ES2316613T3 - Derivados de acido crboxilico y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos como ingrediente activo. - Google Patents

Derivados de acido crboxilico y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos como ingrediente activo. Download PDF

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ES2316613T3 ES02769553T ES02769553T ES2316613T3 ES 2316613 T3 ES2316613 T3 ES 2316613T3 ES 02769553 T ES02769553 T ES 02769553T ES 02769553 T ES02769553 T ES 02769553T ES 2316613 T3 ES2316613 T3 ES 2316613T3
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Takuya c/o Ono Pharma Co. Ltd. SEKO
Masahiko c/o Ono Pharma. Co. Ltd. TERAKADO
Hiroshi c/o Ono Pharma Co. Ltd. KOHNO
Shinya c/o Ono Pharma. Co. Ltd. TAKAHASHI
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un agonista de EDG-1 que comprende, como ingrediente activo, un derivado de ácido carboxílico representado por la Fórmula (I) ** ver fórmula** en la cual R 1 es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo, el anillo A es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre, E es -CH 2-, -O-, -S- o -NR 6 - (donde R 6 es hidrógeno o alquilo C1-8), R 2 es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo, R 3 es hidrógeno o alquilo C1-8, R 4 es hidrógeno o alquilo C1-8, R 2 y R 4 juntos forman -CH2-CH2- o -CH=CH-, G es -CONR 7 -, -NR 7 CO-, -SO 2NR 7 -, -NR 7 SO 2-, -CH 2NR 7 - o -NR 7 CH 2- (donde R 7 es hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc1 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc1, Cyc1 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre), Q es alquileno C1-4 o ** ver fórmula** J 1 , J 2 , J 3 y J 4 son cada uno de ellos independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno (con la condición de que el número de nitrógenos sea menor de dos), R 5 es (1) alquilo C1-8, (2) un átomo de halógeno, (3) nitro, (4) ciano, (5) trifluorometilo, (6) trifluorometoxi, (7) fenilo, (8) tetrazolilo, (9) -OR 9 , (10) -SR 10 , (11) -COOR 11 , (12) -NR 12 R 13 , (13) -CONR 14 R 15 , (14) -SO2NR 16 R 17 , (15) -NR 18 COR 19 , (16) -NR 20 SO 2R 21 , (17) -SO2R 22 o (18) -OP(O)(OR 23 )2, (donde R 9 -R 18 , R 20 y R 23 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2, R 12 y R 13 , R 14 y R 15 , R 16 y R 17 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre (el heteroanillo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, hidroxi o amino), R 19 y R 21 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2, R 22 es hidroxi, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2, Cyc2 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre), donde, cuando Q es ** ver fórmula** y J 2 es un átomo de carbono sustituido con R 5 , G puede ser ** ver fórmula* (donde U es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, W es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, R 8 y R 5 , que se unen a J 2 , juntos forman un enlace, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno), p es 0 o un número entero de 1-5, q es un número entero de 4-6, r es 0 o un número entero de 1-4, s es 0 o un número entero de 1-4, - - - - es un enlace sencillo o un doble enlace, un profármaco del mismo o una sal no tóxica del mismo.

Description

Derivados de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos como ingrediente activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de ácido carboxílico y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos como ingrediente activo. Más específicamente, la presente invención se refiere a (1) derivados de ácido carboxílico representados por la Fórmula (I)
1
a profármacos de los mismos, a sales no tóxicas de los mismos, (2) el proceso para la preparación de los mismos y (3) un agonista de EDG-1 que comprende derivados de ácido carboxílico representados por la Fórmula (I) anterior, profármacos de los mismos y sales no tóxicas de los mismos como ingrediente activo.
Antecedentes
En los años recientes, se sabe que diferentes mediadores lipídicos tales como eicosanoides, el factor activador de plaquetas (PAF) y el ácido lisofosfatídico (LPA) son producidos por la actividad de la fosfolipasa de las membranas celulares. Además, la esfingosina 1-fosfato (de aquí en adelante abreviada como S1P) es un lípido que se produce por la renovación metabólica de los esfingolípidos, actúa como mediador para la transducción de señales y transporta varias señales a las células. En primer lugar, se describió que S1P podía actuar como segundo mensajero intracelular, posteriormente, mediante la microinyección intracelular de S1P, se descubrió que S1P tenía una acción biológica en la célula. Sin embargo, no se ha identificado nunca una sustancia intracelular afectada directamente por S1P. Por otra parte, la existencia de cinco subtipos de receptores de S1P en las membranas celulares ha sido descrita recientemente y se ha demostrado gradualmente que sus actividades fisiológicas son a través del receptor de S1P. Cinco subtipos de receptores de S1P son denominados EDG (gen de diferenciación endotelial)-1, 3, 5, 6 y 8, respectivamente. Los mismos, así como EDG-2, 4 y 7 que son receptores de LPA, son receptores 7-transmembranales acoplados a proteína G (GPCR) y son denominados familia de receptores EDG. Estos descubrimientos dieron lugar a un informe de Hla y col. en 1990 en el que describieron que EDG-1 es un receptor huérfano que es inducido por Forbol 12-Miristato 13-Acetato (PMA) en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC).
Los receptores de S1P a los cuales se une S1P transmiten señales a las células a través de receptores acoplados a proteína G. Gs, Gi, Gq son conocidas como proteínas G a las cuales puede acoplarse el receptor de S1P, y se considera que el receptor es responsable de un incremento de la proliferación celular, de la inducción de quimiotaxis celular, negativamente, de la disminución de la proliferación celular o de la inhibición de la quimiotaxis celular. Además, como hay sistemas que a través de la señal ERK activan p42MAPK/ERK2 y operan en la disminución de proteína G, se ha sabido que los receptores de S1P transmiten varias señales.
La inhibición de la migración de células de músculo liso o de células cancerosas, la regulación de la presión sanguínea, la agregación plaquetaria, etcétera, son acciones farmacológicas conocidas de S1P. Recientemente, se ha descubierto que S1P desempeña una función importante en la angiogénesis. Menq-Jer Lee y col. describieron que S1P inducía supervivencia celular, la formación de uniones adherentes y la morfogénesis de la microvasculatura en HUVEC (Cell 99, 301-312 (1999)). Además, describieron que, in vitro e in vivo, S1P tenía un efecto sinérgico con el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) o con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para la angiogénesis. OK-Hee Lee y col. describieron que S1P estimulaba la síntesis de ADN y la motilidad quimiotáctica de HUVECs in vitro, y que S1P inducía por sí misma angiogénesis in vivo (Biochem. Biophys. Res. Commun. 264, 743-750 (1999)). Estos resultados indicaban que la inducción de angiogénesis a través del receptor de S1P era una de las acciones biológicas de S1P en el organismo.
Recientemente, se prepararon ratones desprovistos ("knock-out") de EDG-1 (Yujing Liu y col., J. Clin. Invest. 2000) y se demostró que la angiogénesis inducida por S1P era una acción a través de EDG-1, ya que la angiogénesis anormal daba lugar a una letalidad embrionaria en los ratones. Por tanto, se sugirió que un agonista de EDG-1 podría ser utilizado como agente para el tratamiento de enfermedades causadas por anangioplasia. Por ejemplo, podría ser utilizado como agente para el tratamiento de enfermedades de arterias periféricas tales como la arterioesclerosis obliterante, la tromboangiitis obliterante, la enfermedad de Buerger o la neuropatía diabética, varicosidades tales como hemorroides, fisura anal o fístula anal, aneurisma diseccionante de la aorta, sepsis, angiitis, nefritis o neumonía, además, para la prevención y/o el tratamiento de diferentes estados edematosos causados por la isquemia de varios órganos o por el incremento de la permeabilidad sanguínea, por ejemplo el infarto de miocardio, derrame cerebral, angina, DIC (coagulación intravascular diseminada), pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva o fracaso multiorgánico. Además, como la angiogénesis está estrechamente relacionada con la osteogénesis, se podría utilizar como agente para el tratamiento de un metabolismo óseo anormal, por ejemplo la osteoporosis. Además, como se ha demostrado que EDG-1 puede inhibir la quimiotaxis del músculo liso vascular en ratones "knock-out", el agonista de EDG-1 podría utilizarse como agente para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis arterial. Además, podría utilizarse como agente para la prevención y/o el tratamiento de las úlceras de decúbito, quemaduras, colitis ulcerosa crónica o enfermedad de Crohn. Podría utilizarse como activador, para pronóstico o preoperativo, de los vasos sanguíneos en diferentes trasplantes de órganos, por ejemplo trasplante de corazón, trasplante renal, injerto de piel o trasplante de hígado.
Como se ha descrito que S1P es eficaz para la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones (ref. WO 01/03739), podría utilizarse como agente para la prevención y/o el tratamiento de la fibrosis pulmonar, la neumonía intersticial, la hepatitis crónica, la cirrosis hepática, la insuficiencia renal crónica o la esclerosis glomerular.
Por tanto, se considera que el agonista de EDG-1 podría ser utilizado como agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades arteriales periféricas tales como la arterioesclerosis obliterante, la tromboangiitis obliterante, la enfermedad de Buerger o la neuropatía diabética, sepsis, angiitis, nefritis, neumonía, derrame cerebral, infarto de miocardio, estado edematoso, ateroesclerosis, varicosidades tales como hemorroides, fisura anal o fístula anal, aneurisma diseccionante de la aorta, angina, DIC, pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva, fracaso multiorgánico, úlceras de decúbito, quemaduras, colitis ulcerosa crónica, enfermedad de Crohn, trasplante de corazón, trasplante renal, injerto de piel, trasplante de hígado, osteoporosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, hepatitis crónica, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica o esclerosis glomerular.
No se conoce hasta la fecha la existencia de un compuesto con acción agonista de EDG-1.
Por otra parte, en la especificación de EP791576, se describe que derivados del ácido benzoico representados por la Fórmula (X)
2
[en la cual R^{1X} es hidrógeno, alquilo con un máximo de seis átomos de carbono o fenilo sustituido;
P^{X} y Q^{X} son independientemente oxígeno, azufre o un enlace;
X^{X} es oxígeno, azufre o -CONH-;
T^{X} es etileno, oxígeno, azufre o un enlace;
Y^{X} es -COOH, -NHSO_{2}R^{3X} o -CONHSO_{2}R^{3X};
donde R^{2X} es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o alquilo o alcoxi;
Z^{X} es -COOH, COR^{4X}, -CO(CH_{2})_{pX}CO_{2}H, -O(CH_{2})_{pX}CO_{2}H, -S(CH_{2})_{pX}CO_{2}H, NO_{2}, -CONHW^{X}CO_{2}H o -NHW^{X}
CO_{2}H;
donde R^{2X} tiene el significado anteriormente mencionado;
R^{3X} es trifluorometilo, alquilo o fenilo opcionalmente sustituido;
R^{4X} es W^{X}CO_{2}H o alquilo;
pX es un número entero de 0 a 5;
W^{X} es fenileno, un alquileno de hasta 8 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con alquilo o cicloalquilo, teniendo cada uno de ellos hasta 6 átomos de carbono o -CO(CH_{2})_{qX}- o -(CH_{2})_{qX}-;
donde qX es un número entero de 0 a 5;
mX es un número entero de 0 a 6;
nX es un número entero de 0 a 4]
y sales de los mismos, se utilizan como inhibidores de leucotrienos.
Además, en la especificación de JP02-218654, se describe que derivados del ácido benzoico representados por la Fórmula (Y)
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3 
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[en la que R^{Y} es un grupo representado por la fórmula
4
(en la que R^{1Y} es hidrógeno, alquilo C-18, alcoxi C1-8, halógeno o trifluorometilo;
IY es un número entero de 1 a 5;
A^{Y} es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 4-10 miembros;
Y^{Y} es un grupo representado por las fórmulas
-O-AlK-O,
-AlK-O-, o
-AlK-
(donde AlK es un alquileno C1-8);
B^{Y} es un anillo monocarbocíclico o un heteroanillo monocíclico de 4-10 miembros;
R^{2Y} es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo o alcanoilo C2-5;
mY es un número entero de 1 a 4);
Z^{Y} es un enlace, alquileno C1-6 o alquenileno C2-6;
R^{3Y} es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo o alquilo C1-4 sustituido con fenilo;
R^{4Y} es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluorometilo, hidroxi o nitro;
nY es un número entero de 1 a 4]
y sales no tóxicas de los mismos, son utilizados como inhibidores de transcriptasa inversa.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han hecho investigaciones para encontrar un compuesto con acción agonista de EDG-1 superior y extremadamente seguro. Por consiguiente, los inventores han encontrado que la finalidad ha sido conseguida mediante el derivado de ácido carboxílico representado por la Fórmula (I).
Los derivados de ácido carboxílico representados por la Fórmula (I), los profármacos de los mismos y las sales no tóxicas de los mismos son compuestos nuevos que no habían sido preparados nunca anteriormente.
