ES2458615T3 - Derivado de triazol - Google Patents

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ES2458615T3
ES2458615T3 ES07708069.5T ES07708069T ES2458615T3 ES 2458615 T3 ES2458615 T3 ES 2458615T3 ES 07708069 T ES07708069 T ES 07708069T ES 2458615 T3 ES2458615 T3 ES 2458615T3
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Naoya Ono
Tetsuo Takayama
Fumiyasu Shiozawa
Hironori Katakai
Tetsuya Yabuuchi
Tomomi Ota
Makoto Yagi
Masakazu Sato
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A representa: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la Fórmula -SO-, un grupo representado por la Fórmula -SO2-, un grupo representado por la Fórmula -CH2-, o un grupo representado por la Fórmula -NR6-, donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo fenilo; R1A representa un átomo de hidrógeno; R2 representa: un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.

Description

Derivado de triazol
5 Campo de la técnica
La presente invención se refiere a derivados de triazol novedosos que tienen un efecto inhibidor en la unión entre esfingosina-1-fosfato que tiene diversas acciones fisiológicas y su receptor Edg-1 (receptor de gen de diferenciación endotelial de tipo 1, S1P1). La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que
10 comprenden estos compuestos como principios activos, y productos intermedios sintéticos para estos compuestos.
Antecedentes de la técnica
La esfingosina-1-fosfato (a la que se hace referencia en lo sucesivo en el presente documento como “S1P”) es un
15 lípido fisiológicamente activo que se genera cuando se metabolizan esfingolípidos (tipificados por esfingomielina) en células. Se sabe que S1P tiene una amplia diversidad de acciones tales como inducción de diferenciación celular, estimulación del crecimiento celular, inhibición de la motilidad celular e inhibición de apoptosis, y también se sabe que muestra acciones fisiológicas tales como angiogénesis, inducción de bradicardia, activación de células inflamatorias y activación de plaquetas (Documento no de patente 1).
20 Como receptores de S1P, se han notificado los siguientes 5 subtipos: Edg-1 (S1P1), Edg-3 (S1P3), Edg-5 (S1P2), Edg-6 (S1P4) y Edg-8 (S1P5) (Documento no de patente 2).
De entre estos subtipos, Edg-1 (S1P1) se expresa en gran medida en inmunocitos (por ejemplo, células T, células
25 dendríticas) y células endoteliales vasculares, lo que sugiere que Edg-1 contribuye profundamente a la migración de células T estimulada por S1P (Documento no de patente 3), migración de mastocitos (Documento no de patente 4), salida de células T y B de órganos linfoides (Documento no de patente 5) y angiogénesis (Documento no de patente 6), y está implicado en enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Crohn, colitis irritable, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, así como otras enfermedades tales como artritis
30 reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo después de trasplante de órganos, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis, degeneración macular relacionada con la edad, etc.
Por lo tanto, los ligandos para Edg-1 (S1P1) serían efectivos para el tratamiento o la prevención de estas enfermedades.
35 Los ligandos de Bdg-1 (S1P1) anteriormente conocidos incluyen determinados tipos de derivados de tiofeno (Documento no de patente 7), derivados de ácido fosfórico (Documentos de Patente 1 y 2, Documentos no de patente 8 y 9) y derivados de tiazolidina (Documento de Patente 3), derivados de ácido carboxílico (Documentos de Patente 4, 5, 6 y 8, Documentos no de patente 10 y 11), derivados que contienen grupo amino (Documento de
40 Patente 7), y derivados de pirrol (Documento de Patente 9).
Documento de Patente 1: WO2002-18395 Documento de Patente 2: JP 2003-137894 A Documento de Patente 3: JP 2002-332278 A
45 Documento de Patente 4: WO2002-092068 Documento de Patente 5: WO2003-105771 Documento de Patente 6: WO2004-058149 Documento de Patente 7: WO2004-103279 Documento de Patente 8: WO2005-058848
50 Documento de Patente 9: WO2005-123677 Documento no de patente 1: J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P Documento no de patente 2: Pharmacol Res 2003, 47: 401 Documento no de patente 3: FASEB J 2002, 16:1874
55 Documento no de patente 4: J Exp Med 2004, 199: 959 Documento no de patente 5: Nature 2004, 427: 355 Documento no de patente 6: J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222 Documento no de patente 7: J Biol Chem 2004, 279: 13839 Documento no de patente 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401
60 Documento no de patente 9: J Med Chem. 2004, 47: 6662 Documento no de patente 10: J Med Chem. 2005, 48: 6169 Documento no de patente 11: J Biol Chem. 2005; 280: 9833
Divulgación de la invención
Problemas a solucionar por la invención
5 La presente invención tiene como un objeto la provisión de un compuesto con una nueva estructura de esqueleto, ese compuesto tiene una acción de inhibición de la unión entre S1P y su receptor Edg-1 (S1P1) y es útil como un producto farmacéutico.
Medios para solucionar los problemas
10 Los inventores de la presente invención han realizado estudios diligentes en un intento de encontrar compuestos de ligando para Edg-1 (S1P1). Como resultado, estos han descubierto que el objeto se obtiene con un derivado de triazol de Fórmula (I) en lo sucesivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (una característica es que R3 en la fórmula es un grupo arilo opcionalmente sustituido). Este descubrimiento ha conducido a la realización de la
15 presente invención. El derivado de triazol de Fórmula (I) en lo sucesivo con esta característica es un compuesto completamente nuevo. A pesar de que están disponibles en el mercado, de Bionet, compuestos que tienen un grupo alquilo que se corresponde con R3 de la Fórmula (I) como reactivos, estos difieren en cuanto a su estructura con respecto a la del compuesto de la solicitud objeto, y no ha conocido en absoluto el uso farmacéutico de los compuestos de Bionet.
20 Lo siguiente son realizaciones de los derivados de triazol de Fórmula (I) y compuestos de Fórmula (II), que son productos intermedios de los derivados de triazol (en lo sucesivo en el presente documento, se hará referencia a la totalidad de los mismos como “compuestos de la presente invención”).
25 1. Un compuesto representado por la Fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A representa:
30 un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la Fórmula -SO-, un grupo representado por la Fórmula -SO2-,
35 un grupo representado por la Fórmula -CH2-, o un grupo representado por la Fórmula -NR6-, donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa:
40 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
45 un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo fenilo;
R1A representa un átomo de hidrógeno; R2 representa:
50 un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
55 R4 representa:
un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R5 representa: 5
(i)
un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
(ii)
un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en:
10 un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, y un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un
15 átomo de halógeno y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
(iii) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
(iv) un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
(v) un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, 20 (vi) un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
(vii) un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, o
(viii) un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido,
un grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico
25 aromático opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido; R3 representa:
un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, 30 un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido;
con la condición de que compuestos de la fórmula (I) con R1 = átomo de hidrógeno, R1A = átomo de hidrógeno, R2 = átomo de hidrógeno, -A-R3 = -NH-Fenilo, 35 R4 = átomo de hidrógeno y R5 = p-metilfenilo estén excluidos.
2. El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un átomo de oxígeno o un grupo representado por la Fórmula -NR6-.
40 3. El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un átomo de oxígeno.
4. El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un grupo
representado por la Fórmula -NH-. 45
5. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.
6. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 50 donde R4 es un átomo de hidrógeno.
7. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
8. El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo.
9. El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo 60 hidrocarburo aromático se selecciona de entre un grupo fenilo, un grupo naftilo, o un grupo antrilo.
10. El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado se selecciona de entre un grupo tetrahidronaftilo o un grupo indanilo.
11.
El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo heterocíclico aromático es un grupo heterocíclico aromático monocíclico o policíclico que contiene 2 -13 átomos de carbono y que tiene 1 -6 heteroátomos.
12.
El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo heterocíclico aromático se selecciona de entre el grupo que consiste en un grupo tienilo, un grupo furanilo, un grupo pirrolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzofuranilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzoxadiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo y un grupo pirazolopirimidinilo.
13.
El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado es un anillo heterocíclico obtenido por saturación parcial de un grupo heterocíclico aromático policíclico.
14.
El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado se selecciona de entre el grupo que consiste en un grupo dihidroquinolinonilo:
un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzodioxepinilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzoxazolilo y un grupo dihidrobenzoxazinilo.
15.
El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 y 9 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde en un caso en el que el grupo hidrocarburo aromático, el grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado, el grupo heterocíclico aromático, o el anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado está sustituido, el sustituyente o sustituyentes son 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo sulfamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxicarboniletilo, un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alquilamino que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene 2 -12 átomos de carbono, o un grupo morfolino), un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo cianoetoxi, un grupo alquenilo que tiene 2 -8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene 2 -8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 -8 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene 2 -7 átomos de carbono, un grupo trifluoroacetilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 -10 átomos de carbono, un grupo fenilo (el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo alcanoílo que tiene 2 -7 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono), un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo pirazolilo, un grupo 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-ilo, un grupo metilpirimidinilo, un grupo 2metilsulfanilpirimidin-4-ilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazol-5-ilo, un grupo 5-trifluorometil-isooxazol-3-ilo, un grupo piridiloxi, un grupo piridinacarbonilo, un grupo benzoílo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, un grupo triazolilo, un grupo alquiltio que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo bencenosulfonilo, un grupo pirrolidinasulfonilo, un grupo morfolinilsulfonilo, un grupo 4-piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo morfolino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo piperazino sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono y sustituido con un grupo dimetilamino, o un grupo representado por la Fórmula -NR7R8, donde cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono o un grupo dimetilamino), un grupo alcanoílo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen 1 -4 átomos de carbono, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, o un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, o R7 y R8 opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que R7 y R8 están unidos, un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo dimetilenodioxi, un grupo oxo, o un grupo hidroxilo, un grupo metoxietilureido, un grupo piridiletoxicarbonilamino.
16.
Una preparación farmacéutica, que comprende el compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 -15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17.
La preparación farmacéutica de la realización 16, que es para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, tal como enfermedad de Crohn, colitis de hipersensibilidad, síndrome de Sjogren, esclerosis
múltiple y lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo de transplante de órganos, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis o degeneración macular relacionada con la edad.
18. Un compuesto representado por la fórmula
o una sal del mismo, donde R1, R2 y R3 se definen en la realización 1.
19. Un compuesto representado por la fórmula
15 o una sal del mismo, donde R1, R2 y R3 se definen en la realización 1.
20. El compuesto de la realización 18 o 19, o una sal del mismo, donde R2 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
20 21. El compuesto de la realización 18 o 19, o una sal del mismo, donde R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo.
22. El compuesto de una cualquiera de la realización 18 a 21, o una sal del mismo, donde R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.
25 La presente invención se describe con detalle tal como sigue.
El término “átomo de halógeno” significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo.
30 El término “grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono” se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo y un grupo n-hexilo.
35 El término “grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono” se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
40 El término “grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono” se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1,3-butadienilo, un grupo 2-metilalilo, un grupo 2-metil-propenilo, un grupo 2-pentenilo y un grupo 3-metil-but-2-enilo.
45 El término “grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono” se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que contiene 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo etinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 2butinilo, un grupo 1-metil-prop-2-inilo, un grupo 2-pentinilo y un grupo 4-pentinilo.
El término “grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono” se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que
50 contiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi y un grupo hexiloxi.
El término “grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono” se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que 55 contiene 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un
grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo noctilo y un grupo n-hexadecilo.
5 El término “grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono” se refiere a un grupo alquiltio lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo pentiltio y un grupo hexiltio.
El término “grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono” se refiere a un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propano-2-sulfonilo y un grupo hexanosulfonilo.
El término “grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono” se refiere a un grupo alcoxicarbonilo lineal
o ramificado que contiene 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupo alcanoílo que tiene de 2 a 7
15 átomos de carbono tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y un grupo t-butoxicarbonilo, así como un grupo octiloxicarbonilo.
El término “grupo alcanoílo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono” se refiere a un grupo alcanoílo lineal o ramificado que contiene 2 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo butanoílo y un grupo hexanoílo.
El término “grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono” se refiere a un grupo alcanoílo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propanoílo y un grupo butanoílo.
25 Se pretende que la expresión “grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene de 1 a 6 átomos de carbono” incluya, por ejemplo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo isopropilamino, un grupo hexilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dimetilamino, un grupo diisopropilamino y un grupo dihexilamino.
Se pretende que la expresión “grupo aminosulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene de 1 a 6 átomos de carbono” incluya, por ejemplo, un grupo sulfamoílo, un grupo dimetilaminosulfonilo y un grupo dietilaminosulfonilo.
35 Se pretende que la expresión “grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono” incluya un grupo carbamoílo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo y un grupo propilcarbamoílo.
La expresión “grupo piperazino que puede estar sustituido” o “grupo piperazino opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo piperazino que puede estar sustituido (preferiblemente en su átomo de nitrógeno) con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (donde dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono), un grupo formilo, un grupo alcanoílo que tiene 2 -7 átomos de
45 carbono, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -4 átomos de carbono, un grupo aminosulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -6 átomos de carbono y un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono. Ejemplos específicos incluyen un grupo piperazino, un grupo metilpiperazino, un grupo isopropilpiperazino, un grupo dimetilaminoetilpiperazino y un grupo acetilpiperazino.
El término “grupo hidrocarburo saturado monocíclico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y que tiene un átomo o átomos de nitrógeno como un átomo o átomos de anillo” significa un grupo hidrocarburo saturado monocíclico de 3 a 9 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como átomos de formación de anillo y sustituido en un átomo de carbono de anillo. Los ejemplos del grupo hidrocarburo saturado monocíclico incluyen grupos aziridinilo,
55 grupos azetidinilo, grupos pirrolidinilo, y grupos piperidinilo (por ejemplo, grupos 4-piperidinilo).
El término “grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno” se refiere a un anillo insaturado de 5
o 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno como sus miembros de anillo. Los ejemplos incluyen un grupo pirrolilo (por ejemplo, un grupo pirrol-1-ilo), un grupo imidazol-1-ilo (por ejemplo, un grupo imidazolilo), un grupo pirazolilo, un grupo triazol-4-ilo (por ejemplo, un grupo [1,2,4]triazol-4-ilo) y un grupo piridilo.
Se pretende que el anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros formado por RA y RB junto con el átomo de nitrógeno con el que RA y RB están unidos incluya un grupo aziridinilo, un grupo azetidinilo y un grupo pirrolidinilo.
65 Se pretende que el anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros formado por R7 y R8 (o RC y RD) junto con el átomo de nitrógeno con el que R7 y R8 (o RC y RD) están unidos incluya un grupo aziridinilo, un grupo azetidinilo, un
grupo pirrolidinilo y un grupo piperidinilo.
El término “grupo arilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, un grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado, un grupo heterocíclico aromático, o un anillo heterocíclico 5 aromático parcialmente saturado. El grupo hidrocarburo aromático se refiere a, por ejemplo, un grupo hidrocarburo aromático que contiene 6 -14 átomos de carbono, incluyendo un grupo fenilo, un grupo naftilo y un grupo antrilo.
El grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado se refiere a un grupo obtenido por saturación parcial de un grupo hidrocarburo aromático policíclico que tiene 6 -14 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo tetrahidronaftilo y un grupo indanilo.
El grupo heterocíclico aromático se refiere a un grupo heterocíclico aromático monocíclico o policíclico que contiene 2 -13 átomos de carbono y que tiene 1 -6 heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre y / o átomos de nitrógeno). Los ejemplos incluyen un grupo tienilo, un grupo furanilo, un grupo pirrolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo
15 isoxazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzofuranilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzoxadiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo y un grupo pirazolopirimidinilo (por ejemplo, un grupo 5,7-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo).
El anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado se refiere a un anillo heterocíclico obtenido por saturación parcial de un grupo heterocíclico aromático policíclico. Un anillo heterocíclico de este tipo puede estar sustituido con un grupo oxo. Los ejemplos incluyen un grupo dihidroquinolinonilo:
un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzodioxepinilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzoxazolilo y un grupo dihidrobenzoxazinilo.
En un caso en el que dicho grupo arilo está sustituido, los sustituyentes para el grupo arilo incluyen los que se enumeran en lo sucesivo y el grupo arilo puede estar sustituido con 1 a 5 de estos sustituyentes:
un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo sulfamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo
35 metoxicarboniletilo, un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alquilamino que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene 2 -12 átomos de carbono, o un grupo morfolino), un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo cianoetoxi, un grupo alquenilo que tiene 2 -8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene 2 -8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 -8 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene 2 -7 átomos de carbono, un grupo trifluoroacetilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 -10 átomos de carbono, un grupo fenilo (el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo alcanoílo que tiene 2 -7 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono), un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono,
45 un grupo pirazolilo, un grupo 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-ilo, un grupo metilpirimidinilo, un grupo 2metilsulfanilpirimidin-4-ilo, un grupo oxazolilo (por ejemplo, un grupo oxazol-5-ilo), un grupo isooxazol-5-ilo, un grupo 5-trifluorometilisooxazol-3-ilo, un grupo piridiloxi (por ejemplo, un grupo 4-piridiloxi), un grupo piridinacarbonilo, un grupo benzoílo, un grupo pirrolilo (por ejemplo, un grupo pirrol-1-ilo), un grupo imidazolilo (por ejemplo, un grupo imidazol-1-ilo), un grupo tiazolilo, un grupo [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, un grupo triazolilo (por ejemplo, un grupo [1,2,4]triazol-4-ilo), un grupo alquiltio que tiene 1 -6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metiltio), un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metanosulfonilo), un grupo bencenosulfonilo, un grupo pirrolidinasulfonilo, un grupo morfolinilsulfonilo, un grupo 4-piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo morfolino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo piperazino sustituido
55 con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono y sustituido con un grupo dimetilamino, o un grupo representado por la Fórmula -NR7R8, donde cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono o un grupo dimetilamino), un grupo alcanoílo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen 1 -4 átomos de carbono, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo
dimetilaminosulfonilo, o un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, o R7 y R8 opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que R7 y R8 están unidos, un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo dimetilenodioxi, un grupo oxo, o un grupo hidroxilo, (por ejemplo, grupos acetamida, grupos dimetilamino, grupos metilureido, grupos butilureido, grupos
5 trimetilureido, morfolinilcarbonilamino), un grupo metoxietilureido, un grupo piridiletoxicarbonilamino.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal con un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, amonio o un alquilamonio, o una sal con un ácido mineral o un ácido orgánico. Los ejemplos incluyen una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de amonio, una sal de aluminio, una sal de trietilamonio, una sal de acetato, una sal de propionato, una sal de butirato, una sal de formiato, una sal de trifluoroacetato, una sal de maleato, una sal de tartrato, una sal de citrato, una sal de estearato, una sal de succinato, una sal de etilsuccinato, una sal de lactobionato, una sal de gluconato, una sal de glucoheptato, una sal de benzoato, una sal de metanosulfonato, una sal de etanosulfonato, una sal de 2-hidroxietanosulfonato, una sal de bencenosulfonato, una sal de paratoluenosulfonato, una sal de sulfato, una sal de malato, una sal de aspartato, una sal de glutamato, una
15 sal de adipato, una sal con cisteína, una sal con N-acetilcisteína, una sal de clorhidrato, una sal de bromhidrato, una sal de fosfato, una sal de sulfato, una sal de yodhidrato, una sal de nicotinato, una sal de oxalato, una sal de picrate, una sal de tiocianato, una sal de undecanoato, una sal con un polímero de acrilato, y una sal con un polímero de carboxivinilo.
Los compuestos de la presente invención pueden tener estereoisómeros que incluyan isómeros ópticos, diaestereoisómeros e isómeros geométricos. La totalidad de estos estereoisómeros y mezclas de los mismos también caen dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos y productos intermedios de la presente invención también pueden existir, por ejemplo, como tautómeros de cetoenol.
25 Tal como se muestra en el Ejemplo de Prueba en lo sucesivo, los compuestos de la presente invención muestran una actividad intensa en una acción de inhibición de la unión entre S1P y su receptor, Edg-1 (S1P1). Por lo tanto, se espera que los compuestos tengan efectos preventivos o terapéuticos sobre enfermedades autoinmunitarias, tal como enfermedad de Crohn, colitis de hipersensibilidad, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, y enfermedades tales como artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo de transplante de órganos, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis y degeneración macular relacionada con la edad.
Se describen tal como sigue realizaciones preferidas del compuesto de la presente invención.
Un ejemplo preferido de A es un átomo de oxígeno o -NR6-(se prefiere que R6 sea hidrógeno). Un ejemplo más 35 preferido de A es un átomo de oxígeno.
Un ejemplo preferido de R1 es un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono o un grupo bencilo. Más preferido es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo bencilo, e incluso más preferido es un grupo metilo.
R1A es un átomo de hidrógeno.
Ejemplos preferidos de R2 son un grupo etilo y un grupo ciclopropilo.
Un ejemplo preferido de R4 es un átomo de hidrógeno.
45 En una realización preferidas, R3 es: un grupo fenilo opcionalmente sustituido; un grupo 2-naftilo (el grupo naftilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono); un grupo 3-pirazolilo (el grupo pirazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo, y un átomo de halógeno); o un grupo 5-benzotiazolilo, un grupo 5-benzotiadiazolilo, un grupo 7dihidroquinolinonilo, un grupo 7-isoquinolinilo, un grupo 7-quinolinilo, un grupo 3-piridilo, o un grupo indolilo (preferiblemente un grupo 6-indolilo), cada uno opcionalmente sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen 1 6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo).
