivery |
WO2005123677A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents |
JP4993407B2 (ja) | 2004-08-04 | 2012-08-08 | 大正製薬株式会社 | トリアゾール誘導体 |
BRPI0500778B1 (pt) | 2005-02-03 | 2014-07-29 | Krupinite Corp Ltd | Beneficiamento químico de matéria-prima contendo Tântalo-Nióbio |
CA2599555A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Basf Aktiengesellschaft | Biphenyl-n-(4-pyridyl) methylsufonamides |
TW200736234A (en) | 2006-01-17 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US8022091B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-09-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazole derivative |
JP5218737B2 (ja) | 2006-02-06 | 2013-06-26 | 大正製薬株式会社 | スフィンゴシン−1−リン酸結合阻害物質 |
US8097644B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-01-17 | Allergan, Inc. | Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist |
WO2007129019A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-15 | Astrazeneca Ab | Sulfonamide compounds useful as edg receptor modulators |
JP2009534366A (ja) | 2006-04-21 | 2009-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | Edg−1拮抗剤として使用するためのイミダゾール誘導体 |
-
2007
- 2007-02-06 JP JP2007557850A patent/JP5218737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-06 CN CN2007800124799A patent/CN101415687B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-06 EP EP07713881A patent/EP1988081B1/en active Active
- 2007-02-06 RU RU2008135995/04A patent/RU2395499C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-06 ES ES07713881T patent/ES2393621T3/es active Active
- 2007-02-06 PL PL07713881T patent/PL1988081T3/pl unknown
- 2007-02-06 US US12/278,477 patent/US7994204B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-06 WO PCT/JP2007/052052 patent/WO2007091570A1/ja active Application Filing
-
2009
- 2009-09-30 HK HK09109077.8A patent/HK1131127A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2703301C2 (ru) * | 2013-10-21 | 2019-10-16 | Мерк Патент Гмбх | Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090182144A1 (en) | 2009-07-16 |
PL1988081T3 (pl) | 2013-03-29 |
EP1988081A1 (en) | 2008-11-05 |
RU2008135995A (ru) | 2010-03-20 |
HK1131127A1 (en) | 2010-01-15 |
JP5218737B2 (ja) | 2013-06-26 |
EP1988081B1 (en) | 2012-10-17 |
ES2393621T3 (es) | 2012-12-26 |
EP1988081A4 (en) | 2010-12-22 |
US7994204B2 (en) | 2011-08-09 |
CN101415687A (zh) | 2009-04-22 |
JPWO2007091570A1 (ja) | 2009-07-02 |
WO2007091570A1 (ja) | 2007-08-16 |
CN101415687B (zh) | 2012-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2395499C2 (ru) | Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата | |
JP6861858B2 (ja) | Ssao阻害剤 | |
US11618746B2 (en) | Inhibitors of APOL1 and methods of using same | |
JP5035752B2 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
WO2020158958A1 (en) | Heterocyclic compound and use thereof | |
EP1786773A1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
TWI793868B (zh) | 苄胺或苄醇衍生物及其用途 | |
EP4137484A1 (en) | Tricyclic compounds as egfr inhibitors | |
KR20200096261A (ko) | 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도 | |
JP2015157836A (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
TW202328106A (zh) | 吲哚化合物及使用方法 | |
EP3455212B1 (en) | Inhibitors of protease-activated receptor-2 | |
SK278012B6 (en) | Thienopyrane derivatives, method of their production and their use | |
AU2019424628B2 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof | |
US10919911B2 (en) | Tricyclic ASK1 inhibitors | |
JPH07300455A (ja) | 3−フェニルピロリジン誘導体 | |
KR102406246B1 (ko) | Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
RU2815022C1 (ru) | Трициклические соединения в качестве ингибиторов egfr | |
WO2024054840A1 (en) | Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof | |
WO2024054851A1 (en) | Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof | |
CA3222502A1 (en) | Benzoxazinone derivatives | |
WO2023077070A1 (en) | Rxfp1 agonists | |
FR3025200A1 (fr) | Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques | |
CN111902401A (zh) | 受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150207 |