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La presente invención se refiere a
(1) un agonista de EDG-1 que comprende, como ingrediente activo, derivados de ácido carboxílico representados por la Fórmula (I)
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5 
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en la cual
R^{1} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
el anillo A es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre,
E es -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{6}- (donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C1-8),
R^{2} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{4} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{2} y R^{4} juntos forman -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-,
G es -CONR^{7}-, -NR^{7}CO-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}-, -CH_{2}NR^{7}- o -NR^{7}CH_{2}- (donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc1 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc1, Cyc1 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
Q es alquileno C1-4 o
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J^{1}, J^{2}, J^{3} y J^{4} son cada uno de ellos independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno (con la condición de que el número de nitrógenos sea menor de dos),
\newpage
R^{5} es
(1)
alquilo C1-8,
(2)
un átomo de halógeno,
(3)
nitro,
(4)
ciano,
(5)
trifluorometilo,
(6)
trifluorometoxi,
(7)
fenilo,
(8)
tetrazolilo,
(9)
-OR^{9},
(10)
-SR^{10},
(11)
-COOR^{11},
(12)
-NR^{12}R^{13},
(13)
-CONR^{14}R^{15},
(14)
-SO_{2}NR^{16}R^{17},
(15)
-NR^{18}COR^{19},
(16)
-NR^{20}SO_{2}R^{21},
(17)
-SO_{2}R^{22} o
(18)
-OP(O)(OR^{23})_{2},
(donde R^{9}-R^{18}, R^{20} y R^{23} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{12} y R^{13}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre (el heteroanillo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, hidroxi o amino),
R^{19} y R^{21} son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{22} es hidroxi, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
Cyc2 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
donde, cuando Q es
7 
\newpage
y J^{2} es un átomo de carbono sustituido con R^{5}, G puede ser
8
(donde U es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre,
W es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
R^{8} y R^{5}, que se unen a J^{2}, juntos forman un enlace, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno),
p es 0 o un número entero de 1-5,
q es un número entero de 4-6,
r es 0 o un número entero de 1-4,
s es 0 o un número entero de 1-4,
\underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,
profármacos de los mismos o sales no tóxicas.
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(2) derivados de ácido carboxílico representados por la Fórmula (I)
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(en la que todos los símbolos representan los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), profármacos de los mismos o sales no tóxicas, y
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(3) el proceso para la preparación de los mismos.
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Descripción detallada de la invención
En la presente invención, alquilo C1-8 significa metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo o grupos isoméricos de los mismos.
En la presente invención, alcoxi C1-8 significa metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi o grupos isoméricos de los mismos.
En la presente invención, alquileno C1-4 significa metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno o grupos isoméricos de los mismos.
En la presente invención, halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo.
En la presente invención, anillo monocarbocíclico C5-7 significa un arilo monocarbocíclico C5-7 o uno parcialmente saturado. Es, por ejemplo, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o benceno, etc.
En la presente invención, un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomo(s) de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre, significa un hetearilo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomo(s) de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre o uno parcialmente saturado. Es, por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiaína (tiopirano), tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiaína (dihidrotiopirano), tetrahidrotiaína (tetrahidrotiopirano), dihidrooxazol, tetrahidrooxazol, dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol, dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, tetrahidrooxadiazina, tetrahidrotiadiazina, tetrahidrooxazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina o tiomorfolina, etc.
En la presente invención, el heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre formado junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, significa un heteroarilo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomo(s) de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre, uno totalmente o parcialmente saturado. Es, por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol, tetrahidrooxadiazina, tetrahidrotiadiazina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina o tiomorfolina, etc.
A no ser que se especifique de otro modo, todos los isómeros están incluidos en la presente invención. Por ejemplo, los grupos alquilo, alcoxi y alquileno incluyen grupos lineales o ramificados. Además, están también incluidos en la presente invención, isómeros sobre el doble enlace, anillo, anillo fusionado (E-, Z-, cis-, trans-isómeros), isómeros generados a partir de átomo(s) de carbono asimétrico(s) (R-, S-, \alpha-, \beta-isómeros, enantiómeros, diastereómeros), isómeros ópticamente activos (D-, L-, d-, l-isómeros), compuestos polares generados mediante separación cromatográfica (compuesto más polar, compuesto menos polar), compuestos en equilibrio, mezclas de los mismos en proporciones voluntarias y mezclas racémicas.
Los compuestos representados por la Fórmula (I) pueden ser convertidos en las sales correspondientes mediante medios convencionales.
En la presente invención, las sales no tóxicas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio, sales de aminas o sales de adición de ácido, etc.
Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I), pueden ser convertidos en las sales correspondientes mediante medios convencionales. Se prefieren las sales no tóxicas o las sales solubles en agua. Sales adecuadas incluyen, por ejemplo: sales de metales alcalinos (por ejemplo, potasio, sodio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio), sales de amonio, sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo tetrametilamonio, tietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)amina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina).
Como sales de adición de ácido, se prefieren las sales no tóxicas y solubles en agua. Sales de adición de ácido adecuadas incluyen, por ejemplo: sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, nitrato; sales de ácidos orgánicos, por ejemplo acetato, lactato, tartrato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato.
Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I), y las sales de los mismos, pueden ser convertidos en solvatos mediante medios convencionales.
Se prefieren los solvatos no tóxicos y solubles en agua. Solvatos adecuados incluyen, por ejemplo, solvatos tales como solventes de agua o alcohol (por ejemplo, etanol, etc.).
Como profármacos de la presente invención, se prefieren compuestos que puedan mejorar la biodisponibilidad y la permeabilidad de las biomembranas. Como los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I) tienen carboxilo, los profármacos incluyen compuestos que son cortados u oxidados en el organismo para ser convertidos en compuestos que tengan carboxilo.
Los compuestos que son cortados en el organismo para ser convertidos en compuestos que tengan carboxilo incluyen derivados de ésteres carboxilato o derivados de amidas carboxílicas.
Los compuestos que se oxidan en el organismo para ser convertidos en compuestos que tengan carboxilo incluyen derivados alcohólicos.
Los profármacos de los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I) incluyen los compuestos representados por la Fórmula (IA)
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10
(en la que R^{24} es alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido por 1-2 grupos hidroxilo o amino, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente),
los compuestos representados por la Fórmula (IB)
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11
(en la que R^{25} y R^{26} son cada uno de ellos, independientemente, hidroxi, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido por 1-2 grupos hidroxilo o amino, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente),
los compuestos representados por la Fórmula (IC)
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12
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente),
los compuestos representados por la Fórmula (ID)
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(en la que t es 0 o un número entero de 1-3, y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), concretamente:
En la Fórmula (I), 0 ó 1 son preferibles como p y especialmente 0.
En la Fórmula (I), alquilo C1-8 o alcoxi C1-8 son preferibles como R^{1} y especialmente metilo o metoxi.
En la Fórmula (I), el anillo monocarbocíclico C5-7 o el heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomo(s) de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre es preferible como anillo A y especialmente benceno o tiofeno.
En la Fórmula (I), 5 ó 6 es preferible como q y especialmente 5.
En la Fórmula (I), -O-, -S- o -NR^{6}- es preferible como E y especialmente -O-.
En la Fórmula (I), 0 ó 1 es preferible como r y especialmente 0.
En la Fórmula (I), alquilo C1-8, alcoxi C1-8 o halógeno es preferible como R^{2} y especialmente metilo, metoxi o flúor.
En la Fórmula (I), hidrógeno es preferible como R^{3}.
En la Fórmula (I), hidrógeno es preferible como R^{4}.
En la Fórmula (I), -CONR^{7}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}SO_{2}-, -CH_{2}NR^{7}- o -NR^{7}CH_{2}- es preferible como G y especialmente -CONR^{7}-, -NR^{7}CO-, -CH_{2}NR^{7}- o -NR^{7}CH_{2}-.
En la Fórmula (I), hidrógeno o alquilo C1-8 es preferible como R^{7} y especialmente hidrógeno.
En la Fórmula (I), hidrógeno o alquileno C1-4 o
14
es preferible como Q y especialmente metileno, etileno, fenileno o piridinileno.
En la Fórmula (I), un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno es preferible como J^{1}, J^{2}, J^{3} y J^{4}, y especialmente son preferibles los compuestos en los cuales J^{1}, J^{2}, J^{3} y J^{4} son un átomo de carbono o en los que J^{1} es un átomo de nitrógeno y J^{2}, J^{3} y J^{4} son un átomo de carbono.
En la Fórmula (I), es preferible 0 ó 1 como s y especialmente 1.
En la Fórmula (I), es preferible un halógeno o -COOR^{11} como R^{5} y especialmente cloro o -COOH. Además, es preferible un R^{5} que se una a J^{4}.
En los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I), los compuestos preferibles son los derivados de ácido carboxílico representados por la Fórmula (I-1)
15
(en la que R^{2}, r, R^{5} y s tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente),
la Fórmula (I-2)
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16
(en la que R^{2}, r, R^{5} y s tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente),
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la Fórmula (I-3)
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17
(en la que R^{2}, r, R^{5} y s tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente),
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la Fórmula (I-4)
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18
(en la que R^{2}, r, R^{5} y s tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente),
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la Fórmula (I-5)
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19
(en la que R^{2}, r y R^{7} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente),
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la Fórmula (I-6)
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20
(en la que R^{2}, r y R^{7} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), o por
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la Fórmula (I-7)
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21
(en la que R^{2}, r y R^{7} tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente),
los profármacos de los mismos o las sales no tóxicas de los mismos.
Los compuestos específicos de la presente invención incluyen los compuestos de las Tablas 1-7, los compuestos de los ejemplos, los profármacos o las sales no tóxicas.
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TABLA 1
22 
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23 
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TABLA 2
24 
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25 
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TABLA 3
26 
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27 
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TABLA 4
28 
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29 
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TABLA 5
30 
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31 
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TABLA 6
32 
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33 
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TABLA 7
34 
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35
El proceso para la preparación del compuesto de la presente invención:
Entre los compuestos de la presente invención de Fórmula (I), los compuestos en los que ningún R^{5} de Q es -NH_{2}, esto es, los compuestos de Fórmula (I-a)
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36
(en la que Q^{a} tiene el mismo significado que Q. Con la condición de que ningún R^{5} de Q sea -NH_{2}. Los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente)
pueden ser preparados por la hidrólisis de los compuestos de fórmula (IA-a)
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37
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La hidrólisis es bien conocida. Es por ejemplo la hidrólisis en condición alcalina o en condición ácida.
Descripciones concretas de estos métodos son según sigue:
La hidrólisis en condición alcalina puede ser llevada a cabo en, por ejemplo, un solvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano o dioxano, etc.) con un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, etc.), un hidróxido de un metal alcalinotérreo (hidróxido de bario o hidróxido de calcio, etc.), un carbonato (carbonato de sodio o carbonato de potasio, etc.), o una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos a 0-40ºC.
La hidrólisis en condición ácida puede ser llevada a cabo en, por ejemplo, un solvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo o anisol, etc.), con un ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, etc.) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, etc.), o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrógeno/ácido acético, etc.) a 0-100ºC.
Entre los compuestos de la presente invención de Fórmula (I), los compuestos en los que al menos uno de R^{5} de Q es -NH_{2}, esto es los compuestos de Fórmula (I-b)
38
(en la que Q^{b} tiene el mismo significado que Q. Con la condición de que al menos uno de R^{5} de Q sea -NH_{2}. Los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) pueden ser preparados por la reducción de los compuestos en los que al menos uno de R^{5} en Q es -NO_{2} entre los compuestos preparados mediante el método anterior, esto es los compuestos de Fórmula (I-a-1)
39
(en la que Q^{a-1} tiene el mismo significado que Q. Con la condición de que al menos uno de R^{5} en Q sea -NO_{2}. Los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La reducción del grupo nitro es bien conocida. Es, por ejemplo, la reducción mediante hidrogenolisis o utilizando un metal orgánico.
La eliminación de un grupo protector mediante hidrogenolisis puede ser llevada a cabo en, por ejemplo, un solvente inerte [éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dietílico, etc.), alcohol (metanol o etanol, etc.), benceno (benceno o tolueno, etc.), cetona (acetona o metiletilcetona, etc.), nitrilo (acetonitrilo, etc.), amida (dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla de los mismos, etc.] en presencia de un catalizador de la hidrogenación (paladio sobre carbono, negro paladio, paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel, níquel de Raney, cloruro de rutenio, etc.), en presencia o ausencia de un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido hipocloroso, ácido bórico, ácido tetrafluorobórico, etc.) o un ácido orgánico (ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, etc.), a presión atmosférica o a una presión positiva bajo atmósfera de hidrógeno o en presencia de formato de amonio a 0-200ºC. Cuando se utiliza un ácido, puede utilizarse su sal al mismo tiempo.
La reducción utilizando un metal orgánico puede ser llevada a cabo en, por ejemplo, un solvente que pueda ser mezclado en agua (etanol, metanol, etc.) en presencia o ausencia de una solución acuosa de ácido clorhídrico, utilizando un metal orgánico (zinc, hierro, estaño, cloruro de estaño, cloruro de hierro, etc.) a 50-150ºC.
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(A) Los profármacos representados por la Fórmula (IA) pueden ser preparados mediante el método siguiente.
Entre los compuestos de Fórmula (IA), los compuestos en los que ningún R^{5} de Q es -NH_{2}, esto es, los compuestos de la Fórmula (IA-a) anterior, pueden ser preparados mediante el método siguiente de (1)-(7).
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(1) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a), los compuestos en los que G es -CONR^{7}-, esto es, los compuestos de fórmula (IA-a-1)
40
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) pueden ser preparados mediante el método siguiente de (a) o (b).
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(1-a) Los compuestos de Fórmula (IA-a-1) pueden ser preparados mediante la amidación de los compuestos de Fórmula (II)
41
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (III)
42
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
El método de amidación es conocido. Incluye el método
(1)
a través de un haluro de acilo,
(2)
a través de un anhídrido ácido mixto,
(3)
utilizando un agente de condensación.
Estos métodos se explican según sigue.
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(1) El método mediante un haluro de acilo puede ser llevado a cabo, por ejemplo, mediante la reacción de un ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin solvente a una temperatura desde -20ºC hasta temperatura de reflujo. Posteriormente el derivado haluro de acilo obtenido puede hacerse reaccionar con una amina en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) a 0-40ºC. Como alternativa, el derivado haluro de acilo obtenido puede hacerse reaccionar en un solvente orgánico (dioxano, tetrahidrofurano) utilizando una solución acuosa alcalina (por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio) a 0-40ºC.
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(2) El método mediante un anhídrido ácido mixto puede ser llevado a cabo, por ejemplo, mediante la reacción de un ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo o cloruro de mesilo) o con un derivado ácido (cloroformato de etilo o cloroformato de isobutilo) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano) o sin solvente, en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) a 0-40ºC. Y posteriormente el derivado anhídrido ácido mixto obtenido puede hacerse reaccionar con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano), a 0-40ºC.