55 El “grupo fenilo opcionalmente sustituido” en la realización preferida de R3 incluye grupos fenilo no sustituidos y grupos fenilo sustituidos (A)-(C) en lo sucesivo:
(A)
un grupo fenilo sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 -8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un sustituyente
o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -4 átomos de carbono, un grupo morfolino y un grupo fenilo), un átomo de halógeno, un grupo trifluorometoxi, un grupo fenoxi, un grupo fenilo, un grupo 1-pirrolilo, y -NRARB (RA y RB son
65 grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -6 átomos de carbono, o RA y RB opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que RA y RB están unidos, un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros),
un grupo fenilo sustituido en la posición 4 que está opcionalmente sustituido además en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono;
(B) un grupo fenilo sustituido en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en
5 un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono y un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1
4 átomos de carbono, un grupo morfolino y un grupo fenilo), un grupo fenilo sustituido en la posición 3 que está opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -6 átomos de carbono, o está opcionalmente sustituido además en la posición 4 con un átomo de halógeno; y
(C) un grupo fenilo sustituido en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en grupos que contienen nitrógeno (i)-(v) en lo sucesivo y, en algunos casos, opcionalmente sustituido además en la posición 4 con un átomo de halógeno, grupos que contienen nitrógeno que preferiblemente tienen un nitrógeno terciario y están unidos al grupo fenilo en un átomo de nitrógeno:
(i)
un grupo hidrocarburo saturado monocíclico que tiene 2 -7 átomos de carbono, que tiene un átomo o átomos de nitrógeno como un átomo o átomos de anillo, y sustituido con un grupo fenilo en un átomo de carbono (el grupo hidrocarburo saturado está opcionalmente sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen 1 -6 átomos de carbono) (por ejemplo, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen 1 -6 átomos de carbono, tales como un grupo 4-piperidinilo);
(ii)
un grupo hidrocarburo insaturado monocíclico que contiene nitrógeno (por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo);
(iii) un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen 1 -6 átomos de carbono, tales como un grupo morfolino;
25 (iv) un grupo piperazino opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo piperazino opcionalmente sustituido (preferiblemente en un átomo de nitrógeno que constituye un anillo) con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -4 átomos de carbono y un grupo morfolino) y un grupo alcanoílo que tiene 2 -7 átomos de carbono); y
(v) Fórmula -NR7R8, en la que cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo morfolino, un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono), un grupo
35 alcanoílo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -4 átomos de carbono, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo aminosulfonilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -6 átomos de carbono, o un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, o R7 y R8 opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que R7 y R8 están unidos, un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo dimetilenodioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo.
Se prefiere que la Fórmula -NR7R8 en el artículo (v) en lo que antecede sea -NRCRD tal como se define en lo sucesivo.
45 Cada uno de RC y RD representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo cada uno de los cuales tiene 1 -4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi que tiene 1 -4 átomos de carbono), un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, o un grupo metilsulfonilo, o RC y RD opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que RC y RD están unidos, un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo dimetilenodioxi, un grupo oxo y un grupo hidroxilo.
55 En una realización especialmente preferida, R3 es un grupo fenilo sustituido en la posición 4 con un átomo de flúor o un átomo de cloro, un grupo 6-indolilo, y grupos que contienen nitrógeno (i), (iv), y (v) que se muestran en el artículo
(C) en lo que antecede, un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo anterior que está opcionalmente sustituido además en la posición 4 con un átomo de halógeno.
En una realización preferida, R5 es: un grupo alquilo que tiene 1 -10 átomos de carbono (preferiblemente 1 -6 átomos de carbono) y sustituido con un grupo cicloalquilo que tiene 3 -8 átomos de carbono; un grupo alquilo que tiene 1 -10 átomos de carbono (preferiblemente 1 -6 átomos de carbono) y sustituido con un grupo naftilo; un grupo alquenilo que tiene 2 -8 átomos de carbono (preferiblemente 2 -6 átomos de carbono) y sustituido con un grupo fenilo; un grupo fenilo o un grupo naftilo (preferiblemente grupo 2-naftilo) cada uno opcionalmente sustituido con 1 65 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo trifluorometoxi, un grupo
difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene 2 -7 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 -7 átomos de carbono y un grupo ciano; un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 5 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo metoxicarbonilo; un grupo furanilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo, y un átomo de halógeno; un grupo tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo oxazolilo, y un átomo de halógeno; o un grupo benzotienilo (preferiblemente un grupo 2-benzotienilo), un grupo fenilo condensado con un anillo de hidrocarburo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener uno o dos átomos de oxígeno como átomos de formación de anillo (por ejemplo, un grupo dihidrobenzodioxepinilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo indanilo), un grupo tiadiazolilo, un grupo benzoxadiazolilo,
15 o un grupo benzotiadiazolilo (preferiblemente grupos 5-benzotiadiazolilo), cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo) y un átomo de halógeno.
En una realización preferida de R5, ejemplos del “grupo fenilo que está opcionalmente sustituido” incluyen un grupo fenilo no sustituido, un grupo fenilo sustituido con 1 -5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo), un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metoxi), y un átomo de halógeno y un grupo fenilo sustituido en la posición o bien 3 o bien 4 o ambas y sustituido con 1 -3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene 1
25 6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metoxi), un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilsulfonilo), un grupo metoxicarbonilo, un grupo acetilo y un grupo ciano, preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo metilo y un grupo metoxi, y más preferiblemente un átomo de halógeno.
En una realización preferida de R5, un ejemplo del “grupo naftilo que está opcionalmente sustituido” es un grupo naftilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes (preferiblemente 1 -3 sustituyentes) seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo), un grupo ciano y un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de
35 carbono (preferiblemente un grupo metilsulfonilo). Más preferiblemente, este es un grupo naftilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo ciano. Los ejemplos en un caso de un grupo 2-naftilo incluyen un grupo 2-naftilo no sustituido y un grupo 2-naftilo sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (sustituido en cualquier posición, preferiblemente en la posición 5, 7 y / u 8) y otros sustituyentes (sustituidos en la posición 5, 7 y / u 8). Los ejemplos en un caso de un grupo 1-naftilo incluyen un grupo 1-naftilo no sustituido y un grupo 1-naftilo sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (sustituido en cualquier posición) y otros sustituyentes, preferiblemente un átomo de halógeno (sustituido preferiblemente en la posición 4).
45 En una realización especialmente preferida, R5 es un grupo fenilo sustituido en las posiciones 3 y 4 con un átomo de halógeno, un grupo 2-naftilo no sustituido y un grupo 2-naftilo sustituido en la posición 5, 7 y / u 8 con un sustituyente
o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo ciano.
Lo siguiente son combinaciones de R3 y R5 que son especialmente preferidas. En un caso en el que R3 es un grupo fenilo sustituido en la posición 4 con un átomo de flúor o un átomo de cloro, R5 es: un grupo alquilo que tiene 1 -10 átomos de carbono (preferiblemente 1 -6 átomos de carbono) y sustituido con un grupo naftilo; un grupo alquenilo que tiene 2 -8 átomos de carbono (preferiblemente 2 -6 átomos de carbono) y sustituido con un grupo fenilo; un 55 grupo fenilo sustituido (por ejemplo, un grupo fenilo sustituido con 1 -5 grupos metilo, un grupo fenilo sustituido en la posición o bien 3 o bien 4 o ambas y sustituido con 1 -3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 un átomo de carbono (preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo), un átomo de halógeno, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo vinilo), un grupo metoxicarbonilo, un grupo acetilo y un grupo ciano; un grupo benzotienilo; un grupo naftilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo), un grupo ciano y un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilsulfonilo); un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un 65 grupo metilo y un grupo metoxicarbonilo; un grupo tienilo sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo); un grupo benzodioxolilo; un grupo dihidrobenzodioxinilo; un
grupo dihidrobenzofuranilo; un grupo tetrahidronaftilo; un grupo indanilo; o un grupo benzotiadiazolilo (preferiblemente un grupo 5-benzotiadiazolilo).
En un caso en el que R3 es un grupo 6-indolilo, R5 es: un grupo alquilo que tiene 1 -10 átomos de carbono
5 (preferiblemente 1 -6 átomos de carbono) y sustituido con un grupo naftilo; un grupo alquenilo que tiene 2 -8 átomos de carbono (preferiblemente 2 -6 átomos de carbono) y sustituido con un grupo fenilo; un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo fenilo no sustituido, un grupo fenilo sustituido con 1 -5 grupos metilo, un grupo fenilo sustituido en la posición o bien 3 o bien 4 o ambas y sustituido con 1 -3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente
10 un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo), un átomo de halógeno, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo vinilo), un grupo metoxicarbonilo, un grupo acetilo y un grupo ciano); un grupo benzotienilo; un grupo naftilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente
15 un grupo metilo), un grupo ciano y un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilsulfonilo); un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo metoxicarbonilo; o un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo indanilo, o un grupo benzotiadiazolilo (preferiblemente, un
20 grupo 5-benzotiadiazolilo), cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo) y un átomo de halógeno.
En un caso en el que R3 es de la realización que se muestra en el artículo (C) en lo que antecede, R5 es: un grupo
25 alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono y sustituido con un grupo cicloalquilo que tiene 3 -8 átomos de carbono; un grupo alquilo que tiene 1 -10 átomos de carbono (preferiblemente 1 -6 átomos de carbono) y sustituido con un grupo naftilo; un grupo alquenilo que tiene 2 -8 átomos de carbono (preferiblemente 2 -6 átomos de carbono) y sustituido con un grupo fenilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo fenilo no sustituido, un grupo fenilo sustituido con 1 -5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo
30 que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo) y un átomo de halógeno, un grupo fenilo sustituido en la posición 3 o 4 o ambas y sustituido con 1 -3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo metoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilsulfonilo), un
35 grupo metoxicarbonilo, un grupo acetilo y un grupo ciano; un grupo naftilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo), un grupo ciano y un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilsulfonilo); un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6
40 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo) y un grupo metoxicarbonilo; un grupo tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo oxazolilo, y un átomo de halógeno; un grupo furanilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono
45 (preferiblemente un grupo metilo), un grupo trifluorometilo, y un átomo de halógeno; o un grupo benzotienilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo indanilo, un grupo tiadiazolilo (preferiblemente un grupo 5-tiadiazolilo), un grupo benzoxadiazolilo, o un grupo benzotiadiazolilo (preferiblemente un grupo 5-benzotiadiazolilo), cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos
50 de carbono (preferiblemente un grupo metilo) y un átomo de halógeno.
Un compuesto ópticamente activo preferido del presente compuesto que tiene R1A que es un átomo de hidrógeno tiene la estructura en lo sucesivo.
El compuesto de la presente invención puede sintetizarse por, por ejemplo, el método que se describe en lo sucesivo.
[Fórmula 5]
5 (en la que R1, R1A, R2, R3, y R5 son como se han definido anteriormente, R’ representa un grupo alquilo que tiene 1
6 átomos de carbono, R’’ representa un grupo protector para un grupo amino, grupo protector que es estable en una condición básica (por ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo), L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo, un grupo alquilsulfoniloxi, tal como un grupo metanosulfoniloxi y un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo
10 arilsulfoniloxi, un grupo 2-oxo-1-oxazolilo), y A1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo representado por -NR6-, donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono.)
En la presente invención, un compuesto que tiene A que es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo 15 representado por -NR6-puede sintetizarse por, por ejemplo, el método que se muestra en el Esquema 1.
El compuesto representado por la Fórmula (b) puede obtenerse al permitir que el compuesto representado por la Fórmula (a) reaccione con hidrazina en un disolvente o en ausencia de un disolvente. La cantidad de la hidrazina que se usa es, en general, 1 -30 equivalentes en peso con respecto al Compuesto (a), preferiblemente 5 -30
20 equivalentes en peso. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen alcoholes tales como metanol y etanol. La temperatura de reacción es, en general, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción es, en general, 12 -24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y los compuestos de partida.
25 El compuesto representado por la Fórmula (d) puede obtenerse al permitir que el compuesto representado por la Fórmula (b) reaccione con el compuesto representado por la Fórmula (c) en un disolvente o en ausencia de un disolvente. La cantidad del compuesto representado por la Fórmula (c) que va a usarse es, en general, 1 -3 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (b), preferiblemente 1,1 -1,5
30 equivalentes en peso. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Por ejemplo, alcoholes, tales como metanol y etanol, e hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y cloroformo, se usan preferiblemente. La temperatura de reacción es, en general, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción es, en general, de 30 minutos a 24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y los compuestos de partida.
El compuesto representado por la Fórmula (e) puede obtenerse al permitir que el compuesto de Fórmula (d) reaccione con una base en un disolvente o en ausencia de un disolvente para ciclarse. La base que va a usarse incluye hidróxidos de metal alcalino tal como NaOH y KOH, y sales de metales alcalinos, tales como NaHCO3 y K2CO3. La cantidad de la base que se usa es 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado
5 por la Fórmula (d), preferiblemente 1,1 -1,5 equivalentes en peso. Si un disolvente es necesario, lo siguiente puede usarse como disolvente: agua, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como dioxano y tetrahidrofurano (THF), y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción es, en general, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 30 minutos a 24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y los compuestos de partida.
El compuesto representado por la Fórmula (g) puede obtenerse al permitir que, en un disolvente o en ausencia de un disolvente, el compuesto representado por la Fórmula (e) reaccione con el compuesto representado por la Fórmula (f) en presencia de una base. La cantidad del compuesto representado por la Fórmula (f) que va a usarse es, en general, 1 -5 equivalentes en peso, preferiblemente 1,1 -1,5 equivalentes en peso, con respecto al
15 compuesto representado por la Fórmula (e). La base que va a usarse incluye hidróxidos de metal alcalino, tal como NaOH y KOH, sales de metal alcalino, tal como NaHCO3 yK2CO3, y aminas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, y diisopropilamina. La cantidad de la base que se usa es 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (e), preferiblemente 1,0 -3,0 equivalentes en peso. La temperatura de reacción es de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0 ºC a la temperatura ambiente. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen agua, éteres tales como dioxano y THF, dimetilformamida (DMF), N,N’-dimetilacetamida (DMA), N,N’-dimetilpropilenourea (DM-PU), hexametilfosforamida (HMPA), y disolventes mixtos de los mismos. El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 30 minutos a 24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y los compuestos de partida.
25 El compuesto representado por la Fórmula (h) puede obtenerse al permitir que el compuesto representado por la Fórmula (g) reaccione con un oxidante en un disolvente. Los ejemplos del oxidante que va a usarse incluyen peroxiácidos orgánicos tales como ácido m-cloroperbenzoico, monoperftalato de magnesio hexahidratado, ácido peroxiacético, y ácido peroxifórmico, peróxidos inorgánicos u orgánicos tales como peróxido de hidrógeno, anhídrido ftálido / aducto de peróxido de hidrógeno -urea, hidroperóxido de terc-butilo, e hidroperóxido de cumeno, peryodato de sodio, Oxone (marca registrada), N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, cloramina-T, hipoclorito de terc-butilo, diacetato de yodobenceno, y complejo de adición de bromo-1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. La cantidad del oxidante que se usa es 2 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (g), preferiblemente 2 -3 equivalentes en peso. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está
35 particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo. La temperatura de reacción es de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente 0 ºC-40 ºC. El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 30 minutos a 24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
El compuesto representado por la Fórmula (i) o una sal del compuesto puede obtenerse al someter el compuesto representado por la Fórmula (h) a desprotección de un grupo amino en un disolvente en una condición convencional, por ejemplo, permitiendo que este reaccione con un ácido. Los ejemplos del ácido que se usa incluyen ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico). La cantidad
45 del ácido que se usa es 1 -50 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (h). La temperatura de reacción es de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de la temperatura ambiente hasta 40 ºC. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo. El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 30 minutos a 24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
El compuesto representado por la Fórmula (k) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede obtenerse al permitir que, en un disolvente o en ausencia de un disolvente, el compuesto representado por la Fórmula (i) reaccione con el compuesto representado por la Fórmula (j) (en la que A1 representa un átomo de 55 oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo representado por la Fórmula -NR6-, y R3 es como se ha definido anteriormente) en presencia de una base y, cuando sea necesario, formar una sal. La cantidad del compuesto de Fórmula (j) que va a usarse es, en general, 1 -5 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (i), preferiblemente 1 -3 equivalentes en peso. Los ejemplos de la base que se usa incluyen sales de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, hidróxido de sodio, dimsil sodio, hidruro de sodio, amida de sodio, tercbutoxipotasio, y terc-butoxisodio, aminas, tales como trietilamina, diisopropilamina, pirrolidina, y piperidina, acetato de sodio, y acetato de potasio. La cantidad de la base que se usa es, en general, 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (i), preferiblemente 1 -3 equivalentes en peso. La temperatura de reacción es de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, y este puede realizarse a presión ordinaria, presión 65 aumentada, irradiación de microondas, o similar. El disolvente de reacción que va a usarse incluye éteres tales como dioxano y THF, DMF, DMA, DMPU, HMPA, o similar, o disolventes mixtos de los mismos. El tiempo de reacción es,
en general, un periodo de 1 -12 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
El compuesto representado por la Fórmula (m) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede obtenerse al permitir que, en un disolvente o en ausencia de un disolvente, el compuesto representado por la 5 Fórmula (k) reaccione con el compuesto representado por la Fórmula (1) en presencia de una base y, cuando sea necesario, formar una sal. La cantidad del compuesto representado por la Fórmula (1) que se usa es 1 -5 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (k), preferiblemente 1 -1,2 equivalentes en peso. La base que va a usarse incluye hidróxidos de metal alcalino, tal como NaOH y KOH, sales de metal alcalino, tal como NaHCO3 yK2CO3, o aminas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, y diisopropilamina. 10 La cantidad de la base que se usa es 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (k), preferiblemente 1,0 -3,0 equivalentes en peso. La temperatura de reacción es de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0 ºC a la temperatura ambiente. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, éteres tales como 15 dioxano y THF, y disolventes mixtos de los mismos. El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 30 minutos
a 24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
[Fórmula 6]
(en la que R1, R1A, R2, R3, R4, R5, R’, R’’, A, y L son como se han definido anteriormente, y R41 es el mismo que R4 excluyendo el átomo de hidrógeno).
En la presente invención, un compuesto que tiene A representado por la Fórmula -SO-o la Fórmula -SO2-puede 5 sintetizarse por el método que se muestra en el Esquema 2.
El compuesto representado por la Fórmula (m2), el compuesto representado por la Fórmula (m3), o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos pueden obtenerse al permitir que, de entre los compuestos que se obtienen en el Esquema 1 y representado por la Fórmula (m), el compuesto representado por la Fórmula (m1) que tiene A1 que es un átomo de azufre reaccione con un oxidante y, cuando sea necesario, formar una sal. Los ejemplos del oxidante que va a usarse incluyen peroxiácidos orgánicos tales como ácido m-cloroperbenzoico, monoperftalato de magnesio hexahidratado, ácido peroxiacético, y ácido peroxifórmico, peróxidos inorgánicos u orgánicos tales como peróxido de hidrógeno, anhídrido ftálido / aducto de peróxido de hidrógeno -urea, hidroperóxido de terc-butilo, e hidroperóxido de cumeno, peryodato de sodio, Oxone (marca registrada), N
15 bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, cloramina-T, hipoclorito de terc-butilo, diacetato de yodobenceno, y complejo de adición de bromo-1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. La cantidad del oxidante que se usa es 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (m1), preferiblemente 1 -3 equivalentes en peso. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo. La temperatura de reacción es -78 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente 0 º -40 ºC. El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 30 minutos a 24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
En la presente invención, un compuesto que tiene A representado por -CH2-puede sintetizarse por el método que se 25 muestra en el Esquema 3.
El compuesto representado por la Fórmula (o) puede obtenerse al permitir que el compuesto representado por la Fórmula (a) reaccione con el compuesto representado por la Fórmula (n) (R2 es como se ha definido anteriormente) en un disolvente o en ausencia de un disolvente. La cantidad del compuesto representado por la Fórmula (n) que va a usarse es 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (a), preferiblemente 1 -1,2 equivalentes en peso. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen alcoholes tales como metanol y etanol. La temperatura de reacción es, en general, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de la temperatura ambiente hasta 50 ºC. El tiempo de reacción es, en general, un
35 periodo de 12 -24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
El compuesto representado por la Fórmula (p) puede obtenerse al permitir que el compuesto representado por la Fórmula (o) reaccione con un reactivo de Lawesson en un disolvente o en ausencia de un disolvente. La cantidad del reactivo de Lawesson que se usa es 1 -5 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (o), preferiblemente 1 -1,2 equivalentes en peso. El disolvente de reacción que va a usarse incluye éteres tales como dioxano y THF, y disolventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción es de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de la temperatura ambiente hasta 50 ºC. El tiempo de reacción es, en general, 1 -12 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y los compuestos de partida.
45 El compuesto representado por la Fórmula (r) puede obtenerse al permitir que el compuesto representado por la Fórmula (p) reaccione con el compuesto representado por la Fórmula (q) en presencia de un compuesto de mercurio. La cantidad del compuesto representado por la Fórmula (q) que va a usarse es 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (p), preferiblemente 1 -1,2 equivalentes en peso. Los ejemplos del compuesto de mercurio incluyen HgCl2 y Hg(OAc)2. La cantidad del compuesto de mercurio que se usa es 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (p), preferiblemente 1 -1,2 equivalentes en peso. El disolvente que va a usarse incluye acetonitrilo, THF, dioxano, y similares. La temperatura de reacción es de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de la temperatura ambiente hasta 50 ºC. El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 12 -48 horas, pero este
55 depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
El compuesto representado por la Fórmula (kl) o una sal del compuesto puede obtenerse al someter el compuesto representado por la Fórmula (r) a desprotección de un grupo amino en un disolvente en una condición convencional, por ejemplo, permitiendo que este reaccione con un ácido. Los ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico). La cantidad del ácido que se usa es 1 -50 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (r). La temperatura de reacción es de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de la temperatura ambiente hasta 40 ºC. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea 65 inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo. El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 30 minutos a 24 horas, pero este
depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
El compuesto representado por la Fórmula (m4) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede obtenerse al permitir que, en un disolvente o en ausencia de un disolvente, el compuesto representado por la 5 Fórmula (kl) reaccione con el compuesto representado por la Fórmula (1) en presencia de una base y, cuando sea necesario, formar una sal. La cantidad del compuesto representado por la Fórmula (1) que va a usarse es 1 -5 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (kl), preferiblemente 1 -1,2 equivalentes en peso. La base que va a usarse incluye hidróxidos de metal alcalino, tal como NaOH y KOH, sales de metal alcalino, tal como NaHCO3 yK2CO3, y aminas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, y diisopropilamina. 10 La cantidad de la base es 1 -10 equivalentes en peso, preferiblemente 1,0 -3,0 equivalentes en peso. La temperatura de reacción es de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0 ºC a la temperatura ambiente. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, éteres tales como dioxano y THF, y disolventes mixtos de los mismos.
