BR112020015567A2 - medicamento para prevenir ou tratar doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular realçadas - Google Patents
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Abstract
''MEDICAMENTO PARA PREVENIR OU TRATAR DOENÇA OFTÁLMICA ASSOCIADA COM NEOVASCULARIZAÇÃO INTRAOCULAR E/OU PERMEABILIDADE VASCULAR INTRAOCULAR REALÇADAS''.
Fornecido é um produto farmacêutico para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada. Os inventores da presente invenção fizeram investigações sobre um produto farmacêutico para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada e confirmaram que um agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista em um receptor de S1P1 tem uma ação de redução de neovascularização intraocular e uma ação de redução de permeabilidade vascular intraocular, concluindo assim a presente invenção. Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção, que serve como o agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista no receptor de S1P1, tem uma ação de redução de neovascularização intraocular e uma ação de redução de permeabilidade vascular intraocular e pode ser usado como um agente preventivo e/ou terapêutico para, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, neovascularização coroidal associada à miopia, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana ou glaucoma neovascular.
Description
“MEDICAMENTO PARA PREVENIR OU TRATAR DOENÇA OFTÁLMICA ASSOCIADA COM NEOVASCULARIZAÇÃO INTRAOCULAR E/OU PERMEABILIDADE VASCULAR INTRAOCULAR REALÇADAS” Campo da Técnica
[001]A presente invenção se refere a um produto farmacêutico para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada.
[002]O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Japonês No 2018-016911, que é incorporado aqui a título de referência.
Fundamentos da Técnica
[003]Existem várias doenças oftálmicas conhecidas, cada uma sendo associada com neovascularização intraocular ou permeabilidade vascular intraocular aumentada. Por exemplo, a degeneração macular relacionada à idade é uma doença degenerativa da mácula retiniana associada com o envelhecimento e é uma doença oftálmica refratária associada com uma redução severa da visão. A degeneração macular relacionada à idade é classificada em um “tipo exsudativo”, que é associado com indesejável neovascularização coroidal e causa uma redução rápida da visão e um “tipo atrófico”, que não é associado com a neovascularização coroidal e em que a atrofia de células fotorreceptoras gradualmente progride até causar a redução da visão. Novos vasos sanguíneos na degeneração macular relacionada à idade exsudativa são frágeis e facilmente rompidos e consequentemente hemorragia ou vazamento de água no sangue (exsudato) ocorre até acumular em um tecido.
Consequentemente, edema ocorre para prejudicar a função da retina ou da mácula.
Além disso, em cada um de retinopatia diabética e edema macular diabético, um estado hiperglicêmico continua por um longo período de tempo, resultando em exsudação dos componentes sanguíneos de vasos sanguíneos na retina ou resultando na formação de novos vasos sanguíneos indesejáveis e hemorragia dos novos vasos sanguíneos ou vazamento de água no sangue (exsudato) a partir dos mesmos. Consequentemente, hemorragia de fundo, edema retiniano ou semelhantes ocorre para prejudicar a função da retina ou da mácula.
[004]Até agora, foram propostos agentes terapêuticos que alvejam o fator de crescimento endotelial vascular (em seguida referido como “VEGF”) porque VEGF desempenha papéis importantes no desenvolvimento de neovascularização coroidal e aumento da permeabilidade vascular. Exemplos dos mesmos incluem um anticorpo anti-VEGF (WO 2008/063932 A2) e uma combinação de um agente anti-VEGF e um composto de peso molecular baixo específico (WO 2011/087066 A1 e WO 2012/105610 A1). Além disso, para a degeneração macular relacionada à idade, o tratamento usando um inibidor de VEGF, tal como pegaptanibe sódico (nome do produto: Macugen), ranibizumabe (nome do produto: Lucentis) ou aflibercepte (nome do produto: Eylea), é clinicamente realizado. Entretanto, o inibidor de VEGF usado para o tratamento é usado como uma injeção intravítrea e consequentemente coloca enormes encargos psicológicos e físicos em um paciente ou lado clínico quando administrado muitas vezes.
[005]Além disso, existe um relato de que um momento da administração é importante quando o anticorpo anti-VEGF deve ser usado porque, quando o anticorpo anti-VEGF foi administrado imediatamente depois da oclusão de uma veia retiniana em um modelo de oclusão de veia retiniana (RVO), sua área de não perfusão foi diminuída, ao passo que quando o anticorpo anti-VEGF foi administrado 7 dias depois da oclusão, a área de não perfusão foi ampliada (Scientific Reports, 2017, vol. 7, p.
43509).
[006]Entretanto, em relação a uma doença oftálmica associada com um aumento no nível de esfingosina-1-fosfato (em seguida referido como “S1P”), tal como degeneração macular relacionada à idade, neovascularização coroidal, retinopatia de prematuridade ou retinopatia, existe uma proposta de um método que envolve inibir a ligação de moléculas ligantes aos receptores de S1P1 a S1P5 através do uso de anticorpos anti-S1P, para desse modo reduzir a neovascularização anormal e semelhantes (WO 2008/055072 A2 e WO 2007/053447 A2). Entretanto, o uso dos anticorpos como ingredientes ativos limita o uso do método a uma injeção intraocular.
[007]Além disso, existe uma proposta de que uma doença oftálmica devido a transtorno de permeabilidade vascular, tal como retinopatia diabética, seja tratada com um composto de peso molecular baixo tendo atividade agonista em um receptor de S1P. Por exemplo, existe uma proposta de que um agonista do receptor de S1P tendo atividade agonista em um ou uma pluralidade de receptores do receptor de S1P1 ao receptor de S1P5, em particular, FTY720 (Fingolimode) seja usado como um medicamento para tratar transtornos de permeabilidade vascular e apoptose de célula endotelial vascular indesejada e para o crescimento de novos vasos sanguíneos (Literatura de Patente 1).
[008]Além disso, existem propostas de muitos compostos de peso molecular baixo novos, cada um tendo atividade agonista no receptor de S1P1 (Literatura de Patente 2 e Literatura de Patente 3). Por exemplo, existem relatos de: compostos, cada um tendo uma ação inibitória sobre a ligação entre S1P e o receptor de S1P1 (WO 2006/013948 A1, WO 2007/089018 A1, WO 2007/091570 A1 e WO 2009/017219 A1); compostos que sinalizam como agonistas nos receptores de S1P, isto é, do receptor de S1P1 ao receptor de S1P5 (WO 2006/094705 A1); e compostos, cada um tendo atividade agonista no receptor de S1P1, para diminuir os linfócitos circulantes no sangue (WO 2008/152149 A1, WO 2012/145236 A1, WO 2011/066184 A1, WO 2012/071186 A1, WO 2012/071184 A1, WO 2011/050054 A2, WO 2011/066179 A1, WO 2012/074921 A1, US 2011/0257232 A1, WO 2012/142268 A1, WO 2014/130565 A1, WO 2014/078209 A1, WO 2014/078208 A1 e WO 2014/071342 A1). Além disso, muitas doenças são mencionadas como exemplos de aplicações dos compostos, mas não existe nenhuma descrição específica dos resultados que foram obtidos usando- se um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e que confirmam seu efeito sobre uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, tal como maculopatia relacionada à idade ou retinopatia diabética.
[009]Além disso, não existe nenhum relato que proponha o uso de um agonista do receptor de S1P para uma doença oftálmica com atenção focada sua ação de realce da função de barreira entre células endoteliais vasculares. Alguns dos inventores da presente invenção previamente propuseram uma invenção em que um agonista do receptor de S1P foi usado para o tratamento de aneurisma cerebral (Literatura de Patente 4). Foi mostrado que o tratamento foi obtido porque, como sua ação, o agonista do receptor de S1P reduziu a permeabilidade de células endoteliais vasculares para diminuir o número de macrófagos que infiltram nas paredes do aneurisma cerebral. Entretanto, não existe nenhuma descrição de que o agonista do receptor de S1P possa ser aplicado a uma doença oftálmica.
Lista de Citação Literatura de Patente [PTL 1] WO 2005/002559 A2 [PTL 2] WO 2007/116866 A1
[PTL 3] WO 2010/064707 A1 [PTL 4] WO 2014/175287 A1 Sumário da Invenção Problema Técnico
[010]É fornecido um produto farmacêutico útil para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada.
Solução para o Problema
[011]Os inventores da presente invenção fizeram investigações sobre se um agonista do receptor de S1P pode ser usado para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, com atenção focada particularmente no realce de uma função de barreira entre células endoteliais vasculares e como um resultado, descobriram que o objetivo desejado é obtido por um composto tendo um perfil específico de atividade agonista de receptor de S1P.
[012]Isto é, os inventores fizeram investigações extensivas sobre um agonista do receptor de S1P seletivo tendo atividade agonista em um receptor de S1P1 e como um resultado, descobriram que o agonista seletivo do receptor de S1P é eficaz para uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada. Assim, os inventores concluíram a presente invenção.