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(3) El método que utiliza un agente de condensación puede ser llevado a cabo, por ejemplo, mediante la reacción de un ácido carboxílico con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metilo, dimetilformamida, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin solvente, en presencia o ausencia de una amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, diametilanilina o dimetilaminopiridina), utilizando un agente de condensación (por ejemplo, 1,3-diciclohexil carbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil] carbodiimida (EDC), 1,1'-carbodiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfórico) en presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotiazol (HOBt) a 0-40ºC.
La reacción descrita en (1), (2) y (3) puede ser llevada a cabo bajo un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) para evitar el agua con el fin de obtener un resultado preferible.
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(1-b) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a-1), los compuestos en los que R^{7} no es un átomo de hidrógeno, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-1-1)
43
(en la que R^{7-1} tiene el mismo significado que R^{7}. Con la condición de que R^{7-1} no sea un átomo de hidrógeno. Los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno entre los compuestos de Fórmula (IA-a-1) preparados mediante el método anterior, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-1-2)
44
(en la que todos símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (IV)
(IV)R^{7-1}-X
(en la que X es un átomo de halógeno y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La reacción es bien conocida y puede ser llevada a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (dimetilformamida, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano, etc.), en presencia de un álcali (hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio o carbonato de sodio, etc.) a 20-150ºC.
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(2) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a), los compuestos en los que G es -NR^{7}CO-, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-2)
45
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante el método siguiente de (c) o (d).
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(2-c) Los compuestos de Fórmula (IA-a-2) pueden ser preparados mediante la amidación de los compuestos de Fórmula (V)
46
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (VI)
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47
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La amidación puede ser llevada a cabo mediante el método anterior.
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(2-d) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a-2), los compuestos en los que R^{7} no es un átomo de hidrógeno, esto es los compuestos de Fórmula (IA-a-2-1)
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48
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno entre los compuestos de Fórmula (IA-a-2) preparados mediante el método anterior, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-2-2)
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49
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) con los compuestos de Fórmula (IV).
La reacción puede ser llevada a cabo mediante el mismo método anterior utilizando los compuestos de Fórmula (IA-a-1-2) y de Fórmula (IV).
\newpage
(3) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a), los compuestos en los que G es -CH_{2}NR^{7}-, esto es los compuestos de Fórmula (IA-a-3)
50
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante el método siguiente de (e), (f), (j) o (k).
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(3-e) Los compuestos de Fórmula (IA-a-3) pueden ser preparados mediante aminación reductora de los compuestos de Fórmula (VII)
51
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (III).
La aminación reductora es bien conocida. Por ejemplo, puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico (dicloroetano, diclorometano, dimetilformamida o ácido acético, o una mezcla de los mismos, etc.) en presencia de un agente reductor (trietilamina o diisopropiletilamina, etc.) con un ácido de Lewis (tetracloruro de titanio, etc.) a 0-40ºC, y posteriormente mediante la adición de un agente reductor (triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, etc.) a 0-40ºC.
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(3-f) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a-3), los compuestos en los que R^{7} no es un átomo de hidrógeno, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-3-2)
52
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno preparados mediante el método anterior, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-3-1)
53
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (IV).
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La reacción puede ser llevada a cabo mediante el mismo método anterior utilizando los compuestos de Fórmula (IA-a-1-2) y de Fórmula (IV).
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(3-j) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a-3), los compuestos en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno y Q^{a} es metileno, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-3-3)
54
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos de Fórmula (XIII)
55
(en la que R^{27} es benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo y los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (XIV)
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56
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) y la eliminación del grupo protector de amino.
La reacción es bien conocida. Por ejemplo, puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico inerte (tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, benceno, dimetoxietano, hexano, ciclohexano, triamida hexametilfosfórico o dimetilindazolidiona, o una mezcla de los mismos, etc.) en presencia o ausencia de un yoduro de metal alcalino (yoduro de litio, yoduro de sodio o yoduro de potasio, etc.) en presencia de una base (n-butil-litio, sec-butil-litio, t-butil-litio, fenil-litio, diisopropilaminolitio, hidruro de potasio, hidruro de sodio o hexametil disilazida litio, etc.) a una temperatura de -70 a 20ºC.
Si el grupo protector de amino es benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, la reducción puede ser llevada a cabo mediante el mismo método de la hidrólisis en condición ácida o de la hidrogenolisis descritos anteriormente en la presente.
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(3-k) Entre los compuestos de fórmula (IA-a-3), los compuestos en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno y Q^{a} es etileno, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-3-4)
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57 
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(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos de Fórmula (XV)
58
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (XVI)
59
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La reacción es conocida y puede ser llevada a cabo mediante reacción en un solvente orgánico (metanol o etanol, etc.) a 0-20ºC.
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(4) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a) los compuestos en los que G es -NR^{7}CH_{2}-, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-4)
60
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante el método siguiente de (g), (h), (m) o (n).
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(4-g) Los compuestos de Fórmula (IA-a-4) pueden ser preparados mediante aminación reductora de los compuestos de Fórmula (VIII)
61
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La aminación reductora puede ser llevada a cabo mediante el método anterior.
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(4-h) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a-4), los compuestos en los que R^{7} no es un átomo de hidrogeno, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-4-2)
62
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno preparados mediante el método anterior, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-4-1)
63
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (IV).
La reacción puede ser llevada a cabo mediante el mismo método anterior utilizando los compuestos de Fórmula (IA-a-1-2) y de Fórmula (IV).
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(4-m) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a-4), los compuestos en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno y Q^{a} es metileno, esto es los compuestos de Fórmula (IA-a-4-3)
64
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos de Fórmula (V-1)
65
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (XIV) y la eliminación del grupo protector de amino.
La reacción puede ser llevada a cabo mediante el método anterior de los compuestos de Fórmula (XIII) y de Fórmula (XIV).
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(4-n) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a-4), los compuestos en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno y Q^{a} es etileno, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-4-4)
66
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos de Fórmula (V-2)
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67
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (XV).
La reacción puede ser llevada a cabo mediante el método anterior de los compuestos de Fórmula (XV) y de Fórmula (XV).
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(5) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a), los compuestos en los que G es -NR^{7}SO_{2}-, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-5)
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68
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la sulfonamidación de los compuestos de Fórmula (V) con los compuestos de Fórmula (IX)
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69
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La sulfonamidación es bien conocida. Por ejemplo, puede ser llevada a cabo mediante la reacción de un haluro de sulfonilo en presencia de una amina terciaria (isopropiletilamina, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina, etc.) en amina y un solvente orgánico inerte (cloroformo, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico o tetrahidrofurano, etc.) a 0-40ºC.
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(6) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a), los compuestos en los que G es -SO_{2}NR^{7}-, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-6)
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70 
\newpage
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) pueden ser preparados mediante la sulfonamidación de los compuestos de Fórmula (X)
71
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), con los compuestos de Fórmula (III).
La sulfonamidación puede ser llevada a cabo mediante el método anterior.
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(7) Entre los compuestos de Fórmula (IA-a), los compuestos en los que Q es
72
(en la que R^{5-a} tiene el mismo significado que R^{5}. Con la condición de que ningún R^{5-a} sea -NH_{2}. Los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), J^{2} es un átomo de carbono sustituido con R^{5} y G es
73
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), y R^{5} y R^{8} tomados juntos son un enlace sencillo, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-a-7)
74
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la amidación de los compuestos de Fórmula (II) con los compuestos de Fórmula (XI)
75
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) y ciclación.
La amidación puede ser llevada a cabo mediante el método anterior.
La ciclación es bien conocida. Por ejemplo, puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico (tolueno o benceno, etc.) en presencia de un catalizador (ácido p-toluensulfónico o ácido p-toluensulfónico piridinio, etc.) a 20-150ºC.
Entre los compuestos de la presente invención de Fórmula (IA), los compuestos en los que al menos uno de R^{5} de Q^{a} es -NH_{2}, esto es, los compuestos de Fórmula (IA-b)
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76
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) pueden ser preparados mediante la reducción de los compuestos en los que al menos uno de R^{5} de Q^{a} es -NO_{2} entre los compuestos de Fórmula (I-a) preparados mediante el método anterior de (1)-(7), esto es los compuestos de Fórmula (IAa-1)
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77
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La reducción del grupo nitro puede ser llevada a cabo mediante el método anterior.
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(B) Los profármacos de Fórmula (IB) pueden ser preparados mediante el método siguiente.
Entre los compuestos de Fórmula (IB), los compuestos en los que ningún R^{5} de Q^{a} es -NH_{2}, esto es los compuestos de Fórmula (IB-a)
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78
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados utilizando los compuestos que contienen una amida carboxílica (-CONR^{25}R^{26}) en lugar del éster de ácido carboxílico (-COOR^{24}) mediante el mismo método de (1)-(7) descrito anteriormente en la presente.
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Entre los compuestos de la presente invención de Fórmula (IB), los compuestos en los que al menos uno de R^{5} de Q es -NH_{2}, esto es los compuestos de Fórmula (IB-b)
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79
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la reducción de los compuestos en los que al menos uno de R^{5} de Q es -NO_{2} entre los compuestos de Fórmula (IB-a) preparados mediante el método anterior, esto es los compuestos de Fórmula (IB-a-1)
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80
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La reducción del grupo nitro puede ser llevada a cabo mediante el método anterior.
Los compuestos de Fórmula (IB) pueden ser preparados mediante la amidación de los compuestos de Fórmula (I) con los compuestos de Fórmula (XII)
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81
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La amidación puede ser llevada a cabo mediante el método anterior.
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(C) Los profármacos de Fórmula (IC) pueden ser preparados mediante la reducción de los compuestos de Fórmula (IA).
La reducción de un éster de ácido carboxílico a alcohol es bien conocida. Por ejemplo, puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico (tetrahidrofurano, metanol o etanol, o una mezcla de los mismos, etc.) o en una solución acuosa del mismo en presencia de un agente reductor (borohidruro de sodio, borohidruro de litio o el complejo de borano-dimetilsulfuro, etc.) a una temperatura de -20 a 60ºC.
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(D) Los profármacos de Fórmula (ID) pueden ser preparados mediante el método siguiente.
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Entre los compuestos de Fórmula (ID), los compuestos en los que ningún R^{5} de Q es -NH_{2}, esto es, los compuestos de Fórmula (ID-a)
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82
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente) pueden ser preparados utilizando los compuestos que contienen anhídrido ácido (-COOCO-) en lugar de éster de ácido carboxílico (-COOR^{24}) mediante el mismo método de (1)-(7) descrito anteriormente en la presente.
Entre los compuestos de la presente invención de Fórmula (ID), los compuestos en los que al menos uno de R^{5} de Q es -NH_{2}, esto es, los compuestos de Fórmula (ID-b)
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83
(en la que R^{5-b} tiene el mismo significado que R^{5}. Con la condición de que al menos uno de R^{5-b} sea -NH_{2}. Los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), pueden ser preparados mediante la reducción de los compuestos en los que al menos uno de R^{5} es -NO_{2} entre los compuestos de Fórmula (ID-a) preparados mediante el método anterior, esto es, los compuestos de Fórmula (ID-a-1)
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84
(en la que R^{5-a-1} tiene el mismo significado que R^{5}. Con la condición de que al menos uno de R^{5-a-1} sea -NO_{2}. Los demás símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La reducción del grupo nitro puede ser llevada a cabo mediante el método anterior.
\newpage
El compuesto de Fórmula (ID) puede ser preparado mediante la deshidratación del compuesto en el que Q es
85
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente), J^{4} es un átomo de carbono y está unido a COOH, entre los compuestos de Fórmula (I), esto es, los compuestos de Fórmula (I-D-1)
86
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente en la presente).
La deshidratación es bien conocida. Por ejemplo, puede ser llevada a cabo en un solvente orgánico (tolueno o benceno, etc.) en presencia o ausencia de un agente deshidratante (pentóxido de fósforo, oxicloruro de fósforo o anhídrido acético, etc.) a 50-150ºC.
Los compuestos representados por las Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (V-1), (V-2), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) que son utilizados como materiales de partida pueden ser preparados mediante métodos conocidos o puestos a la venta. Por ejemplo, los materiales pueden ser preparados mediante los métodos descritos en la especificación.
En cada reacción de la especificación, los productos obtenidos pueden ser purificados mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, la purificación puede ser llevada a cabo mediante destilación a presión atmosférica o reducida, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento con gel de sílice o silicato de magnesio, mediante cromatografía en capa fina, con una resina de intercambio iónico, con una resina secuestradora, mediante cromatografía en columna, mediante lavado o mediante recristalización. La purificación puede ser realizada después de cada reacción o después de varias reacciones.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene acción agonista de EDG-1. La acción agonista fue confirmada mediante, por ejemplo, el cribado en el laboratorio descrito a continuación en la presente.
(1) Determinación de la acción agonista mediante monitorización del ión calcio intracelular
La determinación de la acción agonista para el receptor fue llevada a cabo utilizando células que sobreexpresaban el gen EDG-1 humano (células de ovario de hámster chino, CHO). Las células de expresión de EDG-1 fueron cultivadas con medio F12 de Ham (GIBCO BRL, Nº 11765-047) que contenía un 10% de FBS, penicilina/estreptomicina y blasticidina (5 \mug/ml). Primeramente, con el fin de cargar Fura2-AM (Dojindo, Nº 348-05831) en las células, las células fueron incubadas con una solución 5 \muM de Fura2-AM (medio F12 de Ham que contenía un 10% de FBS, HEPES 20 mM pH 7,4, Probenecid 2,5 mM (Sigma, Nº de Catálogo P-8761)) a 37ºC durante 60 minutos. A continuación, las células fueron lavadas una vez con solución de Hanks que contenía HEPES 20 mM pH 7,4, Probenecid 2,5 mM y se mantuvieron sumergidas en la solución de Hanks hasta el ensayo.