15 El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 30 minutos a 24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
El compuesto representado por la Fórmula (u) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede obtenerse al permitir que, en un disolvente o en ausencia de un disolvente, el compuesto representado por la 20 Fórmula (m5) reaccione con el compuesto representado por la Fórmula (s) en presencia de una base y, cuando sea necesario, formar una sal. La cantidad del compuesto representado por la Fórmula (s) que va a usarse es, en general, 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (m5), preferiblemente 1,1 -1,5 equivalentes en peso. La base que va a usarse incluye hidróxidos de metal alcalino, tal como NaOH y KOH, sales de metal alcalino, tal como NaHCO3 yK2CO3, y aminas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, y 25 diisopropilamina. La cantidad de la base que se usa es 1 -10 equivalentes en peso con respecto al compuesto representado por la Fórmula (m5), preferiblemente 1,0 -3,0 equivalentes en peso. La temperatura de reacción es de 0 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0 ºC a la temperatura ambiente. Un disolvente que va a usarse cuando sea necesario no está particularmente limitado, a condición de que este sea inerte. Los ejemplos del disolvente que va a usarse incluyen agua, éteres tales como dioxano y THF, dimetilformamida (DMF), N,N’
30 dimetilacetamida (DMA), N,N’-dimetilpropilenourea (DMPU), hexametilfosforamida (HMPA), y disolventes mixtos de los mismos. El tiempo de reacción es, en general, un periodo de 30 minutos a 24 horas, pero este depende de la temperatura de reacción y el compuesto de partida.
Además, un grupo funcional puede introducirse en R3 al llevar a cabo la protección, desprotección, transformación 35 de grupo funcional en el proceso que se ha descrito en lo que antecede.
Para su uso como preparaciones farmacéuticas, los compuestos de la presente invención pueden complementarse con excipientes, diluyentes, reguladores de pH, solubilizantes y así sucesivamente, de uso común, y entonces formularse usando técnicas convencionales en comprimidos, gránulos, píldoras, cápsulas, polvos, soluciones,
40 suspensiones, inyecciones, etc. Las preparaciones farmacéuticas obtenidas de este modo pueden administrarse como formulaciones orales o parenterales.
El compuesto de la presente invención puede administrarse a un paciente adulto en una dosis de 1 -1000 mg por día en una dosis o en varias dosis separadas. Esta dosificación puede aumentarse o reducirse de acuerdo con el 45 tipo de enfermedad, la edad, el peso, y los síntomas de un paciente, o similar.
Efecto ventajoso de la invención
Tal como muestra el Ejemplo de Prueba que se describe en lo sucesivo, se ha descubierto que los compuestos de la 50 presente invención son ligandos de Edg-1 (S1P1) fuertes.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Lo siguiente describe la presente invención con más detalle, con referencia a los Ejemplos y el Ejemplo de Prueba. 55
Ejemplo 1 3,4-Dicloro-N-((R)-1-[4-etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]-triazol-3-il]etil}bencenosulfonamida (Compuesto 12)
Éster t-butílico del ácido (R)-(1-hidrazinocarbonil-2-etil)carbámico
(1) Hidrazina monohidratada (30 ml) se añadió a una solución de éster metílico de N-(t-butoxicarbonil)-D-alanina (41,8 g) en metanol (180 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentró, y el cristal bruto resultante se lavó con un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (1:1, 300 ml) y después se secó para dar el compuesto del título como un polvo incoloro (32,6 g).
15 RMN de 1H (300 MHz, DMDO-d6) δ ppm: 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 3,30 -4,09 (m, 3 H), 6,70 -6,90 (m, 1 H), 8,96 (s a, 1 H)
(R)-2-(N-(t-Butoxicarbonil)amino)propionil)-N-etilhidrazinacarbotioamida 20
(2) Isotiocianato de etilo (14,6 ml) se añadió a una solución del compuesto (30,8 g) del Ejemplo 1-(1) en etanol (152 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante dos horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura
25 ambiente, y el cristal resultante se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con un disolvente mixto de acetato de etilo y cloroformo para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (43,2 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,98 -1,28 (m, 6 H), 1,40 (s, 9 H), 3,25 -3,65 (m, 2 H), 3,77 -3,95 (m, 30 1 H), 7,20 -7,39 (m, 1 H), 7,45 -7,60 (m, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H)
Éster t-butílico del ácido [(R)-1-(4-etil-5-mercapto-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]-carbámico
5 (3) Hidróxido de sodio acuoso, un mol / l, (218 ml) se añadió a una solución mixta del compuesto (42,1 g) del Ejemplo 1-(2) en metanol (120 ml) y dioxano (240 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante tres horas. La solución de reacción se concentró, y se añadió un ácido clorhídrico acuoso (2 N, 100 ml). La mezcla se extrajo con una solución mixta de acetato de etilo, cloroformo y metanol (10:10:1, 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo
10 resultante se lavó con un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (1:1, 300 ml) y después se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (29,22 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,30 -1,50 (m, 3 H), 1,39 (s, 9 H), 3,82 -4,05 (m, 2 H), 4,72 -4,88 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 13,60 (s a, 1 H)
15 Éster t-butílico del ácido [(R)-1-(4-etil-5-metilsulfanil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]-carbámico
20 (4) Diisopropilamina (17,4 ml) y MeI (7,7 ml) se añadieron a una solución del compuesto (28,12 g) del Ejemplo 1
(3) en THF (200 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación de lo anterior, el cristal resultante se filtró. El filtrado se concentró, y el cristal bruto resultante se lavó con un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (3:1, 200 ml) y después se secó para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (29,5 g).
25 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,38 (s, 9 H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 3,80 -4,00 (m, 2 H), 4,85 -4,92 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H)
Éster t-butílico del ácido [(R)-1-(4-etil-5-metanosulfonil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]-carbámico 30
(5) Con enfriamiento con hielo, ácido m-cloroperbenzoico (43,0 g) se añadió en cuatro porciones a una solución del compuesto (21,0 g) del Ejemplo 1-(4) en cloroformo (293 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y, a continuación de lo anterior, a 40 ºC durante una hora. Na2S2O3 (12,9 g) e hidróxido de sodio acuoso, 1 mol / l, (300 ml) se añadieron a la solución de reacción para separar la capa orgánica, y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo y, a continuación, se
recristalizó con hexano y cloroformo para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (17,2 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,44 (s, 9 H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,67 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 4,25 -4,59 (m, 2 H), 4,92 -5,20 (m, 2 H)
Sales del ácido (R)-1-(4-etil-5-metanosulfonil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etilamina-trifluoroacético
(6) Ácido trifluoroacético (121 ml) se añadió al compuesto (100,0 g) que se obtuvo en el Ejemplo 1-(5), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (103,8 g).
15 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 4,21 -4,50 (m, 2 H), 4,72-4,90 (m, 1 H), 8,69 (sa, 3H)
(1R)-1-(4-Etil-5 (4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)etilamina
(7) En un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión, N,N’-dimetilpropilenourea (DMPU) (5 ml), 4fluorofenol (1,01 g) y carbonato de cesio (2,94 g) se añadieron al compuesto (1,00 g) que se obtuvo en el Ejemplo 1-(6), y la mezcla se agitó a 200 ºC durante una hora. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, y se
25 añadió cloruro de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 5). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, hexano / acetato de etilo = 50/50 a 20/80, cloroformo / metanol = 30/1) para dar el compuesto del título (compuesto de aceite de color marrón, 0,586 g).
30 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 3,95 -4,23 (m, 3 H), 6,90 7,15 (m, 2 H), 7,30 -7,44 (m, 2 H)
3,4-Dicloro-N-{(R)-1-[4-etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]-triazol-3-il]etil}bencenosulfonamida (Compuesto 12) 35
(8) Trietilamina (0,93 ml, 6,64 mmol) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (0,45 ml, 2,88 mmol) se añadieron a temperatura ambiente a una solución del compuesto (0,554 g) del Ejemplo 1-(7) en THF (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A continuación, se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y, a continuación de lo anterior, con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El
producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, hexano / acetato de etilo = 50/50 a 10/90) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo -hexano) para dar 0,447 g del compuesto del título (Compuesto 12) como un polvo incoloro.
5 Punto de fusión: 190,0 ºC a 192,0 ºC
Ejemplo 2
N-[(1R)-1-(4-Etil-5 (4-metilfenilamino)-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]3,4-diclorobencenosulfonamida (Compuesto 61) 10
(R)-1-(4-Etil-5-metanosulfonil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etilamina
(1) Al compuesto (4,30 g) que se obtuvo en el Ejemplo 1-(6), se añadió n-BuNH2 (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se concentró, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía sobre OH gel de sílice con un disolvente mixto de metanol y cloroformo
20 (metanol / cloroformo = 10 %) para dar el compuesto del título como un cristal incoloro (2,737 g).
RMN de 1H (200 MHz CDCl3) δ ppm: 1,53 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 4,14 -4,58 (m, 3H)
25 [5-((R)-1-Aminoetil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-4-metilfenilamina
(2) El compuesto (437 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 2-(1), DMPU (2,0 ml), 4-toluidina (257 mg), y NaH (240
30 mg, 60 -72 % en peso oleoso) se colocaron en un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión. La mezcla se agitó a 200 ºC durante 1,0 hora y, a continuación, se llevó a temperatura ambiente, y metanol al 10 %/cloroformo se añadió a la solución de reacción. La solución de reacción se filtró a través de NH gel de sílice y, a continuación, se concentró, y la sustancia oleosa de color marrón resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, acetato de etilo / hexano = 50 -99 %, metanol / cloroformo = 5 %) para dar el compuesto del
35 título (compuesto de aceite de color marrón, 224 mg).
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,60 -4,30 (m, 3 H), 6,96 -7,02 (m, 4 H)
N-[(1R)-1-(4-Etil-5 (4-metilfenilamino)-4H-[1,2,4]triazol-3-il)etil]3,4-diclorobencenosulfonamida (Compuesto 61)
5 Una solución de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (154 μl) en THF (2,0 ml) se añadió a temperatura ambiente a una solución del compuesto (220 mg) del Ejemplo 2-(2) y trietilamina (0,249 ml) en THF (9,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. La materia insoluble se retiró por filtración, y el residuo resultante se concentró. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre OH gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo / hexano = 50 -99 %) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo
10 hexano) para dar 160 mg del compuesto del título (Compuesto 61) en forma de un polvo amarillo pálido. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 3,87 -4,03 (m, 2 H), 4,63 -4,72 (m, 1 H), 7,00 -7,12 (m, 2 H), 7,35 -7,45 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,57 -8,66 (m, 1 H) Punto de fusión: 93,0 ºC a 99,0 ºC
15 Ejemplo 3
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-(4-etil-5 (4-metilbencenosulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 55)
(R)-1-(4-Etil-5 (4-metilfenilsulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etilamina
25 (1) El compuesto (5,00 g, 15,1 mmol) que se obtuvo en el Ejemplo 1-(6), DMF (50 ml), 4-metilbencenotiol (3,74 g, 30,1 mmol) y carbonato de cesio (14,7 g, 45,1 mmol) se colocaron en un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión. La mezcla se agitó a 150 ºC durante cuatro horas y, a continuación de lo anterior, se llevó de vuelta a temperatura ambiente, y un disolvente mixto de cloroformo / metanol (10/1) se añadió. La materia insoluble se retiró por filtración. El filtrado se retiró por evaporación a presión reducida, y el producto bruto
30 resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, hexano / acetato de etilo = 50/50 a 10/90, cloroformo / metanol = 40/1) para dar 3,01 g del compuesto del título (compuesto oleoso incoloro).
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 4,00 -4,18 (m, 3 H), 7,06 -7,14 (m, 2 H), 7,26 -7,30 (m, 2 H)
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-(4-etil-5 (4-metilbencenosulfanil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 55)
(2) Comenzando a partir del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo 3-(1), el mismo procedimiento que se usó 5 en el Ejemplo 1-(8) se repitió para dar el compuesto del título.
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,90 -4,11 (m, 2 H), 4,78 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,17 -7,23 (m, 4 H), 7,67 -7,74 (m, 1 H), 7,81 -7,88 (m, 1 H), 7,92 -7,94 (m, 1 H), 8,77 (s, 1 H) Rendimiento: 46 %, Punto de fusión: 141,0 ºC a 143,0 ºC
10 Ejemplo 4
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5 (4-metilbencenosulfonil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 57)
A una solución del compuesto (0,300 g) del Ejemplo 3-(2) en cloroformo (6 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,329 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se añadió una porción adicional de ácido m-cloroperbenzoico (0,329 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A 20 continuación de lo anterior, se añadió una porción adicional de ácido m-cloroperbenzoico (0,329 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. A continuación, se añadió acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con solución de Na2S2O3 acuoso al 5 % y, a continuación de lo anterior, con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, hexano / acetato de
25 etilo = 70/30 a 40/60) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo -hexano) para dar 0,196 g del compuesto del título (Compuesto 57) (compuesto en polvo incoloro). RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 -1,35 (m, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 4,23 -4,40 (m, 2 H), 4,78 -4,86 (m, 1 H), 7,52 -7,56 (m, 2 H), 7,62 -7,67 (m, 1 H), 7,78 -7,82 (m, 1 H), 7,86 -7,94 (m, 3 H) Punto de fusión: 164. 0 ºC a 165,0 ºC
30 Ejemplo 5
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5 (4-metilbencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 56)
35 [Fórmula 24]
Éster t-butílico del ácido ((R)-1-etilcarbamoil-etil)-carbámico
5 (1) EtNH2 (10 ml, solución acuosa al 70 %) se añadió a éster metílico de N-(t-butoxicarbonil)-D-alanina (4,76 g) en metanol (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La solución de reacción se concentró, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, cloroformo / acetato de etilo = 10 -50 %) para dar 3,96 g del compuesto del título (sustancia amorfa incolora).
10 RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,46 (s, 9 H), 3,18 -3,37 (m, 2 H), 4,00 -4,20 (m, 1 H), 4,90 -5,10 (m, 1 H), 6,04 -6,22 (m, 1 H)
Éster t-butílico del ácido ((R)-1-etiltiocarbamoil-etil)-carbámico
(2) Un reactivo de Lawesson (8,89 g) se añadió a una solución del compuesto (3,96 g) del Ejemplo 5-(1) en THF (92 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y, a continuación de lo anterior, a 50 ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y la materia insoluble se retiró por
20 filtración. A continuación, el residuo resultante se concentró. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, cloroformo / acetato de etilo = 10 -50 %) y, a continuación de lo anterior, por cromatografía en columna sobre OH gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 50 %) para dar el compuesto del título (3,75 g) como un polvo incoloro.
25 RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,38 -1,52 (m, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 3,60 -3,77 (m, 2 H), 4,36 -4,53 (m, 1 H), 5,10 -5,32 (m, 1 H), 7,99 -8,24 (m, 1 H)
Éster t-butílico del ácido [(R)-1-[4-etil-5 (4-metilbencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-carbámico
(3) Hg (OAc)2 (2,43 g) se añadió a una solución del compuesto (1,61 g) que se obtuvo en el Ejemplo 5-(2) y 4hidrazida del ácido metilfenilacético (1,25 g) en CH3CN (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, y la materia insoluble se retiró por
35 filtración a través de celite. El filtrado se lavó con solución de KHSO4 acuoso 1 N y, a continuación de lo anterior, con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, acetato de etilo / hexano = 50 -100 %, metanol /cloroformo = 1/1) (OH SiO2 neutro, metanol / cloroformo = 1/10) para dar 0,530 g del compuesto del título (sustancia amorfa incolora).
40 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,73 -3,90 (m, 2 H), 4,06 -4,20 (m, 2 H), 4,85 -4,94 (m, 1 H), 5,11 -5,17 (m, 1 H), 7,09 (s, 4 H)
(R)-1-[4-Etil-5-(4-metilbencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etilamina
5 (4) Ácido trifluoroacético (5 ml) se añadió a una solución del compuesto (0,496 g) del Ejemplo 5-(3) en cloroformo (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió hidróxido de sodio acuoso (1,0 N), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 0,148 g del compuesto del título en forma de un compuesto oleoso incoloro.
10 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,74 -3,94 (m, 2 H), 4,01 -4,20 (m, 3 H), 7,10 (s, 4 H)
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5 (4-metilbencil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 56) 15
(5) Trietilamina (0,25 ml) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (0,707 ml) se añadieron a una solución del compuesto (0,144 g) del Ejemplo 5-(4) en THF (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 20 horas. A continuación, se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, cloroformo / metanol = 50/1 a 10/1) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo
hexano) para dar 0,100 g del compuesto del título (Compuesto 56) como un compuesto en polvo incoloro.
25 RMN de 1H (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 3,77 -3,92 (m, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 4,60 -4,70 (m, 1 H), 7,03 -7,12 (m, 4 H), 7,64 -7,68 (m, 1 H), 7,79 -7,82 (m, 1 H), 7,89 -7,91 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H) Punto de fusión: 189,0 ºC a 191,0 ºC
30 Ejemplo 6
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-N-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 115)
35 K2CO3 (78 mg) y MeI (0,022 ml) se añadieron a temperatura ambiente a una solución del Compuesto 12 (150 mg) del Ejemplo 1 en dimetilformamida (2,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. A la solución de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con una solución mixta de metanol / cloroformo (metanol / cloroformo = 1/4). La capa orgánica resultante se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó
40 (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. Después de eluir el residuo con un
disolvente mixto de acetato de etilo y hexano, el eluido resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, acetato de etilo / hexano = 50 -99 %, metanol / cloroformo = 0 -10 %) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo -hexano) para dar 111 mg del compuesto del título como un compuesto en polvo incoloro. Punto de fusión: 125,5 ºC a 126,5 ºC
5 Ejemplo 7
3,4-Dicloro-N-((R)-1-[5-[3-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)-fenoxi]-4-etil-4H-[1,2,4] triazol-3-il]-etil)bencenosulfonamida (Compuesto 87)
3-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro-[4.5]decen-8-il)-fenol
(1) En un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión, se colocaron 3-bromofenol (1,50 g), 1,4dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,49 g), Pd2 (dba)3 (0,079 g), (2’-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (0,082 g), y LiN(TMS)2 (20 % en THF, 18 ml), y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 7,5 horas. Se añadió acetato de etilo,
20 y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y, a continuación de lo anterior, con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, hexano / acetato de etilo = 70/30 a 60/40) para dar 1,96 g del compuesto del título (aceite de color marrón).
25 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,79 -1,83 (m, 4 H), 3,27 -3,35 (m, 4 H), 3,98 (s, 4 H), 4,86 (s, 1 H), 6,28 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 6,41 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 8,3 Hz, 1 H)
(R)-1-[5-[3-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)-fenoxil-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etilamina
(2) Comenzando a partir del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo 7-(1) en lugar de 4-fluorofenol, el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(7) se repitió para dar el compuesto del título (sustancia oleosa de color marrón, rendimiento 58 %).
35 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,77 -1,83 (m, 4 H), 3,27 3,36 (m, 4 H), 3,95 -4,06 (m, 6 H), 4,14 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,70 -6,75 (m, 2 H), 6,97 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,20 (t, J =8,3 Hz, 1H)
3,4-Dicloro-N-((R)-1-[5-[3-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-il)-fenoxi]-4-etil-4H-[1,2,4] triazol-3-il]-etil)bencenosulfonamida (Compuesto 87)
5 (3) Comenzando a partir del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo 7-(2), el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(8) se repitió para dar el compuesto del título (polvo incoloro, rendimiento 64 %). Punto de fusión: 174,0 ºC a 179,0 ºC
10 Ejemplo 8 3,4-Dicloro-N-((R)-1-[4-etil-5-[3-(4-oxo-piperidin-1-il)-fenoxi]-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil)-bencenosulfonamida (Compuesto 88)
A una solución del compuesto (0,981 g) del Ejemplo 7 en THF (10 ml), se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (8,4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante seis horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado para su
20 neutralización, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, acetato de etilo) y, a continuación, se recristalizó (cloroformo -hexano) para dar el compuesto del título (0,572 g, polvo incoloro). Punto de fusión: 188,5 ºC a 190,5 ºC
25 Ejemplo 9
3,4-Dicloro-N-((R)-1-[4-etil-5-[3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-fenoxi]-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil)-bencenosulfonamida (Compuesto 93)
Se añadió NaBH4 (0,021 g) a 0 ºC a una solución del compuesto (0,150 g) del Ejemplo 8 en metanol (3,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de
35 etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 neutro, metanol / cloroformo = 1/50 a 1/10) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo -hexano) para dar 0,113 g del compuesto del título (Compuesto 93) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 167,5 ºC a 169,5 ºC
Ejemplo 10 N-[(R)-1-[5-(3-Amino-fenoxi)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-3,4-diclorobencenosulfonamida (Compuesto 82)
3-[5-((R)-1-Amino-etil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-iloxi]-fenilo amina
(1) Comenzando a partir de 3-aminofenol en lugar de 4-fluorofenol, el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(7) se repitió para dar el compuesto del título (sustancia oleosa de color marrón, rendimiento 99 %).
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 3,96 -4,05 (m, 2 H), 4,15 (c, 15 J=6,7 Hz, 1H), 6,45-6,50 (m, 1H), 6,62-6,67 (m, 1H), 6,71-6,75 (m, 1H),7,11 (t,J=8,0 Hz, 1H)
N-[(R)-1-[5-(3-Amino-fenoxi)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-3,4-diclorobencenosulfonamida (Compuesto 82)
(2) Trietilamina (4,16 ml) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (3,73 g) se añadieron a una solución del compuesto (3,69 g) del Ejemplo 10-(1) en THF (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, metanol / cloroformo) y se recristalizó (acetato de etilo / hexano) para dar 3,60 g del
25 compuesto del título (Compuesto 82) (compuesto en polvo incoloro).