[013]A presente invenção se refere a um produto farmacêutico para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, o produto farmacêutico incluindo como um ingrediente ativo um agonista seletivo do receptor de S1P, isto é, um composto que tem atividade agonista em um receptor de S1P1 e que pode ter ainda atividade agonista em um ou tanto em um receptor de S1P4 quanto em um receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[014]A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, a composição farmacêutica incluindo um agonista seletivo do receptor de S1P e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica abrange um agente preventivo ou terapêutico para uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, o agente preventivo ou terapêutico incluindo um agonista seletivo do receptor de S1P.
[015]A presente invenção também se refere a: um uso de um agonista seletivo do receptor de S1P para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada; um uso de um agonista seletivo do receptor de S1P para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada; um agonista seletivo do receptor de S1P para o uso na prevenção ou no tratamento de uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada; e um método de prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, o método incluindo administrar uma dose eficaz de um agonista seletivo do receptor de S1P a um indivíduo. O termo “indivíduo” se refere a um ser humano ou qualquer outro animal em necessidade da prevenção ou tratamento e em uma modalidade, se refere a um ser humano em necessidade da prevenção ou tratamento.
[016]Isto é, a presente invenção inclui os itens seguintes.
(1) Uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, a composição farmacêutica incluindo como um ingrediente ativo um agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista em um receptor de S1P1.
(2) A composição farmacêutica de acordo com o Item (1), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um ou tanto em um receptor de S1P5 quanto em um receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(3) A composição farmacêutica de acordo com o Item (1), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(4) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos Itens (1) a (3), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-[(7-{[4- (2,2,2-trifluoroetóxi)-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-1-benzopiran-3- il)metil]piperidino-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-cicloexil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2- etilfenil}metil)azetidino-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 5-(3-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)amino]-2,3-diidro-1H-inden-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-
il)-2-[(propan-2-il)óxi]benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2Z,5Z)-5-({3-cloro-4-[(2R)-2,3-diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2- (propilimino)-1,3-tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido [(3R)-7-{[4-ciclopentil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1,2,3,4- tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e 2-amino-2-[2-(4-{[3-(benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(5) A composição farmacêutica de acordo com o Item (4), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(6) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos Itens (1) a (5), em que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
(7) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos Itens (1) a (5), em que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, neovascularização coroidal associada à miopia, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana ou glaucoma neovascular.
(8) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos Itens (1) a (7),
em que a composição farmacêutica é intraocularmente injetada ou intravitreamente injetada para tratar a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada.
(9) A composição farmacêutica de acordo com o Item (8), em que a composição farmacêutica é intravitreamente injetada para tratar a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada.
(10) Um método de prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, o método incluindo administrar uma dose eficaz de um agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista em um receptor de S1P1 a um indivíduo.
(11) O método de acordo com o Item (10), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um ou tanto em um receptor de S1P5 quanto em um receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(12) O método de acordo com o Item (10), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(13) O método de acordo com qualquer um dos Itens (10) a (12), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-{5-[3- (trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H- benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2- trifluoroetóxi)-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-1-benzopiran-3-il)metil]piperidino-4-
carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4- cicloexil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2-etilfenil}metil)azetidino-3- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 5-(3-{(1S)-1-[(2- hidroxietil)amino]-2,3-diidro-1H-inden-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[(propan-2- il)óxi]benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2Z,5Z)-5-({3- cloro-4-[(2R)-2,3-diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2-(propilimino)-1,3- tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido [(3R)-7-{[4- ciclopentil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1,2,3,4-tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e 2-amino-2-[2-(4-{[3- (benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(14) O método de acordo com o Item (13), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(15) O método de acordo com qualquer um dos Itens (10) a (14), em que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
(16) O método de acordo com qualquer um dos Itens (10) a (14), em que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, neovascularização coroidal associada à miopia, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana ou glaucoma neovascular.
(17) O método de acordo com qualquer um dos Itens (10) a (16), em que um método para a administração é injeção intraocular ou injeção intravítrea.
(18) O método de acordo com o Item (17), em que o método para a administração é injeção intravítrea.
(19) Um agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista em um receptor de S1P1, para o uso na prevenção ou no tratamento de uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada.
(20) O agonista seletivo do receptor de S1P de acordo com o Item (19), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um ou tanto em um receptor de S1P5 quanto em um receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(21) O agonista seletivo do receptor de S1P de acordo com o Item (19), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(22) O agonista seletivo do receptor de S1P de acordo com qualquer um dos Itens (19) a (21), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-1- benzopiran-3-il)metil]piperidino-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-cicloexil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2- etilfenil}metil)azetidino-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 5-(3-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)amino]-2,3-diidro-1H-inden-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)-2-[(propan-2-il)óxi]benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2Z,5Z)-5-({3-cloro-4-[(2R)-2,3-diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2- (propilimino)-1,3-tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido [(3R)-7-{[4-ciclopentil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1,2,3,4- tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e 2-amino-2-[2-(4-{[3-(benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(23) O agonista seletivo do receptor de S1P de acordo com o Item (22), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(24) O agonista seletivo do receptor de S1P de acordo com qualquer um dos Itens (19) a (23), em que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
(25) O agonista seletivo do receptor de S1P de acordo com qualquer um dos
Itens (19) a (23), em que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, neovascularização coroidal associada à miopia, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana ou glaucoma neovascular.
(26) O agonista seletivo do receptor de S1P de acordo com qualquer um dos Itens (19) a (25), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é para o uso em injeção intraocular ou injeção intravítrea.
(27) O agonista seletivo do receptor de S1P de acordo com o Item (26), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é para o uso em injeção intravítrea.
(28) Um uso de um agonista seletivo do receptor de S1P para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, a composição farmacêutica incluindo como um ingrediente ativo um agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista em um receptor de S1P1.
(29) O uso de acordo com o Item (28), em que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
(30) O uso de acordo com o Item (29), em que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, neovascularização coroidal associada à miopia, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana ou glaucoma neovascular.
(31) O uso de acordo com o Item (30), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}- 2H-1-benzopiran-3-il)metil]piperidino-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-cicloexil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2-etilfenil}metil)azetidino-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 5-(3-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)amino]-2,3- diidro-1H-inden-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[(propan-2-il)óxi]benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2Z,5Z)-5-({3-cloro-4-[(2R)-2,3- diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2-(propilimino)-1,3-tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido [(3R)-7-{[4-ciclopentil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}-1,2,3,4-tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e 2-amino-2-[2-(4-{[3- (benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(32) O uso de acordo com o Item (31), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(33) O uso de acordo com o Item (31) ou (32), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é para o uso em injeção intraocular ou injeção intravítrea.
(34) O uso de acordo com o Item (33), em que o agonista seletivo do receptor de S1P é para o uso em injeção intravítrea.
(A) Uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana, a composição farmacêutica incluindo como um ingrediente ativo 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(B) A composição farmacêutica de acordo com o Item (A), em que a composição farmacêutica é intravitreamente injetada.
(C) Um método de prevenir ou tratar degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana, o método incluindo administrar uma dose eficaz de 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo.
(D) O método de acordo com o Item (C), em que um método para a administração é injeção intravítrea.
(E) 5-{5-[3-(Trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso na prevenção ou no tratamento de degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
(F) O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o Item (E), em que o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é para o uso em injeção intravítrea.
(G) Um uso de 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação da composição farmacêutica do Item (A).
(H) O uso de acordo com o Item (G), em que a composição farmacêutica é para o uso em injeção intravítrea.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[017]O agonista seletivo do receptor de S1P descrito no presente pedido pode ser usado como um agente preventivo ou terapêutico para uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, especificamente, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
Breve Descrição dos Desenhos
[018]A FIG. 1(a) inclui imagens de fotografia de fundo de fluorescência no Exemplo 1 e os números nas imagens representam graus de angiografia fluoresceínica (FA). A FIG. 1(b) é um gráfico que mostra os graus de FA das imagens de fotografia de fundo de fluorescência no Exemplo 1, em que o eixo vertical representa uma razão entre os graus de FA de 1 a 4 e o eixo horizontal representa a dose (mg/kg) de Composto 1.
[019]A FIG. 2(a) inclui imagens de espécimes coroidais de montagem plana no Exemplo 1. A FIG. 2(b) é um gráfico que mostra as áreas de neovascularização coroidal (CNV) dos espécimes coroidais de montagem plana, em que o eixo vertical representa a área de CNV (×104 μm2) e o eixo horizontal representa a dose (mg/kg) de Composto 1.
[020]A FIG. 3(a) inclui imagens histologicamente manchadas no Exemplo 2. A FIG. 3(b) é um gráfico que mostra os resultados de medição da espessura de uma camada nuclear interna retiniana (INL) no Exemplo 2, em que o eixo vertical representa a espessura (μm) da INL e o eixo horizontal representa uma distância (μm) a partir do centro da cabeça do nervo óptico.
[021]A FIG. 4(a) é um gráfico que mostra uma concentração linfocítica em um momento quando o Composto 1 foi administrado a camundongos de cepa C57BL/6J no Exemplo de Referência 1, em que o eixo vertical representa a concentração linfocítica (×104 linfócitos/mL) e o eixo horizontal representa a dose (mg/kg) de Composto 1. A FIG. 4(b) é um gráfico que mostra uma concentração linfocítica em um momento quando o Composto 1 foi administrado a camundongos de cepa ddy no Exemplo de Referência 1, em que o eixo vertical representa a concentração linfocítica (×104 linfócitos/mL) e o eixo horizontal representa a dose (mg/kg) de Composto 1.