La placa fue colocada en el sistema de cribado de fármacos por fluorescencia (Hamamatsu Photonics FDSS-2000). Después de medir la señal de fondo durante 30 minutos, se añadió la solución del compuesto de ensayo. Los compuestos de ensayo fueron añadidos a un rango de concentración final de entre 0,1 nM y 10 \muM ya que la concentración final de dimetil sulfóxido (DMSO) se hizo a 1/1000 de la solución original. Se midió la fluorescencia de Fura2-Ca^{2+} excitado a 340 nm y 380 nm cada 3 segundos a una longitud de onda de emisión de 500 nm. La concentración intracelular de Ca^{2+} fue determinada mediante la proporción de fluorescencia con las longitudes de onda de excitación de 340 nm y 380 nm. La actividad agonista fue calculada según sigue, esto es, el valor del control (A) fue obtenido midiendo la respuesta de S1P(BIOMOL:M9076) 100 nM después de añadir DMSO a los pocillos de los compuestos de ensayo, y (A) se comparó con el valor (B) que es la diferencia de la proporción de fluorescencia obtenida midiendo la respuesta pre- y post- de los compuestos de ensayo añadidos. La tasa de incremento de Ca^{2+} intracelular (%) fue calculada según la ecuación siguiente.
tasa de incremento (%) = (B/A) x 100
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Además, se calculó la tasa de incremento en cada concentración y se calculó la CE_{50} (concentración a la cual se libera la mitad de Ca^{2+} con S1P 100 nM) de cada compuesto, fijando la concentración máxima del compuesto que da la respuesta correspondiente a la de S1P a la concentración de 100 nM. Los resultados están mostrados en la Tabla 8.
TABLA 8
87
De acuerdo con los resultados anteriores, se confirmó que el compuesto de la presente invención tenía acción agonista de EDG-1.
Toxicidad
El compuesto de la presente invención tiene una baja toxicidad, de tal manera que la utilización del mismo como producto farmacéutico puede ser considera suficientemente segura.
Aplicación a productos farmacéuticos
Como son agonistas de EDG-1, los compuestos representados por la Fórmula (I), los profármacos de los mismos o las sales no tóxicas de los mismos, son útiles para prevenir y/o tratar enfermedades arteriales periféricas tales como la arterioesclerosis obliterante, la tromboangiitis obliterante, la enfermedad de Buerger o la neuropatía diabética, sepsis, angiitis, nefritis, neumonía, derrame cerebral, infarto de miocardio, estado edematoso, ateroesclerosis, varicosidades tales como hemorroides, fisura anal o fístula anal, aneurisma diseccionante de la aorta, angina, DIC, pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva, fracaso multiorgánico, úlceras de decúbito, quemaduras, colitis ulcerosa crónica, enfermedad de Crohn, trasplante de corazón, trasplante renal, injerto dérmico, trasplante de hígado, osteoporosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, hepatitis crónica, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica o esclerosis glomerular de mamíferos, especialmente humanos.
Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I) pueden ser administrados en combinación con otros fármacos con el fin de 1) complementar y/o incrementar el efecto preventivo y/o de tratamiento, 2) mejorar la dinámica y la absorción del compuesto, y disminuir la dosis y/o 3) mitigar los efectos colaterales del compuesto.
Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I) pueden ser administrados en combinación con otros fármacos como una composición en un único producto farmacéutico que contenga estos componentes, o pueden ser administrados separadamente. Cuando son administrados independientemente, pueden ser administrados simultáneamente o con un lapso de tiempo. La administración con un lapso de tiempo incluye el método de administración de los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I) antes que los otros fármacos y viceversa; pueden ser administrados o no por la misma vía.
La combinación anterior surte efecto sobre cualquiera que sea el efecto de tratamiento y/o preventivo de los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I) complementándolo y/o incrementándolo.
Como otros métodos para complementar y/o intensificar el efecto preventivo y/o de tratamiento de una enfermedad que sea susceptible al tratamiento con un agonista de EDG-1, tal como la arterioesclerosis obliterante, la tromboangiitis obliterante, la enfermedad de Buerger, la neuropatía diabética, la insuficiencia cardíaca congestiva, el fracaso multiorgánico, las úlceras de decúbito, quemaduras o la colitis ulcerosa crónica, etc., pueden citarse la terapia génica que induce vascularización, la terapia celular o la terapia farmacológica, etc. El agonista de EDG-1 puede ser utilizado con estos métodos. Por ejemplo, el método en el que un gen tal como VEGF o HGF, etc., es administrado mediante una inyección intramuscular es eficaz y el agonista de EDG-1 puede ser utilizado con este método. La terapia celular es el método en el cual se administra una célula endotelial vascular precursora. Por ejemplo, el método en el que células mononucleares de médula ósea (fracción de células madre), que son aisladas de la propia médula ósea y concentradas, son administradas mediante una inyección intramuscular, es eficaz y el agonista de EDG-1 puede ser utilizado también con este método. Además, en terapia farmacológica, se utilizan los demás fármacos que tienen acción de vascularización y el agonista de EDG-1 tiene efecto al combinarse con los fármacos siguientes. Por ejemplo, como productos terapéuticos proteicos se citan VEGF, HGF, FGF, HIF-\alpha o PDGF, etc. Como productos terapéuticos de bajo peso molecular se mencionan alprostadilo, alcloxa, tretinoína, tocoferilo o MCI-154, etc.
Cuando los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I), las sales no tóxicas de los mismos o los hidratos de los mismos son utilizados con los fines anteriormente descritos, se administran normalmente sistémicamente o tópicamente por vía oral o parenteral.
Las dosis a administrar son determinadas dependiendo de, por ejemplo, la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento. En el adulto humano, las dosis por persona son generalmente de 1 mg a 1000 mg, mediante administración oral, hasta varias veces al día, y de 1 mg a 100 mg mediante administración parenteral (preferiblemente mediante administración intravenosa), hasta varias veces al día, o administración continua de 1 a 24 horas al día por vía intravenosa.
Según se mencionó anteriormente, las dosis a utilizar dependen de varias condiciones. Por tanto, hay casos en los que pueden utilizarse dosis menores o dosis mayores que los rangos anteriormente especificados.
Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula (I) pueden ser administrados en composiciones, por ejemplo, composiciones sólidas, composiciones líquidas u otras composiciones para administración oral, o para inyecciones, linimentos o supositorios para administración parenteral.
Las composiciones sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, píldoras, cápsulas, polvos y gránulos.
Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En tales composiciones sólidas, una o más de la(s) sustancia(s) activa(s) puede(n) ser mezclada(s) con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o aluminometasilicato de magnesio. Las composiciones pueden contener, de acuerdo con el proceso convencional, aditivos distintos del diluyente inerte, por ejemplo, lubricantes tales como estearato de magnesio, desintegrantes tales como glicolato de calcio celulosa, estabilizantes tales como lactosa y agentes solubilizantes tales como ácido glutámico o ácido aspártico. Las tabletas o píldoras pueden ser revestidas con una película de una sustancia soluble en el estómago o con una sustancia entérica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, o con dos o más capas, si es necesario. Además, se incluyen cápsulas hechas de una sustancia que pueda ser absorbida en el organismo, por ejemplo, gelatina.
Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones líquidas contienen una o más de la(s) sustancia(s) activa(s) y diluyen-
te(s) inerte(s) comúnmente empleado(s) (por ejemplo, agua purificada o etanol) en el(los) cual(es) se disuelve(n)
la(s) sustancia(s). Las composiciones pueden contener, además del diluyente inerte, un adyuvante tal como un agente humectante o un agente de suspensión, agentes edulcorantes, fragancias, agentes aromáticos y antisépticos.
Las otras composiciones para administración oral incluyen aerosoles que contienen una o más sustancia(s) activa(s) y se formulan de una manera conocida per se en la técnica. Las composiciones pueden contener, además del diluyente inerte, un estabilizante tal como bisulfito de sodio y un tampón de isotonicidad tal como cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico. El proceso de preparación de aerosoles está descrito con detalle en, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. N^{os} 2.868.691 y 3.095.355.
En la presente invención, las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas y/o no acuosas estériles. Las soluciones o suspensiones acuosas incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina. Las soluciones o suspensiones no acuosas incluyen propilén glicol, polietilén glicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y Polisorbato 80 (marca registrada). Además, las soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas y no acuosas estériles pueden ser utilizadas en combinación. Tales composiciones pueden contener adicionalmente adyuvantes tales como un agente antiséptico, humectante, emulsionante, dispersante, estabilizante (tal como lactosa) y solubilizante (tal como ácido glutámico y ácido aspártico). Son esterilizadas mediante filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, mediante la adición de un agente esterilizante o por irradiación. Además, puede prepararse una composición sólida estéril y posteriormente, por ejemplo, un producto liofilizado puede ser disuelto en agua destilada esterilizada o estéril para inyección o en otro solvente estéril antes de su utilización.
Las demás composiciones para administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, ungüentos, linimentos dérmicos, supositorios para administración intrarrectal y pesarios para administración vaginal que contienen una o más de la(s) sustancia(s) activa(s) y pueden ser preparadas mediante métodos conocidos per se.
Modo mejor de llevar a cabo la invención
Los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos siguientes están destinados a ilustrar la presente invención pero no a limitarla.
En las separaciones cromatográficas y en TLC, los solventes entre paréntesis muestran los solventes de elución y revelado y las proporciones de los solventes utilizados son en volumen. Los solventes entre paréntesis en RMN muestran los solventes utilizados para la medida.
Ejemplo de Referencia 1
3-[4-(5-Fenilpentiloxi)fenil]propanoato de metilo 
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88 
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A una mezcla de 5-fenilpentanol (3,7 ml), 3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (3,6 g), trifenilfosfina (5,77 g) y diclorometano (200 ml) se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (5,55 g). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción, que fue filtrada y el filtrado fue concentrado. Se añadió hexano-éter dietílico (1:1) (200 ml) al residuo, que fue filtrado y el filtrado fue concentrado. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 \rightarrow 4:1) para dar el compuesto del título (6,16 g) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,46 (hexano:acetato de etilo = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,32-7,06 (m, 7H), 6,84-6,77 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68-2,55 (m, 4H), 1,87-1,41 (m, 6H).
Ejemplo de Referencia 2
Ácido 3-[4-(5-fenilpentiloxi)fenil]propanoico 
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89 
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A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 1 (12 g) en metanol (60 ml) y tetrahidrofurano (80 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (40 ml). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 4 horas. Sobre un baño de hielo, se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción, que fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrado para dar el compuesto del título (11,32 g) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,40 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,31-7,09 (m, 7H), 6,85-6,78 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,87-1,42 (m, 6H).
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Ejemplo de Referencia 3
Cloruro de 3-[4-(5-fenilpentiloxi)fenil]propanoilo 
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90 
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En una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 (151 mg) en diclorometano (1 ml) se vertió una gota de dimetilformamida. Posteriormente, se añadió a la mezcla cloruro de oxalilo (0,13 ml) sobre un baño de hielo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada para dar lugar al compuesto del título (167 mg).
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Ejemplo 1 2-Metoxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo 
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91 
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A una solución de 2-metoxi-5-aminobenzoato de metilo (89 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió, secuencialmente, trietilamina (0,1 ml) y una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3 en diclorometano (1 ml). La mezcla reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió ácido hidroxiclórico 1 N a la mezcla de reacción, que fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrado. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) para dar lugar al compuesto del título (197 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,73-7,67 (m, 2H), 7,31-7,11 (m, 7H), 6,99-6,80 (m, 4H), 3,95-3,87 (m, 8H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68-2,56 (m, 4H), 1,87-1,45 (m, 6H).
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Ejemplo 1(1) - 1(5)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1, utilizando los derivados de amina correspondientes, respectivamente, en lugar de 2-metoxi-5-aminobenzoato de metilo, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 1(1)
2-Cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo
92
TLC: Rf 0,52 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,20 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,80-1,55 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 1(2)
2-Bromo-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo
93
TLC: Rf 0,59 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,32-7,10 (m, 8H), 6,85-6,78 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68-2,58 (m, 4H), 1,87-1,41 (m, 6H).
Ejemplo 1(3)
2-Metoxicarbonil-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoato de metilo
94
TLC: Rf 0,24 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,77-7,64 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,32-7,08 (m, 7H), 6,84-6,77 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 8H), 2,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,87-1,41 (m, 6H).
Ejemplo 1(4)
3-Metoxicarbonil-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoato de metilo
95
TLC: Rf 0,43 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta8,40 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 5H), 6,84-6,79 (m, 2H), 3,94-3,90 (m, 8H), 3,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69-2,61 (m, 4H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,55-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 1(5)
2-Metiltio-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo
96
TLC: Rf 0,38 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 9H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66-2,59 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,85-1,60 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 2 Ácido 2-metoxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico
97 
\newpage
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1 (190 mg) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (0,5 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado para dar el compuesto de la presente invención (173 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,37 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta12,75-12,40 (ancho, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,28-7,01 (m, 8H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,76-1,31 (m, 6H).
Ejemplo 2(1) - 2(5)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando los compuestos preparados en los Ejemplos 1(1) - 1(5), respectivamente, en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 2(1)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
98
TLC: Rf 0,36 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,35 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,80-1,55 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 2(2)
Ácido 2-bromo-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
99
TLC: Rf 0,41 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,27-7,09 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,74-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 2(3)
Ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
100
TLC: Rf 0,32 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,23 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,27-7,07 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,54 (m, 4H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 2(4)
Ácido 3-carboxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
101
TLC: Rf 0,28 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,24 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 8,12 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,27-7,11 (m, 7H), 6,82-6,77 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,53 (m, 4H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,43-1,33 (m, 2H).
Ejemplo 2(5)
Ácido 2-metiltio-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
102
TLC: Rf 0,42 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,00 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60-2,40 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 3 Ácido 3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
103
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1 \rightarrow Ejemplo 2 utilizando 3-aminobenzoato de metilo en lugar de 2-metoxi-5-aminobenzoato de metilo, se obtuvo el siguiente compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,38 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,04-12,80 (ancho, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,10 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,76-1,30 (m, 6H).