Punto de fusión: 142,0 ºC a 145,0 ºC
Ejemplo 11 3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(3-pirrol-1-il-fenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 86)
A una solución del compuesto (700 mg) del Ejemplo 10 en AcOH (4,6 ml), se añadió 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano (375 μl), y la mezcla se agitó a 130 ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. A continuación de lo anterior, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con
10 metanol / cloroformo (1/4). A continuación, la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, acetato de etilo / hexano = 33 -100 %, metanol / cloroformo = 5 %) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo -hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 86) (173 mg, compuesto en polvo incoloro).
15 Punto de fusión: 176,0 ºC a 177,0 ºC
Ejemplo 12
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(3-formilamino-fenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 90) 20
Una mezcla del compuesto (300 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 10-(2) y formiato de etilo (1,1 ml) se agitó a 105 ºC durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El
25 producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, acetato de etilo / hexano = 50 -100 %, metanol / cloroformo = 5 %) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo -hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 90) (81 mg, polvo incoloro). Punto de fusión: 168,0 ºC a 170,0 ºC
30 Ejemplo 13
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(3-ureido-fenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 91)
Una mezcla del compuesto (300 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 10-(2), cianato de potasio (65 mg), AcOH (1,0 ml), y agua (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con metanol / cloroformo (1/4). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, acetato de
etilo / hexano = 50 -99 %, metanol / cloroformo = 0 -3 %) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 91) (273 mg, polvo incoloro).
Punto de fusión: 137,0 ºC a 138,0 ºC
Ejemplo 14
3,4-Dicloro-N-((R)-1-[5-[3-(3,3-dimetilureido)-fenoxi]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil)-bencenosulfonamida (Compuesto 97)
Cloruro de dimetilcarbamilo (146 μl) se añadió a una solución del compuesto (300 mg) del Ejemplo 10-(2) y trietilamina (368 μl) en cloroformo (1,1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La solución de reacción se concentró, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2
15 neutro, acetato de etilo / hexano = 50 -99 %, metanol / cloroformo = 0 -3 %) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo -hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 97) (93 mg, polvo incoloro). Punto de fusión: 158,0 ºC a 159,0 ºC
Ejemplo 15 20 3,4-Dicloro-N-((R)-1-[4-etil-5-[3-(3-etilureido)-fenoxi]-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil)-bencenosulfonamida (Compuesto 92)
[Fórmula 44]
Se añadió isocianato de etilo (63 μl) a una solución del compuesto (300 mg) del Ejemplo 10-(2) en cloroformo (1,1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se concentró, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 neutro, acetato de etilo / hexano = 50
30 99 %, metanol / cloroformo = 0 -3 %) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo -hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 92) (228 mg, polvo incoloro). Punto de fusión: 118,0 ºC a 120,0 ºC
Ejemplo 16
35 3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(3-metanosulfonilaminofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 102)
Cloruro de metanosulfonilo (114 mg) se añadió a una solución del compuesto (300 mg) del Ejemplo 10-(2) en piridina (1,32 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió ácido clorhídrico (1,0
N), y la mezcla se extrajo con metanol / cloroformo (1/4). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 neutro, acetato de etilo / hexano = 50 -99 %, metanol / cloroformo = 0 -5 %) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo
hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 102) (281 mg, polvo incoloro). 5 Punto de fusión: 117,0 ºC a 118,0 ºC
Ejemplo 17
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(3-hidroxifenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 114) 10
(R)-1-[5-(3-Benciloxi-fenoxi)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etilamina
(1) Comenzando a partir de 3-benciloxifenol en lugar de 4-fluorofenol, el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(7) se repitió para dar el compuesto del título (sustancia oleosa de color marrón, rendimiento 84 %).
20 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,60 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 3,96 -4,09 (m, 2 H), 4,17 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 6,79 -6,84 (m, 1 H), 6,91 -6,96 (m, 1 H), 7,04 -7,08 (m, 1 H), 7,22 -7,46 (m, 6 H)
3-[5-((R)-1-Aminoetil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-iloxi]-fenol
(2) Una suspensión del compuesto (1,5 g) del Ejemplo 17-(1) y Pd(OH)2/C (150 mg, Pd al 20 % en peso) en metanol (4,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante un día en una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 presión atmosférica). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó para
30 retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, metanol / cloroformo = 0 -25 %) para dar el compuesto del título (sustancia amorfa de color gris, 323 mg).
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6), δ ppm: 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 3,82 -4,09 (m, 2 H), 4,60 (c, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,61 -6,69 (m, 2 H), 6,70 -6,77 (m, 1 H), 7,14 -7,21 (m, 1 H), 8,28 -9,11 (m, 2 H), 9,43 35 10,55 (m, 1 H)
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(3-hidroxifenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 114)
5 (3) Trietilamina (0,225 ml) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (198 mg) se añadieron a temperatura ambiente a una solución del compuesto (200 mg) del Ejemplo 17-(2) en THF (2,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se evaporó para retirar el disolvente, y KOH (104 mg), etanol (4,0 ml), y agua (4,0 ml) se añadieron al producto bruto resultante. La mezcla se agitó a 120 ºC durante 40 minutos y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió HCl (1,0 N), y la mezcla se extrajo con
10 una solución mixta de metanol / cloroformo (metanol / cloroformo = 1/4), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, acetato de etilo / hexano = 30 -70 %) y, a continuación, se recristalizó (metanol / cloroformo / hexano) para dar 37 mg del compuesto del título (Compuesto 114) como un polvo incoloro.
15 Punto de fusión: 185,0 ºC a 186,0 ºC
Ejemplo 18
20 Éster t-butílico del ácido 3-[5-[(R)-1-(3,4-diclorobencenosulfonilamino)-etil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-iloxi]benzoico (Compuesto 118)
25 Éster t-butílico del ácido 3-[5-((R)-1-aminoetil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-iloxi]-benzoico
(1) Comenzando a partir de éster t-butílico del ácido 3-hidroxibenzoico en lugar de 4-fluorofenol, el mismo
30 procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(7) se repitió para dar el compuesto del título (incoloro y oleoso, rendimiento 24 %).
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,58 -1,62 (m, 12 H), 4,01 -4,13 (m, 2 H), 4,18 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,42 -7,46 (m, 1 H), 7,61 -7,65 (m, 1 H), 7,82 -7,85 (m, 1 H), 7,87 -7,91 (m, 1 H)
Éster t-butílico del ácido 3-[5-[(R)-1-(3,4-diclorobencenosulfonilamino)-etil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-iloxilbenzoico (Compuesto 118)
(2) Comenzando a partir del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo 18-(1), el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(8) se repitió para dar el compuesto del título (polvo incoloro, rendimiento 68 %).
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,58 (s, 9 H), 3,93 -4,01 (m, 10 2 H), 4,29 -4,35 (m, 1 H), 7,43 -7,48 (m, 1 H), 7,50 -7,60 (m, 3 H), 7,64 -7,69 (m, 1 H), 7,81 -7,89 (m, 2 H), 7,90 7,94 (m, 1 H)
Ejemplo 19
15 Ácido 3-[5-[(R)-1-(3,4-diclorobencenosulfonilamino)-etil]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-iloxi]-benzoico (Compuesto 113)
Se añadió ácido trifluoroacético (0,12 ml) a una solución del compuesto (260 mg) del Ejemplo 18 en cloroformo (12,0
20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco días. La mezcla se evaporó para retirar el disolvente, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 neutro, acetato de etilo / hexano = 50 -99 %, metanol / cloroformo = 0 -20 %) y, a continuación, se recristalizó (metanol / cloroformo / hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 113) (101 mg, polvo incoloro). Punto de fusión: 183,0 ºC a 185,0 ºC
25 Ejemplo 20
N-[(R)-1-[4-Etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-4-metoxibencenosulfonamida (Compuesto 175)
A una solución del compuesto (12,5 mg) del Ejemplo 1-(7) en THF (0,3 ml), se añadió trietilamina (25 μl) y, a continuación, se añadió una solución de 4-metoxibencenosulfonilcloruro (15,5 mg) en THF (0,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. PSA (nombre de producto: amina soportada sobre polímero de
35 VARIAN Inc., 1,4 mequiv./g) (75 μl) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La materia insoluble se retiró por filtración, y el residuo resultante se evaporó para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (OH SiO2 ácido, acetato de etilo / hexano = 50 -100 %, metanol / cloroformo = 10 %) para dar 10,7 mg del compuesto del título (Compuesto 175) como un polvo incoloro.
APCI MS (M-H)-: 419, APCI MS (M+H)+: 421 Ejemplo 21 3,4-Dicloro-N-((R)-1-[4-etil-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil)-bencenosulfonamida
(Compuesto 45)
10 (1) El siguiente compuesto se obtuvo por el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(7) (el procedimiento se describirá de manera específica en lo sucesivo).
(R)-1-[4-Etil-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etilamina
En un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión, N,N’-dimetilpropilenourea (DMPU) (4,0 ml), 3-(4metilpiperazin1-il)-fenol (500 mg), y carbonato de cesio (2,21 g) se añadieron al compuesto (750 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 1-(6), y la mezcla se agitó a 160 ºC durante tres horas. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, y
20 se añadió cloruro de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, cloroformo / metanol = 50/1 -30/1) para dar el compuesto del título (compuesto oleoso de color amarillo, 427 mg). RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,52 -2,61 (m,
25 4 H), 3,22 -3,27 (m, 4 H), 3,97 -4,08 (m, 2 H), 4,15 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,71 -6,80 (m, 2 H), 6,99 -7,03 (m, 1 H), 7,20 -7,25 (m, 1 H)
(2) El siguiente compuesto se obtuvo por el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(8) (el procedimiento se describirá de manera específica en lo sucesivo).
30 3,4-Dicloro-N-((R)-1-[4-etil-5-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenoxi]-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil)-bencenosulfonamida (Compuesto 45)
35 Trietilamina (0,41 ml) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (0,232 ml) se añadieron a temperatura ambiente a una solución del compuesto (427 mg) del Ejemplo 21-(1) en THF (8,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, cloroformo / metanol = 50/1 -30/1) y, a continuación, se recristalizó (acetato de etilo -hexano) para dar 280 mg del compuesto del título (Compuesto 45) como un polvo incoloro.
Punto de fusión: 194,0 ºC a 196,0 ºC Ejemplo 22 3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(1H-indol-6-iloxi)-4H-1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 64)
(1) El siguiente compuesto se obtuvo por el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(7) (el procedimiento se describirá de manera específica en lo sucesivo).
(R)-1-[4-Etil-5-(1H-indol-6-iloxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etilamina
15 En un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión, N,N’-dimetilpropilenourea (DMPU) (5,0 ml), 1Hindol-6-ol (601 mg), y carbonato de cesio (2,94 g) se añadieron al compuesto (1,00 g) que se obtuvo en el Ejemplo 1-(6), y la mezcla se agitó a 200 ºC durante una hora y, a continuación, se llevó a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se
20 filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. A continuación, el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, cloroformo / metanol = 50/1 -30/1) para dar el compuesto del título (compuesto oleoso de color amarillo, 750 mg). RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 3,98 -4,10 (m, 2 H), 4,15 (c, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,30 -6,39 (m, 1 H), 6,87 -7,00 (m, 2 H), 7,39
7,52 (m, 2 H), 9,55 (s, 1 H) 25
(2) El siguiente compuesto se obtuvo por el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(8) (el procedimiento se describirá de manera específica en lo sucesivo).
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(1H-indol-6-iloxi)-4H-1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 64) 30
Trietilamina (0,77 ml) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (1,02 g) se añadieron a temperatura ambiente al compuesto (748 mg) del Ejemplo 22-(1) en THF (10,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
35 noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, cloroformo / metanol = 30/1) y, a continuación, se recristalizó (CHCl3/MeOH/hexano) para dar 815 mg del compuesto del título (Compuesto 64) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 223,0 ºC a 224,0 ºC
Ejemplo 23
N-[(S)-2-Benciloxi-1-[4-etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-3,4-diclorobencenosulfonamida (Compuesto 695)
Comenzando a partir de éster metílico del ácido (R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico en lugar de éster metílico de N(t-butoxicarbonil)-D-alanina que se usa en el Ejemplo 1-(1), el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1 se
10 repitió para dar el compuesto del título (Compuesto 695) como un polvo incoloro. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 3,65 -4,03 (m, 4 H), 4,35 (s, 2 H), 4,67 (c, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,03 -7,39 (m, 10 H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1 H)
Ejemplo 24
15 3,4-Dicloro-N-[(S)-1-[4-etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-hidroxietil]-bencenosulfonamida (Compuesto 696)
20 AlCl3 (49 mg) y PhNMe2 (148 mg) se añadieron a una solución del compuesto (69 mg) del Ejemplo 23 en CH2Cl2 (2,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se añadió AcOEt, y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 N y, a continuación de lo anterior, con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. A continuación, el
25 producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2, AcOEt / hexano = 2/1) para dar 54 mg del compuesto del título (Compuesto 696) como un polvo incoloro. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 3,62 (dd, J = 4,8, 11,8 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J = 4,8, 11,8 Hz, 1 H), 4,05 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,51 -4,60 (m, 1 H), 7,04 -7,13 (m, 2 H), 7,23 -7,31 (m, 3 H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1 H)
30 Ejemplo 25
3,4-Dicloro-N-[(S)-1-[4-etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-fluoroetil]-bencenosulfonamida (Compuesto 689)
Una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (16 mg) en CH2Cl2 (1,0 ml) se añadió a 0 ºC a una solución del compuesto (45 mg) del Ejemplo 24 en CH2Cl2 (2,0 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una
hora. La solución de reacción se añadió a bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró, se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2, AcOEt / hexano = 30 -50 %) para dar 6 mg del compuesto del título (Compuesto 696) en forma de un polvo amarillo pálido.
5 RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 4,01 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,45 -4,86 (m, 3 H), 6,98 (a, 1 H), 7,05 -7,36 (m, 4 H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1 H)
Ejemplo 26
10 3,4-Dicloro-N-[1-[4-etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2,2,2-trifluoroetil]-bencenosulfonamida (Compuesto 687)
Éster etílico del ácido 4-etil-5-mercapto-4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico
(1) A una solución de formiato de dietilo (48,64 g) en MeOH (100 ml), una solución de hidrazina monohidratada (16,33 g) en MeOH (100 ml) se añadió gota a gota a -5 ºC durante 1,5 horas, y etilisotiocianato (29,00 g) se 20 añadió a la misma temperatura. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La materia insoluble se retiró por filtración, y el residuo resultante se evaporó para retirar el disolvente. El sólido resultante se lavó con una solución mixta de hexano / AcOEt (1/1) y se secó, y el polvo de color blanco resultante (55,30 g) se añadió a una solución acuosa (228 ml) de NaOH (913 mg). La mezcla se agitó a 70 ºC durante cuatro horas, a temperatura ambiente durante una noche y, a continuación, a 100 ºC durante siete horas. La
25 mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 1/3 y, a continuación, se añadió una solución de NH4Cl acuoso saturado (300 ml). El precipitado blanco resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (15,06 g) como un polvo incoloro.
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1,38 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,45 (t, J = 6,5 Hz, 3 H), 4,40 -4,57 (m, 4 H), 11,58 30 11,84 (m, 1 H)
Éster etílico del ácido 4-etil-5-metanosulfanil-4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico
(2) Comenzando a partir del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo 26-(1), el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(4) se repitió para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento 84 %).
40 RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 -1,50 (m, 6 H), 2,80 (s, 3 H), 4,31 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,47 (c, J = 7,1 Hz, 2H)
Éster etílico del ácido 4-etil-5-metanosulfonil-4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico
5 (3) Comenzando a partir del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo 26-(2), el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 1-(5) se repitió para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento 84 %).
RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,53 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 4,53 (c, J = 7,1 10 Hz, 2H), 4,75 (c,J=7,2 Hz, 2H)
Éster etílico del ácido 4-etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico
(4) A una suspensión de NaH (1,236 g, libre de aceite) en THF (68 ml), se añadió 4-fluorofenol (4,62 g) a 0 ºC, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, y una solución del compuesto (8,49 g) del Ejemplo 26-(3) en THF (20 ml) se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación de lo anterior, a 70 ºC durante 1,5 horas. La
20 temperatura se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, la mezcla de reacción se añadió a una solución de NH4Cl acuoso saturado (500 ml). La mezcla se extrajo con AcOEt (500 ml) y se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 ácido, AcOEt / hexano = 10 -99 %) para dar el compuesto del título (5,144 g, sólido de color amarillo claro).
25 RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1,35 -1,52 (m, 6 H), 4,36 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,48 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,02 7,18 (m, 2 H), 7,28 -7,48 (m, 2 H)
4-Etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehído 30
(5) DiBAl-H (0,99 M, solución de tolueno, 36,1 ml) se añadió a -5 ºC a una solución del compuesto (5,00 g) del Ejemplo 26-(4) en THF (50 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante tres horas. A continuación, 1
35 N-ácido clorhídrico se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 neutro, AcOEt / hexano = 5 -40 %) para dar el compuesto del título (2,22 g, incoloro y oleoso).
40 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 4,37 (J = 7,3 Hz, 2 H), 7,10 -7,17 (m, 2 H), 7,36 -7,40 (m, 2 H)
4-Etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetilenoamida del ácido 4-metilbenceno sulfónico
5 (6) Una solución del compuesto (1,00 g) que se obtuvo en el Ejemplo 26-(5), amida del ácido 4-metilbenceno sulfónico (660 mg), y carbonato de cesio (1,39 g) en cloroformo (21 ml) se agitó a 45 ºC durante nueve horas. La solución de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (OH gel de sílice neutro, disolvente de elución: AcOEt / hexano 0 -30 %) para dar el compuesto del título (630 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
10 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 4,27 -4,43 (m, 2 H), 7,07 -7,15 (m, 2 H), 7,31 -7,39 (m, 4 H), 7,57 -7,62 (m, 2 H), 8,85 (s, 1 H)
N-[1-[4-Etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]2,2,2-trifluoroetil]-4-metilbenzamida (Compuesto de Referencia) 15
(7) Bajo una atmósfera de argón, una solución de (trifluorometil)trimetil silano (120 μl) en THF (5,0 ml) se añadió a -35 ºC a una suspensión del compuesto (200 mg) del Ejemplo 26-(6) y fluoruro de tetrametilo (60 mg) en THF 20 (5,0 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora y media. Una porción adicional de fluoruro de tetrametilo (60 mg) y, a continuación de lo anterior, una porción adicional de (trifluorometil)trimetil silano (60 mg) se añadieron a la solución de reacción a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante dos horas y se calentó a -10 ºC, y se añadió una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y
25 se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (-OH gel de sílice neutro, AcOEt / hexano 0 -40 %) para dar el compuesto del título (219 mg) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,80 -3,87 (m, 2 H), 4,86 -4,92 (m, 1 H), 30 5,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,06 -7,13 (m, 2 H), 7,27 -7,31 (m, 2 H), 7,32 -7,37 (m, 2 H), 7,53 -7,59 (m, 2 H)
1-[4-Etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2,2,2,-trifluoroetilamina
(8) HCl (4 N, solución de dioxano, 1,25 ml) se añadió a temperatura ambiente a una solución del compuesto (215 mg) del Ejemplo 26-(7) en metanol (5,0 ml), y la mezcla se agitó a 85 ºC durante dos horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH SiO2, AcOEt / hexano 0 -50 %) para dar el compuesto del título (82 mg) en forma de una sustancia oleosa
40 incolora.
(600 MHz, CDC13) δ ppm: 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 3,97 -4,11 (m, 2 H), 4,47 -4,54 (m, 1 H), 7,06 -7,12 (m, 2 H), 7,35 -7,40 (m, 2 H)
3,4-Dicloro-N-[1-[4-etil-5-(4-fluorofenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2,2,2-trifluoroetil]-bencenosulfonamida (Compuesto 687) (Compuesto de Referencia)
(9) Comenzando a partir del compuesto (79 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 26-(8), el mismo procedimiento que
10 se usó en el Ejemplo 1-(8) se repitió para dar el compuesto del título (3 mg) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 3,91 -4,07 (m, 2 H), 5,06 -5,13 (m, 1 H), 7,07 -7,16 (m, 2 H), 7,29 -7,35 (m, 2 H), 7,50 -7,57 (m, 1 H), 7,67 -7,74 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H)
15 Ejemplo 27
N-((R)-1-[5-[3-(4-Acetilpiperazin-1-il)-fenoxi]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil)-3,4-diclorobencenosulfonamida (Compuesto 697)
(R)-1-[4-Etil-5-(3-piperazin-1-il-fenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etilamina
(1) En un tubo de ensayo con tapón de rosca resistente a la presión, DMPU (10 ml), 3-piperazinilfenol (1,34 g), y Cs2CO3 (6,13 g) se añadieron al compuesto (2,08 g) que se obtuvo en el Ejemplo 1-(6), y la mezcla se agitó a 200 ºC durante 40 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se concentró a presión reducida,
30 y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, AcOEt en MeOH/CHCl3 = 1/50) para dar el compuesto del título (compuesto oleoso de color amarillo, 1,17 g).
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,98 -3,04 (m, 4 H), 3,14 3,19 (m, 4 H), 3,97 -4,09 (m, 2 H), 4,13 -4,18 (m, 1 H), 6,70 -6,80 (m, 2 H), 6,97 -7,03 (m, 1 H), 7,21 -7,26 (m, 35 1H)
1-(4-[3-[5-((R)-1-Aminoetil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-iloxi]-fenil]-piperazin-1-il)-etanona
5 (2) AcCl (0,24 ml) se añadió a -30 ºC a una solución del compuesto (1,06 g) del Ejemplo 27-(1) y Et3N (1,4 ml) en THF (20 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante dos horas. A continuación, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante otras cinco horas. La mezcla de reacción se concentró, y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (OH SiO2 neutro, MeOH/CHCl3 = 1/5) para dar una mezcla (315 mg, sólido incoloro) del compuesto del título y clorhidrato de
10 trietilamina.