[022]A FIG. 5(a) inclui imagens de western blot no Exemplo 3. A FIG. 5(b) é um gráfico que mostra a quantidade de expressão de VEGF em relação àquela de β- actina no Exemplo 3, em que o eixo vertical representa o valor relativo (vezes) da quantidade de expressão de VEGF com referência a um grupo normal.
[023]As FIGS. 6 mostram efeitos sobre a área de não perfusão de um modelo de oclusão de veia retiniana (RVO) no Exemplo 4. A FIG. 6(a) mostra resultados em um momento quando o Composto 1 foi administrado precocemente depois da geração do modelo e a FIG. 6(b) mostra resultados em um momento quando o Composto 1 foi administrado tardiamente depois da geração do modelo. Os resultados mostram que o Composto 1 reduziu significativamente a ampliação da área de não perfusão tanto na administração precoce quanto na administração tardia.
[024]A FIG. 7 mostra os resultados da ação de redução de permeabilidade do Composto 1 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas no Exemplo 5.
O eixo vertical representa a quantidade de FITC-dextrano que permeia uma câmara inferior em termos de intensidade de fluorescência e é mostrado que o Composto 1 diminuiu significativamente a quantidade de FITC-dextrano que permeia a câmara inferior.
[025]A FIG. 8 mostra os resultados da ação de redução de permeabilidade do Composto 2 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas no Exemplo 6.
É mostrado que o Composto 2 diminuiu significativamente a quantidade de FITC- dextrano que permeia a câmara inferior.
[026]A FIG. 9 mostra os resultados da ação de redução de permeabilidade do Composto 3 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas no Exemplo 7.
É mostrado que o Composto 3 diminuiu significativamente a quantidade de FITC- dextrano que permeia a câmara inferior.
[027]A FIG. 10 mostra os resultados da ação de redução de permeabilidade do Composto 4 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas no Exemplo
8. É mostrado que o Composto 4 diminuiu significativamente a quantidade de FITC-
dextrano que permeia a câmara inferior.
[028]A FIG. 11 mostra os resultados da ação de redução de permeabilidade do Composto 5 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas no Exemplo
9. É mostrado que o Composto 5 diminuiu significativamente a quantidade de FITC- dextrano que permeia a câmara inferior.
[029]A FIG. 12 mostra os resultados da ação de redução de permeabilidade do Composto 6 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas no Exemplo
10. É mostrado que o Composto 6 diminuiu significativamente a quantidade de FITC- dextrano que permeia a câmara inferior.
[030]A FIG. 13 mostra os resultados da ação de redução de permeabilidade do Composto 7 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas no Exemplo
11. É mostrado que o Composto 7 diminuiu significativamente a quantidade de FITC- dextrano que permeia a câmara inferior.
[031]A FIG. 14(a) inclui imagens de fotografia de fundo de fluorescência em um momento quando FTY720 foi administrado como o Exemplo Comparativo 1. A FIG.
14(b) é um gráfico que mostra os graus de FA das imagens de fotografia de fundo de fluorescência do Exemplo Comparativo 1, em que o eixo vertical representa uma razão entre os graus de FA de 1 a 4.
[032]A FIG. 15(a) inclui uma imagem de um espécime de montagem plana coroidal em um momento quando FTY720 foi administrado como o Exemplo Comparativo 1. A FIG. 15(b) é um gráfico que mostra a área de neovascularização coroidal (CNV) do espécime de montagem plana coroidal.
[033]A FIG. 16(a) inclui imagens histologicamente manchadas no Exemplo 12.
A FIG. 16(b) é um gráfico que mostra os resultados de medição da espessura da INL no Exemplo 12, em que o eixo vertical representa a espessura (μm) da INL e o eixo horizontal representa uma distância (μm) a partir do centro da cabeça do nervo óptico.
A FIG. 16(c) é um gráfico que mostra a média das espessuras da INL no Exemplo 12.
Descrição das Modalidades
[034]A presente invenção é descrita em detalhe abaixo.
[035]Aqui, as abreviações ou símbolos seguintes são algumas vezes usados.
[036]Composto 1= monocloridrato de 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol (Literatura de Patente 2).
[037]Composto 2= monocloridrato do ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-1-benzopiran-3-il)metil]piperidino-4-carboxílico (Literatura de Patente 3).
[038]Composto 3= ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-cicloexil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2-etilfenil}metil)azetidino-3-carboxílico (outro nome: Siponimod ou BAF312, CAS No: 1230487-00-9).
[039]Composto 4= 5-(3-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)amino]-2,3-diidro-1H-inden-4-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[(propan-2-il)óxi]benzonitrila (outro nome: Ozanimod, CAS No: 1306760-87-1).
[040]Composto 5= (2Z,5Z)-5-({3-cloro-4-[(2R)-2,3- diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2-(propilimino)-1,3-tiazolidin-4-ona (outro nome: Ponesimod, CAS No: 854107-55-4).
[041]Composto 6= ácido [(3R)-7-{[4-ciclopentil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}- 1,2,3,4-tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético (outro nome: Etrasimod, CAS No: 1206123-37-6).
[042]Composto 7= diidrogenofosfato de 2-amino-4-(4-{[3- (benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)-2-(hidroximetil)butila (outro nome: KRP-203-P,
CAS No: 749262-82-6).
[043]KRP-203= monocloridrato de 2-amino-2-[2-(4-{[3- (benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol (CAS No: 509088 - 69 - 1).
[044]FTY720= monocloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3- diol (outro nome: cloridrato de Fingolimode, CAS No: 162359-56-0).
[045]FTY720-P= diidrogenofosfato de 2-amino-2-(hidroximetil)-4-(4- octilfenil)butila (outro nome: monoéster do ácido fosfórico de FTY720 ou monoéster do ácido fosfórico de Fingolimode, CAS No: 402615-91-2).
[046]Como usado aqui, o termo “agonista” significa um composto que se liga a um receptor em uma maneira similar àquela de um ligante em um organismo vivo, para desse modo promover uma ação ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[047]Como usado aqui, o termo “agonista do receptor de S1P” significa, por exemplo, um composto que se liga a um receptor de S1P para promover a ligação de GTP[γ35S] ao receptor de S1P ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[048]Como usado aqui, o termo “agonista inverso” significa um composto que se liga a um receptor como um agonista mas tem uma ação oposta àquela do agonista ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Isto é, o termo se refere a um agente tendo uma ação oposta sobre um receptor, que é diferente de um agonista.
[049]Como usado aqui, o termo “agonista seletivo do receptor de S1P” se refere a um composto que seletivamente tem atividade agonista em um receptor de S1P1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O termo “seletivo” significa tendo atividade agonista no receptor de S1P1 e mostrando um valor de 10 vezes ou mais alto para atividade agonista em um receptor de S1P3 com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S]. O valor é, por exemplo, 20 vezes ou mais alto em uma modalidade, 50 vezes ou mais alto em uma modalidade ou 100 vezes ou mais alto em uma modalidade. Além disso, o agonista seletivo do receptor de S1P pode ter atividade agonista inversa, ao invés de atividade agonista, no receptor de S1P3. O agonista seletivo do receptor de S1P também abrange um assim chamado pró- fármaco que é farmacologicamente aceitável. O assim chamado pró-fármaco que é farmacologicamente aceitável é um composto tendo um grupo capaz de ser convertido em, por exemplo, um grupo hidróxi do composto através de solvólise ou sob condições fisiológicas. Um exemplo do mesmo é KRP-203. KRP-203 é fosforilado em KRP-203- P em um organismo vivo.
[050]Os valores de EC50 dos Compostos 1 a 6 para atividades agonistas de receptor de S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 e S1P5 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] são como descritos abaixo.
[051]Existe um relato de que os valores de EC50 do Composto 1 para atividade agonista de receptor de S1P1 e atividade agonista de receptor de S1P5 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] são 7,4 nM e 7,5 nM, respectivamente, enquanto seus valores de EC50 para atividade agonista para cada um dos receptores de S1P2, S1P3 e S1P4 são valores de 100 vezes ou mais altos quando comparados àquele para o receptor de S1P1 (PLoS One, 2014, 9(10), e110819).
[052]O valor de EC50 do Composto 2 para atividade agonista de receptor de S1P1 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] é 13,4 nM, enquanto seu valor de EC50 para atividade agonista de receptor de S1P3 é 1,76 μM, que é um valor de 100 vezes ou mais alto quando comparado àquele para o receptor de S1P1.
[053]Os valores de EC50 dos Compostos 3 a 6 para atividades agonistas de receptor de S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 e S1P5 são todos descritos nas literaturas seguintes.
[054]Composto 3, Composto 4 (Ozanimod) e Composto 7 (KRP-203-P): British Journal of Pharmacology, 2016, 173, p. 1778 - 1792.
[055]Composto 5 (Ponesimod): The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011, 337, p. 547 - 556.