Ejemplo 3(1) - 3(6)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito que en el Ejemplo 3, utilizando los derivados de amina correspondientes, respectivamente, en lugar de 3-aminobenzoato de metilo, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 3(1)
Ácido 3-[N-(piridin-2-il)metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico \cdot clorhidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
104
TLC: Rf 0,52 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26-8,12 (ancho, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,68-7,45 (m, 4H), 7,28-7,09 (m, 5H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,43-2,26 (ancho, 2H), 1,75-1,30 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 3(2)
Ácido 3-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,33 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,24 (s, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27-7,10 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,61-2,54 (m, 4H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3(3)
Ácido 2-(morfolin-4-il)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil) propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,54 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,10 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27-7,10 (m, 7H), 6,82-6,77 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,02-2,99 (m, 4H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,76-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 3(4)
Ácido 2-(pirrolidin-1-il)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
107
TLC: Rf 0,47 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta9,86 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 8H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59-2,52 (m, 4H), 1,92 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 1,74-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 3(5)
Ácido 6-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]piridin-2-carboxílico
108
TLC: Rf 0,38 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,76 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,27-7,10 (m, 7H), 6,81-6,77 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 3(6)
Ácido 2-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]piridin-4-carboxílico
109
TLC: Rf 0,15 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 5,1, 0,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 7H), 6,82-6,77 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 4 Ácido 4-cloro-3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3 (249 mg) en dioxano (2 ml) se añadió ácido 3-amino-4-clorobenzoico (171 mg) y piridina (0,07 ml). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 N. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado para dar lugar al compuesto de la presente invención (342 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,35 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,30-13,05 (ancho, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29-7,12 (m, 7H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,70-2,53 (m, 4H), 1,76-1,31 (m, 6H).
Ejemplo 4(1) - 4(10)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 4, utilizando los derivados de amina correspondientes, respectivamente, en lugar de ácido 3-amino-4-clorobenzoico, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 4(1)
Ácido 4-metoxi-3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,44 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta12,74-12,52 (ancho, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,06 (m, 8H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,92-3,86(m, 5H), 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,69-2,53 (m, 4H), 1,77-1,31 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 4(2)
Ácido 2-hidroxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoico
112
TLC: Rf 0,38 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta9,82 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60-2,51 (m, 4H), 1,76-1,31 (m, 6H).
Ejemplo 4(3)
Ácido 2-metil-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
113
TLC: Rf 0,36 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta12,96-12,56 (ancho, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,28-7,09 (m, 8H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,76-1,30 (m, 6H).
Ejemplo 4(4)
Ácido 2-fluoro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico
114
TLC: Rf 0,49 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,38-13,08 (ancho, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,28-7,09 (m, 8H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 4H), 1,76-1,31 (m, 6H).
Ejemplo 4(5)
Ácido 2-cloro-3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
115
TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,64-13,18 (ancho, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,10 (m, 7H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,68-2,53 (m, 4H), 1,77-1,32 (m, 6H).
Ejemplo 4(6)
Ácido 2-nitro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico
116
TLC: Rf 0,29 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,54 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,27-7,10 (m, 7H), 6,82-6,77 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,33 (m, 2H).
Ejemplo 4(7)
Ácido 2-(N,N-dietilamino)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
117
TLC: Rf 0,40 (cloroformo:metanol = 13:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,30 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 1,80-1,55 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Ejemplo 4(8)
Ácido 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,42 (cloroformo:metanol = 9:1)
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,11 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27-7,10 (m, 7H), 6,82-6,77 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,77-3,68 (m, 2H), 2,95 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Ejemplo 4(9)
Ácido 2-(N-acetilamino)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil) propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,44 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,86 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59-2,49 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 4(10)
Ácido 2-(N,N-dimetilamino)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
120
TLC: Rf 0,41 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27-7,10 (m, 7H), 6,81-6,77 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,82 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,61-2,53 (m, 4H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,43-1,33 (m, 2H).
Ejemplo 5 4-[3-(4-(5-Fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]piridin-2-carboxilato de metilo
121
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 (289 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió trietilamina (0,27 ml). A la mezcla se añadió cloroformato de etilo (0,09 ml) sobre un baño de hielo. Después de agitar la mezcla durante 10 horas, se añadió a la mezcla una solución de 4-aminopiridina-2-carboxilato de metilo (145 mg) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue lavado con tetrahidrofurano y filtrado. El filtrado fue concentrado para dar lugar al compuesto de la presente invención que no fue purificado (494 mg). El compuesto obtenido fue utilizado sin purificar.
Ejemplo 6 Ácido 4-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]piridin-2-carboxílico
122
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 5 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvo el siguiente compuesto de la presente invención.
TLC: Rf 0,11 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,51 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 7,27-7,10 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,33 (m, 2H).
Ejemplo 7 2-Cloro-5-[3-(2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoato de metilo
123
A una mezcla de ácido 3-[2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil]propanoico (342 mg), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida\cdotclorhidrato (288 mg), 1-hidroxibenzotriazol\cdot1-hidrato (153 mg) y dimetilformamida (5 ml) se añadió 2-cloro-5-aminobenzoato de metilo (265 mg) y trietilamina (0,7 ml). A la mezcla de reacción se añadió dimetilaminopiridina (50 mg). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción, que fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar lugar al compuesto del título (300 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,54 (hexano:acetato de etilo = 2:1)
RMN (CDCl_{3}): \delta7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,85-1,45 (m, 6H).
Ejemplo 7(1) - 7(11)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 7, utilizando los derivados de amina correspondientes, respectivamente, en lugar de 2-cloro-5-aminobenzoato de metilo y los derivados de ácido carboxílico correspondientes, respectivamente, en lugar de ácido 3-[2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil]propanoico, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 7(1)
2-Cloro-5-[3-(2-metil-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoato de metilo
124
TLC: Rf 0,53 (hexano:acetato de etilo = 2:1)
RMN (CDCl_{3}): \delta7,85 (m, 1H), 7,65-7,15 (m, 8H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,75-6,60 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,85-1,60 (m, 4H), 1,60-1,50 (m, 2H).
Ejemplo 7(2)
2-Cloro-5-[3-(2-fuoro-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoato de metilo
125
TLC: Rf 0,57 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,87(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 6H), 6,65-6,55 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 4H), 1,90-1,50 (m, 6H).
Ejemplo 7(3)
2-Metoxicarbonil-5-[3-(2-metil-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo
126
TLC: Rf 0,26 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,77-7,66 (m, 3H), 7,31-7,15 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 3,93-3,87 (m, 8H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H).
Ejemplo 7(4)
2-Metoxicarbonil-5-[3-(2-fluoro-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo
127
TLC: Rf 0,33 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,78-7,69 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,30-7,08 (m, 6H), 6,61-6,56 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 8H), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67-2,61 (m, 4H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,54-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 7(5)
2-Metoxicarbonil-5-[3-(2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo
128
TLC: Rf 0,25 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,77-7,66 (m, 3H), 7,39 (ancho, 1H), 7,31-7,15 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67-2,61 (m, 4H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,56-1,45 (m, 2H).
Ejemplo 7(6)
2-Metoxicarbonil-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo
129
TLC: Rf 0,14 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,76-7,64 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 6,80-6,71 (m, 3H), 3,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67-2,60 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H).
Ejemplo 7(7)
2-Cloro-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoato de metilo
130
TLC: Rf 0,57 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
\newpage
Ejemplo 7(8)
2-Metoxicarbonil-5-[3-(4-(4-fenilbutiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
131
TLC: Rf 0,42 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,76-7,64 (m, 3H), 7,33-7,09 (m, 8H), 6,84-6,79 (m, 2H), 3,96-3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70-2,61 (m, 4H), 1,82-1,78 (m, 4H).
Ejemplo 7(9)
2-Metoxicarbonil-5-[3-(4-(6-fenilhexiloxi)fenil)propano-ilamino]benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
132
TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,77-7,64 (m, 3H), 7,31-7,09 (m, 8H), 6,84-6,79 (m, 2H), 3,93-3,87 (m, 8H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66-2,59 (m, 4H), 1,81-1,61 (m, 4H), 1,53-1,34 (m, 4H).
Ejemplo 7(10)
2-Cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiltio)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
133
TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,05 (m, 9H), 3,92 (s, 3H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70-1,40 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 7(11)
2-Cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentilamino)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,42 (diclorometano:acetato de etilo = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 7,04-7,00 (m, 3H), 6,57-6,52 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,58 (m, 4H), 1,72-1,39 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Ácido 2-cloro-5-[3-(2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 7 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvo el siguiente compuesto de la presente invención.
TLC: Rf 0,35 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,25 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8(1) - 8(11)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 8, utilizando los compuestos preparados en el Ejemplo 7(1) - 7(11), respectivamente, en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 7, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
\newpage
Ejemplo 8(1)
Ácido 2-cloro-5-[3-(2-metil-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
136
TLC: Rf 0,26 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,35 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60-2,50 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 8(2)
Ácido 2-cloro-5-[3-(2-fluoro-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
137
TLC: Rf 0,22 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,35 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 6H), 6,73 (dd, J = 2,7, 12,6 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 8(3)
Ácido 2-carboxi-5-[3-(2-metil-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\newpage
TLC: Rf 0,46 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,23 (s, 1H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,27-7,11 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59-2,52 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,43-1,33 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8(4)
Ácido 2-carboxi-5-[3-(2-fluoro-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,37 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,25 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,27-7,11 (m, 6H), 6,75-6,64 (m, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,54 (m, 4H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,43-1,33 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8(5)
Ácido 2-carboxi-5-[3-(2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,38 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,19 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,28-7,11 (m, 5H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59-2,49 (m, 4H), 1,74-1,55 (m, 4H), 1,45-1,34 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 8(6)
Ácido 2-carboxi-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
141
TLC: Rf 0,33 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,24 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,27-7,11 (m, 5H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63-2,54 (m, 4H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 8(7)
Ácido 2-cloro-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
142
TLC: Rf 0,24 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,16 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 4H), 1,80-1,55 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 8(8)
Ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(4-fenilbutiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico
143
TLC: Rf 0,23 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,23 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,28-7,10 (m, 7H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,57 (m, 4H), 1,72-1,63 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo 8(9)
Ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(6-fenilhexiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico
144
TLC: Rf 0,23 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,23 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,26-7,10 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,52 (m, 4H), 1,69-1,51 (m, 4H), 1,45-1,25 (m, 4H).
Ejemplo 8(10)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiltio)fenil)propanoil-amino]benzoico
145
TLC: Rf 0,39 (cloroformo:metanol = 4:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,35 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 9H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,65-1,50 (m, 4H), 1,45-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 8(11)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentilamino)fenil)propano-ilamino]benzoico \cdot clorhidrato
146
TLC: Rf 0,36 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,30 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33-7,11 (m, 9H), 3,17 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67-1,50 (m, 4H), 1,36-1,26 (m, 2H).
Ejemplo 9 Ácido 3-[3-(4-(6-fenilhexil)fenil)propanoilamino]benzoico 
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147 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 7 \rightarrow Ejemplo 8, utilizando 3-aminobenzoato de metilo en lugar de 2-cloro-5-aminobenzoato de metilo y ácido 3-[4-(6-fenilhexil)fenil]propanoico en lugar de ácido 3-[2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil]propanoico, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,37 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,05-12,72 (ancho, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28-7,03 (m, 9H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,63-2,45 (m, 6H), 1,60-1,40 (ancho, 4H), 1,33-1,20 (ancho, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9(1) - 9(8)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 9, utilizando los derivados de amino correspondientes, respectivamente, en lugar de 3-aminobenzoato de metilo y los derivados de ácido carboxílico correspondientes, respectivamente, en lugar de ácido 3-[4-(6-fenilhexil)fenil]propanoico, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9(1)
Ácido 3-[3-(4-(5-ciclohexilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
148
TLC: Rf 0,44 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta12,90 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74-1,50 (ancho, 7H), 1,40-1,02 (m, 10H), 0,89-0,73 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 9(2)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(4-(4-metilfenil)butiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
149
TLC: Rf 0,24 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,30 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (s, 4H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,68 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9(3)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(4-(4-metoxifenil)butiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
150
TLC: Rf 0,41 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,35 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 4H), 6,85-6,80 (m, 4H), 3,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,50 (m, 4H), 1,70-1,65 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9(4)
Ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(4-(4-metoxifenil)butiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
151
TLC: Rf 0,29 (cloroformo:metanol:ácido acético = 13:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,24 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo 9(5)
Ácido 2-cloro-5-[3-(2-metoxi-4-(5-piridin-4-il)pentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
152
TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,15 (s, 1H), 8,44-8,41 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,54 (m, 4H), 1,74-1,57 (m, 4H), 1,44-1,33 (m, 2H).
Ejemplo 9(6)
Ácido 2,3-dicloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
153
TLC: Rf 0,43 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,86-13,50 (ancho, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60-2,54 (m, 4H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,38 (m, 2H).
Ejemplo 9(7)
Ácido 2-metoxi-3-carboxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
154
TLC: Rf 0,43 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,15-12,90 (ancho, 2H), 10,08 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,27-7,09 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59-2,52 (m, 4H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 9(8)
Ácido 2-nitro-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
155
TLC: Rf 0,44 (cloroformo:metanol = 4:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,56 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 5H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,80-2,50 (m, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 10 Ácido 2-cloro-3-[3-(4-(5-(tiofen-2-il)pentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
156
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo de Referencia 3 \rightarrow Ejemplo 4, utilizando ácido 3-[4-(5-(tiofen-2-il)pentiloxi)fenil]propanoico en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 y ácido 2-cloro-5-aminobenzoico en lugar de ácido 3-amino-4-clorobenzoico, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,53 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,43-13,26 (ancho, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 6,82-6,78 (m, 3H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,84-2,76 (m, 4H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,59 (m, 4H), 1,47-1,37 (m, 2H).