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,72 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 3,14 -3,23 (m, 4 H), 3,57 -3,64 (m, 2 H), 3,71 -3,77 (m, 2 H), 3,87 -4,10 (m, 2 H), 4,57 -4,66 (m, 1 H), 6,70 -6,81 (m, 2 H), 6,95 6,99 (m, 1 H), 7,21 -7,26 (m, 1 H)
15 N-((R)-1-[5-[3-(4-Acetilpiperazin-1-il)-fenoxi]-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil)-3,4-diclorobencenosulfonamida (Compuesto 697)
(3) Se añadió agua a una mezcla (307 mg) de 1-(4-[3-[5-((R)-1-aminoetil)-4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-iloxi]-fenil]piperazin-1-il)-etanona que se obtuvo en el Ejemplo 27-(2) y clorhidrato de trietilamina, cloruro de 3,4diclorobencenosulfonilo (0,13 ml), y K2CO3 (355 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido precipitado se filtró y se purificó por cromatografía en columna (NH SiO2, MeOH/CHCl3 = 1/50)
25 para dar el compuesto del título (Compuesto 697) (117 mg, jarabe incoloro).
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,14 -3,27 (m, 4 H), 3,56 -3,64 (m, 2 H), 3,72 -3,80 (m, 2 H), 3,88 -4,01 (m, 2 H), 4,58 -4,68 (m, 1 H), 5,98 -6,06 (m, 1 H), 6,72 6,82 (m, 2 H), 6,95 -7,01 (m, 1 H), 7,25 -7,30 (m, 1 H), 7,51 -7,57 (m, 1 H), 7,65 -7,73 (m, 1 H), 7,89 -7,97 (m,
30 1H)
Ejemplo 28
3,4-Dicloro-N-[(R)-1-[4-etil-5-(3-piperazin-1-il-fenoxi)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil]-bencenosulfonamida (Compuesto 683) 35
Una mezcla del compuesto (107 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 27-(3), NaOH (105 mg), agua (2,0 ml), y EtOH (4,0 ml) se agitó a 80 ºC durante una hora y después se agitó a 100 ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a 40 temperatura ambiente y después se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en
columna (NH SiO2, MeOH/CHCl3 = 1/30) y, a continuación, se recristalizó (AcOEt / hexano) para dar el compuesto del título (Compuesto 683) (55 mg, polvo incoloro). RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,77 -2,86 (m, 4 H), 3,03 -3,10 (m, 4 H), 3,81 -3,99 (m, 2 H), 4,67 -4,75 (m, 1 H), 6,56 -6,62 (m, 1 H), 6,76 -6,85 (m, 2 H), 7,19 -7,27
5 (m, 1 H), 7,69 -7,77 (m, 1 H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,93 -7,97 (m, 1 H) Punto de fusión: 175,0 ºC a 178,0 ºC
Los compuestos que se muestran en la Tabla 1 se obtuvieron usando los compuestos de partida correspondientes y los procedimientos que se muestran en los Ejemplos 1 a 28, con formación de una sal cuando sea necesario.
Los compuestos que se obtienen en los Ejemplos en lo que antecede también se muestran en la Tabla 1 junto con los otros compuestos.
Ejemplo de prueba 1 (ensayo de unión de S1P1)
15 Usando una fracción de membrana de cepa celular HEK-293 con transferencia del gen de Edg-1 (S1P1) humano, la acción de inhibición de la unión de Edg-1 (S1P1) de los compuestos de la presente invención se determinó de acuerdo con el método que se describe en la bibliografía (Science. 2002, 296: 346) (mostrando una unión de Kd = 0,15 nM, Bmax = 2,5 fmol / μg para [33P]-S1P). La fracción de membrana se obtuvo tratando las células con un tampón solubilizador (Tris / HCl 1 mM, pH 7,2) durante 10 minutos en hielo, centrifugando a 1000 x g durante 5 minutos para retirar las fracciones insolubles y, a continuación, centrifugando a 40000 x g durante 30 minutos a 4 ºC. La fracción de membrana resultante se disolvió en un tampón de unión (Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, NaF 15 mM, desoxipiridoxina 2 mM, BSA libre de ácidos grasos 4 mg / ml) y, a continuación, se añadieron [33P]-S1P (fabricado por ARC, concentración final 0,1 nM) y una solución de DMSO (concentración final del compuesto 10-5 M,
25 concentración final de DMSO 0,1 %) del compuesto de prueba. A continuación de lo anterior, la mezcla se agitó y, a continuación, se trató durante una hora a 30 ºC. Usando un recolector, la fracción de membrana se recogió sobre el filtro unifilter-96 GF/C (fabricado por Perkin Elmer), se realizó cuatro veces un lavado con el tampón de unión, y el filtro se secó. Se añadieron veinticinco μl de Microscint 0 (fabricado por Perkin Elmer), y la radioactividad se midió usando Top Count NXT (fabricado por Packard) para calcular la cantidad (A) de [33P]-S1P unido a la fracción de membrana en el momento en el que se añadió el compuesto.
El mismo procedimiento se realizó en ausencia del compuesto de prueba, y se calculó la cantidad (B) de [33P]-S1P unido. Además, el mismo procedimiento se realizó en ausencia del compuesto de prueba mediante el uso de células HEK-293 en las que no se introdujo gen de Edg-1 (S1P1) alguno, y se calculó la cantidad de fondo (C) de [33P]-S1P
35 unido.
Las tasas de inhibición de la unión de Edg-1 (S1P1) del compuesto calculadas usando la siguiente ecuación se muestran en la Tabla 1.
Tasa de inhibición(%) =[1-(A-C)/ (B-C)] x 100
Además, se calcularon concentraciones (IC50) en el momento en el que la unión en ausencia del compuesto de prueba se inhibió en un 50 %. El ensayo de unión de sistema de membrana se realizó en presencia de compuestos de prueba con diversas concentraciones, y las tasas de inhibición de la unión de Edg-1 (S1P1) se calcularon usando
45 la ecuación en lo que antecede. A continuación, se calcularon los valores de IC50 usando Origin (Lightstone Corp.), un soporte lógico para análisis de los datos.
Cada uno de los compuestos en lo sucesivo tenía un valor de IC50 de 35 nM o menos y mostró una actividad particularmente intensa.
Compuestos 5, 13, 16, 18, 21, 23, 25, 26, 32, 35, 37, 43, 46, 64, 69, 76, 101, 102, 109, 122, 123, 125, 131, 134, 141, 142, 145, 665.
Los siguientes compuestos tenían un valor de IC50 de 10 nM o inferior, y mostraron una actividad incluso más 55 intensa.
Compuestos 24, 39, 40, 70, 75, 87, 93,94, 107, 111, 112, 121, 132, 133, 137, 138, 139, 140, 147, 151, 663, 666, 667, 669, 671, 681, 683, 690.
Valores de IC50 específicos de los compuestos individuales son tal como sigue (unidad: nM). Compuesto 3: 4,2. Compuesto 7: 35,5. Compuesto 8: 18,5. Compuesto 10: 17,5. Compuesto 11: 8,9. Compuesto 12: 20,0. Compuesto 14: 6,4. Compuesto 15: 32,5. Compuesto 22: 14,0. Compuesto 28: 3,1. Compuesto 34: 2,0. Compuesto 36: 17,5. Compuesto 38: 11,7. Compuesto 42: 22,0. Compuesto 45: 4,2. Compuesto 46: 28,5. Compuesto 49: 6,0. Compuesto 61:39,0. Compuesto 73: 2,2. Compuesto 74: 15,0. Compuesto 83: 8,1. Compuesto
65 88: 5,4. Compuesto 99: 25,0. Compuesto 100: 18,5. Compuesto 105: 2,9. Compuesto 108: 18,0. Compuesto 120: 1,7. Compuesto 129: 20,0. Compuesto 130: 2,9. Compuesto 136: 8,1. Compuesto 143: 7,3. Compuesto 144: 7,9.
Compuesto 146: 12,0. Compuesto 148: 1,9. Compuesto 149: 7,8. Compuesto 670: 5,2. Compuesto 678: 10,2. Compuesto 680: 1,4. Compuesto 688: 1,5. Compuesto 691: 2,6. Compuesto 692: 5,1. Compuesto 694: 2,9. Compuesto 698: 2,3.
[Tabla 1-1]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 1
182,0 -184,0 100,8
Compuesto 2
134,0 -138,0 97,8
Compuesto 3
183,5 -187,5 98,7
Compuesto 4
198,5 -200,5 95,7
Compuesto 5
160,0 -161,0 97,3
Compuesto 6
180,0 -190,0 98,2
Compuesto 7
159,5 -161,5 99,4
[Tabla 1-2]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 8
179,0 -179,5 100,1
Compuesto 9
145,0 -148,0 100,3
Compuesto 10
182,5 -184,5 99,8
Compuesto 11
155,0 -160,0 98,5
Compuesto 12
190,0 -192,0 99,2
Compuesto 13
152,0 -156,0 102,0
Compuesto 14
161,0 -162,5 99,5
[Tabla 1-3]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 15
200,0 -205,0 102,7
Compuesto 16
125,0 -127,0 101,3
Compuesto 17
129,5 -131,5 95,4
Compuesto 18
189,0 -194,0 102,1
Compuesto 19
145,0 -150,0 97,9
Compuesto 20
118,0 -120,0 97,4
Compuesto 21
146,5 -149,5 96,7
[Tabla 1-4]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 22
163,0 -167,5 95,4
Compuesto 23
173,0 -176,0 96,7
Compuesto 24
172,5 -173,0 101,0
Compuesto 25
155,0 -156,0 97,5
Compuesto 26
159,0 -164,0 97,9
Compuesto 27
163,0 -168,0 100,1
Compuesto 28
165,0 -170,0 104,4
[Tabla 1-5]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 29
177,0 -178,5 101,4
Compuesto 30
212,0 -216,0 100,4
Compuesto 31
143,0 -146,0 101,2
Compuesto 32
147,0 -148,0 104,1
Compuesto 33
173,5 -174,5 100,8
Compuesto 34
192,5 -195,5 106,1
Compuesto 35
156,0 -159,0 100,4
Compuesto 36
125,0 -130,0 102,2
[Tabla 1-6]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 37
145,0 -147,0 100,3
Compuesto 38
148,5 -150,0 104,8
Compuesto 39
176,0 -178,0 98,5
Compuesto 40
155,5 -156,5 105,6
Compuesto 41
166,0 -170,0 92,0
Compuesto 42
176,5 -179,5 102,4
Compuesto 43
182,5 -185,0 99,8
[Tabla 1-7]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 44
140,0 -145,5 100,1
Compuesto 45
194,0 -196,0 106,0
Compuesto 46
247,0 -250,0 94,6
Compuesto 47
191,0 -192,0 102,3
Compuesto 48
195,5 -196,5 96,7
Compuesto 49
198,0 -199,0 102,5
Compuesto 50
129,0 -130,0 92,9
[Tabla 1-8]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 51
148,5 -150,5 99,9
Compuesto 52
203,0 -205,0 100,2
Compuesto 53
172,0 -173,0 86,8
Compuesto 54
192,0 -193,0 104,1
Compuesto 55
141,0 -143,0 80,6
Compuesto 56
189,0 -191,0 88,3
Compuesto 57
164,0 -165,0
[Tabla 1-9]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 58
181,0 -183,0 99,7
Compuesto 59
169,5 -170,5 94,3
Compuesto 60
192,5 -195,0 98,9
Compuesto 61
93,0 -99,0 102,2
Compuesto 62
186,0 -188,5 83,5
Compuesto 63
216,5 -217,5 104,7
Compuesto 64
223,0 -224,0 100,8
[Tabla 1-10]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 65
201,0 -202,0 105,3
Compuesto 66
183,0 -190,0 93,4
Compuesto 67
182,0 -188,0 95,5
Compuesto 68
212,0 -223,0 100,9
Compuesto 69
119,0 -120,5 103,2
Compuesto 70
144,0 -146,0 96,5
Compuesto 71
126,0 -135,0 99,3
[Tabla 1-11]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 72
198,0 -200,5 99,0
Compuesto 73
185,0 -187,0 103,3
Compuesto 74
218,5 -227,0 104,9
Compuesto 75
177,0 -179,0 95,0
Compuesto 76
151,5 -153,5 99,2
Compuesto 77
123,0 -127,0 99,7
Compuesto 78
178,0 -179,0 90,7
Compuesto 79
190,0 -195,0 103,7
[Tabla 1-12]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 80
164,0 -165,0 87,6
Compuesto. 81
160,0 -165,0 93,2
Compuesto 82
142,0 -145,0 100,8
Compuesto 83
170,0 -173,0 100,7
Compuesto 84
160,0 -165,0 100,5
Compuesto 85
133,0 -134,0 100,0
Compuesto 86
176,0 -177,0 106,7
Compuesto 87
174,0 -179,0 99,9
[Tabla 1-13]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 88
188,5 -190,5 99,5
Compuesto 89
101,0 -103,0 90,3
Compuesto 90
168,0 -170,0 99,0
Compuesto 91
137,0 -138,0 90,6
Compuesto 92
118,0 -120,0 92,1
Compuesto 93
167,5 -169,5 99,9
Compuesto 94
190,0 -192,0 106,4
Compuesto 95
205,0 -208,5 92,4
[Tabla 1-14]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 96
191,0 -194,0 78,7
Compuesto 97
158,0 -159,0 93,0
Compuesto 98
143,0 -144,0 100,4
Compuesto 99
103,0 -105,5 102,4
Compuesto 100
109,9
Compuesto 101
142,0 -143,0 100,9
Compuesto 102
117,0 -118,0 104,2
Compuesto 103
146,5 -147,5 91,2
[Tabla 1-15]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 104
187,0 -187,5 95,2
Compuesto 105
121,0 -123,0 104,4
Compuesto 106
132,0 -134,0 110,2
Compuesto 107
159,0 -162,0 103,8
Compuesto 108
175,0 -180,0 101,3
Compuesto 109
152,0 -153,0 103,5
Compuesto 110
187,5 -188,5 103,6
Compuesto 111
204,0 -205,0 108,7
[Tabla 1-16]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 112
171,0 -173,0 99,2
Compuesto 113
183,0 -185,0 74,2
Compuesto 114
185,0 -186,0 94,5
Compuesto 115
125,5 -126,5 81,8
Compuesto 116
192,0 -195,0 83,1
Compuesto 117
153,5 -155,5 87,1
Compuesto 118
Compuesto 119
[Tabla 1-17]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 120
211,5 -216,5 93,03
Compuesto 121
195,5 -198,5 103,45
Compuesto 122
167,0 -170,0 81,93
Compuesto 123
162,0 -165,0 97,12
Compuesto 124
178,5 -180,0 97,44
Compuesto 125
253,5 -254,6 94,28
Compuesto 126
176,5 -178,0 91,80
Compuesto 127
94,44
[Tabla 1-18]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 128
182,5 -183,5 90,70
Compuesto 129
96,0 -104,0 96,79
Compuesto 130
107,0 -114,0 98,87
Compuesto 131
102,0 -110,5 97,35
Compuesto 132
95,0 -104,0 99,52
Compuesto 133
164,0 -169,5 101,11
Compuesto 134
108,5 -114,5 101,47
[Tabla 1-19]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 135
188,5 -192,0 100,63
Compuesto 136
100,0 -106,0 96,51
Compuesto 137
173,5 -177,0 101,74
Compuesto 138
167,5 -169,0 99,58
Compuesto 139
174,0 -177,0 101,46
Compuesto 140
110,0 -119,0 101,57
Compuesto 141
169,0 -173,0 104,70
[Tabla 1-20] [Tabla 1-21]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 142
183,0 -184,0 98,11
Compuesto 143
144,0 -145,0 99,89
Compuesto 144
187,0 -188,0 99,38
Compuesto 145
150,0 -152,0 101,30
Compuesto 146
121,0 -122,0 101,65
Compuesto 147
141,0 -143,0 102,74
Compuesto 148
154,5 -155,5 102,47
Compuesto 149
212,0 -214,5 100,70
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 1
191,5 -196,0 93,40
Compuesto 2
252,0 -255,0 102,84
[Tabla 1-22]
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 152
467 469
Compuesto 153
446 448
Compuesto 154
431 433 92,3
Compuesto 155
389 391 59,9
Compuesto 156
467, 469 469, 471 106,6
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 157
445 447 74,6
Compuesto 158
467, 469 469, 471
[Tabla 1-23] [Tabla 1-24] [Tabla 1-25] [Tabla 1-26] [Tabla 1-27] [Tabla 1-28] [Tabla 1-29] [Tabla 1-30] [Tabla 1-31] [Tabla 1-32] [Tabla 1-33] [Tabla 1-34] [Tabla 1-35] [Tabla 1-36] [Tabla 1-37] [Tabla 1-38] [Tabla 1-39] [Tabla 1-40] [Tabla 1-41] [Tabla 1-42] [Tabla 1-43] [Tabla 1-44] [Tabla 1-45] [Tabla 1-46] [Tabla 1-47] [Tabla 1-48] [Tabla 1-49] [Tabla 1-50] [Tabla 1-51] [Tabla 1-52]
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 159
461 463
Compuesto 160
467, 469 489, 471 96,9
Compuesto 161
551, 553 553, 554
Compuesto 162
423 425 109,3
Compuesto 163
414 416
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 164
465 467
Compuesto 165
414 416 72,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 166
493 495
Compuesto 167
451 453 113,3
Compuesto 168
457 459 68,4
Compuesto 169
457 459
Compuesto 170
449 451 76,0
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 171
341 343
Compuesto 172
417 419 92,0
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 173
407 409 97,2
Compuesto 174
431 433 52,5
Compuesto 175
419 421 102,7
Compuesto 176
327 329
Compuesto 177
467 469 55,3
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 178
467 469
Compuesto 179
439 441 83,0
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 180
467 469 94,6
Compuesto 181
479 481 50,4
Compuesto 182
514 517 109,3
Compuesto 183
415 417 92,8
Compuesto 184
491, 493 493, 495 97,3
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 185
515 517
Compuesto 186
403 405 86,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 187
403 405
Compuesto 188
457 459 106,6
Compuesto 189
403 405 99,7
Compuesto 190
473 475 87,9
Compuesto 191
415 417 96,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 192
403 405 95,2
Compuesto 193
530 532
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 194
540 542 80,7
Compuesto 195
417 419 90,1
Compuesto 196
479 481 65,6
Compuesto 197
535 537
Compuesto 198
441 443
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 199
408 410
Compuesto 200
465 467
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 201
450 452 84,3
Compuesto 202
421 423
Compuesto 203
447 449
Compuesto 204
457 459
Compuesto 205
465 467
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 206
431 433 85,4
Compuesto 207
491, 493 493, 495 107,7
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 208
445 447 80,2
Compuesto 209
457 459 91,4
Compuesto 210
437 439
Compuesto 211
423 425
Compuesto 212
525 527 69,7
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 213
457 459 101,9
Compuesto 214
437 439 102,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 215
419 421 91,4
Compuesto 216
503, 505 505, 507 88,9
Compuesto 217
461 463 57,5
Compuesto 218
497, 499 499, 501 74,7
Compuesto 219
421 423 70,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 220
459 461 93,7
Compuesto 221
433 435 69,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 222
473 475
Compuesto 223
414 416 90,8
Compuesto 224
481 483
Compuesto 225
491, 493 493, 495
Compuesto 226
457 459 80,4
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 227
425 427 51,4
Compuesto 228
449 451 53,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 229
441 443
Compuesto 230
407 409
Compuesto 231
423 425 65,1
Compuesto 232
431 433 68,7
Compuesto 233
455 457 87,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 234
495, 497 497, 499 50,6
Compuesto 235
481, 483 483, 485 82,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 236
448 450
Compuesto 237
443 445 64,8
Compuesto 238
425 427
Compuesto 239
525 527
Compuesto 240
459 461 82,5
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 241
425 427 95,8
Compuesto 242
485, 487 487, 489 85,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 243
459 461 90,0
Compuesto 244
503, 505 505, 507 94,6
Compuesto 245
459 461 89,3
Compuesto 246
471 473
Compuesto 247
493 495
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 248
471 473 104,9
Compuesto 249
581, 583 583, 585
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 250
425 427
Compuesto 251
491 493 59,0
Compuesto 252
407 409 82,8
Compuesto 253
480 482
Compuesto 254
453 455 75,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 255
471 473 86,4
Compuesto 256
443 445 85,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 257
545, 547 547, 549 78,2
Compuesto 258
462 464 67,9
Compuesto 259
437 439
Compuesto 260
545, 547 547, 549 74,1
Compuesto 261
432 434 73,6
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 262
417 419 79,6
Compuesto 263
455 457 82,6
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 264
455 457 95,9
Compuesto 265
503, 505 505, 507 59,1
Compuesto 266
425 427 99,0
Compuesto 267
441 443 89,6
Compuesto 268
443 445 99,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 269
485, 487 487, 489 91,5
Compuesto 270
535, 537 537, 539 73,0
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 271
535, 537 537, 539 57,1
Compuesto 272
421 423 104,3
Compuesto 273
421 423 71,6
Compuesto 274
441 443 53,5
Compuesto 275
485, 487 487, 489 107,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 276
501, 503 503, 505 94,4
Compuesto 277
535, 537 537, 539
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 278
477 479
Compuesto 279
421 423 79,6
Compuesto 280
441 443 87,3
Compuesto 281
475 477
Compuesto 282
495 497
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 283
482 484
Compuesto 284
404 406
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 285
419 421
Compuesto 286
409 411 60,6
Compuesto 287
456 455
Compuesto 288
394 396
Compuesto 289
447 449 105,6
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 290
424 426
Compuesto 291
447 449
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 292
447 449 106,9
Compuesto 293
431 433
Compuesto 294
395 397 50,8
Compuesto 295
462 464
Compuesto 296
469 471
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 297
478 480
Compuesto 298
543 545
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 299
519 521
Compuesto 300
423 425 82,1
Compuesto 301
449 451 78,8
Compuesto 302
538 540
Compuesto 303
491 493 77,4
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 304
517 519
Compuesto 305
561 563
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 306
431 433 60,2
Compuesto 307
457 459 94,4
Compuesto 308
490 492
Compuesto 309
490 492
Compuesto 310
494 496
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 311
447 449 76,5
Compuesto 312
461 463
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 313
437 439
Compuesto 314
502 504 52,2
Compuesto 315
440 442
Compuesto 316
525 527
Compuesto 317
535, 537 537, 539
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 318
535, 537 537, 539 78,9
Compuesto 319
535, 537 537, 539 61,7
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 320
390 392
Compuesto 321
475 477
Compuesto 322
539 541
Compuesto 323
445 447 77,9
Compuesto 324
445 447 81,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 325
488 490
Compuesto 326
467 469
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 327
452 454 92,3
Compuesto 328
410 412 85,2
Compuesto 329
488, 490 490, 492 100,8
Compuesto 330
466 468 81,6
Compuesto 331
488, 490 490, 492 59,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 332
482 484
Compuesto 333
488, 490 490, 492 102,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 334
572, 574 574, 576
Compuesto 335
444 446 106,1
Compuesto 336
435 437 56,8
Compuesto 337
486 488
Compuesto 338
435 437 69,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 339
514 516 62,8
Compuesto 340
472 474 100,0
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 341
478 480 92,8
Compuesto 342
478 480 53,6
Compuesto 343
470 472 86,5
Compuesto 344
362 364
Compuesto 345
438 440 90,4
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 346
428 430 89,2
Compuesto 347
452 454 50,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 348
440 442 109,1
Compuesto 349
348 350
Compuesto 350
488 490 75,0
Compuesto 351
488 490
Compuesto 352
460 462 88,5
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 353