[056]Composto 6 (Etrasimod): ACS Medicinal Chemistry Letters, 2014, 5, p.
1313 - 1317.
[057]Como usado aqui, o termo “agonista não seletivo do receptor de S1P” significa tendo atividade agonista no receptor de S1P1 e tendo atividade agonista igual ou menor do que 3 vezes no receptor de S1P3 com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1, em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S]. Um exemplo do mesmo é FTY720 ou FTY720-P.
[058]Existe um relato de que os valores de EC50 de FTY720-P para atividades agonistas de receptor de S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] são 1,4 nM, 2,9 nM, 2,2 nM e 0,86 nM, respectivamente, mostrando a presença de atividade agonista no receptor de S1P3 (PLoS One, 2014, 9(10), e110819).
[059]Como usado aqui, os termos “composto tendo atividade agonista no receptor de S1P1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo”, “composto tendo atividade agonista no receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” e “composto tendo atividade agonista no receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” se referem a um composto que se liga ao receptor de S1P1, ao receptor de S1P4 ou ao receptor de S1P5, respectivamente, para promover a ligação de GTP[γ35S] ao receptor ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, o composto tendo atividade agonista no receptor de S1P1 ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é, em uma modalidade, um composto tendo um valor de EC50 de 100 μM a 1 pM para a ação agonista de receptor de S1P1 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é, em uma modalidade, um composto tendo um valor de EC50 de 100 nM a 10 pM ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e é, em uma modalidade, um composto tendo um valor de EC50 de 10 nM a 0,1 nM ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O mesmo se aplica ao “composto tendo atividade agonista no receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” e ao “composto tendo atividade agonista no receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo”. Um método conhecido a um técnico no assunto como descrito em, por exemplo, PLoS One, 2014, 9(10), e110819 pode ser usado como um método de medir um valor de EC50 para a ação agonista do receptor de S1P no ensaio de ligação de GTP[γ35S].
[060]O agonista seletivo do receptor de S1P descrito no presente pedido abrange: a) um composto tendo atividade agonista no receptor de S1P1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; c) um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e d) um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1, do receptor de S1P4 e do receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto tendo cada atividade agonista é um composto mostrando um valor de EC50 de 100 μM a 1 pM para cada ação agonista do receptor de S1P no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[061]Em relação à atividade agonista em cada um do receptor de S1P2 e do receptor de S1P3 (em seguida referido como “outros receptores de S1P”), em uma modalidade, a atividade agonista em cada um dos outros receptores de S1P é 10 vezes ou mais alta com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S]. Em uma modalidade, o valor é 20 vezes ou mais alto. Em uma outra modalidade, o valor é 50 vezes ou mais alto. Ainda em uma outra modalidade, o valor é 100 vezes ou mais alto.
[062]O termo “outros receptores de S1P”, que se refere ao receptor de S1P2 e ao receptor de S1P3, se refere ao receptor de S1P3 em uma modalidade.
[063]Modalidades do agonista seletivo do receptor de S1P descrito no presente pedido são descritos abaixo.
1) Um composto tendo atividade agonista no receptor de S1P1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1, do receptor de S1P4 e do receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5) Um composto tendo atividade agonista no receptor de S1P1 e mostrando um valor de 100 vezes ou mais alto para atividade agonista em cada um dos outros receptores de S1P com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P4 e mostrando um valor de 100 vezes ou mais alto para atividade agonista em cada um dos outros receptores de S1P com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P5 e mostrando um valor de 100 vezes ou mais alto para atividade agonista em cada um dos outros receptores de S1P com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1, do receptor de S1P4 e do receptor de S1P5 e mostrando um valor de 100 vezes ou mais alto para atividade agonista em cada um dos outros receptores de S1P com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9) Um composto mostrando um valor de 10 vezes ou mais alto na comparação em termos de valor de EC50 em qualquer um dos Itens 5) a 8) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10) Um composto tendo atividade agonista no receptor de S1P1 quando comparado ao receptor de S1P3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P4 quando comparado ao receptor de S1P3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P5 quando comparado ao receptor de S1P3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1, do receptor de S1P4 e do receptor de S1P5 quando comparado ao receptor de S1P3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14) Um composto tendo atividade agonista no receptor de S1P1 e mostrando um valor de 10 vezes ou mais alto para atividade agonista no receptor de S1P3 com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P4 e mostrando um valor de 10 vezes ou mais alto para atividade agonista no receptor de S1P3 com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1 e do receptor de S1P5 e mostrando um valor de 10 vezes ou mais alto para atividade agonista no receptor de S1P3 com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17) Um composto tendo atividade agonista em cada um do receptor de S1P1, do receptor de S1P4 e do receptor de S1P5 e mostrando um valor de 10 vezes ou mais alto para atividade agonista no receptor de S1P3 com respeito à atividade agonista no receptor de S1P1 em uma comparação em termos de valor de EC50 no ensaio de ligação de GTP[γ35S] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18) Um composto mostrando um valor de 50 vezes ou mais alto na comparação em termos de valor de EC50 em qualquer um dos Itens 14) a 17) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19) Um composto mostrando um valor de 100 vezes ou mais alto na comparação em termos de valor de EC50 em qualquer um dos Itens 14) a 17) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[064]Exemplos do agonista seletivo do receptor de S1P de acordo com uma modalidade da invenção do presente pedido incluem os compostos seguintes ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
20) 5-{5-[3-(Trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-1-benzopiran-3- il)metil]piperidino-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-cicloexil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2- etilfenil}metil)azetidino-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 5-(3-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)amino]-2,3-diidro-1H-inden-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)-2-[(propan-2-il)óxi]benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (2Z,5Z)-5-({3-cloro-4-[(2R)-2,3-diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2- (propilimino)-1,3-tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ácido [(3R)-7-{[4-ciclopentil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1,2,3,4- tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 2-amino-2-[2-(4-{[3-(benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21) monocloridrato de 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-
il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol, monocloridrato do ácido 1-[(7-{[4- (2,2,2-trifluoroetóxi)-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-1-benzopiran-3- il)metil]piperidino-4-carboxílico, ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-cicloexil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2-etilfenil}metil)azetidino-3-carboxílico (Siponimod), 5-(3-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)amino]-2,3-diidro-1H-inden-4-il}-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-[(propan-2-il)óxi]benzonitrila (Ozanimod), (2Z,5Z)-5-({3-cloro-4-[(2R)- 2,3-diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2-(propilimino)-1,3-tiazolidin-4-ona (Ponesimod), ácido [(3R)-7-{[4-ciclopentil-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-1,2,3,4- tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético (Etrasimod) e monocloridrato de 2-amino-2-[2- (4-{[3-(benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol (KRP-203).
(22) 5-{5-[3-(Trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[065]Como usado aqui, o “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto e dependendo do tipo de um substituinte do mesmo, um sal de adição de ácido ou um sal com uma base pode ser formado. Exemplos específicos do mesmo incluem: sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico e ácido glutâmico; sais com bases inorgânicas, tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio e bases orgânicas, tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina e ornitina; sais com vários aminoácidos e derivados de aminoácido,
tal como acetileucina; e um sal de amônio.
[066]Uma composição farmacêutica da presente invenção é preparada usando um portador, um excipiente e outros aditivos que são geralmente usados para a formulação farmacológica. A composição farmacêutica pode ser administrada por administração oral em qualquer forma, tal como um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um grânulo, um pó ou uma solução ou por administração parenteral em qualquer forma, por exemplo, uma injeção, tal como uma injeção intravenosa, uma intramuscular, uma injeção intravítrea ou uma injeção de cápsula de sub-Tenon. Em uma modalidade, administração oral é adotada. Em uma modalidade, administração intraocular é adotada. Em uma modalidade, administração intravítrea é adotada. Em uma modalidade, injeção intraocular ou injeção intravítrea é adotada. Em uma modalidade, injeção intraocular é adotada. Em uma modalidade, injeção intravítrea é adotada.
[067]Uma dose é determinada conforme apropriado para casos individuais em consideração, por exemplo, de sintomas e da idade ou sexo de um indivíduo em administração. Entretanto, no caso de administração oral, uma dose diária para adultos é geralmente selecionada a partir da faixa de 0,0001 mg/kg a 100 mg/kg, preferivelmente de 0,001 mg/kg a 0,3 mg/kg e esta quantidade pode ser administrada em uma dose única ou em duas a quatro doses divididas. Além disso, no caso onde a administração intravenosa é realizada devido aos sintomas, uma dose única para adultos na faixa de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg, preferivelmente de 0,001 mg/kg a 0,3 mg/kg é geralmente administrada uma vez ou uma pluralidade de vezes por dia.