Ejemplo 10(1) - 10(6)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 10, utilizando los derivados de ácido carboxílico correspondientes, respectivamente, en lugar del ácido 3-[4-(5-(tiofen-2-il)pentiloxi)fenil]propanoico y los derivados de amina correspondientes, respectivamente, en lugar del ácido 2-cloro-5-aminobenzoico, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
\newpage
Ejemplo 10(1)
Ácido 2-cloro-5-[(6-(5-fenilpentiloxi)naftalén-2-il)carbonilamino]benzoico
157
TLC: Rf 0,51 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,49 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13-7,83 (m, 5H), 7,40-7,11 (m, 8H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,42 (m, 6H).
Ejemplo 10(2)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-(4-metilfenil)pentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
158
TLC: Rf 0,31 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,36 (s ancho, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (s, 4H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60-2,40 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,80-1,55 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 10(3)
Ácido 2-cloro-5-[2-metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
159
TLC: Rf 0,36 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,36 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 7,5, 12,9 Hz, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55-2,50 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 10(4)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(4-fenilbutiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico
160
TLC: Rf 0,19 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,30 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65-2,55 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 4H).
Ejemplo 10(5)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(6-fenilhexiloxi)fenil)propanoil-amino]benzoico
161
TLC: Rf 0,34 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,30 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,14 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60-2,45 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,50-1,20 (m, 4H).
Ejemplo 10(6)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)-(2E)-propenoilamino]benzoico
162
TLC: Rf 0,49 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,52-13,21 (ancho, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 4H), 7,28-7,12 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78-1,56 (m, 4H), 1,45-1,33 (m, 2H).
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Ejemplo 11 Ácido 2-amino-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxil)fenil)propanoil-amino]benzoico 
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163 
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A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4(6) (306 mg) en metanol (5 ml) se añadió paladio sobre carbono al 5% (63 mg). La mezcla de reacción fue agitada durante 8 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se añadió tetrahidrofurano a la mezcla de reacción, que fue filtrada a través de CELITA (marca registrada) y el filtrado fue concentrado. El residuo fue recristalizado a partir de metanol-agua (5:1), filtrado y secado para dar lugar al compuesto de la presente invención (208 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,30 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta9,55 (s, 1H), 8,80-8,10 (ancho, 2H), 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49-2,44 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
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Ejemplo 11(1)
Ácido 2-amino-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
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164 
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Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 11, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 9(8) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4(6), se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,59 (cloroformo:metanol = 4:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta9,57 (s, 1H), 8,45 (s ancho, 2H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,12 (m, 5H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,52-2,45 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 12 2-Cloro-5-[N-metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoato de metilo 
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165 
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A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1(1) (209 mg) en dimetilformamida (2 ml) se añadió hidruro de sodio al 63% (20 mg) a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió yoduro de metilo (32 \mul). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, que fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto de la presente invención (140 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
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Ejemplo 13 Ácido 2-cloro-5-[N-metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 
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166 
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Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 12 en lugar de los compuestos preparados en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,44 (cloroformo:metanol = 17:3);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,50 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,12 (m, 5H), 6,98 (s ancho, 2H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50-2,20 (m, 2H), 1,80-1,54 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 14 2-Cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzamida 
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167
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 7, utilizando 5-amino-2-clorobenzamida en lugar de 2-cloro-5-aminobenzoato de metilo y el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 en lugar de ácido 3-[2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil]propanoico, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,58 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta7,83 (s, 1H), 7,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 8H), 6,82-6,77 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,74-1,55 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
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Ejemplo 14(1) y 14(2)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 14, utilizando los derivados de amina correspondientes, respectivamente, en lugar de 5-amino-2-clorobenzamida, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
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Ejemplo 14(1)
3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzamida 
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168
TLC: Rf 0,44 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94,7-84 (ancho, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36-7,10 (m, 9H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,76-1,30 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 14(2)
2-Fluoro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzamida 
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169 
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TLC: Rf 0,52 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,02 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,62 (s ancho, 2H), 7,27-7,10 (m, 8H), 6,82-6,77 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59-2,52 (m, 4H), 1,74-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 2-Cloro-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoato de metilo 
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170 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 7, utilizando 2-[4-(5-fenilpentiloxi)fenil]etilamina en lugar de 2-cloro-5-aminobenzoato de metilo y ácido 4-cloro-3-metoxicarbonilbenzoico en lugar de ácido 3-[2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil]propanoico, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,09 (m, 7H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,21-6,08 (ancho, 1H), 3,96-3,90 (m, 5H), 3,72-3,62 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,42 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15(1) - 15(5)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 15, utilizando los derivados de ácido carboxílico correspondientes, respectivamente, en lugar de ácido 4-cloro-3-metoxicarbonilbenzoico, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
\newpage
Ejemplo 15(1)
3-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoato de metilo
171
TLC: Rf 0,61 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 15(2)
2-Fluoro-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoato de metilo
172
TLC: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta8,23 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,99-7,91 (m, 1H), 7,32-7,10 (m, 8H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,24-6,08 (ancho, 1H), 3,97-3,90 (m, 5H), 3,73-3,63 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,42 (m, 6H).
Ejemplo 15(3)
5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]piridina-3-carboxilato de metilo
173
TLC: Rf 0,24 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta9,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32-7,10 (m, 7H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,32-6,16 (ancho, 1H), 3,97-3,90 (m, 5H), 3,76-3,67 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88-1,46 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 15(4)
2-Nitro-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoato de metilo
174
TLC: Rf 0,33 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta8,03-7,89 (m, 3H), 7,31-7,10 (m, 7H), 6,88-6,83 (m, 2H), 6,23-6,14 (ancho, 1H), 3,96-3,91 (m, 5H), 3,73-3,67 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,86-1,65 (m, 4H), 1,56-1,45 (m, 2H).
Ejemplo 15(5)
3-Etoxicarbonil-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoato de etilo
175
TLC: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta8,78 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,35-6,30 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 3,94 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,85-1,45 (m, 6H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Ejemplo 16 Ácido 2-cloro-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico
176
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 15 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,52 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,73 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,47-3,67 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,76-1,32 (m, 6H).
Ejemplo 16(1) - 16(5)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 16, utilizando los compuestos preparados en el Ejemplo 15(1) - 15(5), respectivamente, en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 15, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 16(1)
Ácido 3-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,33 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,80-8,70 (m, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,50 (dt, J = 7,6, 1,8 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32-7,10 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,80-1,40 (m, 6H).
Ejemplo 16(2)
Ácido 2-fluoro-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,48 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,71 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 10,4, 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,46-3,37 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76-1,32 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 16(3)
Ácido 5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]piridina-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,38 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta9,14-9,13 (m, 2H), 8,95-8,84 (ancho, 1H), 8,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,10 (m, 7H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,77-1,32 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16(4)
Ácido 2-nitro-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico
180
TLC: Rf 0,22 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,91 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 7H), 6,83-6,78 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,55 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 16(5)
Ácido 3-carboxi-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico
181
TLC: Rf 0,79 (cloroformo:metanol:ácido acético = 8:2:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,45 (s, 2H), 8,94 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 8,57 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,80-1,55 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Ácido 6-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]piridina-2-carboxílico
182
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 15 \rightarrow Ejemplo 16, utilizando el derivado de ácido carboxílico correspondiente en lugar de ácido 4-cloro-3-metoxicarbonilbenzoico, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,30 (cloroformo:metanol:ácido acético = 90:10:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,22-12,92 (ancho, 1H), 9,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,27-8,14 (m, 3H), 7,28-7,11 (m, 7H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56-3,46 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,77-1,31 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17(1) y 17(2)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 17, utilizando los derivados de ácido carboxílico correspondientes, respectivamente, en lugar de ácido 6-etoxicarbonilpiridina-2-carboxílico, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17(1)
Ácido 4-cloro-3-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico
183
TLC: Rf 0,17 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,57 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,12 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,45-1,35 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 17(2)
Ácido 4-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]piridina-2-carboxílico
184
TLC: Rf 0,38 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,99 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,27-7,10 (m, 7H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,74-1,54 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 18 N-[2-(4-(5-Fenilpentiloxi)fenil)etil]-1-(1,3-dioxobenzofuran-5-il)carboxamida
185
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1, utilizando cloruro de anhídrido trimelítico en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3 y 4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilamina en lugar de 2-metoxi-5-aminobenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto de la presente invención. El compuesto obtenido fue utilizado en la reacción siguiente sin purificación.
Ejemplo 19 Ácido 2-carboxi-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico
186
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 18 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,30 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27-7,09 (m, 7H), 6,83-6,78 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,55 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 20 Ácido 2-amino-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico
187
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 11, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 16(4) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4(6), se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,48 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,26-8,22 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,27-7,08 (m, 7H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,39-3,32 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,55 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 21 2-Metoxicarbonil-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propil-amino]benzoato de metilo
188
A una solución de 3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanal (144 mg) en metanol (5 ml) se añadieron secuencialmente 2-metoxicarbonil-4-aminobenzoato de metilo (331 mg), una solución de cianoborohidruro de sodio (20 mg) en metanol (2 ml) y ácido acético (35 \mul). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la mezcla de reacción, que fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrado. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto de la presente invención (200 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,06 (m, 7H), 6,84-6,81 (m, 2H), 6,55-6,50 (m, 2H), 4,14 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 4H), 1,96-1,64 (m, 6H), 1,54-1,45 (m, 2H).
Ejemplo 22 Ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]benzoico
189
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 21 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,45 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta12,70-12,10 (ancho, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28-7,06 (m, 7H), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,55-6,52 (m, 3H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,06-2,98 (ancho, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,82-1,55 (m, 6H), 1,45-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 22(1)
Ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]benzoico
190
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 21 \rightarrow Ejemplo 22, utilizando 2-cloro-5-aminobenzoato de metilo en lugar de 2-metoxicarbonil-4-aminobenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,26 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta7,27-7,04 (m, 8H), 6,83-6,78 (m, 3H), 6,53 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,00-5,75 (ancho, 1H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,81-1,55 (m, 6H), 1,44-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 23 Ácido 3-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminosulfonil]benzoico
191 
\newpage
A una solución de 2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilamina (300 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (331 mg) y trietilamina (0,7 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción, que fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrado. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para dar lugar al compuesto de la presente invención (186 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,51 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta13,45 (s, 1H), 8,30 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17-8,13 (m, 1H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,12 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,80-1,75 (m, 4H), 1,70-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 24 2-[2-(4-(5-Fenilpentiloxi)fenil)etil]benzoimidazol-5-carboxilato de metilo
192
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3, que se preparó mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 3 utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 (150 mg) en diclorometano (5 ml), se añadieron 3,4-diaminobenzoato de metilo (160 mg) y trietilamina (0,34 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada. A una solución del residuo obtenido en tolueno (10 ml) se añadió p-toluenosulfonato (50 mg). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a la mezcla de reacción, que fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado. El residuo obtenido fue lavado con éter diisopropílico para dar el compuesto de la presente invención (99 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
RMN (CDCl_{3}): \delta8,24 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90-1,59 (m, 6H).
Ejemplo 25 Ácido 2-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etil]benzoimidazol-5-carboxílico
193
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 24 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,49 (cloroformo:metanol = 8:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,22 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 7H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 1,80-1,55 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 26 N-[4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil]-3-[4-(5-fenilpentiloxi)fenil]propanamida
194
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 21(1) (245 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió clorocarbonato de isobutilo (94 mg) y N-metilmorfolina (54 mg) a -20ºC. La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de -20 a 30ºC. La mezcla de reacción fue concentrada. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar un anhídrido ácido mixto (250 mg). A una solución del anhídrido ácido mixto obtenido (250 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió borohidruro de sodio (30 mg) y metanol (0,1 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción, que fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado. El residuo obtenido fue lavado con diclorometano, alcohol isopropílico y hexano para dar lugar al compuesto de la presente invención (124 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,62 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 6H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,65-2,50 (m, 4H), 1,80-1,55 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 27 2-[3-(4-(6-Fenilhexil)fenil)propanoilamino]acetato de metilo
195
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo de Referencia 3 \rightarrow Ejemplo 1, utilizando ácido 3-[4-(6-fenilhexil)fenilpropanoico y el clorhidrato del éster metílico de glicina en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,33 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,31-7,05 (m, 9H), 5,95-5,84 (ancho, 1H), 4,03 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 6H), 1,69-1,59 (ancho, 4H), 1,44-1,26 (m, 4H).
Ejemplo 28 Ácido 2-[3-(4-(6-fenilhexil)fenil)propanoilamino]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
196 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 27 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,10 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,31-7,05 (m, 9H), 6,17-6,07 (ancho, 1H), 4,03 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62-2,51 (m, 6H), 1,70-1,49 (ancho, 4H), 1,44-1,26 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28(1) - 28(12)
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 27 \rightarrow Ejemplo 28, utilizando los derivados de ácido carboxílicos correspondientes, respectivamente, en lugar de ácido 3-[4-(6-fenilhexil)fenil]propanoico y los derivados de amina, respectivamente, en lugar del clorhidrato del éster metílico de glicina, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28(1)
Ácido 3-[3-(4-(6-fenilhexil)fenil)propanoilamino]propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
197 
\vskip1.000000\baselineskip
TLC: Rf 0,34 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,31-7,05 (m, 9H), 6,02 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,52-3,43 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62-2,41 (m, 8H), 1,68-1,51 (m, 4H), 1,38-1,26 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo 28(2)
Ácido 2-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
198
TLC: Rf 0,10 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,32-7,05 (m, 7H), 6,83-6,76 (m, 2H), 6,14 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,67-2,49 (m, 4H), 1,86-1,40 (m, 6H).