488 490 92,3
Compuesto 354
500 502
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 355
536 538 98,8
Compuesto 356
436 438 95,6
Compuesto 357
512, 514 514, 516 106,1
Compuesto 358
536 538
Compuesto 359
424 426 95,7
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 360
424 426
Compuesto 361
424 426 96,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 362
494 496 95,1
Compuesto 363
436 438 96,2
Compuesto 364
424 426 87,5
Compuesto 365
551 553
Compuesto 366
561 563 63,2
Compuesto 367
438 440 94,3
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 368
500 502 60,5
Compuesto 369
556 558
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 370
462 464
Compuesto 371
429 431
Compuesto 372
471 473 106,3
Compuesto 373
442 444
Compuesto 374
468 470
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 375
478 480
Compuesto 376
486 488
[Tabla 1-54] [Tabla 1-55] [Tabla 1-56] [Tabla 1-57] [Tabla 1-58] [Tabla 1-59] [Tabla 1-60] [Tabla 1-61] [Tabla 1-62] [Tabla 1-63] [Tabla 1-64] [Tabla 1-65] [Tabla 1-66] [Tabla 1-67] [Tabla 1-68] [Tabla 1-69] [Tabla 1-70]
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 377
452 454 73,9
Compuesto 378
466 468 71,6
Compuesto 379
478 480 89,2
Compuesto 380
458 460
Compuesto 381
444 446
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 382
546 548 66,9
Compuesto 383
478 480 83,6
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 384
458 460 88,1
Compuesto 385
462 464 98,0
Compuesto 386
440 442 84,0
Compuesto 387
524, 526 526, 528 63,5
Compuesto 388
482 484 65,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 389
518, 520 520, 322 88,0
Compuesto 390
442 444 65,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 391
480 482 80,4
Compuesto 392
566, 568 568, 570 73,6
Compuesto 393
454 456 79,7
Compuesto 394
494 496
Compuesto 395
435 437 79,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 396
502 504
Compuesto 397
512, 514 514, 516
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 398
478 480 84,7
Compuesto 399
446 448
Compuesto 400
470 472 75,3
Compuesto 401
462 464
Compuesto 402
428 430
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 403
444 446 72,5
Compuesto 404
452 454 60,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 405 Compuesto
476 478 61,4
Compuesto 406
516, 518 518, 520 56,3
Compuesto 407
502, 504 504, 506 68,2
Compuesto 408
469 471
Compuesto 409
464 466 74,7
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 410
446 448
Compuesto 411
546 548
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 412
480 482 82,5
Compuesto 413
446 448 95,3
Compuesto 414
506, 508 508, 510 92,5
Compuesto 415
480 482 91,5
Compuesto 416
524, 526 526, 528 83,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 417
480 482 90,8
Compuesto 418
492 494
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 419
514 516
Compuesto 420
602, 04 604, 606 61,0
Compuesto 421
446 448
Compuesto 422
512 514 83,1
Compuesto 423
428 430 87,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 424
501 503
Compuesto 425
474 476 90,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 426
492 494 92,3
Compuesto 427
464 466 86,5
Compuesto 428
566, 568 568, 570 81,4
Compuesto 429
483 485 71,1
Compuesto 430
458 460 50,0
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 431
566, 568 568, 570 80,5
Compuesto 432
453 455 84,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 433
438 440 93,8
Compuesto 434
476 478 79,5
Compuesto 435
476 478 94,6
Compuesto 436
524, 526 526, 528 67,5
Compuesto 437
446 448 97,3
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 438
462 464 71,6
Compuesto 439
454 466 98,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 440
502, 504 504, 506 88,4
Compuesto 441
506, 508 508, 510 63,0
Compuesto 442
556, 558 558, 560 70,1
Compuesto 443
556, 558 558, 560 55,7
Compuesto 444
442 444 100,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 445
442 444 55,6
Compuesto 446
462 464 75,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 447
506, 508 508, 510 95,5
Compuesto 448
522, 524 524, 526 81,1
Compuesto 449
556, 558 558, 560
Compuesto 450
498 500
Compuesto 451
442 444 76,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 452
462 464 68,9
Compuesto 453
496 498
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 454
516 518
Compuesto 455
503 505
Compuesto 456
425 427
Compuesto 457
440 442
Compuesto 458
430 432 83,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 459
474 476
Compuesto 460
482 484 53,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 461
468 470 99,7
Compuesto 462
445 447
Compuesto 463
468 470
Compuesto 464
468 470 87,9
Compuesto 465
452 454
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 466
416 418 51,1
Compuesto 467
483 485 59,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 468
490 492 56,2
Compuesto 469
499 501
Compuesto 470
564 566
Compuesto 471
540 542
Compuesto 472
444 446 55,3
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 473
470 472 74,5
Compuesto 474
559 561
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 475
512 514 51,8
Compuesto 476
482 484
Compuesto 477
452 454 58,1
Compuesto 478
478 480 87,0
Compuesto 479
511 513
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 480
511 513
Compuesto 481
515 517
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 482
468 470 87,4
Compuesto 483
482 484
Compuesto 484
523 525 65,3
Compuesto 485
461 463
Compuesto 486
546 548
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 487
556, 558 558, 560
Compuesto 488
556, 558 558, 560 62,5
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 489
556, 558 558, 560
Compuesto 490
411 413
Compuesto 491
496 498
Compuesto 492
560 562
Compuesto 493
466 468 83,1
Compuesto 494
466 468 66,0
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 495
547 549
Compuesto 496
526 528
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 497
511 513 103,6
Compuesto 498
469 471 84,0
Compuesto 499
547, 549 549, 551 108,9
Compuesto 500
525 527 90,2
Compuesto 501
547, 549 549, 551 61,7
Compuesto 502
541 543 75,5
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 503
547, 549 549, 551 116,0
Compuesto 504
631, 633 633, 635 53,5
[Tabla 1-72]
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 505
503 505 108,0
Compuesto 506
494 496 83,2
Compuesto 507
545 547 84,8
Compuesto 508
494 496
Compuesto 509
573 575 87,0
Compuesto 510
531 533 113,5
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 511
537 539 98,6
Compuesto 512
537 539 60,7
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 513
529 531 96,6
Compuesto 514
421 423
Compuesto 515
497 499 108,9
Compuesto 516
487 489 106,7
Compuesto 517
511 513 69,6
Compuesto 518
499 501 110,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 519
407 409
Compuesto 520
547 549 69,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 521
547 549
Compuesto 522
519 521 98,4
Compuesto 523
547 549 113,5
Compuesto 524
559 561 83,0
Compuesto 525
595 597 110,9
Compuesto 526
571, 573 573, 575 111,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 527
595 597 52,1
Compuesto 528
483 485 106,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 529
483 485
Compuesto 530
537 539 114,7
Compuesto 531
483 485 100,1
Compuesto 532
553 555 99,2
Compuesto 533
495 497
Compuesto 534
483 485 100,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 535
610 612
Compuesto 536
620 622 50,3
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 537
497 499 96,7
Compuesto 538
559 561 97,1
Compuesto 539
615 617
Compuesto 540
521 523 64,3
Compuesto 541
488 490 65,5
Compuesto 542
545 547 50,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 543
530 532 111,8
Compuesto 544
501 503 53,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 545
527 529 50,7
Compuesto 546
537 539 55,8
Compuesto 547
545 547
Compuesto 548
511 513 96,7
Compuesto 549
525 527 89,2
Compuesto 550
537 539 103,6
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 551
517 519 76,1
Compuesto 552
503 505 67,2
[Tabla 1-78]
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 553
605 607 106,6
Compuesto 554
537 539 116,5
Compuesto 555
517 519 102,0
Compuesto 556
499 501 104,8
Compuesto 557
583, 585 585, 587 107,3
Compuesto 558
541 543 64,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 559
577, 579 579, 581 79,3
Compuesto 560
501 503 74,4
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 561
539 541 92,4
Compuesto 562
513 515 93,3
Compuesto 563
553 555 64,1
Compuesto 564
494 496 105,4
Compuesto 565
561 563
Compuesto 566
571, 573 573, 675 88,7
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 567
537 539 101,6
Compuesto 568
505 507 71,1
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 569
529 531 75,0
Compuesto 570
521 523 77,4
Compuesto 571
487 489 55,7
Compuesto 572
503 505 96,5
Compuesto 573
511 513 86,3
Compuesto 574
575, 577 577, 579 86,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 575
561, 563 563, 565 103,7
Compuesto 576
528 530 81,4
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 577
523 525 92,4
Compuesto 578
505 507
Compuesto 579
605 607 87,6
Compuesto 580
539 541 89,2
Compuesto 581
505 507 99,9
Compuesto 582
565, 567 567, 569 106,0
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 583
539 541 108,9
Compuesto 584
583, 585 585, 587 96,2
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 585
539 541 103,0
Compuesto 586
551 553 87,9
Compuesto 587
573 575 60,0
Compuesto 588
551 553 109,3
Compuesto 589
861, 663 663, 665 80,2
Compuesto 590
505 507 62,3
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 591
571 573 77,5
Compuesto 592
487 489 95,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 593
560 562 65,9
Compuesto 594
533 535 84,0
Compuesto 595
551 553 93,7
Compuesto 596
523 525 100,3
Compuesto 597
625, 627 627, 629 97,3
Compuesto 598
542 544 89,5
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 599
517 519 80,6
Compuesto 600
625, 627 627, 629 100,5
[Tabla 1-84]
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 601
512 514 100,4
Compuesto 602
497 499 106,7
Compuesto 603
535 537 106,8
Compuesto 604
535 537 109,4
Compuesto 605
583, 585 585, 587 83,4
Compuesto 606
505 507 107,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 607
521 523
Compuesto 608
523 525 108,6
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 609
565, 567 567, 569 93,1
Compuesto 610
615, 617 617, 619 91,2
Compuesto 611
615, 617 617, 619 63,9
Compuesto 612
501 503 114,0
Compuesto 613
501 503 90,9
Compuesto 614
521 523 77,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 615
565, 567 567, 569 110,3
Compuesto 616
581, 583 583, 585 99,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 617
615, 617 617, 619 77,5
Compuesto 618
557 559 65,4
Compuesto 619
497 499 114,2
Compuesto 620
501 503 88,4
Compuesto 621
521 523 95,4
Compuesto 622
555 557 58,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 623
575 577
Compuesto 624
562 564
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 625
484 486
Compuesto 626
499 501 61,1
Compuesto 627
489 491 90,0
Compuesto 628
533 535 64,4
Compuesto 629
541 543 101,1
Compuesto 630
527 529 107,4
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 631
504 506 95,2
Compuesto 632
527 529 59,9
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 633
527 529 111,2
Compuesto 634
511 513 51,0
Compuesto 635
475 477 68,7
Compuesto 636
542 544 85,7
Compuesto 637
549 551 50,6
Compuesto 638
558 560
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 639
623 625
Compuesto 640
599 601 59,5
[Tabla 1-89]
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 641
503 505 85,2
Compuesto 642
529 531 85,5
Compuesto 643
618 620
Compuesto 644
571 573 93,0
Compuesto 645
597 599
Compuesto 646
641 643
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 647
511 513 99,0
Compuesto 648
537 539 107,8
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 649
570 572 64,7
Compuesto 650
570 572
Compuesto 651
574 576
Compuesto 652
527 529 91,9
Compuesto 653
541 543
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 654
582 584 71,7
Compuesto 655
605 607
[Tabla 1-91] [Tabla 1-92] [Tabla 1-93] [Tabla 1-94] [Tabla 1-95]
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 656
615, 617 617, 619
Compuesto 657
615, 617 617, 619 94,9
Compuesto 658
615, 617 617, 619 80,4
Compuesto 659
470 472
Compuesto 660
555 557
Número de compuesto
Estructura química APCI MS (M-H)- APCI MS (M+H)+ Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 661
619 621
Compuesto 662
525 527 95,4
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 663
210,0 -217,0 99,5
Compuesto 664
218,0 -221,5 85,4
Compuesto 665
197,0 -201,0 100,3
Compuesto 666
143,5 -144,5 97,9
Compuesto 667
207,0 -208,0 99,2
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 668
98,6
Compuesto 669
131,5 -132,5 100,3
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 670
214,5 -218,0 100,8
Compuesto 671
100,6
Compuesto 672
102,7
Compuesto 673
62,0
Compuesto 674
97,0
Compuesto 675
96,6
Compuesto 676
92,6
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 677
60,8
Compuesto 678
97,4
Compuesto 679
104,0
Compuesto 680
169,5 -170,5 100,1
Compuesto 681
189,0 -189,5 100,2
Compuesto 682*
228,0 -228,5 76,6
Compuesto 683
175,0 -178,0 100,5
* Compuesto de Referencia
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 684
169,5 -171,5
Compuesto 685*
255,0 -260,0 65,1
Compuesto 686*
220,5 -221,0 92,7
Compuesto 687*
80,1
Compuesto 688
192,0 -193,0 100,5
Compuesto 689*
92,7
Compuesto 690
198,0 -200,0 102,2
* Compuestos de Referencia
[Tabla 1-96]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 691
180,0 -182,0 98,5
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 692
227,0 -229,0 98,5
Compuesto 693
158,0 -161,0 97,7
Compuesto 694
189,0 -191,0 106,0
Compuesto 695*
Compuesto 696*
Compuesto 697
* Compuestos de Referencia
[Tabla 1-97]
Número de compuesto
Estructura química Punto de fusión (ºC) Ensayo de unión (membrana) % de inhibición (10 μM)
Compuesto 698
99,8
En la Tabla 1, algunos de los compuestos tienen dos datos en APCI MS (M-H)-y APCI MS (M+H)+, debido a que se detectaron dos picos debido a isótopos de un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Para los compuestos que se enumeran en lo sucesivo, se muestran datos de RMN de 1H.
Compuesto 100: (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) 3,22 (s, 6 H) 3,40
3,50 (m, 8 H) 3,77 -3,93 (m, 2 H) 4,68 (c, J = 6,9 Hz, 1 H) 6,34 (dd, J = 7,3, 2,29 Hz, 1 H) 6,52 (dd, J = 8,3, 2,29 Hz, 1 H) 6,56 (t, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,12 (t, J =8,3 Hz, 1H) 7,70 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 8,66 (s, 1 H).
Compuesto 119: (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,50 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 3,89 -3,98 (m, 2 H), 4,59 -4,65 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H) 6,37 -6,42 (m, 1 H), 6,80 -6,95 (m, 2 H), 7,01 -7,04 (m, 1 H), 7,24 -7,36 (m, 2 H), 7,36 -7,44 (m, 4 H), 7,49 -7,53 (m, 1 H), 7,67 -7,73 (m, 1 H), 7,93 -7,96 (m, 1 H).
Compuesto 127: (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 3,93
4,02 (m, 2 H), 4,59 -4,65 (m, 1 H), 5,47 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,05 -7,10 (m, 2 H), 7,31 -7,37 (m, 3 H), 7,61 -7,64 (m, 1 H), 7,80 -7,82 (m, 1 H).
Compuesto 129: (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,21 -1,29 (m, 6 H), 2,29 (s, 6 H), 3,83 -4,01 (m, 2 H), 4,61 (c, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,43 -6,47 (m, 1 H), 6,89 -6,93 (m, 1 H), 7,34 -7,40 (m, 3 H), 7,52 -7,60 (m, 3 H), 8,24 (s, 1 H), 11,18 (s, 1 H).
Compuesto 130: (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 3,87 -4,02 (m, 2 H), 4,70 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,43 -6,45 (m, 1 H), 6,77 -6,80 (m, 1 H), 7,28 -7,30 (m, 1 H), 7,36 -7,38 (m, 1 H), 7,50
7,53 (m, 1 H), 7,67 -7,75 (m, 2 H), 7,83 -7,86 (m, 1 H), 8,04 -8,07 (m, 1 H), 8,12 -8,19 (m, 2 H), 8,45 -8,47 (m, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H).
Compuesto 131: (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 3,89
4,03 (m, 2 H), 4,64 -4,72 (m, 1 H), 6,44 -6,46 (m, 1 H), 6,87 -6,90 (m, 1 H), 7,36 -7,38 (m, 2 H), 7,53 -7,57 (m, 1 H), 7,82 -7,84 (m, 1 H), 7,88 -7,91 (m, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 11,18 (s, 1 H).
Compuesto 132: (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 -1,31 (m, 6 H), 2,39 (s, 3 H), 3,85 -4,02 (m, 2 H), 4,69 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,43 -6,47 (m, 1 H), 6,88 -6,92 (m, 1 H), 7,36 -7,39 (m, 2 H), 7,53 -7,60 (m, 2 H), 7,64 -7,68 (m, 1 H), 7,77 -7,80 (m, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 11,18 (s, 1 H).
Compuesto 134: (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 3,89 -4,05 (m, 2 H), 4,67 -4,73 (m, 1 H), 6,44 -6,46 (m, 1 H), 6,86 -6,90 (m, 1 H), 7,35 -7,39 (m, 2 H), 7,54 -7,57 (m, 1 H), 7,83 -7,88 (m, 1 H), 7,91 -7,94 (m, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 11,17 (s, 1 H).
Compuesto 136: (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 -1,31 (m, 6 H), 3,85 -4,02 (m, 2 H), 4,72 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,44 -6,47 (m, 1 H), 6,87 -6,91 (m, 1 H), 7,34 -7,39 (m, 2 H), 7,52 -7,57 (m, 1 H), 7,97 -8,05 (m, 4 H), 8,74 (s, 1 H), 11,17 (s, 1 H).
Compuesto 150: (200 MHz, CDC13) δ ppm: 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,00 -2,20 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 3,70 -3,88 (m, 2 H), 4,10 (dd, J = 6,9, 9,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 7,12 -7,22 (m, 4 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1 H).
Compuesto 668: (600 MHz, DMSO-d6) ppm: 1,19 -1,25 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,41 -2,46 (m, 4 H), 2,49 -2,54 (m, 3 H), 3,11 -3,17 (m, 4 H), 3,83 -3,99 (m, 2 H), 4,65 -4,71 (m, 1 H), 6,47 -6,51 (m, 1 H), 6,77 -6,82 (m, 2 H), 7,17
7,22 (m, 1 H), 7,51 -7,55 (m, 1 H), 7,77 -7,84 (m, 2 H), 8,01 -8,10 (m, 2 H), 8,38 -8,51 (m, 2 H).
Compuesto 671: (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,70 -2,06 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,66 (s a, 4 H), 3,29 (t, J = 5,1 Hz, 4 H), 3,68 -3,92 (m, 2 H), 4,38 (dd, J = 7,0, 15,4 Hz, 1 H), 6,50 (s a, 1 H), 6,56 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 2,0, 9,0 Hz, 1 H), 8,28 (d, J =9,0 Hz, 1H), 8,4 (d, J=2,0 Hz, 1H).
Compuesto 672: (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,57 2,70 (m, 4 H), 3,16 -3,33 (m, 6 H), 3,91 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,52 -4,69 (m, 3 H), 5,08 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J =2,2, 8,6 Hz, 2 H), 6,81 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 6,97 (t, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,62-7,68 (m, 2 H).
Compuesto 673: (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,33 (s, 6 H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,80 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,59 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,25 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,90 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,48 -4,65 (m, 1 H), 5,07 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,51 -7,57 (m, 2 H).
Compuesto 674: (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,21 (quint, J = Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,59 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,25 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,93 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,27 (dd, J = 6,0, 11,6 Hz, 4 H) 4,51 -4,66 (m, 1 H), 5,15 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,07 -7,13 (m, 2 H), 7,23 (t, J = Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Compuesto 675: (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,59 (t, J =5,0 Hz, 4 H), 3,26 (t, J =5,0 Hz, 4 H), 3,95 (c, J= 7,3 Hz, 2 H), 4,50-4,68 (m, 1H), 5,18 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 6,74 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,19 -7,27 (m, 2 H), 7,42 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1 H).
5 Compuesto 676: (200 MHz, CDC13) δ ppm: 1,27 -1,33 (m, 15 H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,61 -2,72 (m, 4 H), 3,25 -3,33 (m, 4 H), 3,90 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,57 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,70 -6,79 (m, 2 H), 6,99 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J =2,0 Hz, 1 H).
10 Compuesto 677: (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,56 -2,63 (m, 4 H), 3,14 -3,30 (m, 6 H), 3,84 -4,10 (m, 4 H), 4,53 -4,64 (m, 1 H), 5,25 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,71 -6,79 (m, 2 H), 7,01 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J =8,4 Hz, 1 H).
15 Compuesto 678: (200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,11 (quint, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,58 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 3,25 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,92 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,52 -4,67 (m, 1 H), 5,15 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H).