[068]No caso de administração intravítrea, uma dose única para adultos na faixa de 0,1 ng a 5 mg, preferivelmente de 20 ng a 1 mg é geralmente administrada uma vez ou uma pluralidade de vezes (isto é, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais vezes). A pluralidade de vezes de administração pode ser realizada em intervalos constantes ou intervalos irregulares. O momento da administração pode ser antes do início de uma doença ou depois do início. Em uma modalidade, a administração antes do início é realizada, por exemplo, 12 horas antes do início. Em uma modalidade, a administração é realizada, por exemplo, 1 dia antes do início. Em uma modalidade, o momento da administração depois do início é selecionado a partir do grupo consistindo em: imediatamente depois do início; cerca de 1 semana depois do início; 2 semanas depois do início; 1 mês depois do início; 6 semanas depois do início; 3 meses depois do início; e depois de um período mais longo do que 3 meses do início. Em uma modalidade, os intervalos constantes são, cada um, de cerca de 3 meses. Em uma modalidade, o momento é mensalmente por 6 meses consecutivos depois do início.
[069]Como uma composição sólida para administração oral de acordo com a presente invenção, um comprimido, um pó, um grânulo ou semelhantes é usado. Em tal composição sólida, uma ou mais substâncias ativas podem ser misturadas com pelo menos um excipiente inerte ou semelhantes. A composição pode conter um aditivo inerte, tal como um lubrificante, um desintegrante ou um auxiliar de dissolução, de acordo com um método convencional. Um comprimido ou uma pílula pode ser submetido a revestimento de açúcar ou revestimento gástrico ou entérico conforme necessário.
[070]Como uma composição líquida para administração oral, uma emulsão, uma solução, uma suspensão, um xarope, um elixir ou semelhantes é usada. A composição líquida contém um solvente inerte geralmente usado, por exemplo, água purificada ou etanol. Esta composição pode conter, além do solvente inerte, um auxiliar farmacêutico, tal como um solubilizador, um umectante ou um agente de suspensão, um agente adoçante, um agente mascarador de sabor, um agente flavorizante e um preservante.
[071]Um produto farmacêutico para prevenir ou tratar uma doença oftálmica da presente invenção pode ser parenteralmente administrado. Exemplos de sua forma de dosagem incluem um unguento oftálmico e uma injeção.
[072]Uma injeção para administração parenteral contém uma solução, suspensão ou emulsão aquosa ou não aquosa estéril. A injeção contém, por exemplo, água destilada para injeção ou solução salina fisiológica como um solvente aquoso.
Como um solvente não aquoso, é fornecido, por exemplo, um álcool, tal como etanol.
Tal composição pode conter ainda um agente de tonicidade, um preservante, um umectante, um emulsificador, um dispersante, um estabilizador ou um auxiliar de dissolução. Tal composição é esterilizada por, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção bacteriana, combinação de um germicida ou irradiação. Além disso, tal composição pode ser também usada como segue: uma composição sólida estéril é fabricada e dissolvida ou colocada em suspensão em água estéril ou um veículo estéril para injeção antes do uso.
[073]A doença a ser alvejada na presente invenção é uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada. Especificamente, a presente invenção é aplicada a, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana. Além disso, especificamente, a presente invenção é desejavelmente aplicada a, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética ou edema macular diabético.
[074]O agente da presente invenção pode ser administrado junto com um outro agente terapêutico. Por exemplo, o outro agente pode ser um analgésico, um anestésico, um imunossupressor ou um agente anti-inflamatório. O agente da presente invenção pode ser administrado junto com especificamente um agente anti- VEGF, mais especificamente um anticorpo anti-VEGF. Para a administração combinada com o outro agente, ambos os agentes podem ser administrados juntos em uma única composição ou podem ser administrados em composições separadas como parte de uma terapia combinada.
Exemplos
[075]De modo a entender a presente invenção mais profundamente, os resultados experimentais que levam à presente invenção são mostrados em cada um dos Exemplos de Referência, os conteúdos específicos da invenção são mostrados nos Exemplos e eles são descritos em detalhe. A presente invenção não é limitada aos assuntos descritos nestes Exemplos de Referência ou Exemplos.
(Exemplo 1) Efeitos sobre o Modelo de Neovascularização Coroidal (CNV) Induzida a Laser (1) Avaliação do Grau de Angiografia Fluoresceínica (FA)
[076]Uma solução oftálmica de Mydrin-P (Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Mydrin é uma marca registrada) foi gotejada no olho direito de camundongos de 8 semanas de idade (Japan SLC, Inc., cepa C57BL/6J) para causar midríase. Uma solução obtida diluindo-se uma solução anestésica misturada a 7:1 de cetamina e xilazina 10 vezes com solução salina fisiológica foi administrada em 10 mL/kg no músculo femoral. Depois disto, uma solução oftálmica de Hyalein a 0,1 % (marca registrada) (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) foi gotejada no olho de modo a impedir que o globo ocular secasse.
[077]Depois, enquanto um vidro de cobertura foi colocado no olho direito, o fundo foi examinado e seis pontos na periferia da cabeça do nervo óptico em intervalos iguais foram submetidos à irradiação com laser (comprimento de onda: 647 nm, tamanho do ponto: 50 μm, tempo de irradiação: 100 ms, saída do laser: 120 mW) usando um aparelho de coagulação de feixe de laser (MC500; NIDEK CO. LTD, Aichi, Japan).
[078]O Composto 1 foi colocado em suspensão em um veículo (solução de metilcelulose (MC) a 0,5 %) e foi oralmente administrado em uma dose de 0,03 mg/kg ou 0,3 mg/kg (em termos de forma livre) uma vez ao dia do dia antes da irradiação com laser ao dia antes da amostragem. Um controle foi administrado apenas com o veículo (grupo de veículo). Os experimentos foram realizados usando 16 camundongos em cada grupo de administração com Composto 1 e 15 camundongos no grupo de veículo.
[079]A amostragem foi realizada no 14o dia depois da irradiação com laser. Os camundongos foram anestesiados com 10 mL/kg de uma solução obtida diluindo-se uma solução anestésica misturada a 7:1 de cetamina e xilazina 10 vezes com solução salina fisiológica e depois 0,1 mL de uma diluição de 10 vezes de fluoresceína (Alcon Japan Ltd.) foi administrado na veia caudal dos camundongos, seguido por fotografia de fundo de fluorescência usando Micron 4 (Phoenix Research Laboratories, Inc.
Pleasanton, CA, USA).
[080]Os resultados são mostrados na FIG. 1(a). Na FIG. 1(a), Dia 0 indica imagens tomadas no dia da irradiação com laser e o Dia 14 indica imagens tomadas no 14o dia. Além disso, para a imagem de cada grupo no Dia 14, um grau de FA foi determinado para cada sítio de irradiação com laser de acordo com critérios de grau mostrados na Tabela 1 para avaliar o vazamento de um corante fluorescente a partir de um sítio de neovascularização. Os resultados são mostrados na FIG. 1(b).
[081]Como evidente a partir da FIG. 1(b), em cada um dos grupos administrados com Composto 1, o grau de FA foi descoberto ser significativamente diminuído quando comparado ao grupo de veículo, confirmando um efeito de redução sobre o vazamento de sangue dos novos vasos sanguíneos. Isto mostra que o Composto 1 tem uma ação de redução de permeabilidade sobre os novos vasos sanguíneos.
Tabela 1 Critérios de grau Grau 1 Hiperfluorescência não é encontrada.
Grau 2 Nenhum vazamento é encontrado, mas hiperfluorescência é encontrada.
Grau 3 Vazamento e hiperfluorescência são encontrados.
Vazamento e hiperfluorescência são encontrados e o vazamento vai além Grau 4 da área irradiada. (2) Avaliação da Área de CNV
[082]Depois que a fotografia de fundo de fluorescência foi realizada como descrito acima na seção (1), 0,5 mL de isotiocianato de fluoresceína-dextrano (FITC- dextrano; 20 mg/mL, Sigma-Aldrich) foi administrado na veia caudal dos camundongos. Os camundongos foram submetidos à eutanásia por deslocamento cervical e o globo ocular foi extirpado. O globo ocular extirpado foi fixo em um tampão de fosfato de paraformaldeído a 4 % por 12 horas. Depois disto, a córnea e o cristalino foram excisados sob um microscópio e a artéria vítrea remanescente foi removida com fórceps. Além disso, a retina foi removida e a coroide foi entalhada 8 pontos e embutida com Fluoromount (Diagnostic BioSystems) em um estado plano para gerar um espécime de montagem plana coroidal. A montagem plana coroidal foi fotografada usando um microscópio confocal de varredura a laser (FLUOVIEW FV10i; Olympus,
Tokyo, Japan). As imagens resultantes são mostradas na FIG. 2(a).
[083]Em seguida, com base na imagem fotografada, a CNV foi circundada usando o software de análise OLYMPUS FLUOVIEW FV10i (Olympus) e a área da mesma foi determinada como a área de CNV (μm2). Todas as análises foram realizadas em uma maneira cega. Os resultados são mostrados na FIG. 2(b).
[084]No grupo administrado com 0,03 mg/kg de Composto 1, uma diminuição na área de CNV indicando novos vasos sanguíneos foi encontrada e particularmente no grupo administrado com 0,3 mg/kg de Composto 1, uma diminuição significativa foi encontrada. A razão de redução da área de CNV do grupo de administração com 0,3 mg/kg foi 34 %.
[085]Os resultados mencionados acima confirmaram que o Composto 1 reduziu a neovascularização neste modelo.