Ejemplo 28(3)
Ácido 3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
199
TLC: Rf 0,26 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,32-7,03 (m, 7H), 6,82-6,75 (m, 2H), 6,03 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,51-3,42 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54-2,39 (m, 4H), 1,86-1,40 (m, 6H).
Ejemplo 28(4)
Ácido 4-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]butanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
200
TLC: Rf 0,32 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,32-7,05 (m, 7H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,86-1,41 (m, 8H).
Ejemplo 28(5)
Ácido 4-[3-(4-(6-fenilhexil)fenil)propanoilamino]butanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
201
TLC: Rf 0,33 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,30-6,98 (m, 9H), 5,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62-2,42 (m, 6H), 2,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,81-1,51 (m, 6H), 1,42-1,26 (m, 4H).
Ejemplo 28(6)
Ácido 2-[N-metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
202
TLC: Rf 0,13 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,31-7,10 (m, 7H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,14-3,89 (m, 4H), 3,02-2,87 (m, 5H), 2,69-2,49 (m, 4H), 1,87-1,42 (m, 6H).
Ejemplo 28(7)
Ácido 2-[N-(piridin-2-il)metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]acético \cdot clorhidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
203
TLC: Rf 0,35 (cloroformo:metanol:ácido acético = 9:1:0,1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,75-8,64 (m, 1H), 8,41-8,33 y 8,13-8,05 (m, 1H), 7,83-7,77 y 7,61-7,55 (m, 2H), 7,29-7,01 (m, 7H), 6,80-6,72 (m, 2H), 4,87 y 4,80 (m, 2H), 4,35 y 4,02 (m, 2H), 3,91-3,83 (m, 2H), 2,74-2,53 (m, 6H), 1,77-1,23 (m, 6H).
Ejemplo 28(8)
Ácido 2-[3-(4-(4-fenilbutoxi)fenil)-2-propenoilamino]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
204
TLC: Rf 0,34 (cloroformo:metanol = 4:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,30 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35-7,14 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,87 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H).
Ejemplo 28(9)
Ácido 3-[3-(4-(4-fenilbutoxi)fenil)-2-propenoilamino]propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
205
TLC: Rf 0,37 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,57 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35-7,10 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,35-6,20 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 1,90-1,70 (m, 4H).
Ejemplo 28(10)
Ácido 2-[(6-(5-fenilpentiloxi)naftalén-2-il)carbonilamino]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
206
TLC: Rf 0,30 (cloroformo:metanol = 8:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta12,58 (s, 1H), 8,90 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,15 (s, 6H), 4,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 28(11)
Ácido 3-[(6-(5-fenilpentiloxi)naftalén-2-il)carbonilamino]propanoico
207
TLC: Rf 0,30 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta12,22 (s, 1H), 8,59 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 6H), 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,50 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 28(12)
Ácido 2-[3-(4-(5-ciclohexilpentiloxi)fenil)propanoilamino]acético
208
TLC: Rf 0,11 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,11 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,83-1,67 (m, 7H), 1,48-1,09 (m, 10H), 0,93-0,78 (m, 2H).
Ejemplo 29 2-[N-[2-(4-(5-Fenilpentiloxi)fenil)etil]carbamoil]acetato de etilo
209
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1, utilizando 3-cloro-3-oxopropionato de etilo y 2-[4-(5-fenilpentiloxi)fenil]etilamina en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,41 (hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,32-7,07 (m, 8H), 6,86-6,79 (m, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,56-3,46 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,42 (m, 6H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 30 Ácido 2-[N-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etil]carbamoil]acético
210
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 29 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,13 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,32-7,05 (m, 7H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,47-6,35 (ancho, 1H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,88-1,42 (m, 6H).
Ejemplo de Referencia 4
3-[4-(5-Fenilpentiloxi)fenil]propanamida
211
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 (1 g) en diclorometano (6 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,308 ml) y dimetilformamida (una porción). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada para dar cloruro de ácido. A una solución acuosa de amonio al 28% (2 ml) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió una solución de cloruro de ácido en tetrahidrofurano (3 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado. El sólido obtenido fue lavado con éter dietílico y secado para dar lugar al compuesto del título (805 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,50 (cloroformo:metanol:ácido acético = 100:10:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,30-7,24 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 5,27 (s ancho, 2H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 5
3-[4-(5-Fenilpentiloxi)fenil]propilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
212
A una suspensión de hidruro de aluminio litio (146 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 4. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, posteriormente se añadieron secuencialmente una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (150 \mul) y agua (450 \mul). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para dar el compuesto del título (713 mg).
Ejemplo de Referencia 6
3-[N-(t-Butoxicarbonil)-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]propanoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
213
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 5 (357 mg) en metanol (1,2 ml) se añadió acrilato de metilo (108 \mul). La mezcla de reacción fue agitada durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió tetrahidrofurano (4 ml), dicarbonato de di-t-butilo (262 mg) y trietilamina (167 \mul). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar el compuesto del título (340 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,44 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,30-7,24 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,46 (ancho, 2H), 3,21 (ancho, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60-2,48 (m, 4H), 1,86-1,68 (m, 6H), 1,54-1,44 (m, 11H).
Ejemplo 31 Ácido 3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]propanoico \cdot clorhidrato
214
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 6 (335 mg) en metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (2 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada, diluida con agua y lavada con éter dietílico. La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico 2 N y extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (2 ml) y a ello se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (2 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado fue filtrado, lavado con éter dietílico y secado para dar lugar al compuesto de la presente invención (262 mg) que tenía los datos siguientes.
TLC: Rf 0,40 (butanol:ácido acético:agua = 8:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,70 (s ancho, 2H), 7,30-7,08 (m, 7H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,66-2,52 (m, 6H), 1,90-1,58 (m, 6H), 1,40 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 7
3-[N-(t-Butoxicarbonil)-2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilamino]propanoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
215
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo de Referencia 6, utilizando 2-[4-(5-fenilpentiloxi)fenil]etilamina en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 5, se obtuvo el compuesto del título que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 32 Ácido 3-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilamino]propanoico \cdot clorhidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
216
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 31, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 7, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,40 (butanol:ácido acético:agua = 8:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta8,80 (s ancho, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,14-3,06 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,76-1,56 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 8
N-(t-Butoxicarbonil)-3-[4-(5-fenilpentiloxi)fenil]propilamina
217
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 5 (357 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió dicarbonato de di-t-butilo (262 mg) y trietilamina (167 \mul). La mezcla de reacción fue agitada durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar el compuesto del título (410 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,52 (hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta7,30-7,24 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,50 (ancho, 1H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,85-1,64 (m, 6H), 1,54-1,44 (m, 11H).
Ejemplo de Referencia 9
2-[N-(t-Butoxicarbonil)-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]acetato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
218 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 8 (397 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió una solución de hexametildisilazida de litio 1,0 M en tetrahidrofurano (1,1 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 15 minutos y a la misma se añadió 2-bromoacetato de metilo (99 \mul). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 1 hora y posteriormente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada, se añadió a la misma ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y posteriormente concentrado para dar lugar al compuesto del título que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,46 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Ácido 2-[N-(t-butoxicarbonil)-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]acético \cdot clorhidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
219 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 31, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 9, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,40 (butanol:ácido acético:agua = 8:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta9,00 (s ancho, 2H), 7,84 (s ancho, 1H), 7,30-7,06 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 4H), 1,92-1,56 (m, 6H), 1,42 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 10
3-[4-(5-Fenilpentiloxi)fenil]propanol
220
Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo de Referencia 5, utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2, se obtuvo el compuesto del título que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: 0,33 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de Referencia 11
3-[4-(5-Fenilpentiloxi)fenil]propanal
221
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 10 (597 mg) en acetato de etilo (10 ml) se añadió el radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (3,1 mg) y bromuro de potasio (24 mg). Una solución de hidrógeno carbonato de sodio (300 mg) en una solución acuosa de hipoclorito de sodio 2 M (1 ml) y agua (5 ml) fueron vertidas en la mezcla de reacción a -5ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución acuosa de sulfito de sodio al 10%, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada para dar lugar al compuesto del título (592 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,63 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta9,81 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,32-7,06 (m, 7H), 6,81 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 1,84-1,42 (m, 6H).
Ejemplo 34 2-[N-Metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]acetato de t-butilo \cdot clorhidrato
222
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 11 (296 mg) y sarcosinato de t-butilo clorhidrato en metanol (5 ml) se añadió cianoborohidruro de sodio (63 mg) a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla de reacción fue agitada durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que fue concentrada. Se añadió acetato de etilo al residuo, que fue lavado con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado. El residuo obtenido fue disuelto con éter dietílico (10 ml) y a ello se añadió una solución 1 N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (1,1 ml). El precipitado fue filtrado, lavado con éter dietílico y secado para dar el compuesto de la presente invención (368 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta10,14 (s ancho, 1H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,83 (m, 2H), 4,06 (s ancho, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,05 (ancho, 2H), 2,78 (s ancho, 3H), 2,60-2,52 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 4H), 1,48-1,38 (m, 11H).
Ejemplo 35 Ácido 2-[N-metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]acético \cdot clorhidrato
223
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 34 (356 mg) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada. El residuo obtenido fue disuelto con acetato de etilo (2 ml). A ello se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (0,5 ml) y se concentró la mezcla de reacción. El residuo obtenido fue recristalizado a partir de metanol-acetato de etilo para dar lugar al compuesto de la presente invención (270 mg) que tenía los datos físicos siguientes.
TLC: Rf 0,28 (butanol:ácido acético:agua = 8:1:1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta7,30-7,09 (m, 7H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,62-2,50 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,78-1,56 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).
Ejemplo de Preparación 1
Los componentes siguientes fueron mezclados según el método convencional y cortados para dar lugar a 100 tabletas, cada una de las cuales contenía 50 mg de ingrediente activo.
\bullet ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 5,0 g
\bullet carboximetilcelulosa de calcio (desintegrante) 0,2 g
\bullet estearato de magnesio (lubricante) 0,1 g
\bullet celulosa microcristalina 4,7 g 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación 2
Después de mezclar los siguientes componentes mediante un método convencional, la solución resultante fue esterilizada mediante un método convencional y porciones de la misma de 5 ml fueron incluidas en ampollas, respectivamente, y liofilizadas mediante un método convencional para obtener 100 ampollas de inyección conteniendo cada una de ellas 20 mg del ingrediente activo.
\bullet ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico 2,0 g
\bullet manitol 20 g
\bullet agua destilada 500 ml

Claims (21)

1. Un agonista de EDG-1 que comprende, como ingrediente activo, un derivado de ácido carboxílico representado por la Fórmula (I)
224
en la cual
R^{1} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
el anillo A es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre,
E es -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{6}- (donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C1-8),
R^{2} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{4} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{2} y R^{4} juntos forman -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-,
G es -CONR^{7}-, -NR^{7}CO-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}-, -CH_{2}NR^{7}- o -NR^{7}CH_{2}- (donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc1 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc1, Cyc1 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
Q es alquileno C1-4 o
225
J^{1}, J^{2}, J^{3} y J^{4} son cada uno de ellos independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno (con la condición de que el número de nitrógenos sea menor de dos),
R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
(1)
alquilo C1-8,
(2)
un átomo de halógeno,
(3)
nitro,
(4)
ciano,
(5)
trifluorometilo,
(6)
trifluorometoxi,
(7)
fenilo,
(8)
tetrazolilo,
(9)
-OR^{9},
(10)
-SR^{10},
(11)
-COOR^{11},
(12)
-NR^{12}R^{13},
(13)
-CONR^{14}R^{15},
(14)
-SO_{2}NR^{16}R^{17},
(15)
-NR^{18}COR^{19},
(16)
-NR^{20}SO_{2}R^{21},
(17)
-SO_{2}R^{22} o
(18)
-OP(O)(OR^{23})_{2},
(donde R^{9}-R^{18}, R^{20} y R^{23} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{12} y R^{13}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre (el heteroanillo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, hidroxi o amino),
R^{19} y R^{21} son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{22} es hidroxi, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
Cyc2 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
donde, cuando Q es
226
y J^{2} es un átomo de carbono sustituido con R^{5}, G puede ser
227
(donde U es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre,
W es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
R^{8} y R^{5}, que se unen a J^{2}, juntos forman un enlace, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno),
p es 0 o un número entero de 1-5,
q es un número entero de 4-6,
r es 0 o un número entero de 1-4,
s es 0 o un número entero de 1-4,
\underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,
un profármaco del mismo o una sal no tóxica del mismo.
2. El agonista de EDG-1 de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el profármaco es un compuesto representado por la Fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
228 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{24} es (1) alquilo C1-8 o (2) alquilo C1-8 sustituido con 1-2 grupos hidroxi o amino, y los demás símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 1.
3. El agonista de EDG-1 de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el profármaco es un compuesto representado por la Fórmula (IB)
\vskip1.000000\baselineskip
229 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{25} y R^{26} son cada uno de ellos independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8 o (3) alquilo C1-8 sustituido con 1-2 grupos hidroxi o amino, y los demás símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 1.
4. El agonista de EDG-1 de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el profármaco es un compuesto representado por la Fórmula (IC)
\vskip1.000000\baselineskip
230 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual todos los símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 1.
\newpage
5. El agonista de EDG-1 de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el profármaco es un compuesto representado por la Fórmula (ID)
231
en la que t es 0 o un número entero de 1-3, y los demás símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 1.
6. Un derivado de ácido carboxílico representado por la Fórmula (I)
232
en la cual
R^{1} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
el anillo A es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre,
E es -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{6}- (donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C1-8),
R^{2} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{4} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{2} y R^{4} juntos forman -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-,
G es -CONR^{7}-, -NR^{7}CO-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}-, -CH_{2}NR^{7}- o -NR^{7}CH_{2}- (donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc1 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc1, Cyc1 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
Q es alquileno C1-4 o
233
J^{1}, J^{2}, J^{3} y J^{4} son cada uno de ellos independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno (con la condición de que el número de nitrógenos sea menor de dos),
R^{5} es
(1)
alquilo C1-8,
(2)
un átomo de halógeno,
(3)
nitro,
(4)
ciano,
(5)
trifluorometilo,
(6)
trifluorometoxi,
(7)
fenilo,
(8)
tetrazolilo,
(9)
-OR^{9},
(10)
-SR^{10},
(11)
-COOR^{11},
(12)
-NR^{12}R^{13},
(13)
-CONR^{14}R^{15},
(14)
-SO_{2}NR^{16}R^{17},
(15)
-NR^{18}COR^{19},
(16)
-NR^{20}SO_{2}R^{21},
(17)
-SO_{2}R^{22} o
(18)
-OP(O)(OR^{23})_{2},
(donde R^{9}-R^{18}, R^{20} y R^{23} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{12} y R^{13}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre (el heteroanillo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, hidroxi o amino),
R^{19} y R^{21} son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{22} es hidroxi, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
Cyc2 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
donde, cuando Q es
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\newpage
y J^{2} es un átomo de carbono sustituido con R^{5}, G puede ser
\vskip1.000000\baselineskip
235
(donde U es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre,
W es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
R^{8} y R^{5}, que se unen a J^{2}, juntos forman un enlace, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno),
p es 0 o un número entero de 1-5,
q es un número entero de 4-6,
r es 0 o un número entero de 1-4,
s es 0 o un número entero de 1-4,
\underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,
un profármaco del mismo o una sal no tóxica del mismo.
7. Un profármaco del compuesto representado por la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, que es un compuesto representado por la Fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
236 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{24} es (1) alquilo C1-8 o (2) alquilo C1-8 sustituido por 1-2 grupos hidroxi o amino, y los demás símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 6.
8. Un profármaco del compuesto representado por la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, que es un compuesto representado por la Fórmula (IB)
\vskip1.000000\baselineskip
237 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{25} y R^{26} son cada uno de ellos independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8 o (3) alquilo C1-8 sustituido por 1-2 grupos hidroxi o amino, y los demás símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 6.
\newpage
9. Un profármaco del compuesto representado por la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, que es un compuesto representado por la Fórmula (IC)
238
en la cual todos los símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 6.
10. Un profármaco del compuesto representado por la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, que es un compuesto representado por la Fórmula (ID)
239
en la que t es 0 o un número entero de 1-3, y los demás símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 6.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual Q es alquilo C1-4.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en la que Q es
240
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que es
(1) ácido 2-[3-(4-(6-fenilhexil)fenil)propanoilamino]acético,
(2) ácido 3-[3-(4-(6-fenilhexil)fenil)propanoilamino]propanoico,
(3) ácido 2-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]acético,
(4) ácido 3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]propanoico,
(5) ácido 4-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]butanoico,
(6) ácido 4-[3-(4-(6-fenilhexil)fenil)propanoilamino]butanoico,
(7) ácido 2-[N-metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propa-noilamino]acético,
(8) ácido 2-[N-(piridin-2-il)metil-3(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]acético,
(9) ácido 2-[3-(4-(4-fenilbutoxi)fenil)-2-propenoilamino]acético,
(10) ácido 3-[3-(4-(4-fenilbutoxi)fenil)-2-propenoilamino]propanoico,
(11) ácido 2-[(6-(5-fenilpentiloxi)naftalén-2-il)carbonilamino]acético,
(12) ácido 3-[(6-(5-fenilpentiloxi)naftalén-2-il)carbonilamino]propanoico,
(13) ácido 2-[3-(4-(5-ciclohexilpentiloxi)fenil)propano-ilamino]acético,
(14) ácido 2-[N-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etil]carbamoil]acético,
(15) ácido 3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]propanoico,
(16) ácido 3-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilamino]propanoico,
(17) ácido 2-[N-t-butoxicarbonil)3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]acético o
(18) ácido 2-[N-metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]acético,
un profármaco del mismo o una sal no tóxica del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que es
(1) ácido 2-metoxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(2) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(3) ácido 2-bromo-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(4) ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(5) ácido 3-carboxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(6) ácido 2-metiltio-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(7) ácido 3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(8) ácido 3-[N-(piridin-2-il)metil-3(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(9) ácido 3-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(10) ácido 2-(morfolin-4-il)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(11) ácido 2-(pirrolidin-1-il)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(12) ácido 6-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]piridin-2-carboxílico,
(13) ácido 2-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]piridin-4-carboxílico,
(14) ácido 4-cloro-3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(15) ácido 4-metoxi-3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(16) ácido 2-hidroxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(17) ácido 2-metil-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(18) ácido 2-fluoro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(19) ácido 2-cloro-3-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(20) ácido 2-nitro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(21) ácido 2-(N,N-dietilamino)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(22) ácido 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(23) ácido 2-(N-acetilamino)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(24) ácido 2-(N,N-dimetilamino)-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(25) ácido 4-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]piridin-2-carboxílico,
(26) ácido 2-cloro-5-[3-(2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(27) ácido 2-cloro-5-[3-(2-metil-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(28) ácido 2-cloro-5-[3-(2-fluoro-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(29) ácido 2-carboxi-5-[3-(2-metil-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(30) ácido 2-carboxi-5-[3-(2-fluoro-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(31) ácido 2-carboxi-5-[3-(2-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(32) ácido 2-carboxi-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(33) ácido 2-cloro-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(34) ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(4-fenilbutiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(35) ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(6-fenilhexiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(36) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiltio)fenil)propanoilamino]benzoico,
(37) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentilamino)fenil)propanoilamino]benzoico,
(38) ácido 3-[3-(4-(6-fenilhexil)fenil)propanoilamino]benzoico,
(39) ácido 3-[3-(4-(5-ciclohexilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(40) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(4-(4-metilfenil)butiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(41) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(4-(4-metoxifenil)butiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(42) ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(4-(4-metoxifenil)butiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(43) ácido 2-cloro-5-[3-(2-metoxi-4-(5-(piridin-4-il)pentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(44) ácido 2,3-dicloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(45) ácido 2-metoxi-3-carboxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(46) ácido 2-nitro-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(47) ácido 2-cloro-3-[3-(4-(5-(tiofen-2-il)pentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(48) ácido 2-cloro-5-[(6-(5-fenilpentiloxi)naftalen-2-il)carbonilamino]benzoico,
(49) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-(4-metilfenil)pentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(50) ácido 2-cloro-5-[2-metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(51) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(4-fenilbutiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(52) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(6-fenilhexiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(53) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)-(2E)-propenoilamino]benzoico,
(54) ácido 2-amino-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(55) ácido 2-amino-5-[3-(3-metoxi-4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(56) ácido 2-cloro-5-[N-metil-3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propanoilamino]benzoico,
(57) ácido 2-cloro-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etil-aminocarbonil]benzoico,
(58) ácido 3-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico,
(59) ácido 2-fluoro-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico,
(60) ácido 5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]piridin-3-carboxílico,
(61) ácido 2-nitro-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico,
(62) ácido 3-carboxi-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico,
(63) ácido 6-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]piridin-2-carboxílico,
(64) ácido 4-cloro-3-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico,
(65) ácido 4-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]piridin-2-carboxílico,
(66) ácido 2-carboxi-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico,
(67) ácido 2-amino-5-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminocarbonil]benzoico,
(68) ácido 2-carboxi-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]benzoico,
(69) ácido 2-cloro-5-[3-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)propilamino]benzoico,
(70) ácido 3-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etilaminosulfonil]benzoico o
(71) ácido 2-[2-(4-(5-fenilpentiloxi)fenil)etil]benzoimidazol-5-carboxílico,
un profármaco del mismo o una sal no tóxica del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Utilización de un derivado de ácido carboxílico representado por la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar una enfermedad arterial periférica:
\vskip1.000000\baselineskip
241 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
el anillo A es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre,
E es -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{6}- (donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C1-8),
R^{2} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{4} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{2} y R^{4} juntos forman -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-,
G es -CONR^{7}-, -NR^{7}CO-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}-, -CH_{2}NR^{7}- o -NR^{7}CH_{2}- (donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc1 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc1, Cyc1 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
\newpage
Q es alquileno C1-4 o
\vskip1.000000\baselineskip
242
J^{1}, J^{2}, J^{3} y J^{4} son cada uno de ellos independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno (con la condición de que el número de nitrógenos sea menor de dos),
R^{5} es
(1)
alquilo C1-8,
(2)
un átomo de halógeno,
(3)
nitro,
(4)
ciano,
(5)
trifluorometilo,
(6)
trifluorometoxi,
(7)
fenilo,
(8)
tetrazolilo,
(9)
-OR^{9},
(10)
-SR^{10},
(11)
-COOR^{11},
(12)
-NR^{12}R^{13},
(13)
-CONR^{14}R^{15},
(14)
-SO_{2}NR^{16}R^{17},
(15)
-NR^{18}COR^{19},
(16)
-NR^{20}SO_{2}R^{21},
(17)
-SO_{2}R^{22} o
(18)
-OP(O)(OR^{23})_{2},
(donde R^{9}-R^{18}, R^{20} y R^{23} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{12} y R^{13}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre (el heteroanillo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, hidroxi o amino),
R^{19} y R^{21} son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{22} es hidroxi, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
Cyc2 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
donde, cuando Q es
\vskip1.000000\baselineskip
243 
\vskip1.000000\baselineskip
y J^{2} es un átomo de carbono sustituido con R^{5}, G puede ser
\vskip1.000000\baselineskip
244 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde U es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre,
W es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
R^{8} y R^{5}, que se unen a J^{2}, juntos forman un enlace, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno),
p es 0 o un número entero de 1-5,
q es un número entero de 4-6,
r es 0 o un número entero de 1-4,
s es 0 o un número entero de 1-4,
\underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,
un profármaco del mismo o una sal no tóxica del mismo.
16. La utilización de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el profármaco es un compuesto representado por la Fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
245 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{24} es (1) alquilo C1-8 o (2) alquilo C1-8 sustituido con 1-2 grupos hidroxi o amino, y los demás símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 1.
\newpage
17. La utilización de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el profármaco es un compuesto representado por la Fórmula (IB)
\vskip1.000000\baselineskip
246 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{25} y R^{26} son cada uno de ellos independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8 o (3) alquilo C1-8 sustituido con 1-2 grupos hidroxi o amino, y los demás símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 1.
18. La utilización de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el profármaco es un compuesto representado por la Fórmula (IC)
\vskip1.000000\baselineskip
247 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual todos los símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 1.
19. La utilización de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el profármaco es un compuesto representado por la Fórmula (ID)
\vskip1.000000\baselineskip
248 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que t es 0 o un número entero de 1-3, y los demás símbolos representan los mismos significados que en la reivindicación 1.
20. Utilización de un derivado de ácido carboxílico representado por la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que son susceptibles al tratamiento con un agonista de EDG-1 y que son seleccionadas del grupo que consta de sepsis, angiitis, nefritis, neumonía, derrame cerebral, infarto de miocardio, estado edematoso, ateroesclerosis, varicosidades, hemorroides, fisura anal, fístula anal, aneurisma diseccionante de la aorta, angina, DIC, pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva, fracaso multiorgánico, úlceras de decúbito, quemaduras, colitis ulcerosa crónica, enfermedad de Crohn, trasplante de corazón, trasplante renal, injerto dérmico, trasplante de hígado, osteoporosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, hepatitis crónica, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica y esclerosis glomerular:
249
en la cual
R^{1} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
el anillo A es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre,
E es -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{6}- (donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C1-8),
R^{2} es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro o trifluorometilo,
R^{3} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{4} es hidrógeno o alquilo C1-8,
R^{2} y R^{4} juntos forman -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-,
G es -CONR^{7}-, -NR^{7}CO-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}SO_{2}-, -CH_{2}NR^{7}- o -NR^{7}CH_{2}- (donde R^{7} es hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc1 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc1, Cyc1 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
Q es alquileno C1-4 o
250
J^{1}, J^{2}, J^{3} y J^{4} son cada uno de ellos independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno (con la condición de que el número de nitrógenos sea menor de dos),
R^{5} es
(1)
alquilo C1-8,
(2)
un átomo de halógeno,
(3)
nitro,
(4)
ciano,
(5)
trifluorometilo,
(6)
trifluorometoxi,
(7)
fenilo,
(8)
tetrazolilo,
(9)
-OR^{9},
(10)
-SR^{10},
(11)
-COOR^{11},
(12)
-NR^{12}R^{13},
(13)
-CONR^{14}R^{15},
(14)
-SO_{2}NR^{16}R^{17},
(15)
-NR^{18}COR^{19},
(16)
-NR^{20}SO_{2}R^{21},
(17)
-SO_{2}R^{22} o
(18)
-OP(O)(OR^{23})_{2},
(donde R^{9}-R^{18}, R^{20} y R^{23} son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{12} y R^{13}, R^{14} y R^{15}, R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre (el heteroanillo puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, hidroxi o amino),
R^{19} y R^{21} son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
R^{22} es hidroxi, alquilo C1-8, Cyc2 o alquilo C1-8 sustituido con Cyc2,
Cyc2 es un anillo monocarbocíclico C5-7 o un heteroanillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre),
donde, cuando Q es
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
y J^{2} es un átomo de carbono sustituido con R^{5}, G puede ser
\vskip1.000000\baselineskip
252 
\vskip1.000000\baselineskip
(donde U es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre,
W es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
R^{8} y R^{5}, que se unen a J^{2}, juntos forman un enlace, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno),
p es 0 o un número entero de 1-5,
q es un número entero de 4-6,
r es 0 o un número entero de 1-4,
s es 0 o un número entero de 1-4,
\underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,
un profármaco del mismo o una sal no tóxica del mismo.
21. La utilización de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la enfermedad arterial periférica es arterioesclerosis obliterante, tromboangiitis obliterante, enfermedad de Buerger o neuropatía diabética.
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