20 Compuesto 679: (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,40
2,46 (m, 4 H), 3,12 -3,16 (m, 4 H), 3,81 -3,97 (m, 2 H), 4,64 -4,72 (m, 1 H), 6,53 -6,58 (m, 1 H), 6,60 -6,65 (m, 1 H), 6,77 -6,82 (m, 2 H), 7,20 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,94 -7,99 (m, 1 H), 8,17 -8,23 (m, 2 H), 8,54 -8,61 (m, 1 H).
25 Compuesto 698: (600 MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 3,10
3,20 (m, 4 H), 3,53 -3,59 (m, 2 H), 3,67 -3,74 (m, 2 H), 3,89 -4,00 (m, 2 H), 4,67 (c, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,65 -6,75 (m, 2 H), 6,94 -6,97 (m, 1 H), 7,21 -7,25 (m, 1 H), 7,46 -7,50 (m, 1 H), 7,69 -7,73 (m, 1 H), 7,80 -7,84 (m, 1 H), 7,95 -7,99 (m, 1 H), 8,29 -8,34 (m, 1 H), 8,45 -8,47 (m, 1 H).
30 Lo siguiente describe métodos a modo de ejemplo de preparación de materiales de partida que se usan para producir los compuestos de la presente solicitud.
Ejemplos de Referencia 1 -3
35 Comenzando a partir de la amina correspondiente en lugar del 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano que se usa en el Ejemplo 7-(1), el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 7-(1) se repitió para dar los compuestos del título.
Ejemplo de Referencia 1 40 3-((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolina-4-il)-fenol
45 Sustancia oleosa de color marrón, rendimiento 71 % RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 2,36 -2,45 (m, 2 H), 3,37 -3,46 (m, 2 H), 3,73 -3,83 (m, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 6,28 -6,33 (m, 1 H), 6,36 -6,38 (m, 1 H), 6,46 -6,51 (m, 1 H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1 H)
Ejemplo de Referencia 2 50 3-[4-(2-Dimetilaminoetil)-piperazin-1-il]-fenol
Sustancia oleosa de color amarillo, rendimiento 12 % RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,29 (s, 6 H), 2,48 -2,57 (m, 4 H), 2,57 -2,64 (m, 4 H), 3,11 -3,16 (m, 4 H), 6,24 -6,30 (m, 1 H), 6,32 -6,37 (m, 1 H), 6,42 -6,49 (m, 1 H), 7,04 -7,09 (m, 1 H)
Ejemplo de Referencia 3
3-[(2-Dimetilaminoetil)-metil-amino]-fenol
Sustancia oleosa de color marrón, rendimiento 42 %
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,27 (s, 6 H), 2,44 -2,50 (m, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 3,37 -3,44 (m, 2 H), 6,09
6,16 (m, 2 H), 6,19 -6,24 (m, 1 H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1 H)
15 Ejemplo de Referencia 4
3-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenol
20 Acetona (1,95 g) y NaBH(OAc)3 (7,12 g) se añadieron a una solución de 3-piperazin-1-il-fenol (2,00 g) en THF (40 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró para dar el compuesto del título (1,48 g, polvo incoloro).
25 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 2,68 -2,72 (m, 4 H), 2,71 -2,78 (m, 1 H), 3,15 -3,23 (m, 4 H), 6,28-6,32 (m, 1 H), 6,36 (t, J= 2,3 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,09 (t, J=8,3 Hz, 1 H)
Ejemplo de Referencia 5
30 3-(1-Isopropilpiperidin-4-il)-fenol
Comenzando a partir de 3-piperidin-4-il-fenol en lugar de 3-piperazin-1-il-fenol que se usa en el Ejemplo de
35 Referencia 4, el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo de Referencia 4 se repitió para dar el compuesto del título (rendimiento 31 %, polvo incoloro). RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,76 -1,86 (m, 2 H), 1,91 -2,01 (m, 2 H), 2,31 -2,50 (m, 3 H), 2,92 -3,02 (m, 1 H), 3,08 -3,19 (m, 2 H), 6,66 -6,72 (m, 2 H), 6,74 -6,79 (m, 1 H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1 H)
Ejemplo de Referencia 6 4-Fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenol
4-Benciloxi-2-cloro-1-fluorobenceno
(1) Una suspensión de 3-cloro-4-fluorofenol (2,00 g), cloruro de bencilo (1,88 ml), y carbonato de potasio (2,82 g) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en
15 columna sobre gel de sílice (OH SiO2, AcOEt / hexano = 0 -10 %) para dar el compuesto del título (2,00 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 5,01 (s, 2 H), 6,77 -6,86 (m, 1 H), 6,96 -7,09 (m, 2 H), 7,30 -7,46 (m, 5 H)
20 1-(5-Benciloxi-2-fluorofenil)-4-metil-piperazina
(2) Bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, el compuesto (7,5 g) que se obtuvo en el Ejemplo de
25 Referencia 6-(1) y, a continuación de lo anterior, una solución de 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-1 fosfinobiciclo[3,3,3]-undecano (1,1 g) en tolueno (320 ml) se añadieron a tris dibencilidenodipaladio (1,45 g) y tbutoxisodio (4,26 g). A continuación, una solución de N-metilpiperazina (1,02 g) en tolueno (20 ml) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 60 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH SiO2, AcOEt / hexano = 0 -30
30 %) para dar el compuesto del título (2,27 g) en forma de sustancia oleosa de color amarillo.
RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,35 (s, 3 H), 2,55 -2,63 (m, 4 H), 3,06 -3,15 (m, 4 H), 5,00 (s, 2 H), 6,46 6,51 (m, 1 H), 6,56 -6,59 (m, 1 H), 6,89 -6,95 (m, 1 H), 7,29 -7,45 (m, 5 H)
4-Fluoro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenol
5 (3) Una suspensión del compuesto (2,48 g) que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 6-(2) e hidróxido de paladio (10 %, 250 mg) en metanol (30 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 65 ºC durante dos horas y media y, a continuación de lo anterior, a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH SiO2, AcOEt / hexano = 0 -99 %, metanol / cloroformo = 0 -10 %). A continuación de lo
10 anterior, el compuesto resultante se purificó de nuevo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (OH SiO2. metanol / cloroformo = 0 -10 %) para dar el compuesto del título (877 mg) como un sólido de color ocre.
RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,21 (s, 3 H), 2,39 -2,48 (m, 4 H), 2,89 -2,99 (m, 4 H), 6,26 -6,31 (m, 1 H), 6,35 -6,39 (m, 1 H), 6,84 -6,91 (m, 1 H), 9,20 (s, 1 H)
15 Lo siguiente describe un método a modo de ejemplo de producción de un producto intermedio representado por la Fórmula (II) de la presente solicitud.
Comenzando a partir de los materiales de partida correspondientes, se repitieron los mismos procedimientos que se
20 muestran en los Ejemplos 1-(1) a 1-(7), los Ejemplos 2-(1) y 2-(2), los Ejemplos 7-(1) y 7-(2), los Ejemplos 17-(1) y 17-(2), el Ejemplo 18-(1), el Ejemplo 21-(1), el Ejemplo 22-(1), el Ejemplo 23-(1), y los Ejemplos 26-(1) a 26-(8), seguido de formación de sal según sea necesario para obtener compuestos o sales de los compuestos que son productos intermedios útiles en la producción del compuesto de Fórmula (I) de la presente solicitud. Los productos intermedios resultantes se muestran en la Tabla 2 junto con los productos intermedios que se obtienen en los
25 Ejemplos en lo que antecede.
[Tabla 2-1] [Tabla 2-2] [Tabla 2-3] [Tabla 2-4] [Tabla 2-5] [Tabla 2-6] [Tabla 2-7] [Tabla 2-8] [Tabla 2-9] [Tabla 2-10] [Tabla 2-11] [Tabla 2-12] [Tabla 2-13]
Número de compuesto
Estructura química RMN de 1H
Producto intermedio 1
(200 MHz, CDCl3) δ ppm 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 3 12 (dd, J = 13,3, 8,6 Hz, 1 H), 3,38 (dd, J = 13,3, 6,1 Hz, 1 H) 3,60 -4,30 (m 3 H) 7 10 -7,46 (m, 10 H)
Producto intermedio 2
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 129 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) 2,30 (s, 3 H), 3,96 4,09 (m, 3 H), 7 15 7,30 (m, 4 H)
Producto intermedio 3
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 133 (t, J = 7 1 Hz, 3 H), 142 (d, J = 6 4 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H) 4,00 4 12 (m, 3 H), 7 10 -7,40 (m, 4 H)
Número de compuesto
Estructura química RMN de 1H
Producto intermedio 4
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 -1,30 (m, 3 H), 1,41 -1,48 (m, 3 H) 2,33 (s, 3 H), 3,83 -4,10 (m, 3 H), 7,04 -7,14 (m, 3 H), 7,26 -7,37 (m, 1 H)
Producto intermedio 5
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (t, J = 7 1 Hz, 3 H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 4 05 4 25 (m, 3 H), 6,81 7,32 (m, 4 H)
Producto intermedio 6
(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,3 Hz 3 H) 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 3,87 -4,26 (m 3 H), 7 14 7,26 (m, 1 H), 7,30 -7,45 (m, 4 H)
Producto intermedio 7
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,35 -1,95 (m, 3 H), 1,53 1,62 (m 3 H) 3,95 -4,20 (m, 3 H), 7,27 -7,40 (m, 4H)
Producto intermedio 8
(600 MHz, CDDl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 3,90, 4,25 (m, 3 H), 7,15 -7,50 (m, 4 H)
Producto intermedio 9
(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,00 (dd, J = 13,3, 7,3 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 13,3, 6,9 Hz, 1 H), 3,77 -3,98 (m, 2 H), 4,11 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,13 -7,139 (m, 9 H).
Producto intermedio 10
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 3,80 (s, 3 H), 3,95 -4,20 (m, 3 H), 6,82 6,97 (m, 2 H), 7,21 -7,34 (m, 2 H)
Producto intermedio 11
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = (6,4 Hz, 3 H), 3,96 -4,23 (m, 3 H), 6,90 -7,15 (m, 2 H), 7,30 -7,44 (m, 2 H)
Producto intermedio 12
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,98 -4,21 (m, 3 H), 7,26 -7,65 (m, 3 H)
Producto intermedio 13
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,95 -4,23 (m, 3 H), 7,00 -7,19 (m, 3 H)
Producto intermedio 14
(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,05 -2,03 (m, 16 H), 2,32 -2,65 (m, 1 H), 3,87 -4,29 (m, 3 H), 7,00 -7,46 (m, 4 H)
Producto intermedio 15
(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d, J= 7,0 Hz, 3 H), 3,87 (s, 6 H), 3,96 -4,27 (m, 3 H), 6,82 6,88 (m, 2 H), 6,97 (d, J= 2,6 Hz, 1 H)
Producto intermedio 16
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,42 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,82 (s, 6 H), 3,99 4,12 (m, 2 H), 4,13 -4,19 (m, 1 H), 6,63 (s, 2 H)
Producto intermedio 17
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,57 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,26 (s, 6 H), 3,96 4,07 (m, 2 H), 4,14 (c, J= 6,6 Hz, 1 H), 6,97 (s, 2 H)
Producto intermedio 18
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J =7,3 Hz, 3 H), 1,57 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 2,30 (s, 6 H), 3,94 -4,08 (m, 2 H) 4,15 (c, J=6,9 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,95 (s, 2 H)
Producto intermedio 19
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,63 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 3,81 (s, 6 H), 4,00 -4,12 (m, 2 H), 4,20 (c, J= 6,7 Hz, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,59 (s, 2 H)
Producto intermedio 20
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,95 -0,98 (m, 3 H), 1,40 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,43 -1,52 (m, 2 H), 1,56 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 1,71 -1,78 (m, 2 H), 3,93 (t, J= 6,4 Hz, 2 H), 3,97 -4,08 (m, 2 H), 4,15 (c, J= 6,6 Hz, 1 H), 6,85 6,89 (m, 2 H) 7,23 -7,28 (m, 2 H)
Producto intermedio 21
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,42 (t, J= 7,3 Hz, 3 H). 1,59 (d, J= 6,9 Hz. 3 H), 3,99 -4,13 (m, 2 H), 4,17 (c, J= 6,9 Hz, 1 H), 6,98 -7,05 (m, 4 H), 7,07 -7,13 (m, 1 H), 7,29 -7,39 (m, 4 H)
Producto intermedio 22
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J= 7,1 Hz, 3 H). 1,68 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 3,99 -4,10 (m, 2 H), 4,16 (c, J= 6,9 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,94 -7,00 (m, 2 H), 7,25 -7,31 (m, 2 H), 7,31 -7,35 (m, 1 H), 7,36 -7,41 (m, 2 H), 7,41 -7,44 (m, 2 H)
Producto intermedio 23
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,23 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,40 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,58 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 2,64 (c, J= 7,5 Hz, 2 H), 3,95 -4,11 (m, 2 H), 4,16 (c, J= 6,9 Hz, 1 H), 7,16 -7,31 (m, 4 H)
Producto intermedio 24
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,40 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,54 -1,67 (m, 5 H), 2,53 2,61 (m, 2 H), 3,94 -4,10 (m, 2 H), 4,17 (c, J= 6,4 Hz, 1 H), 7,12 -7,31 (m, 4 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, J=7,3 Hz, 3 H),
1,57 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,96 -4,09 (m,
Producto
2 H), 4,14 (c, J=6,6 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=8,7, 3,7
intermedio 25
Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J= 8,7 Hz,
1H)
Producto intermedio 26
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,56 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 3,99 -4,14 (m, 2 H), 4,14 (c, J=6,7 Hz, 1 H), 6,30 -6,33 (m, 2 H), 6,99 -7,03 (m, 2 H), 7,34 -1,38 (m, 2 H), 7,41 -7,44 (m, 2 H)
Producto intermedio 27
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,57 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,94 (s, 6 H), 3,95 -4,07 (m, 2 H), 4,14 (c, J= 6,9 Hz, 1 H), 6,52 (dd, J=8,7, 2,8 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J= 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 6,72 (t, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,18 (t, J= 8,3 Hz, 1 H)
Producto intermedio 28
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 4,02 -4,13 (m, 2 H), 4,19 (c, J= 6,9 Hz. 1 H), 7,32 -7,37 (m, 1 H), 7,40 -7,48 (m, 4 H), 7,55 -7,62 (m, 4 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,40 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,61
(d, J = 6,91 Hz, 3 H), 4,00 -4,12 (m, 2 H), 4,17 -4,23
Producto intermedio 29
(m. 1 H), 7,19 -7,23 (m, 1 H), 7,37 -7,42 (m, 2 H)
Producto intermedio 30
(600 MHz. CDCl3) δ ppm: 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,60 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 4,01 -4,13 (m, 2 H), 4,17 (c, J= 6,4 Hz, 1 H), 7,13 -7,18 (m, 1 H), 7,30 -7,34 (m, 1 H), 7,51 -7,54 (m, 1 H)
Producto intermedio 31
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 0,92 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,30 -1,44 (m, 5 H), 1,54 -1,63 (m, 5 H), 2,55 – 2,G4 (m, 2 H), 3,97 -4,10 (m, 2 H), 4,17 (c, J=6,6 Hz, 1 H), 7,15 -7,29 (m, 4 H)
Producto intermedio 32
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,42 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,60 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 4,00 -4,15 (m, 2 H), 4,18 (c, J=6,9 Hz, 1 H), 7,19 -7,28 (m, 2 H), 7,39 -7,47 (m, 2H)
Producto intermedio 33
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,58 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 3,12 -3,19 (m, 4 H), 3,79 -3,86 (m, 4 H), 3,95 -4,09 (m, 2 H), 4,14 (c, J= 6,7 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J= 8,0, 2,1 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1 H) 7,00 -7,03 (m, 1 H), 7,21 -7,25 (m, 1 H)
Producto intermedio 34
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,56 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,33 (s, 6 H), 2,67 -2,76 (m, 2 H), 3,95 -4,08 (m, 4 H), 4,14 (c, J= 6,6 Hz, 1 H), 6,84 6,93 (m, 2 H), 7,19 -7,31 (m, 2 H)
Producto intermedio 35
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,56 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,54 -2,59 (m, 4 H), 2,78 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 3,71 -3,75 (m, 4 H), 3,98 -4,06 (m, 2 H), 4,08 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 4,14 (c, J= 6,6 Hz, 1 H), 6,86 -6,90 (m, 2 H), 7,24 -7,28 (m, 2 H)
Producto intermedio 36
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,41 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 2,27 (d, J= 1,8 Hz, 3 H), 3,98 -4,11 (m, 2 H), 4,17 (c, J=6,9 Hz, 1 H), 6,95 7,03 (m, 1 H), 7,11 -7,16 (m, 1 H), 7,21 -7,24 (m, 1 H)
Producto intermedio 37
(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,00 -1,20 (m, 4 H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). 2,90 -3,06 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,05 -4,32 (m, 1 H), 6,38 -6,95 (m, 2 H), 7,20 -7,30 (m, 2 H)
Producto intermedio 38
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,23 (d, J= 7,3 Hz, 6 H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,57 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 2,86 -2,93 (m, 1 H), 3,97 -4,09 (m, 2 H), 4,15 (c, J= 6,6 Hz, 1 H), 7,19 -7,23 (m, 2 H) 7,24 -7,27 (m, 2H)
Producto intermedio 39
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,25 (d, J= 6,9 Hz, 6 H), 1,41 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 2,85 -2,97 (m, 1 H), 3,99 -4,10 (m, 2 H), 4,16 (c, J=6,7 Hz, 1 H), 7,06 -7,10 (m, 1 H), 7,13 -7,18 (m, 1 H), 7,20 -7,24 (m, 1 H), 7,26 -7,32 (m, H)
Producto intermedio 40
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,48 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,61 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 4,09 -4,24 (m, 3 H), 7,43 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,51 -7,56 (m, 2 H), 7,61 (d, J= 6,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,85 -7,90 (m, 1 H), 8,11 8,16 (m, 1 H)
Producto intermedio 41
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,60 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 4,02 -4,13 (m, 2 H), 4,18 (c, J= 6,6 Hz, 1 H), 7,41 -7,51 (m, 3 H), 7,76 -7,92 (m, 4H)
Producto intermedio 42
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,41 (t, J= 7. 1 Hz, 3 H), 1,57 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,93 (s, 6 H), 3,96 -4,09 (m, 2 H), 4,15 (c, J=6,9 Hz, 1 H), 6,66 -6,76 (m, 2 H), 7,17 -7,25 (m, 2 H)
Producto intermedio 43
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,38 -1,61 (m, 6 H), 4,00 4,19 (m, 3 H), 6,69 -7,37 (m, 3 H)
Producto intermedio 44
(600 MHz, CDCl8) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,52 -2,61 (m, 4 H), 3,22 -3,27 (m, 4 H), 3,97 -4,08 (m, 2 H). 4,15 (c, J = 6 -9 Hz, 1 H), 6,71 -6,80 (m, 2 H), 6,99 -7,03 (m, 1 H), 7,20 -7,25 (m, 1 H)
Producto intermedio 45
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,59 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 4,02 -4,14 (m, 2 H), 4,18 (c, J= 6,7 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J= 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,85 (d, J= 2,3 Hz, 1 H)
Producto intermedio 46
(200 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,33 -1,47 (m, 3 H), 1,57 (d, J= 7,0 Hz, 3 H), 3,03 -3,19 (m, 4 H), 3,78 -3,92 (m, 4 H), 3,95 -4,25 (m, 3 H), 6,81 -7,00 (m, 2 H), 7,18 7,33 (m, 2 H)
Producto intermedio 47
(200 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,34 -1,46 (m, 3 H), 1,48 1,82 (m, 9 H), 3,02 -3,18 (m, 4 H), 3,89 -4,27 (m, 3 H), 6,88 -7,00 (m, 2 H), 7,16 -7,29 (m, 2 H)
Producto intermedio 48
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,96 -2,03 (m, 4 H), 3,23 -3,30 (m, 4 H), 3,96 -4,09 (m, 2 H), 4,16 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,47 -6,56 (m, 2 H), 7. 15 -7,22 (m, 2 H)
Producto intermedio 49
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1 -41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,96 -2,03 (m, 4 H), 3,23 3,30 (m, 4 H), 3,96 -4,09 (m, 2 H), 4,16 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,47 -6,56 (m, 2 H), 7,15 -7,22 (m, 2 H)
Producto intermedio 50
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,03 -4,14 (m, 2 H), 4,17 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 3,2 Hz, 1 H)
Producto intermedio 51
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,52 -2,61 (m, 4 H), 3,22 -3,27 (m, 4 H), 3,97 -4,08 (m, 2 H), 4,15 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,71 -6,80 (m, 2 H), 6,99 -7,03 (m, 1 H) 7,20 7,25 (m, 1 H)
Producto intermedio 52
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 3,96 -4,09 (m, 2 H), 4,20 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,13 -7,17 (m, 1 H), 7,30 -7,34 (m, 1 H), 7,77 -7,81 (m, 1 H), 8,22 -8,25 (m, 1 H)
Producto intermedio 53
(600 MHz, CDC13) δ ppm 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,62 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 4,06 -4,17 (m, 2 H), 4,20 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,64 -7,68 (m, 1 H), 7,70 -7,73 (m, 1 H), 7,85 -7,90 (m, 1 H), 8,10 -8,13 (m, 1 H), 8,52 -8,54 (m, 1 H), 9,19 -9,25 (m, 1 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,34
(s, 3 H), 3,59 (s, 3 N), 4,16 -4,22 (m, 1 H), 7,15 -7,18
Producto intermedio 54
(m, 2 H), 7,21 -7,25 (m, 2 H)
producto intermedio 55
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 6.Hz, 3 H), 1,77 -1,85 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 3,85 -3,99 (m, 2 H), 4,12 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,15 7,18 (m, 2 H), 7,21 -7,24 (m, 2 H)
Producto intermedio 56
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,53 -1,58 (m 9 H) 2,34 (s 3 H) 4,20 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 4 66 -4,72 (m, 1 H) 7 15 7 19 (m, 2 H), 7 21 -7 24 (m, 2 H)
Producto intermedio 57
(200 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (t, J = 7 3 Hz 3 H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 2 28 (s, 3 H) 3,60 -4,30 (m, 3 H), 6 96 7,02 (m, 4 H)
Producto intermedio 58
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,99 -4,09 (m, 2 H), 4,16 (q J = 6,4 Hz, 1 H) 7 15 7,19 (m, 2 H) 7,22 -7,25 (m, 2 H)
Producto intermedio 59
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,44 (t, J = 7 1 Hz, 3 H) 1,59 (d, J = 6 9 Hz, 3 H), 4,02 4,13 (m, 2 H) 4,17 (q J = 6,6 Hz, 1 H) 644 -647 (m, 1 H), 7,04 -7,08 (m 1 H) 7 15 -7 25 (m 2 H) 7,50 -7 57 (m, 1 H), 8,72 (s, 1 H)
Producto intermedio 60
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,58 (d J = 6,4 Hz, 3 H), 3,98 -4,10 (m 2 H) 4 15 (q J = 6 7 Hz 1 H) 6,30 -6 39 (m 1 H), 6,87 7,00 (m 2 H) 7 39 7 52 (m 2 H) 9,55 (s 1 H)
Producto intermedio 61
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1 43 (t, J = 7 3 Hz, 3 H) 1 59 (d J = 6,9 Hz 3 H) 2 34 (s 3 H) 3,99 -4,12 (m 2 H), 4 16 (q J = 6 9 Hz, 1 H), 6 03 6,13 (m 1 H) 686 -707 (m 2 H) 728 737 (m, 1 H) 8,76 (s, 1 H)
Producto intermedio 62
(600 MHz, CDDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,1 Hz 3 H), 1,61 (d, J = 6 9 Hz, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 3 96 407 (m, 2 H), 4,23 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,45 -6,97 (m, 1 H), 7,13 -7,15 (m, 1 H), 8,07 -8,09 (m, 1 H)
Producto intermedio 63
(600 MHz, CDCl3 δ ppm: 1,36 -1,45 (m, 3 H), 1,60 -1,70 (m, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 3,96 -4,10 (m, 2 H), 4,16 -4,27 (m, 1 H), 7,22 -7,27 (m, 1 H), 7,56 -7,66 (m, 1 H) 8,02 8,10 (m, 1 H)
Producto intermedio 64