[086]No exemplo 1, uma mudança significativa no peso corpóreo entre os grupos antes da amostragem não foi encontrada. Um caso em que FA foi incapaz de ser realizada devido à turvação causada por uma falha no olho produzida antes da avaliação de FA e um caso em que CNV foi conectada no momento da avaliação da área de CNV foram excluídos da análise e os resultados mencionados acima foram calculados como uma média de 11 ou 12 camundongos em cada grupo.
(Exemplo 2) Efeito sobre o Modelo de Oclusão de Veia Retiniana (RVO)
[087]Camundongos de oito semanas de idade (Japan SLC, Inc., cepa ddy) foram anestesiados administrando-se intramuscularmente 10 mL/kg de uma solução anestésica mista diluída de modo a conter cetamina (120 mg/kg) e xilazina (6 mg/kg).
Depois disto, 0,15 mL de rosa bengala (20 mg/kg; WAKO) foi administrado na veia caudal e uma veia três sistemas de cabeça longe da cabeça do nervo óptico do olho direito dos camundongos foi irradiada com um laser para ocluir uma veia retiniana.
Para a oclusão, a irradiação com laser foi realizada 10 vezes a 15 vezes por veia.
Para a irradiação com laser, um acessório de um aparelho de fotografia de fundo Micron 4 (Phoenix Research Laboratories, Inc., Pleasanton, CA, USA) foi usado (comprimento de onda: 532 nm, tamanho do ponto: 50 μm, tempo de irradiação: 5.000 ms, saída do laser: 50 mW). Três veias foram ocluídas por olho e foi confirmado com fotografias do fundo que as veias irradiadas com laser foram completamente ocluídas.
[088]O Composto 1 foi colocado em suspensão em um veículo (solução de MC a 0,5 %) e foi oralmente administrado em uma dose de 0,03 mg/kg ou 0,3 mg/kg (em termos de forma livre) 12 horas antes da irradiação com laser e imediatamente depois da irradiação. Controles foram não tratados (grupo normal) e administrados apenas com o veículo (grupo de veículo). Os experimentos foram realizados usando 10 camundongos em cada um dos grupos de administração com composto 1, o grupo normal e o grupo de veículo.
[089]Depois de 24 horas da irradiação com laser, os camundongos foram submetidos à eutanásia por deslocamento cervical, o globo ocular foi extirpado e avaliação histológica foi realizada por um método de manchamento com hematoxilina- eosina. Além disso, a espessura da camada nuclear interna retiniana (INL) foi medida em intervalos de 240 μm em ambos os lados, isto é, lado da orelha e lado do nariz a partir do centro da cabeça do nervo óptico. Todas as análises foram realizadas em uma maneira cega. As imagens manchadas na avaliação histológica são mostradas na FIG. 3(a). Além disso, os resultados da medição da espessura de INL são mostrados na FIG. 3(b).
[090]Como evidente a partir dos resultados mostrados na FIG. 3(b), foi mostrado que o Composto 1 melhorou o espessamento da INL em uma dose de pelo menos 0,03 mg/kg ou mais. Assim, foi revelado que o Composto 1 melhorou o edema retiniano formado no modelo de oclusão de veia retiniana. Isto é, foi confirmado que o Composto 1 tinha uma ação de redução de permeabilidade sobre o endotélio vascular retiniano.
(Exemplo de Referência 1) Correlação com Ação de Diminuição de Linfócito
[091]Camundongos de sete semanas de idade (Japan SLC, Inc., cepa C57BL/6J) foram repetidamente oralmente administrados com Composto 1 colocados em suspensão em um veículo (solução de MC a 0,5 %) em uma dose de 0,003 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg ou 1 mg/kg (em termos de forma livre) uma vez ao dia por 14 dias da mesma maneira como no Exemplo 1. Um controle foi administrado apenas com o veículo (grupo de veículo). Experimentos foram realizados usando 5 camundongos em cada grupo.
[092]Em 24 horas a partir da administração final, o sangue foi coletado da veia cava abdominal sob anestesia com isoflurano usando uma seringa tratada com heparina e foi misturado com sal de dipotássio do ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA·2K) (1 mg). A contagem de linfócito no sangue coletado foi medida usando XT- 2000iv (Sysmex Corporation). Os resultados são mostrados na FIG. 4(a). O Composto 1 diminuiu significativamente os linfócitos no sangue periférico em 0,1 mg/kg ou mais, mas não foi descoberto ter uma ação significativa em 0,03 mg/kg.
[093]Em seguida, camundongos de 7 semanas de idade (Japan SLC, Inc., cepa ddy) foram oralmente administrados com Composto 1 colocado em suspensão em um veículo (solução de MC a 0,5 %) em uma dose de 0,03 mg/kg ou 0,3 mg/kg (em termos de forma livre) duas vezes em um intervalo de 12 horas da mesma maneira como no Exemplo 2. Um controle foi administrado apenas com o veículo (grupo de veículo). Experimentos foram realizados usando 6 camundongos em cada grupo.
[094]Depois de 24 horas a partir da segunda administração, o sangue foi coletado da veia cava abdominal sob anestesia com isoflurano usando uma seringa tratada com heparina e foi misturado com EDTA·2K (1 mg). A contagem de linfócito no sangue coletado foi medida usando XT-2000iv (Sysmex Corporation). Os resultados são mostrados na FIG. 4(b).
[095]Como mostrado na FIG. 4(a) e FIG. 4(b), o grupo administrado com 0,03 mg/kg de Composto 1 não causou uma diminuição significativa nos linfócitos no sangue periférico.
[096]Entretanto, de acordo com a FIG. 1(b) mostrando a ação de redução sobre o vazamento de sangue de novos vasos sanguíneos no Exemplo 1 e FIG. 3(b) mostrando a ação de melhora de edema retiniano no Exemplo 2, em cada uma das quais o Composto 1 foi administrado pelo mesmo método como descrito acima, efeitos respectivos foram encontrados mesmo no grupo administrado com 0,03 mg/kg de Composto 1.
[097]Os resultados mencionados acima sugerem que a ação de redução de permeabilidade de neovascularização e a ação de redução de permeabilidade do endotélio vascular retiniano do Composto 1 não dependem de um efeito de diminuição de linfócito.
(Exemplo 3) Efeito de redução da produção de VEGF em Modelo de CNV
[098]Um modelo de CNV gerado pelo mesmo método como no Exemplo 1 foi oralmente administrado com Composto 1 colocado em suspensão em um veículo (solução de MC a 0,5 %) em uma dose de 0,3 mg/kg (em termos de forma livre) uma vez ao dia do dia antes de irradiação com laser ao dia da amostragem. Controles foram um grupo não tratado (grupo normal) e um grupo administrado apenas com o veículo (grupo de veículo). Experimentos foram realizados usando 6 camundongos no grupo de administração com composto 1, 8 camundongos no grupo normal e 7 camundongos no grupo de veículo.
[099]Depois de 5 dias a partir da irradiação com laser, os camundongos foram submetidos à eutanásia por deslocamento cervical e o globo ocular foi extirpado.
Epitélio pigmentar retiniano da coroide foi isolado do globo ocular e a quantidade de expressão de proteína de VEGF foi medida por um método de western blot usando um anticorpo anti-VEGF (fabricado por Merck Millipore). Os resultados do western blotting são mostrados na FIG. 5(a). Além disso, os resultados do cálculo da quantidade de expressão de VEGF em relação àquela de β-actina com referência ao grupo normal são mostrados na FIG. 5(b).
[0100]Como mostrado na FIG. 5(a) e FIG. 5(b), foi confirmado que o Composto 1 reduziu mais significativamente a expressão de VEGF quando comparado ao grupo de veículo. Isto sugeriu que o Composto 1 obteve a redução da neovascularização e a redução de vazamento de sangue de novos vasos sanguíneos mostrados nos resultados do Exemplo 1 por causa de ter também uma ação de reduzir a expressão de VEGF desempenhando papéis importantes no desenvolvimento da neovascularização coroidal e aumento de permeabilidade vascular, além de uma ação sobre o receptor de S1P1 em células endoteliais.
(Exemplo 4) Efeito sobre Área de não Perfusão do Modelo de Oclusão de Veia Retiniana (RVO)
[0101]Camundongos de oito semanas de idade (Japan SLC, Inc., cepa ddy) foram anestesiados administrando-se intramuscularmente 10 mL/kg de uma solução anestésica mista diluída de modo a conter cetamina (120 mg/kg) e xilazina (6 mg/kg).
Depois disto, 0,15 mL de rosa bengala (20 mg/kg; WAKO) foi administrado na veia caudal e uma veia três sistemas de cabeça longe da cabeça do nervo óptico do olho direito dos camundongos foi irradiada com um laser para ocluir uma veia retiniana.
Assim, uma área de não perfusão retiniana foi gerada. Para a oclusão, a irradiação com laser foi realizada 10 vezes a 15 vezes por veia. Para a irradiação com laser, um acessório de um aparelho de fotografia de fundo Micron 4 (Phoenix Research Laboratories, Inc., Pleasanton, CA, USA) foi usado (comprimento de onda: 532 nm, tamanho do ponto: 50 μm, tempo de irradiação: 5.000 ms, saída do laser: 50 mW).
Três veias foram ocluídas por olho e foi confirmado com fotografias do fundo que as veias irradiadas com laser foram completamente ocluídas.
[0102]O Composto 1 foi colocado em suspensão em um veículo (solução de MC a 0,5 %) e foi oralmente administrado em todos os casos em uma dose de 0,3 mg/kg (em termos de forma livre) duas vezes, isto é, 12 horas antes da irradiação com laser e imediatamente depois da irradiação (administração precoce) ou duas vezes em um intervalo de 12 horas no 7o dia depois da irradiação com laser (administração tardia). Um controle foi administrado apenas com o veículo (grupo de veículo).
Experimentos foram realizados usando 10 camundongos em cada um do grupo de administração precoce com composto 1, do grupo de administração tardia com composto 1 e do grupo de veículo.
[0103]Depois de 1 dia e depois de 7 dias a partir da segunda administração, os camundongos foram anestesiados administrando-se intramuscularmente com 10 mg/kg de uma solução anestésica mista de cetamina (120 mg/kg) e xilazina (6 mg/kg).
Uma solução de isotiocianato de fluoresceína (FITC)-dextrano tendo um peso molecular de 2×106 dissolvida em solução salina tamponada com fosfato a 0,01 M foi administrada em 1 mL na veia caudal (correspondendo a 20 mg de FITC-dextrano).
Depois de 5 minutos, o globo ocular foi extirpado e foi fixo em um tampão de fosfato a 0,1 M contendo paraformaldeído a 4 % (pH 7,4) por 7 horas. Enquanto o globo ocular fixo foi imerso em solução salina tamponada com fosfato, a córnea e o cristalino foram excisados sob um microscópio e a retina foi separada do epitélio pigmentar para destacar completamente a retina da esclera. Depois disto, a retina foi cortada em quatro quadrantes e montada com Fluoromount (Diagnostic BioSystems, Pleasanton, CA, USA) em um estado plano para gerar um espécime de montagem plana retiniana.
[0104]O espécime de montagem plana retiniana foi fotografado sob um microscópio de fluorescência (BX50, Olympus) usando uma câmera CCD de resfriamento de alta sensibilidade (DP30BW, Olympus) através do software de imagiologia Metamorph (Universal Imaging Corp., Downingtown, PA, USA) em um estágio operado por motor XY (Sigma Koki Co., Ltd., Tokyo, Japan). Uma imagem da retina integral foi produzida a partir de 13 imagens. As imagens foram continuamente fotografadas da camada superficial à camada inferior dos vasos sanguíneos retinianos em intervalos de 14,2 μm. A razão da área de não perfusão retiniana foi quantificada usando software de análise em Metamorph. Todas as análises foram realizadas em uma maneira cega. Os resultados da administração precoce são mostrados na FIG.
6(a) e os resultados da administração tardia são mostrados na FIG. 6(b). O eixo vertical representa a razão da área de não perfusão retiniana e o eixo horizontal representa o número de dias depois da oclusão (Tempo depois das oclusões (dias)).
[0105]Como mostrado na FIG. 6(a) e FIG. 6(b), o Composto 1 reduziu significativamente a ampliação da área de não perfusão tanto na administração precoce quanto na administração tardia. Isto mostra que o Composto 1 tem uma ação de melhora de isquemia independente de se o estado de doença do modelo de RVO for precoce ou tardio.
(Exemplo 5) Ação de redução de permeabilidade do Composto 1 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas
[0106]A câmara superior de Transwell (diâmetro: 6,5 mm, tamanho do poro: 0,4 μm: Corning Incorporated) revestida com colágeno e fibronectina foi semeada com células endoteliais vasculares retinianas humanas (HRMECs) (Cell Systems) em uma densidade celular de 5×104 células/poço e as células foram cultivadas em Meio de Crescimento de Célula Endotelial MV 2 (PromoCell GmbH) sob uma atmosfera de CO2 a 5 % a 37 °C por 6 dias. Depois, à câmara superior e à câmara inferior do Transwell, o Composto 1 em uma concentração final de 0 nM, 0,3 nM, 3 nM ou 30 nM, que foi preparado usando Meio de Crescimento de Célula Endotelial MV 2 contendo dimetil sulfóxido a 0,001 % como um veículo, foi adicionado e a cultura foi continuada. Um poço ao qual apenas o veículo foi adicionado foi usado como um controle. Depois de 60 minutos de cultura, 1 mg/mL de isotiocianato de fluoresceína (FITC)-dextrano (40 kDa: Sigma-Aldrich) foi adicionado à câmara superior do Transwell e 60 minutos mais tarde, a intensidade de fluorescência do meio na câmara inferior foi medida para medir a quantidade de FITC-dextrano que permeia a câmara inferior. Os resultados são mostrados na FIG. 7. O Composto 1 diminuiu significativamente a quantidade de FITC-dextrano que permeia a câmara inferior.
[0107]Isto mostra que o Composto 1 reduziu a permeabilidade entre as células endoteliais vasculares retinianas.
(Exemplo 6) Ação de redução de permeabilidade do Composto 2 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas
[0108]A ação de redução de permeabilidade do Composto 2 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas foi medida da mesma maneira como no Exemplo 5. Os resultados são mostrados na FIG. 8. O Composto 2 diminuiu significativamente a quantidade de FITC-dextrano que permeia a câmara inferior.
[0109]Isto mostra que o Composto 2 reduziu a permeabilidade entre as células endoteliais vasculares retinianas.
(Exemplo 7) Ação de redução de permeabilidade do Composto 3 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas
[0110]A ação de redução de permeabilidade do Composto 3 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas foi medida da mesma maneira como no Exemplo 5. Os resultados são mostrados na FIG. 9. O Composto 3 diminuiu significativamente a quantidade de FITC-dextrano que permeia a câmara inferior.
[0111]Isto mostra que o Composto 3 reduziu a permeabilidade entre as células endoteliais vasculares retinianas.
(Exemplo 8) Ação de redução de permeabilidade do Composto 4 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas
[0112]A ação de redução de permeabilidade do Composto 4 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas foi medida da mesma maneira como no Exemplo 5. Os resultados são mostrados na FIG. 10. O Composto 4 diminuiu significativamente a quantidade de FITC-dextrano que permeia a câmara inferior.
[0113]Isto mostra que o Composto 4 reduziu a permeabilidade entre as células endoteliais vasculares retinianas.
(Exemplo 9) Ação de redução de permeabilidade do Composto 5 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas
[0114]A ação de redução de permeabilidade do Composto 5 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas foi medida da mesma maneira como no Exemplo 5. Os resultados são mostrados na FIG. 11. O Composto 5 diminuiu significativamente a quantidade de FITC-dextrano que permeia a câmara inferior.
[0115]Isto mostra que o Composto 5 reduziu a permeabilidade entre as células endoteliais vasculares retinianas.
(Exemplo 10) Ação de redução de permeabilidade do Composto 6 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas
[0116]A ação de redução de permeabilidade do Composto 6 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas foi medida da mesma maneira como no Exemplo 5. Os resultados são mostrados na FIG. 12. O Composto 6 diminuiu significativamente a quantidade de FITC-dextrano que permeia a câmara inferior.
[0117]Isto mostra que o Composto 6 reduziu a permeabilidade entre as células endoteliais vasculares retinianas.
(Exemplo 11) Ação de redução de permeabilidade do Composto 7 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas
[0118]A ação de redução de permeabilidade do Composto 7 sobre células endoteliais vasculares retinianas humanas foi medida da mesma maneira como no Exemplo 5. Os resultados são mostrados na FIG. 13. O Composto 7 diminuiu significativamente a quantidade de FITC-dextrano que permeia a câmara inferior.
[0119]Isto mostra que o Composto 7 reduziu a permeabilidade entre as células endoteliais vasculares retinianas.
(Exemplo Comparativo 1) Efeitos de FTY720 sobre o Modelo de CNV (1) Avaliação do Grau de Angiografia Fluoresceínica (FA)
[0120]Uma solução oftálmica de Mydrin-P (Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Mydrin é uma marca registrada) foi gotejada em um olho de camundongos de 8 semanas de idade (Japan SLC, Inc., cepa C57BL/6J) para causar midríase e depois seis pontos na periferia da cabeça do nervo óptico em intervalos iguais foram submetidos à irradiação com laser pelo mesmo método como no Exemplo 1.
[0121]FTY720 foi colocado em suspensão em um veículo (solução de MC a 0,5 %) e foi oralmente administrado em uma dose de 0,3 mg/kg uma vez ao dia do dia antes da irradiação com laser ao dia antes da amostragem. Um controle foi administrado apenas com o veículo (grupo de veículo). Experimentos foram realizados usando 16 camundongos em cada um do grupo de administração com FTY720 e do grupo de veículo.
[0122]A amostragem foi realizada no 14o dia depois da irradiação com laser e depois fotografia de fundo de fluorescência foi realizada pelo mesmo método como no Exemplo 1.