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,59 -2,63 (m, 2 H), 2,92 -2,99 (m, 2 H), 4,00 -4,11 (m, 2 H), 4,18 (c, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,80 -6,84 (m, 1 H), 7,11 -7,16 (m, 1 H), 7,21 -7,25 (m, 1 H), 8,28 -8,72 (m, 1 H)
Producto intermedio 65
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,93 -4,05 (m, 2 H}, 4,11 (c, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,92 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,18 -7,24 (m, 1 H)
Producto intermedio 66
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 3,32 (c, J = 6,9 Hz, 4 H), 3,95 -4,07 (m, 2 H), 4,11 -4,17 (m, 1 H), 6,46 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 6,67 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 8,3 Hz, 1 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,62
(d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,97 -4,09 (m, 2 H),
Producto
4,19 (c, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,98 -7,01 (m, 1 H), 7,13
intermedio 67
7,16 (m, 1 H), 7,64 -7,67 (m, 1 H)
Producto intermedio 68
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,62 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 4,05 -4,16 (m, 2 H), 4,20 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,37 -7,41 (m, 1 H), 7,65 -7,68 (m, 1 H), 7,84 -7,88 (m, 1 H), 7,94 -7,96 (m, 1 H), 8,14 -8,19 (m, 1 H), 8,90 -8,93 (m, 1 H)
Producto intermedio 69
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,53 -1,60 (m, 5 H), 1,64 -1,71 (m, 4 H), 3,95 -4,07 (m, 2 H), 4,14 (c, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,69 -6,74 (m, 2 H), 6,95 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 8,3 Hz, 1 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,58
(d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,57 -2,61 (m, 2 H), 2,89 -2,93 (m,
Producto
2 H), 3,93 -4,11 (m, 213), 4. 17 (q. J = 6,9 Hz, 1 H),
intermedio 70
6,90 -6,97 (m, 2 H), 7,11 -7,15 (m, 1 H), 8,66 (s, 1 H)
Producto intermedio 71
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,30 -2,39 (m, 2 H), 3,85 -3,89 (m, 4 H), 3,94 -4,06 (m, 2 H), 4,15 (c, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,22 -6,25 (m, 1 H), 6,43 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,59 6,63 (m, 1 H), 7,15 (1, J = 8,0 Hz, 1 H)
Producto intermedio 72
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,24 (d, J= 6,4 Hz, 6 H), 1,39 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,58 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 2,39 -2,46 (m, 2 H), 3,42 -3,46 (m, 2 H), 3,73 -3,81 (m, 2 H), 3,97 -4,09 (m, 2 H), 4,15 (c, J= 6,9 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J= 8,0, 2,1 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,98 (t, J=2,3 Hz, 1 H), 7,22 (t, J= 8,3 Hz, 1 H)
(600 MHz, CDCl3) ppm: 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,59
(d, J = 6,9 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,02 -4,13 (m, 2 H),
Producto intermedio 73
4,16 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H)
Producto intermedio 74
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,45 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,63 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 4,06 -4,17 (m, 2 H), 4,18 -4,23 (m, 1 H), 7,39 -7,44 (m, 1 H), 7,65 -7,71 (m, 1 H), 8,02 8,05 (m, 1 H), 8,11 -8,16 (m, 2 H), 8,88 -8,91 (m, 1 H)
Producto intermedio 75
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,57 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 1,94 -2,02 (m, 4 H), 3,22 -3,29 (m, 4 H), 3,95 -4,07 (m, 2 H), 4,10 -4,19 (m, 1 H), 6,36 (dd, J= 8,2, 2,3 Hz, 1 H), 6,50 -6,56 (m, 2 H), 7,16 (t, J= 8,3 Hz, 1 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,61
(d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,513 (s, 6 H), 3,98 -4,11 (m, 2 H),
Producto intermedio 76
4,18 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,05 (6, 2 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (t, J = 731 Hz, 3 H), 1,63
(d, J = 6,9 Hz, 3 H), 4,07 -4,24 (m, 3 H), 7,63 -7,65 (m,
Producto intermedio 77
1 H), 8,00 -8,03 (m, 1 H), 8,11 -8,13 (m, 1 H)
Producto intermedio 78
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,37 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,58 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 3,96 -4,05 (m, 2 H), 4,15 (c, J= 6,7 Hz, 1 H), 6,45 -6,50 (m, 1 H), 6,62 -6,67 (m, 1 H), 6,71 -6,75 (m, 1 H), 7,11 (t, J= 8,0 Hz, 1 H)
Producto intermedio 79
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,58 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 2,27 (s, 6 H), 2,45 -2,56 (m, 4 H), 2,58 -2,63 (m, 4 H), 3,20 -3,24 (m, 4 H), 3,95 -4,07 (m, 2 H), 4,11 -4,17 (m, 1 H), 6,68 -6,78 (m, 2 H), 6,95 6,98 (m, 1 H), 7,21 (t, J= 8,3 Hz, 1 H)
Producto intermedio 80
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,43 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,60 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 4,02 -4,15 (m, 2 H), 4,15 -4,22 (m, 1 H), 7,18 -7,20 (m, 1 H), 7,22 -7,25 (m, 1 H), 7,28 7,30 (m, 1 H), 7,38 -7,41 (m, 1 H), 7,46 -7,51 (m, 1 H), 7,54 -7,57 (m, 1 H), 7,85 -7,89 (m, 1 H)
Producto intermedio 81
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,57 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 1,77 -1,83 (m, 4 H), 3,27 -3,36 (m, 4 H), 3,95 -4,06 (m, 6 H), 4,14 (c, J=6,9 Hz, 1 H), 6,70 -6,75 (m, 2 H), 6,97 (t, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,20 (t, J= 8,3 Hz, 1 H)
Producto intermedio 82
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 1,42 -1,47 (m, 3 H) 1,62 (dd, J= 6,65, 2,06 Hz 3 H) 4,05 -4,17 (m, 2 H) 4,17 -4,22 (m, 1 H) 7,24 -7,28 (m, 1 H) 7,48 -7,61 (m, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 8,52 (s, 2 H)
Producto intermedio 83
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,07 (d, J= 6,9 Hz, 6 H), 1,38 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,57 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 2,62 -2,67 (m, 4 H), 2,67 -2,74 (m, 1 H), 3,19 -3,24 (m, 4 H), 3,96 -4,08 (m, 2 H), 4,14 (c, J= 6,7 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1 H). 6,75 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,97 (t, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,21 (t, J= 8,3 Hz, 1 H)
Producto intermedio 84
(600 MHz, CDCl3) δ ppm : 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,97 4,09 (m, 2 H), 4,18 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,82 -6,83 (m, 1 H), 6,97 -6,98 (m, 1 H)
(600 MHz, CDCl3) ppm: 1,30 -1,76 (m, 6 H), 2,56 (s,
3 H), 2,69 (s, 3 H), 4,08 -4,19 (m, 3 H), 6,59 (s, 1 H),
Producto intermedio 85
6,72 (s, 1 H)
Producto intermedio 86
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,87 -2,94 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,99 -4,11 (m, 2 H), 4,14 (c, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H)
Producto intermedio 87
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,57 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 3,34 (s, 6 H), 3,50 -3,57 (m, 8 H), 3,96 -4,07 (m, 2 H), 4,15 (q. J= 6,6 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J= 7,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,69 (t, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,15 (t, J=8,3 Hz, 1 H)
Producto intermedio 88
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,36 -1,41 (m, 3 H), 1,57 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 2,28 (s, 6 H), 2,45 -2,50 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 3,39 -3,48 (m, 2 H), 3,94 -4,08 (m, 2 H), 4,14 (c, J= 6,9 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,67 (t, J= 2,5 Hz, 1 H), 7,16 (t, J= 8,3 Hz, 1 H)
Producto intermedio 89
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,59 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,34 (s, 6 H), 2,73 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,98 -4,09 (m, 4 H), 4,16 (c, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,75 -6,77 (m, 1 H), 6,91 -6,93 (m, 1 H), 6,98 7,00 (m. 1 H), 7,24 -7,27 (m, 1 H)
Producto intermedio 90
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 12 H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 3,76 -3,85 (m, 2 H), 3,96 -4,08 (m, 2 H), 4,15 (c, J = 6,9.Hz, 1 H), 6,57 -6,70 (m, 2 H), 6,88 -6,93 (m, 1 H), 7,10 -7,17 (m, 1 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,06 (d, J=6,42 Hz, 6 H),
1,39 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,58 (d, J=6,9 Hz, 3 H),
Producto intermedio 91
1,68 -1,89 (m, 4 H), 2,17 -2,25 (m, 2 H), 2,44 -2,53 (m, 1 H), 2,70 -2,77 (m. 1 H), 2,94 -3,03 (m, 2 H) 3,96 -4,08 (m, 2 H), 4,15 (c, J=6,6 Hz, 1 H), 7,03
7,07 (m, 1 H), 7,15 -7,22 (m, 2 H), 7,28 (t, J=8,0 Hz,
1H)
Producto intermedio 92
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,43 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,58 -1,62 (m, 12 H), 4,01 -4,13 (m, 2 H), 4,18 (c, J=6,6 Hz, 1 H), 7,42 -7,46 (m, 1 H), 7,61 -7,65 (m, 1 H), 7,82 -7,85 (m, 1 H), 7,87 -7,91 (m, 1 H)
Producto intermedio 93
(600 MHz, DMSO-d6), δ ppm: 1,23 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,54 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 3,82 -4,09 (m, 2 H), 4,60 (c, J=6,0 Hz, 1 H), 6,61 -6,69 (m, 2 H), 6,70 -6,77 (m, 1 H), 7,14 -7,21 (m, 1 H), 8,28 -9,11 (m, 2 H), 9,43 10,55 (m, I H)
Producto intermedio 94
(600 MHz, CDCl3), δ ppm: 1,39 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,60 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 3,96 -4,09 (m, 2 H), 4,17 (c, J= 6,9 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 6,79 -6,84 (m, 1 H), 6,91 -6,96 (m, 1 H), 7,04 -7,08 (m, 1 H), 7,22 -7,46 (m, 6 H)
(200 MHz, CDCl3) δ ppm : 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,61 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,80 -4,23 (m, 3 H), 5,96 (s
Producto intermedio 95
a, 1 H), 6,88 -7,05 (m, 2 H), 7,08 -7,25 (n, 2 H)
Producto intermedio 96
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,42 -1,66 (m, 9 H), 4,06 4,20 (m, 5 H), 7,01 -7,05 (m, 1 H), 7,24 -7,26 (m, 11 H), 7,62 -7,69 (m, 2 H)
Producto intermedio 97
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,02 -1,16 (m, 4 1 H), 1,59 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,52 -2,61 (m, 4 H), 2,92 -3,01 (m, 1 H), 3,21 -3,25 (m, 4 H), 4,24 (c, J=6,6 Hz, 1 H), 6,68 -6,75 (m, 2 H), 6,94 -6,98 (m, 1 H), 7,19 -7,25 (m, 1 H)
Producto intermedio 98
(600 MHz, CDCL3) δ ppm: 1,03 -1,18 (m, 4 H), 1,59 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 2,98 -3,04 (m, 1 H), 4,25 (c, J=6,6 Hz, 1 H), 7,04 -7,10 (m, 2 H), 7,30 -7,35 (m, 2H)
Producto intermedio 99
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,98 -1,20 (m, 4 H), 1,59 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,93 -3,05 (m, 1 H), 4,22 -4,31 (m, 1 H), 6,33 -6,44 (m, 1 H), 6,90 -7,05 (m, 2 H), 7,31 -7,43 (m, 1 H), 7,46 -7,55 (m, 1 H), 9,08 -9,32 (m, 1 H)
Producto intermedio 100
(CDCl3, 200 MHz) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,68 (s a, 2 H), 1,91 -2,14 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 3,90 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,03 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2 H)
Producto intermedio 101
(CDCl3, 200 MHz) δ 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,71 (s a, 2 H), 2,06 -2,24 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 3,69 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,01 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2 H)
[Tabla 2-14]
Producto intermedio 102
(200 MHz CDCl3) δ ppm: 1 01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,70 2 11 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2 56 (t, J = 5,0 Hz, 4 H) 3,24 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,89 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,74 (dt, J = 2,4, 8,4 Hz, 2 H), 7,02 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 7 22 (t, J = 8,4 Hz, 1 H)
Producto intermedio 103
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,59 (d J = 6,4 Hz, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2 55 2 65 (m, 4 H), 3,11 -3,19 (m, 4 H), 3,98 -4 19 (m, 3 H), 6 87 6,92 (m, 1 H), 6 96 7,04 (m, 2 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm. 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3 H),
1,62 (s, 6 H), 4,31 (c, J = 6,9 Hz, 2 H) 7,04 -7,09
Producto intermedio 104
(m, 2 H), 7,34 -7,40 (m, 2 H)
Producto intermedio 105
(600 MHz, CDCl3) δ) ppm 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1 59 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,98 -3,04 (m, 4 H), 3,14 3,19 (m, 4 H), 3 97 -4,09 (m, 2 H) 4,13 -4 18 (m 1 H), 6,70 -6,80 (m, 2 H), 6,97 -7,03 (m, 1 H), 7,21 -7,26 (m, 1 H)
Producto intermedio 106
(600 MHz, CDCl3) δ ppm 1 35 (t, J = 7 3 Hz, 3 H) 1 72 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 3 14 3,23 (m, 4 H) 3 57 -3,64 (m, 2 H) 3 71 3 77 (m, 2 H) 3 87 -4 10 (m, 2 H), 4 57 -4,66 (m, 1 H) 6 70 6 81 (m, 2 H), 6 95 -6,99 (m 1 H), 7 21 -7 26 (m, 1 H)
(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,94 -1,08 (m, 2 H) 1,22 1
31 (m, 2 H) 1,47 (t, J= 7 1 Hz, 3 H), 4 18 (c, J=7,1
Producto intermedio 107
Hz, 2 H), 6 98 7,15 (m, 2 H) 7,29 -7 42 (m, 2 H)
(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,43 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
3,97 -4,11 (m, 2 H), 4,47 -4,54 (m, 1 H), 7,06 -7 12
Producto intermedio 108
(m, 2 H), 7,35 -7,40 (m, 2 H)
(200 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3 H),
3,62 (dd, J = 4,8, 11,8 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J = 4,8
Producto intermedio 109
11,8 Hz, 1 H), 4,05 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,51 -4,60 (m, 1 H), 7,04 -7,13 (m, 2 H), 7,23 -7,31 (m, 3 H), 7 53 (d, J = 8 8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8 2,2 Hz,
1 H), 7,93 (d, 7 = 2,2 Hz, 1 H)
Aplicabilidad industrial
Debido a que los compuestos de la presente invención son excelentes ligandos de Edg-1 (S1P1), estos son útiles como agentes para el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedad de Crohn, colitis de hipersensibilidad, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, y enfermedades tales como artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo de transplante de órganos, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis y degeneración macular relacionada con la edad.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la Fórmula (I)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A representa:
    10 un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la Fórmula -SO-, un grupo representado por la Fórmula -SO2-, un grupo representado por la Fórmula -CH2-, o
    15 un grupo representado por la Fórmula -NR6-, donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
    R1 representa:
    20 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
    25 un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo fenilo;
    R1A representa un átomo de hidrógeno; R2 representa:
    30 un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
    35 R4 representa:
    un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; 40 R5 representa:
    (i) un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
    (ii) un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados 45 de entre el grupo que consiste en:
    un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo,
    50 un grupo piridilo, y un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
    (iii) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, 55 (iv) un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
    (v)
    un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo,
    (vi)
    un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
    (vii) un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y sustituido con un grupo fenilo, o
    (viii) un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido;
    R3 representa:
    un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático parcialmente saturado opcionalmente sustituido; con la condición de que compuestos de la fórmula (I) con R1 = átomo de hidrógeno, R1A = átomo de hidrógeno R2 = átomo de hidrógeno, -A-R3 = -NH-Fenilo, R4 = átomo de hidrógeno y R5 = p-metilfenilo estén excluidos.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un átomo de oxígeno o un grupo representado por la Fórmula -NR6-.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un átomo de oxígeno.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un grupo representado por la Fórmula -NH-.
  5. 5.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.
  6. 6.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es un átomo de hidrógeno.
  7. 7.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
  8. 8.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es un grupo etilo o un grupo ciclopropilo.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo hidrocarburo aromático se selecciona de entre un grupo fenilo, un grupo naftilo, o un grupo antrilo.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado se selecciona de entre un grupo tetrahidronaftilo o un grupo indanilo.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo heterocíclico aromático es un grupo heterocíclico aromático monocíclico o policíclico que contiene 2 -13 átomos de carbono y que tiene 1 -6 heteroátomos.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo heterocíclico aromático se selecciona de entre el grupo que consiste en un grupo tienilo, un grupo furanilo, un grupo pirrolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzofuranilo, un grupo indolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo aquinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzoxadiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo y un grupo pirazolopirimidinilo.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado es un anillo heterocíclico obtenido por saturación parcial de un grupo heterocíclico aromático policíclico.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado se selecciona de entre el grupo que consiste en un grupo dihidroquiolinonilo:
    un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo dihidrobenzodioxinilo, un grupo dihidrobenzodioxepinilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo dihidrobenzoxazolilo y un grupo dihidrobenzoxazinilo. 5
  15. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 9 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde en un caso en el que el grupo hidrocarburo aromático, el grupo hidrocarburo aromático parcialmente saturado, el grupo heterocíclico aromático, o el anillo heterocíclico aromático parcialmente saturado está sustituido, el sustituyente o sustituyentes son 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo sulfamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxicarboniletilo, un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, un grupo alquilamino que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene 2 -12 átomos de carbono, o un grupo morfolino), un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo cianoetoxi,
    15 un grupo alquenilo que tiene 2 -8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene 2 -8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 -8 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene 2 -7 átomos de carbono, un grupo trifluoroacetilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 -10 átomos de carbono, un grupo fenilo (el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo alcanoílo que tiene 2 -7 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono), un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo pirazolilo, un grupo 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-ilo, un grupo metilpirimidinilo, un grupo 2metilsulfanilpirimidin-4-ilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazol-5-ilo, un grupo 5-trifluorometil-isooxazol-3-ilo, un grupo piridiloxi, un grupo piridinacarbonilo, un grupo benzoílo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, un grupo triazolilo, un grupo alquiltio que tiene 1 -6 átomos de carbono, un
    25 grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo bencenosulfonilo, un grupo pirrolidinasulfonilo, un grupo morfolinilsulfonilo, un grupo 4-piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo morfolino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo piperazino sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono y sustituido con un grupo dimetilamino, o un grupo representado por la Fórmula -NR7R8, donde cada uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 -6 átomos de carbono (el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono o un grupo dimetilamino), un grupo alcanoílo que tiene 1 -6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo sustituido con un grupo o grupos alquilo que tienen 1 -4 átomos de carbono, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, o un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 -6 átomos de carbono, o R7
    35 y R8 opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que R7 y R8 están unidos, un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 8 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con un grupo dimetilenodioxi, un grupo oxo, o un grupo hidroxilo, un grupo metoxietilureido, un grupo piridiletoxicarbonilamino.
  16. 16.
    Una preparación farmacéutica, que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17.
    La preparación farmacéutica de la reivindicación 16, que es para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, tal como enfermedad de Crohn, colitis de hipersensibilidad, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo de transplante de órganos,
    45 cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis o degeneración macular relacionada con la edad.
  18. 18. Un compuesto representado por la fórmula
    o una sal del mismo, donde R1, R2 y R3 se definen en la reivindicación 1.
  19. 19. Un compuesto representado por la fórmula o una sal del mismo, donde R1, R2 y R3 se definen en la reivindicación 1.
    5 20. El compuesto de la reivindicación 18 o 19, o una sal del mismo, donde R2 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
  20. 21. El compuesto de la reivindicación 18 o 19, o una sal del mismo, donde R2 es un grupo etilo o un grupo
    ciclopropilo. 10
  21. 22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, o una sal del mismo, donde R1 es un grupo metilo o un grupo etilo.
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