[0123]Os resultados são mostrados na FIG. 14(a). Na FIG. 14(a), o Dia 0 indica imagens tomadas no dia da irradiação com laser e o Dia 14 indica imagens tomadas no 14o dia. Além disso, para a imagem de cada grupo no Dia 14, a avaliação foi realizada pelo mesmo método como no Exemplo 1. Os resultados são mostrados na FIG. 14(b).
[0124]No grupo administrado com FTY720 servindo como um agonista não seletivo do receptor de S1P, uma redução significativa no grau de FA não foi encontrada quando comparado ao grupo de veículo.
(2) Avaliação da Área de CNV
[0125]Depois que a fotografia de fundo de fluorescência foi realizada como descrito acima na seção (1), um espécime de montagem plana coroidal foi gerado pelo mesmo método como no Exemplo 1. A montagem plana coroidal foi fotografada usando um microscópio de fluorescência all-in-one (BZ-X710; Keyence, Osaka, Japan). As imagens resultantes são mostradas na FIG. 15(a).
[0126]Em seguida, com base na imagem fotografada, a CNV foi circundada usando o software de edição de imagem Image J e a área da mesma foi determinada como a área de CNV (μm2). Todas as análises foram realizadas em uma maneira cega.
Os resultados são mostrados na FIG. 15(b).
[0127]A administração de FTY720 não foi descoberta diminuir significativamente a área de CNV indicando novos vasos sanguíneos.
[0128]Os resultados mencionados acima confirmaram que FTY720 servindo como um agonista não seletivo do receptor de S1P não reduziu a neovascularização neste modelo.
[0129]No Exemplo Comparativo 1, uma mudança significativa no peso corpóreo entre os grupos antes da amostragem não foi encontrada. Um caso em que FA foi incapaz de ser realizada devido à turvação causada por uma falha no olho produzida antes da avaliação de FA e um caso em que CNV foi conectada no momento da avaliação da área de CNV foram excluídos da análise e os resultados mencionados acima foram calculados como uma média de 12 camundongos em cada grupo.
(Exemplo 12) Efeito por Administração Intravítrea em Modelo de RVO
[0130]Camundongos de oito semanas de idade (Japan SLC, Inc., cepa ddy) foram anestesiados administrando-se intramuscularmente 10 mL/kg de uma solução anestésica mista diluída de modo a conter cetamina (120 mg/kg) e xilazina (6 mg/kg).
Depois disto, 0,15 mL de rosa bengala (20 mg/kg; WAKO) foi administrado na veia caudal e uma veia três sistemas de cabeça longe da cabeça do nervo óptico do olho direito dos camundongos foi irradiada com um laser para ocluir uma veia retiniana.
Para a oclusão, a irradiação com laser foi realizada 10 vezes a 15 vezes por veia.
Para a irradiação com laser, um acessório de um aparelho de fotografia de fundo Micron 4 (Phoenix Research Laboratories, Inc., Pleasanton, CA, USA) foi usado (comprimento de onda: 532 nm, tamanho do ponto: 50 μm, tempo de irradiação: 5.000 ms, saída do laser: 50 mW). Três veias foram ocluídas por olho e foi confirmado com fotografias do fundo que as veias irradiadas com laser foram completamente ocluídas.
[0131]O Composto 1 foi dissolvido em um veículo (polietilenoglicol 400 a 4 %
em peso, polissorbato 80 a 0,1 % em peso, solução salina tamponada com fosfato contendo dimetil sulfóxido a 0,01 % em peso) e foi intravitreamente administrado ao olho direito imediatamente depois da irradiação com laser em uma dose de 0,8 ng, 8 ng ou 80 ng de Composto 1 (em termos de forma livre) por olho. Um controle foi administrado apenas com o veículo (grupo de veículo). Além disso, o olho esquerdo (não irradiado com laser e não administrado com qualquer substância) de camundongos cujo olho direito foi administrado apenas com o veículo foi usado como um grupo normal. Experimentos foram realizados usando 6 camundongos em cada um dos grupos de administração com composto 1, do grupo normal e do grupo de veículo.
[0132]Depois de 1 dia a partir da irradiação com laser, os camundongos foram submetidos à eutanásia por deslocamento cervical, o globo ocular foi extirpado e a avaliação histológica foi realizada por um método de manchamento com hematoxilina- eosina. Além disso, a espessura da camada nuclear interna retiniana (INL) foi medida em intervalos de 240 μm em ambos os lados, isto é, lado da orelha e lado do nariz a partir do centro da cabeça do nervo óptico. Todas as análises foram realizadas em uma maneira cega. Imagens manchadas na avaliação histológica são mostradas na FIG. 16(a), os resultados da medição da espessura de INL são mostrados na FIG.
16(b) e a média das espessuras da INL é mostrada na FIG. 16(c).
[0133]Como mostrado na FIG. 16(a) a FIG. 16(c), foi revelado que o Composto 1 melhorou o espessamento da INL e melhorou o edema retiniano também através de administração intravítrea.
Aplicabilidade Industrial
[0134]O agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista no receptor de S1P1 descrito no presente pedido pode ser usado como um agente preventivo ou terapêutico para uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada,
especificamente, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade exsudativa,
retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade,
neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
Claims (27)
1. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, a composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista em um receptor de S1P1.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um ou tanto em um receptor de S1P 5 quanto em um receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}- 2H-1-benzopiran-3-il)metil]piperidino-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-cicloexil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2-etilfenil}metil)azetidino-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 5-(3-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)amino]-2,3-
diidro-1H-inden-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[(propan-2-il)óxi]benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2Z,5Z)-5-({3-cloro-4-[(2R)-2,3- diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2-(propilimino)-1,3-tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido [(3R)-7-{[4-ciclopentil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}-1,2,3,4-tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e 2-amino-2-[2-(4-{[3- (benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é 5-{5-[3- (trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H- benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, neovascularização coroidal associada à miopia, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana ou glaucoma neovascular.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é intraocularmente injetada ou intravitreamente injetada para tratar a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é intravitreamente injetada para tratar a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada.
10. Método de prevenir ou tratar uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreendendo administrar uma dose eficaz de um agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista em um receptor de S1P1 a um indivíduo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um ou tanto em um receptor de S1P5 quanto em um receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12,
CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3-(trifluorometil)fenil]metóxi}- 2H-1-benzopiran-3-il)metil]piperidino-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-cicloexil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2-etilfenil}metil)azetidino-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 5-(3-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)amino]-2,3- diidro-1H-inden-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[(propan-2-il)óxi]benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2Z,5Z)-5-({3-cloro-4-[(2R)-2,3- diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2-(propilimino)-1,3-tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido [(3R)-7-{[4-ciclopentil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}-1,2,3,4-tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e 2-amino-2-[2-(4-{[3- (benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, neovascularização coroidal associada à miopia, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana ou glaucoma neovascular.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que um método para a administração é injeção intraocular ou injeção intravítrea.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o método para a administração é injeção intravítrea.
19. Agonista seletivo do receptor de S1P tendo atividade agonista em um receptor de S1P1, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso na prevenção ou no tratamento de uma doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada.
20. Agonista seletivo do receptor de S1P, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um ou tanto em um receptor de S1P 5 quanto em um receptor de S1P4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Agonista seletivo do receptor de S1P, de acordo com a reivindicação 19,
CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto tendo atividade agonista de receptor de S1P1 e tendo ainda atividade agonista em um receptor de S1P5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Agonista seletivo do receptor de S1P, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo selecionado a partir do grupo consistindo em: 5-{5-[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1- trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-1-benzopiran-3-il)metil]piperidino-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-cicloexil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}etanimidoil]-2-etilfenil}metil)azetidino-3-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 5-(3-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)amino]-2,3- diidro-1H-inden-4-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-[(propan-2-il)óxi]benzonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2Z,5Z)-5-({3-cloro-4-[(2R)-2,3- diidroxipropóxi]fenil}metilideno)-3-(2-metilfenil)-2-(propilimino)-1,3-tiazolidin-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido [(3R)-7-{[4-ciclopentil-3- (trifluorometil)fenil]metóxi}-1,2,3,4-tetraidrociclopenta[b]indol-3-il]acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e 2-amino-2-[2-(4-{[3- (benzilóxi)fenil]sulfanil}-2-clorofenil)etil]propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Agonista seletivo do receptor de S1P, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é 5-{5-[3- (trifluorometil)-4-{[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]óxi}fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H- benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Agonista seletivo do receptor de S1P, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal associada à miopia, neovascularização coroidal secundária, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana, glaucoma neovascular, retinite pigmentosa ou edema causado por fotocoagulação retiniana.
25. Agonista seletivo do receptor de S1P, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença oftálmica associada com neovascularização intraocular e/ou permeabilidade vascular intraocular aumentada é degeneração macular relacionada à idade exsudativa, retinopatia diabética, edema macular diabético, neovascularização coroidal associada à miopia, oclusão da artéria retiniana, oclusão de veia retiniana ou glaucoma neovascular.
26. Agonista seletivo do receptor de S1P, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é para o uso em injeção intraocular ou injeção intravítrea.
27. Agonista seletivo do receptor de S1P, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista seletivo do receptor de S1P é para o uso em injeção intravítrea.
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2760 DE 28-11-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |