WO2005030706A1

WO2005030706A1 - アミド型カルボキサミド誘導体

Info

Publication number: WO2005030706A1
Application number: PCT/JP2004/013892
Authority: WO
Inventors: Takayuki Kawaguchi; Hidenori Akatsuka; Masamichi Morimoto; Tatsuya Watanabe; Toru Iijima; Jun Murakami
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2005-04-07
Also published as: AU2004276128A1; US7375119B2; KR100740820B1; TW200512181A; BRPI0414460A; KR20060095982A; MXPA06003382A; US20060287329A1; ZA200602131B; NZ546160A; JP4571075B2; CN1860097A; AR045816A1; RU2006114055A; EP1666455A1; CN100475777C; AU2004276128B2; CA2538072C; IL174188A0; NO20061832L

Description

明細書

アミド型カルボキサミド誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、医薬、特に活性ィ匕血液凝固第 X因子 (FXa)阻害剤として有用なアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する

背景技術

[0002] 近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴!ヽ、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。

[0003] 血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法および抗血小板療法とともに血栓症の治療および予防における内科的治療法の一端を担っている（非特許文献 1)。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にヮルフアリンカリウムは、経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が非常に長ぐさらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献 2、 3)、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使、やす、抗凝固剤の登場が望まれて、る。

[0004] また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャ一病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低ぐ副作用の少ない、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められて、る (非特許文献 4)。

トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフイブリノ一ゲンのフイブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性ィ匕および凝集にも深く関与し (非特許文献 5)、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Bioavailability)が低ぐ副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題がある (非特許文献 6)。

[0005] FXaは、外因系および内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーェンザィム（Key Enzyme)であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可能性がある (非特許文献 7)。

[0006] したがって、 FXaを阻害し、酵素選択性に優れ、ノィォアベイラビリティ一が高!、ものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可能な FX a阻害剤の創製が切望されて、る。

[0007] FXa阻害作用を示すィ匕合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチォべンズアミドィ匕合物が知られてヽる（特許文献 1)。

[0008] 一方、下記のベンゾフランィ匕合物が知られて、るが（非特許文献 8)、当該化合物の FXa阻害作用につヽては一切記載されてヽな、。

[化 1]

〇

さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、自己免疫疾患の予防または治療薬として有用な下記の縮合二環性アミドィ匕合物が知られて、る（特許文献 2)。

[化 2]

X¹

[0010] しかし、当該公報には、 FXa阻害作用に関する記載は一切なぐまた、ピリジンおよびフランカなる縮合環にアミドおよび力ルバモイルがジ置換したィ匕合物が開示されているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、 2つの置換基 Xおよひ Ύを同時に有する化合物群のみが記載されている。

[0011] 特許文献 1：国際公開第 99Z42439号パンフレット

特許文献 2 :国際公開第 02Z12189号パンフレット

非特許文献 1 :総合臨床 41 : 2141—2145, 1989

非特許文献 2 :ジャーナルォブタリ-カルファーマコロジー（Journal of Clinical Pharmacology) , 1992年，第 32卷， ρ.196- 209

非特許文献 3 :ニューイングランドジャーナノレォブメデイシン（NEW ENGLAND

JOURNAL OF MEDICINE) , 1991年，第 324卷、第 26号， p.1865- 1875

非特許文献 4 :トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research) , 1992年，第 68卷， ρ.507

—512

非特許文献 5 :松尾理， t - ΡΑと Pro - UK,学際企画， 1986年， p.5-40

非特許文献 6：バイオメディ力ノィォチミ力ァクタ（Biomedica Biochimica Acta) ,

1985年，第 44卷， ρ.1201- 1210

非特許文献 7 :トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research) , 1980年，第 19卷， Ρ.339- 349

非特許文献 8 :インディアンジャーナルォブヘテロサイクリックケミストリー（ Indian Journal of Heterocyclic Chemistry) , 1994年，第 3卷， p.3247- 3252 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0012] 本発明は優れた FXa阻害作用を有するアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供するものである。

課題を解決するための手段

[0013] 本発明者等は、鋭意研究の結果、下記のアミド型カルボキサミド誘導体が、優れた FXa阻害作用を有することを見出して、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の通りである。

1.一般式 [1] : [化 3]

(式中、 Xは式: N =または式: CH =で示される基を示す。 Y¹および Y²は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル力ルバモイル基およびフヱ-ル基から選ばれる基を示す。 R¹は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。 R²は、式: CO R²¹— R²²で示される基を示す。 R²¹は、低級アルキレン基またはシクロアルカンジィル基を示す。 R²²は、

[化 4]

または

を示す。およびは、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されて!、てもよ、ァミノ低級アルキル基を示す力、あるいは R²³及び R²⁴が互ヽに末端で結合して隣接する式： N— C ( = O)一で示される基とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。 R²⁵および R²⁶は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されて、てもよ、ァミノ低級アルキル基を示すか、あるいは R²⁵及び R²⁶が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環 Aは、芳香族炭化水素環、単環式複素芳香環または縮合チォフェン環を示す。 )により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。

2.環 Aが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、チォフェン、ピラゾーノレ、ベンゾチォフェンまたはチェノビリジンである 1記載の化合物。

3. ITが、

であり、尺が、

[化 6]

であり、

[化 7]

H

が

[化 8]

である 2記載の化合物。

4. R¹がハロゲン原子または低級アルキル基であり、 R²が

[化 9]

であり、 Y¹および Y²が、同一または異なって、 .水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびカルボキシル基力選ばれる基である 2記載の化合物。

が

[化 14]

である 4記載の化合物。

6.上記 1一 5の、ずれか 1つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。

7.上記 1一 5の、ずれか 1つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。

8.上記 1一 5の、ずれか 1つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。

[0014] 以下、本発明化合物 [1]にっき詳述する。

本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数力 S 1— 6の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。

[0015] 従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 tert—ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1, 2—ジメチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 -ジメチルブチル、 2, 2 -ジメチルブチル、 1, 3 - ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル、 3, 3—ジメチルブチル、 1ーェチルブチル、 2 ーェチルブチル、 1, 1, 2—トリメチルプロピル、 1, 2, 2—トリメチルプロピル、 1ーェチルー 1 メチルプロピル、 1—ェチルー 2—メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数 1一 4のもの、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ブチルが一般的である。

[0016] また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置換基を意味する。これらの中では炭素数 1一 4のもの、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 t ert ブトキシ基が一般的である。

[0017] 「低級アルキレン基」としては、例えば、炭素数 1から 6個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数 1から 5個のアルキレンが一般的である。

[0018] 「シクロアルカンジィル基」としては、 3— 7員シクロアルカンジィル基が挙げられ、例えば 1,4ーシクロへキサンジィル基が挙げられる。

[0019] 「芳香族炭化水素環」としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フエナントレン等が挙げられ、縮合環も含まれる。このうち、ベンゼンまたはナフタレンが一般的である。

[0020] 「単環式複素芳香環」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を 1一 4個有する単環式複素芳香環を意味し、このうち 5— 7員の複素環が一般的である。具体的にはピリジン、フラン、チォフエン、ピラゾール、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン等が挙げられる。

[0021] 「縮合チォフェン環」としては、チォフェン環と環式ィ匕合物が縮合した環を意味し、ベンゾチォフェンまたはチェノビリジンが挙げられる。

[0022] 「含窒素飽和異項環基」は、ヘテロ原子を 1一 4個有する飽和環基を意味し、該環は、窒素原子の他、酸素原子及び Zまたは硫黄原子を有してもよぐこのうち窒素原子のみをへテロ原子として有するか、窒素原子および酸素原子をへテロ原子として有する 4一 14員の飽和複素環式基が一般的であり、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ビラゾリジニル、ピペリジル、ピぺラジュル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジ -ル、ホモピペリジル、ピロリジ -ル、ォキサゾリジ-ル等が挙げられる。

[0023] 「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

[0024] 本発明の化合物 [1]の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリゥム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オル-チンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。本発明化合物 [1]は 4級塩とすることもでき、本発明化合物は 4級塩も包含される。

[0025] また、本発明の化合物 [1]は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。

[0026] また、本発明化合物 [1]に不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在するが、本発明化合物 [1]は、それら異性体の 1つあるいは混合物を包含する。さらに、本発明化合物 [1]に二重結合あるいは環上に 2つ以上の置換基を持ったシクロアルカンジィル基を有する場合は、シス体、トランス体が存在する可能性があり、本発明化合物 [ 1 ]は、それら異性体の 1つあるいは混合物を包含する。

[0027] また、本発明の化合物 [1]には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、化合物 [1]におけるアミ入カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。

本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0028] [A法] 本発明の化合物 [1]は、一般式 [2] :

[化 15]

(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるァミノ化合物と一般式 [3]： R²— OH [3]

(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるカルボン酸ィ匕合物またはその力ルポキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。

[B法]

また、本発明の化合物 [1]は、一般式 [4]：

[化 16]

(式中、 R³は低級アルキル基であり、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式 [5] :

[化 17]

(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより製造することができる。

また、上記方法 [A]または [B]により合成したィ匕合物 [1]を、必要に応じ、適宜、ァルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、ァリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、 4級ァミノ化反応、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応等により別の化合物 [1]にネ目互変換すること〖こより製造することがもできる。 [0031] [原料製法:化合物 [2]の製法]

化合物 [2]は、一般式 [7] :

[化 18]

(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物 [5]とを反応させて一般式 [6] :

[化 19]

(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物 [ 6]の-トロ基を還元することにより製造することができる。

[0032] また、化合物 [2]は、一般式 [10]：

[化 20]

(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物と一般式 [11]：

L-COOZ [11]

(式中、 Lは遊離基を表し、 Zはカルボキシル基の保護基を意味する)で示される化合物を反応させ、一般式 [9] :

[化 21]

(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、分子内閉環反応に供して一般式 [8] : [化 22]

(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、化合物 [5]を反応させること〖こより製造することちできる。

[原料製法：化合物 [4]の製法]

化合物 [4]は、一般式 [12] :

[化 23]

(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物とィ匕合物 [3]またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる上記 [A]法一 [B]法は以下のようにして実施することができる。

[A法]

化合物 [2]に [3]で示される化合物を用いて化合物 [ 1]を製造する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施することができる。例えば、反応は、化合物 [2]に化合物 [3]あるいは化合物 [3]のカルボキシル基における反応性誘導体、またはそれらの塩を縮合剤の存在下または非存在下、必要により脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド（ DCC)、 1—ェチルー 3— (3— (ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)あるいはその塩酸塩、カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA) 、シアノリン酸ジェチル (DEPC)等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、 DCC、 EDCまたはその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物 [3]の反応性誘導体としては、例えば、酸ノヽライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものを、ずれも用いることができる。化合物 [3]の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩ィ匕チォ -ル、臭化チォ -ル、ォキザリルクロリドの他、 1ーヒドロキシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等の N—ヒド口キシァミン系の化合物および p—-トロフエノール等のフエノール系化合物を用いる活性化剤があげられ、塩ィ匕チォ -ル、ォキザリルクロリド、 1ーヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合物 [3]または化合物 [3]のカルボキシル基における反応性誘導体が塩を形成する場合の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類または有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下でまたはこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリゥム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等の水酸ィ匕アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のトリ低級アルキルアミン類、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 5- ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5—ェン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7— ェン等の三級アミン類、 N, N-ジメチルァ-リン、 N, N-ジェチルァ-リン、 4—ジメチルァミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2- ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2-イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニトリル等の-トリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる力適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましぐジクロロメタン、クロロホルム、 N, N—ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、例えば、— 10°C—反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下一 60°Cで好適に実施することができる。

[0035] [B法]

化合物 [4]と [5]から化合物 [1]を製造する工程は、適当な溶媒中あるいは無溶媒で化合物 [4]と [5]の混合物を加熱する力もしくは、化合物 [5]をトリメチルアルミ-ゥムによって対応するアルミニウムアミドィ匕合物とした後、化合物 [4]と反応させることにより実施することができるが、アルミニウムアミドを用いる方法が好ましい。溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる力適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン、キシレン、へキサン好ましい。トリメチルアルミニウムと同様な方法で用いる試薬としては、トリ低級アルキルアルミニウム、ジェチルジヒドロアルミ-ゥムナトリウム等を好適に用いることができる。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、例えば、— 10°C—反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下一 60°Cで好適に実施することができる。

[0036] また、 [A]あるいは [B]法を実施した後、得られた化合物 [1]で示される化合物中に、さらなる反応が可能な部分が存在する場合 (例えば、主にァミンの保護基、アルコール、フエノール性 OH、エステル、カルボン酸、ニトロ、ハロゲン等のことを示す）は、必要に応じ、以下の反応等を行い、相互変換することで、所望の化合物 [1]を製造することができる。

[0037] 必要に応じて適宜行われる、相互変換のうち、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホ-ルアミドィヒ反応、ァリールィヒ反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、 4級ァミノ化反応、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応およびおよび脱保護反応等は、次の通り行うことができる。

[0038] アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物 [1]に塩基の存在下または非存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲンィ匕アルキルを適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。このとき用いられる塩基としては、無機塩基や有機塩基があげられる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等の水酸ィ匕アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のトリ低級アルキルアミン類、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 5 —ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5—ェン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7 ー工ン等の三級アミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等を用いて実施するのが好ましい。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよぐこれにより、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニトリル等の-トリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3 —ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ァセトニトリル、エタノール、ジメチルスルホキシド等が好ましぐ N, N—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、エタノール、およびこれらの混合溶媒がより好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、 10°C—反応混合物の沸点で好適に実施することができる。

還元的アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物 [1]に適当な水素化金属還元剤の存在下、あるいは金属触媒存在下での接触水素還元条件下で、対応するカルボニル化合物を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。水素化金属還元剤としては、通常に用 V、られるものであれば特に制限はな、が、アミド結合等に影響を及ぼさな、還元剤が好ましぐ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよぐこれらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物 [1]として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリェチルァミン等の有機塩基類または酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよぐこれらの添カ卩により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ージメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニトリル等の二トリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、メタノール、エタノール、プロパノール等が好ましぐジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランがより好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、例えば、—10°C—反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下一室温で好適に実施することができる。また、本反応は、金属触媒存在下での接触水素還元反応でも同様に行うことができ、金属触媒としては、ノジゥムー炭素、白金炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよぐこれらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物 [1]として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリェチルアミン等の有機塩基類または酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよぐこれらの添カ卩により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N -ジメチルホルムアミド、 N, N -ジメチルァセトアミド、 1, 3 -ジメチルー 2— イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができる 1S 適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等が好ましぐテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等がより好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、例えば、— 10°C—反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下一室温で好適に実施することができる。

[0040] アミドィ匕反応は、必要に応じて常法に従って行われるが、例えば、前記化合物 [2] と化合物 [3]の反応と同様に行うことができる。

[0041] スルホニルアミド化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物 [1]に塩基の存在下または非存在下、置換基を有しても良いアルキルスルホン酸ノヽロゲン化物を適当な溶媒中で反応させることにより行うことができ、前記化合物 [2]と化合物 [3]のアミド化反応と同様の脱酸剤、溶媒、ならびに反応温度で実施することができる。

[0042] ァリール化反応は、必要に応じて常法により実施することができる。例えば、本反応は、化合物 [1]に適当な塩基の存在下または非存在下、ハロゲンィ匕ァリールを適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等をあげることができ、有機塩基としては、トリェチルアミン、トリプチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のトリ低級アルキルアミン類、 1, 4 ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5 ェン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7—ェン等の三級アミン類、 N, N—ジメチルァ二リン、 N, N ジェチルァ-リン、 4—ジメチルァミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム等を用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N —ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニトリル等の-トリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン、エタノール、ブタノール等が好ましく、とりわけ、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルァセトアミド、ブタノールがより好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、例えば、 10°C—反応混合物の沸点、とりわけ、室温一反応混合物の沸点で好適に実施することができる。また、ノ《ラジウムカップリング法により実施してもよい。

また、還元反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物 [1]に適当な還元剤、あるいは金属触媒存在下に水素を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。還元剤としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属還元剤や、亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を好適に用いることができ、スズ等の金属あるヽは塩化スズ等の金属塩をより好適に用いることができる。また、水素添加反応に用いる金属触媒としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、ノラジウム炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸ィ匕白金等を好適に用いることができ、ラネーニッケル等の金属をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、塩酸等の鉱酸の共存下酸性で反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。水素化金属還元剤による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等のァミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニトリル等の-トリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、酢酸ェチルあるいは、水、あるいは水とアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、二トリル系溶媒との混合溶媒等が好ましい。金属触媒存在下に水素添加反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさな、不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、例えば、—10°C—反応混合物の沸点で好適に実施することができる。接触水素還元反応で用いる水素の圧力は、通常約 1一約 100気圧である。本反応の反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および使用量により異なるが、通常は約 10 分一 24時間である。

[0044] また、脱アルキルィ匕反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物 [1]に適当な脱アルキル化剤を適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより実施することができる。脱アルキル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、三臭化ホウ素、三塩ィ匕ホウ素、ョードトリメチルシラン、塩ィ匕アルミニウム (III)、塩ィ匕ピリジ-ゥム等を好適に用いることができ、とりわけ、三臭化ホウ素、ョードトリメチルシラン等を用いて実施するのが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニトリル等の-トリル系溶媒等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、 78°C— 反応混合物の沸点で好適に実施することができる。

[0045] また、加水分解反応は常法により適宜行うことができる。

また、 4級ァミノ化反応は、必要に応じて行われるが、前記アルキルィ匕反応と同様に行うことができる。

また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ行われる力任意の公知の方法を適宜用いることができる。

[0046] [原料製法:化合物 [2]の製法]

化合物 [7]またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物 [5]とを反応させて化合物 [6]を製造する工程は、化合物 [2]と [3]を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。

[0047] 次、で、得られた化合物 [6]のニトロ基を還元して化合物 [2]を製造する工程は、前記の還元反応と同様の方法により行うことができる。

[0048] 化合物 [10]と化合物 [11]とを反応させ、化合物 [9]を製造する工程は、化合物 [2 ]と [3]を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。

[0049] 化合物 [9]を、分子内閉環させて化合物 [8]を得る工程は、縮合剤の存在下又は非存在下、必要に応じて化合物 [9]に活性化剤を用いて反応性誘導体に変換し、脱酸剤の存在下又は非存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1—ェチルー 3— (3— (ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)あるいはその塩酸塩、カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)、シアノリン酸ジェチル（DEPC) 等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、 DCC、 EDC又はその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物 [9]の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物 [9]の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩ィ匕チォ -ル、ォキザリルクロリド等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類又は有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等の水酸ィ匕アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のトリ低級アルキルアミン類、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5—ェン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7—ェン等の三級アミン類、 N, N—ジメチルァ-リン、 N, N—ジェチルァ-リン、 4ージメチルァミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニトリル等の-トリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられる力適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましぐジクロロメタン、クロ口ホルム、 N, N ージメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、例えば、 10°C—反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下一 60°C で好適に実施することができる。

[0050] 化合物 [8]に化合物 [5]を反応させ、化合物 [2]を製造する工程は、化合物 [4]と [ 5]を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。

[0051] [原料製法:化合物 [4]の製法]

化合物 [12]と化合物 [3]またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させ、化合物 [4]を製造する工程は、化合物 [2]と [3]を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。

[0052] このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。

[0053] 本発明の化合物 [1]またはその薬理的に許容しうる塩は、優れた FXa阻害作用を有することから、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ブタ、ゥマ、ゥシ、マウス、ラット、モルモットなど）に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作 (TIA)、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うつ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患 (糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、 IgA腎症等)、ァテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャ一病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群 (DI C)、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術 (PTCA)あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法 (PT CR)等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群 (SIRS) 、多臓器不全 (MODS)、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防または治療に有用である。

[0054] また、本発明化合物は、優れた FXa阻害作用を有すると同時に、毒性が軽減され、既存抗凝固薬の副作用（出血など）がほとんどみられない特徴を有する。

[0055] また、分布容積 (体内薬物量 Z血中濃度)が小さい FXa阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない。従って、分布容積が小さい FXa阻害剤、特に分布容積が 0. 1— 3. OLZkgで、 FXa阻害作用（IC )が ΙΟΟηΜ以下の FXa阻害

50

剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さず、血栓症治療薬として有用である。

[0056] 本発明の化合物 [1]またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤 (シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビュルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤 (バレイショデンプン)および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。

[0057] 本発明の化合物 [1]またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるヽは吸入剤等が挙げられる。

[0058] 本発明の化合物 [1]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類'程度によっても異なるが、通常、 1日当り約 0. 1— 50mgZkg、とりわけ約 0. 1— 30mgZkg程度とするのが好ましい。

[0059] 以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例 1

N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル)—5—メトキシー 2— ( { [トランス 4— (3 ォキソモルホリンー 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベンズアミド

[化 24]

参考例 4で得られたトランス 4 （3—ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキサンカルボン酸 120mgをクロ口ホルム 3mlに溶解し、 1M塩化チォ-ルークロロホルム溶液 540 μ 1および Ν, Ν—ジメチルホルムアミド 1滴をカ卩え、室温にて 7時間攪拌した。反応液に 2 アミノー Ν— (5 クロ口ピリジン 2 ィル)—5—メトキシベンズアミド 11 lmgおよびピリジン lmlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣を NH— シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 1Z1に続き、酢酸ェチル）にて精製し、表題ィ匕合物 158mgを得た。 APCI-MS M/Z:48 7Z489[M+H] + [0060] 実施例 2

4-{ [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル} 3— ( { [トランス 4— (3 ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）安息香酸 t ブチル

[化 25]

(1) 4— (t ブトキシカルボ-ル)— 2—-トロ安息香酸 1. Ogをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、 28%ナトリウムメトキシドーメタノール溶液 0. 72gを加えた。トルエンを注ぎ減圧濃縮後、得られた残渣をクロ口ホルム 50mlに懸濁し、ォキサリルクロリド 489 μ 1および Ν, Ν—ジメチルホルムアミドを 2滴カ卩え、室温にて 3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロ口ホルム 20mlを注ぎ懸濁液とした。 5 クロロー 2 アミノビリジン 480mgおよびピリジン 453 μ 1をクロ口ホルム 30ml〖こ溶解後氷冷し、上記で調製した懸濁液を滴下した。反応液を室温にて 8時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルにて希釈した後、 10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n 一へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、 4 { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)アミノ]カルボ-ル}ー3—-トロ安息香酸 t ブチル 803mgを得た。 APCI— MS M/Z : 3 78 [M+H] +。

[0061] (2)実施例 2 (1)で得られた 4 { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ二ル} 3—-トロ安息香酸 t ブチル 3. 2gをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、ラネーニッケルを加え、加圧（3気圧)水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロ口ホルム Z酢酸ェチル =20Zl)にて精製し、 3—アミノー 4一 { [ (5—クロ口ピリジン 2 -ィル）ァミノ]カルボ-ル}安息香酸 t ブチル 2. 3gを得た。 APCI - MS M/Z : 348 [M+H] 。

[0062] (3)実施例 2 (2)で得られた 3 アミノー 4 { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボニル }安息香酸 t ブチル 278mgを実施例 1と同様の方法で処理することにより、表題化合物 190mgを得た。 APCI— MS MZZ : 557Z559 [M +H] +。

[0063] 実施例 3

4-{ [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル} 3— ( { [トランス 4— (3 ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）安息香酸

[化 26]

実施例 2で得られた 4 { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ-ル} 3— ({ [トランスー 4ー（ 3—ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）安息香酸 t ブチル 293mgをクロ口ホルム 10mlに溶解し、 4規定塩化水素—ジォキサン溶液 10mlをカ卩え、室温にて 3日間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを注ぎ析出する固体を濾取し、表題化合物 280mgを得た。 ESI— MS M/Z :499/501 [ M— H]―。

[0064] 実施例 4

N¹ （5—クロ口ピリジン 2 ィル) N⁴, N⁴ ジメチルー 2— ( { [トランス 4— (3—ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）テレフタルアミド

実施例 3で得られた 4一 { [ (5—クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ-ル} 3— ({ [トランスー 4ー（ 3—ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）安息香酸 50mgをピリジン lmlに溶解し、塩酸ジメチルァミン 20mg、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール 27mgおよび塩酸 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 40mgを加え、室温にて 20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣を NH—シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1に続き、酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物 28mgを得た。 APCI - MS M/Z : 528/5 30 [M+H] +。

実施例 5

N— ( 5 クロ口ピリジンー2 ィル)—2— ( { [トランス—4— ( 3 ォキソモルホリンー 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ） 4 （トリフルォロメチル）ベンズアミド

[化 28]

(1) 2—-トロー 4 （トリフルォロメチル）安息香酸 3. Ogをクロ口ホルム 25mlに懸濁し、ォキサリルクロリド 1. 67mlおよび N, N—ジメチルホルムアミドを 2滴加え、室温にて 3 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロ口ホルム 20mlを注ぎ懸濁液とした。 5 クロ口一 2 アミノビリジン 1. 56gおよびピリジン 1. 55mlにクロ口ホルム 30mlを加えた後氷冷し、上記で調製した溶液を滴下した。反応液を室温にて 8時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルにて希釈した後、 10%硫酸水素力リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を n—へキサンに懸濁後、濾取、乾燥し、 N— (5—クロ口ピリジン 2 ィル)—2—-トロー 4— (トリフルォロメチル）ベンズアミド 4. 73gを得た。 APCI— MS M/Z : 346/348 [M+H] +。 [0066] (2)実施例 5 (1)で得られた N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル)—2—-トロー 4— (トリフルォロメチル)ベンズアミド 4. 73gを実施例 2 (2)と同様の方法で処理することにより、 2 —アミノー N— (5—クロ口ピリジン— 2 ィル) 4— (トリフルォロメチル）ベンズアミド 1. 55g を得た。 APCI— MS M/Z : 316/318 [M+H] +。

[0067] (3)実施例 5 (2)で得られた 2 アミノー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル) 4 （トリフルォロメチル)ベンズアミド 126mgを実施例 1と同様の方法で処理することにより、表題化合物 183mgを得た。 APCI— MS MZZ : 525Z527[M +H] +。

[0068] 実施例 6

N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル)—2— ( { [トランス 4— (2 ォキソピロリジン 1 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ） 4 （トリフルォロメチル）ベンズアミド

[化 29]

実施例 5 (2)で得られた 2 アミノー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル) 4 (トリフルォロメチル)ベンズアミド 72mgと参考例 2で得られたトランス- 4 (2-ォキソピロリジン- 1— ィル)シクロへキサンカルボン酸 63mgを実施例 1と同様の方法で処理することにより、表題化合物 95mgを得た。 APCI - MS MZZ : 509/511 [Μ+Η] +。

[0069] 実施例 7

N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル) 4, 5—ジメトキシ— 2— ( { [トランス 4— (3—ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベンズアミド

(1) N— (5—クロ口ピリジン— 2—ィル )—4, 5—ジメトキシ— 2—-トロべンズアミド 2. 73g を実施例 2 (2)と同様の方法で処理することにより、 2 アミノー N— (5 クロ口ピリジン 2—ィル)—4, 5—ジメトキシべンズアミド 2. 53gを得た。 APCI— MS M/Z : 308/3 10 [M + H] +。

[0070] (2)実施例 7 (2)で得られた 2 アミノー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル) 4, 5 ジメトキシベンズアミド 123mgを実施例 1と同様の方法で処理することにより、表題化合物

163mgを得た。 APCI— MS M/Z : 517/519 [M+H] +。

[0071] 実施例 8— 33

対応するァミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例 1と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。

[0072] [表 1]

[0073] [表 2]

0

4]

5]

6]

実施例 34

N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル)—3— ( { [トランス 4— (2 ォキソピロリジン 1 ィル) シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）— 2—ナフトアミド

[化 31]

(1) 2H—ナフト [2, 3-d] [1, 3]ォキサジン 2, 4 (111)—ジォン216111₈と2—ァミノ一 5—クロ口ピリジン 202mgのキシレン 5ml懸濁液を 150°Cにて 13時間撹拌した後、 4— ジメチルァミノピリジン 14. 4mgを加え、 150°Cにてさらに 3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルに懸濁し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n キサン Z酢酸ェチル = 2/1)にて精製し、 3 アミノー N— ( 5 クロ口ピリジン 2 ィル)—2— ナフトアミド 24mgを得た。 APCI— MS m/z : 298/300 [M+H] +

[0079] (2)参考例 2で得られたトランス 4 （2 ォキソピロリジン 1 ィル）シクロへキサンカルボン酸 40mgをクロ口ホルム 3mlに溶解し、塩化チォ -ル 15 μ 1および Ν, Ν—ジメチルホルムアミド 1滴をカ卩え、室温にて 15時間攪拌した。反応液に実施例 34 (1)で得られた 3—アミノー Ν— (5—クロ口ピリジン 2 ィル)—2 ナフトアミド 3 lmgをおよびピリジン lmlを加え、室温にて 12時間攪拌した。トランス 4 (2 ォキソピロリジン 1— ィル）シクロへキサンカルボン酸 43mg、塩酸 1ーェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 42mgおよび 4 （ジメチルァミノ）ピリジン 56mgを加え、室温でさらに 12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣を NH—シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 1Z1に続き 1/4)にて精製し、表題化合物 36mgを得た。 APCI— MS M/Z:491/493 [M + H] +

[0080] 実施例 35

N- ( 5 クロ口ピリジンー2 ィル)—3— ( { [トランス—4— ( 3 ォキソモルホリンー 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ピリジン 2—カルボキサミド

[化 32]

参考例 4で得られたトランス 4 （3—ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキサンカルボン酸 120mgをクロ口ホルム 3mlに溶解し、 1M塩化チォ-ルークロロホルム溶液 540 μ 1および Ν, Ν—ジメチルホルムアミド 1滴をカ卩え、室温にて 7時間攪拌した。反応液に 3 アミノー Ν— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ピリジン 2 カルボキサミド 99mgおよびピリジン lmlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣を NH— シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 1Z1に続き、酢酸ェチル）にて精製し、表題ィ匕合物 94mgを得た。 APCI-MS M/Z:458 /460[M+H] +

[0081] 実施例 36— 44

対応するァミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例 35と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。

[0082] [表 7]

表 8]

実施例 45

3— ( { [トランス 4— (3—ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ )チォフェン 2—力ルボン酸メチル

[化 33]

参考例 4で得られたトランス 4 （3—ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキサンカルボン酸 1193mgを塩ィ匕チォニル 10mlに溶解し、室温にて 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、クロ口ホルム 7mlに溶解した。 3 アミノチォフェン 2—力ルボン酸メチル 79mgをピリジン 3mlに溶解後、氷冷下、上記で調製したクロ口ホルム溶液 lmlを滴下した。反応液を室温に戻し 21時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン Z酢酸ェチル = 1/1)にて精製し、表題化合物 188mgを得た。 APCI - MS M/Z : 367[ M + H] +

[0085] 実施例 46— 68

対応するァミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例 45と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。

[0086] [表 9]

10]

11]

12]

13]

14]

実施例 69

N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル)—3— ( { [トランス 4— (3 ォキソモルホリン 4 ィル) シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）チォフェン 2—カルボキサミド

[化 34]

2—ァミノ— 5—クロ口ピリジン 179mgをクロ口ホルム 5mlに溶解し、氷冷下、 0. 98Mトリメチルアルミニウムキサン溶液 1. 42mlを滴下した。反応液を室温にて 0. 5時間攪拌後、実施例 45で得られた 3— ({ [トランス 4 (3—才キソモルホリン 4 ィル)シク口へキシル]カルボ-ル}ァミノ）チォフェン— 2—力ルボン酸メチル 170mgを加え、 18 時間加熱還流した。放冷後、反応液に 10%塩酸 4mlをカ卩えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロ口ホルム）にて精製し、表題化合物 172mgを得た。 APCI— MS M/Z:463 /465 [M+H] +。

[0093] 実施例 70— 92

対応するエステルを実施例 69と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。

[0094] [表 15]

[0095] [表 16]

17]

18]

19]

20]

[0100] 実施例 93 - 105

対応するァミノ化合物と参考例 8— 11で得られたカルボン酸ィ匕合物を実施例 1と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。

[0101] [表 21]

22]

23]

参考例 1

トランス 4— [ (t ブトキシカルボ-ル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル

[化 35]

(1)—30°C冷却下、メタノール 1500mlに塩化チォ -ル 254mlを約 1時間かけて滴下した。終了後、室温にて 0. 5時間攪拌した後、トランスーシクロへキサン 1, 4ージカルボン酸 500. 0gを加え室温にて 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロ口ホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を n -へキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランスーシクロへキサン 1, 4ージカルボン酸ジメチル 545. Ogを得た。 APCI— MS M/Z : 201 [M+H] +。

[0105] (2)参考例 1 (1)で得られたトランスーシクロへキサン 1, 4ージカルボン酸ジメチル 1 50. Ogをテトラヒドロフラン 1500mlに溶解し、氷冷下、 28%ナトリウムメトキシドーメタノール溶液 149gと水 13. 2gの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し 3. 5時間攪拌した後、 n-へキサン 1500mlを注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体を氷冷下、濃塩酸 50ml、水 450ml、およびクロ口ホルム 1000mlの混合溶液に加え、室温にて 20分間攪拌後、クロ口ホルム層を分取し、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を n -へキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス 4 (メトキシカルボ-ル)シクロへキサンカルボン酸 106. Ogを得た。 ESI— MS /Z : 185 [M— H]―。

[0106] (3)参考例 1 (2)で得られたトランス 4 (メトキシカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸 100. Ogを t—ブタノール 1000mlに溶解し、ジフエ-ルリン酸アジド 155gおよびトリェチルァミン 78. 6mlを加えた後、約 60°Cで 1時間加熱し、さらに 17時間加熱環流した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール 250mlに溶解し水 750mlをカ卩えた後、氷冷下攪拌した。 0. 5時間後、析出物を濾取し、水-メタノール（3 : 1) 1000mlおよび n—へキサンにて順次洗浄後、乾燥し、表題ィ匕合物 117. 0gを得た。 APCI-MS M/Z : 275 [M+H] ⁺o

[0107] 参考例 2

トランス 4— (2—ォキソピロリジン 1 ィル）シクロへキサンカルボン酸

[化 36]

(1)参考例 1で得られたトランス 4 [ (t ブトキシカルボ-ル)ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル 234. Ogをジォキサン 500mlに溶解し、 4規定塩化水素—ジォキサン 500mlを加え、室温にて 19時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、トランス 4 アミノシクロへキサン力ルボン酸メチル '塩酸塩 121. 9gを得た。 APCI— MS MZZ: 158 [M+H] +

[0108] (2)参考例 2 (1)で得られたトランス 4 アミノシクロへキサンカルボン酸メチル ·塩酸塩 45. 3 lgをジクロロメタン 1000mlに懸濁し、氷冷下、 4—クロロブチリルクロリド 3 1. 5mlをカ卩え、続いて、トリェチルァミン 81. 5mlのジクロロメタン 80ml溶液を滴下した。反応液を室温に戻し 3時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルおよび 5%塩酸を注ぎ、有機層を分取後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、トランス 4— [ (4—クロロブタノィル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル 3 8. 81gを得た。 APCI— MS M/Z : 262/264[M+H] ⁺o

[0109] (3) 60%油性水素化ナトリウム 9. 60gを N, N—ジメチルァセトアミド 500mlに懸濁し、氷冷下、参考例 2 (2)で得られたトランス 4 [ (4 クロロブタノィル)ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル 52. 32gを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し 24時間攪拌後、氷冷下、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル）にて精製した後、残渣を n キサンジイソプロピルエーテルに懸濁した。結晶を濾取後、乾燥し、トランス 4 (2—才キソピロリジン 1 ィル)シクロへキサンカルボン酸メチル 39. 20gを得た。 APCI— MS M/Z: 226 [M+H] +

[0110] (4)参考例 2 (3)で得られたトランス 4 （2 ォキソピロリジン 1 ィル）シクロへキサンカルボン酸メチル 39. 15gをメタノール 400ml〖こ溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 60mlを加え、室温にて 3時間攪拌した。氷冷下、 10%塩酸を注ぎ反応液を p HI— 2とし、食塩で飽和後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸ェチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物 35. 94gを得た。 ESI— MS M/Z : 210[M-H]"_o 参考例 3

トランス 4—[ァセチル (メチル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸

[化 37]

(1)参考例 1で得られたトランス 4 [ (t ブトキシカルボ-ル)ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル 30. OOgを N, N—ジメチルホルムアミド 150mlに溶解し、氷冷下、 60%油性水素化ナトリウム 5. 60gを加えた。同冷却下、 0. 5時間攪拌した後、ヨウ化メチル 14. 5mlおよびメタノール 0. 15mlを順次カ卩え、反応液を室温に戻し 4時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n-へキサン Z酢酸ェチル = 10Zlに続き、 7ZDにて精製し、トランス- 4— [ (t ブトキシカルボ-ル）（メチル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル 26. 33gを得た。 APCI— MS M/Z : 272[M + H] +。

[0112] (2)参考例 3 (1)で得られたトランス 4 [ (t ブトキシカルボニル）（メチル)ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル 26. 32gをジォキサン 100mlに溶解し、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 100mlをカ卩えた。反応液を室温にて 4時間攪拌した後、ジィソプ口ピルエーテル 500mlを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、トランス 4— (メチルァミノ）シクロへキサンカルボン酸メチル '塩酸塩 19. 01 gを得た。 APCI— MS M/Z : 172[M + H] ⁺o

[0113] (3)参考例 3 (2)で得られたトランス 4 (メチルァミノ）シクロへキサンカルボン酸メチル '塩酸塩 18. 93gをジクロロメタン 400mlに懸濁し、氷冷下、塩化ァセチル 8. 42 mlをカ卩え、続いて、トリェチルァミン 38. 1mlのジクロロメタン 40ml溶液を滴下した。反応液を室温に戻し 2時間攪拌後、反応液に 5%塩酸を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル）にて精製し、トランス 4 [ァセチル (メチル)ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル 1 9. 05gを得た。 APCI— MS M/Z : 214[M+H] +。

[0114] (4)参考例 3 (3)で得られたトランス 4 [ァセチル (メチル)ァミノ]シクロへキサン力ルボン酸メチル 19. OOgをメタノール 200ml〖こ溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 60mlをカ卩え、室温にて 3時間攪拌した。氷冷下、 10%塩酸を注ぎ反応液を pHl— 2 とし、食塩で飽和後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸ェチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物 16. 31gを得た。 ESI— MS M/Z: 198 [M-H]"o

[0115] 参考例 4

トランス 4— (3—ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキサンカルボン酸

[化 38]

(1) 60%油性水素化ナトリウム 6. 80gを N, N—ジメチルァセトアミド 80mlに懸濁し、氷冷下、 2— (ベンジルォキシ）エタノール 12. 9gの N, N—ジメチルァセトアミド 50ml 溶液を 10分間かけて滴下した。室温で 15分間撹拌した後、反応液を氷冷し、クロ口酢酸 8. 13gを少しずつ加え、室温で 11時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して [2— (ベンジルォキシ)エトキシ]酢酸 1 8. 24gを得た。 ESI—MS M/Z : 209 [M-H]"o

[0116] (2)参考例 4 (1)で得られた [2 (ベンジルォキシ)エトキシ]酢酸 6. 51g、参考例 2

(1)で得られたトランス 4 アミノシクロへキサンカルボン酸メチル '塩酸塩 5. 27g、および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 5. 06gを N, N—ジメチルホルムアミド 100ml に溶解し、氷冷下、塩酸 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド 7. lOgとトリエチルァミン 4. 50mlを順次加え、室温で 3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1に続き、酢酸ェチル）にて精製し、トランス- 4- ({ [2- (2-ベンジルォキシ)ェトキシ]ァセチル}ァミノ）シクロへキサンカルボン酸メチル 8. 24gを得た。 APCI— MS M/Z: 350[M+H] +。

[0117] (3)参考例 4 (2)で得られたトランス一 4一（{ [2— (2 ベンジルォキシ)エトキシ]ァセチル }ァミノ）シクロへキサンカルボン酸メチル 5. 09gを酢酸 150mlに溶解し、 5%パラジウム -炭素 1. Olgを加え、常圧水素雰囲気下に室温で 2. 4時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス 4~{[ (2—ヒドロキシエトキシ）ァセチル]ァミノトンク口へキサンカルボン酸メチル 3. 32gを得た。 APCI— MS M/Z : 260[M+H] +。

[0118] (4)参考例 4 (3)で得られたトランス 44 [ (2—ヒドロキシエトキシ)ァセチル]アミノ} シクロへキサンカルボン酸メチル 1. 37gをクロ口ホルム 15mlに溶解し、氷冷下トリエチルァミン 890 μ 1を加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホ-ル 450 μ 1を滴下した。反応液を氷冷下 3時間撹拌した後、水で希釈しクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス - 4-[ ({2-[ (メチルスルホ -ル）ォキシ]エトキシ }ァセチル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル 1. 83gを得た。 APCI— MS M/Z: 338 [M+H] +。

[0119] (5)参考例 4 (4)で得られたトランス 4 [ ({2-[ (メチルスルホ -ル)ォキシ]エトキシ }ァセチル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸メチル 1. 08gを N, N—ジメチルァセトァミド 15mlに溶解し、氷冷下 60%油性水素化ナトリウム 135mgをカ卩え、室温にて 16 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、水と過剰の食塩を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1に続き、酢酸ェチル）にて精製し、トランス- 4- (3-ォキソモルホリン- 4-ィル）シクロへキサンカルボン酸メチル 715mgを得た。 APCI— MS M/Z : 242[M+H]

[0120] (6)参考例 4 (5)で得られたトランス 4ー（3 ォキソモルホリン 4 ィル）シクロへキサンカルボン酸メチル 500mgを参考例 2 (4)と同様の方法で処理することにより、表題化合物 322mgを得た。 ESI— MS M/Z： 226 [M— H]―。

[0121] 参考例 5

トランス 4— (2—ォキソ—1 , 3 ォキサゾリジン 3 ィル）シクロへキサンカルボン酸 [化 39]

(1)参考例 2 (1)で得られたトランス 4 アミノシクロへキサンカルボン酸メチル '塩酸塩 5. OOgをクロロホノレム 60ml【こ溶解し、水冷下、トリエチノレアミン 11mlをカロえ、続!/、てクロロギ酸 2 クロ口ェチル 3. 3mlのクロ口ホルム 10ml溶液を滴下した。室温にて 2 . 5時間撹拌後、反応液に 5%塩酸を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロ口ホルムージイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥して、トランスー 4 [ (2 クロ口エトキシ）カルボ-ル]ァミノトンク口へキサンカルボン酸メチル 5. 1 lgを得た。 APCト MS M/Z： 264/266 [M+H] +。

[0122] (2)参考例 5 (1)で得られたトランス 44 [ (2 クロ口エトキシ)カルボニル]アミノ}シクロへキサンカルボン酸メチル 3. 70gを N, N—ジメチルァセトアミド 50mlに溶解し、氷冷下、 60%油性水素化ナトリウム 630mgをカ卩え、室温で 16. 5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =1Z1に続き、酢酸ェチル）にて精製し、トランス 4— (2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン— 3 ィル）シクロへキサンカルボン酸メチル 1. 83gを得た。 APCI— MS M/Z: 228 [M+H] +。

[0123] (3)参考例 5 (2)で得られたトランス 4— (2 ォキソ—1, 3 ォキサゾリジン 3 ィル）シクロへキサンカルボン酸メチル 1. 84₈を参考例2 (4)と同様の方法で処理することにより、表題化合物 1. 75gを得た。 ESI— MS M/Z : 212[M-H]"o

参考例 6

5— (2—ォキソピロリジン— 1 ィル）ペンタン酸

[化 40]

(1) 5 アミノ吉草酸 7. 35gをメタノール 50mlに溶解し、氷冷下、塩化チォ -ル 4. 9 mlを滴下後、反応液を室温に戻し 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、 5—アミノ吉草酸メチル '塩酸塩 9. 93gを得た。 APCI— MS M/Z : 132[M+H] ⁺ ₀

[0125] (2)参考例 6 (1)で得られた 5 アミノ吉草酸メチル ·塩酸塩 1. 68gをクロ口ホルム 20 mlに懸濁し、氷冷下、トリェチルァミン 2. 54gをカ卩えた後、 4-クロロブチリルクロリド 1 . 55gを滴下した。反応液を室温に戻し 2時間攪拌後、反応液に氷水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 5 - [ (4 -クロロブタノィル）ァミノ]ペンタン酸メチル 2. 34gを得た。 APCI— MS M/Z : 236/238 [ M + H] +

[0126] (3)参考例 6 (2)で得られた 5— [ (4—クロロブタノィル）ァミノ]ペンタン酸メチル 2. 3 3gを N, N—ジメチルァセトアミド 20mlに溶解し、氷冷下、 60%油性水素化ナトリウム 0. 47gを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し 20時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:クロ口ホルムに続き、クロ口ホルム Z酢酸ェチル =20Zl)にて精製し、 5— (2—ォキソピロリジン 1ーィル）ペンタン酸メチル 2. 15gを得た。 APCI— MS MZZ : 200[M+H]

[0127] (4)参考例 6 (3)で得られた 5—（2 ォキソピロリジン 1 ィル）ペンタン酸メチル 1.

OOgをメタノール 20mlに溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 2. 5mlを加えた後、反応液を室温に戻し 18時間攪拌した。反応液をジェチルエーテルで洗浄し、 2規定塩酸 5. Omlを加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物 0. 90gを得た。 ESI-M S M,Z : 184[M— H]―。

参考例 7

5— (3—ォキソモルホリン 4 ィル）ペンタン酸

[化 41]

(1)参考例 6 (1)で得られた 5 アミノ吉草酸メチル ·塩酸塩 3. 35g、参考例 4 (1)で得られた [2— (ベンジルォキシ）エトキシ]酢酸 4. 63g、および 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール 3. 78gを N, N—ジメチルホルムアミド 80mlに溶解し、氷冷下、塩酸 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 5. 37gおよびトリエチルァミン 3. 3 5mlを順次加え、室温で 2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を氷水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z1に続き、酢酸ェチル）にて精製し、 5— ({[2— (ベンジルォキシ)エトキシ]ァセチル} ァミノ）ペンタン酸メチル 5. 56gを得た。 APCI— MS M/Z : 324[M+H] +。

[0129] (2)参考例 7 (1)で得られた 5— ({[2 (ベンジルォキシ）エトキシ]ァセチル}ァミノ）ぺンタン酸メチル 5. 54gをテトラヒドロフラン 60mlに溶解し、 20%水酸化パラジウム炭素 0. 5gを加え、常圧水素雰囲気下に室温で 4時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、 5-{[ (2—ヒドロキシエトキシ)ァセチル]アミノ}ペンタン酸メチル 3 . 76gを得た。 APCト MS M/Z : 234[M+H] +。

[0130] (3)参考例 7 (2)で得られた 5 [ (2—ヒドロキシエトキシ)ァセチル]アミノ}ペンタン酸メチル 1. 17gをクロ口ホルム 15mlに溶解し、氷冷下トリエチルァミン 0. 84mlを加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホニル 0. 43mlを滴下した。反応液を室温に戻し 1時間撹拌した後、氷水を注ぎクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、 5— [ ({2 [ (メチルスルホニル）ォキシ]エトキシ }ァセチル）ァミノ]ペンタン酸メチル 1. 51gを得た。 APCI— MS M/Z : 312[M + H] o

[0131] (4)参考例 7 (3)で得られた 5— [ ({2-[ (メチルスルホニル)ォキシ]エトキシ }ァセチル）ァミノ]ペンタン酸メチル 1. 48gを N, N—ジメチルァセトアミド 22mlに溶解し、氷冷下 60%油性水素化ナトリウム 0. 20gを加え、室温にて 18時間撹拌した。反応液に氷水を注いだ後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1に続き、酢酸ェチル）にて精製し、 5— (3 ォキソモルホリン 4 ィル）ペンタン酸メチル 0. 93gを得た。 APCI— MS M/Z : 216 [M+H] +。

[0132] (5)参考例 7 (4)で得られた 5—（3 ォキソモルホリン 4 ィル）ペンタン酸メチル 50 Omgをメタノール 10mlに溶解し、水酸化ナトリウム（0. 40g)水溶液 2mlを加えた後、反応液を室温に戻し 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、 2規定塩酸で中和した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去することにより、表題ィ匕合物 0. 35gを得た。 ESI— MS M/Z : 200[M— H]―。

[0133] 参考例 8

トランス 4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキサンカルボン酸

[化 42]

(1)参考例 1 (2)で得られたトランス 4 (メトキシカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸 20. Ogをクロ口ホルム 200mlに溶解し、氷冷下、塩酸ジメチルァミン 10. 5g、塩酸 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 24. 7g、およびトリェチルァミン 26. Ogをカ卩え、室温にて 17時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルムに続き、クロ口ホルム Z メタノール = 20/1)にて精製し、トランス 4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]シクロへキサンカルボン酸メチル 20. lgを得た。 APCI— MS M/Z : 214[M+H] +。

[0134] (2)参考例 8 (1)で得られたトランス 4 [ (ジメチルァミノ)カルボニル]シクロへキサンカルボン酸メチル 20. Ogをメタノール 100ml〖こ溶解し、水酸化ナトリウム 7. 50gを水 40mlに溶解した溶液を加え、室温にて 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層を 10%塩酸で酸性とした後、クロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣を n—へキサンに懸濁後濾取し、表題化合物 15. 7gを得た。 ESI—MS MZZ : 198 [M— H]―。

[0135] 参考例 9

トランス 4 （ピロリジン 1ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸

[化 43]

(1)参考例 1 (2)で得られたトランス 4 (メトキシカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸 20. Ogをクロロホノレム 200mlに溶解し、水冷下、ピロジジン 9. 2g、塩酸 1ーェチノレ —3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 24. 7g、およびトリェチルァミン 13. 6 gを加え、室温にて 17時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルムに続き、クロ口ホルム Zメタノール = 2 0/1)にて精製し、トランス 4— (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸メチル 11. 8gを得た。 APCト MS M/Z: 240[M+H] +。

[0136] (2)参考例 9 (1)で得られたトランス 4 (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸メチル 11. 7gをメタノール 50mlに溶解し、水酸化ナトリウム 3. 95gを水 20mlに溶解した溶液を加え、室温にて 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層を 10%塩酸で酸性とした後、クロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を n キサンに懸濁後濾取し、表題化合物 10. lgを得た。 ESI—MS M/Z : 224[M-H]"o

[0137] 参考例 10

トランス 4 （モルホリン 4ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸

[化 44]

(1)参考例 1 (2)で得られたトランス 4 (メトキシカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸 800mgをクロ口ホルム 30mlに溶解し、氷冷下、モルホリン 560mg、塩酸 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 1. 24g、およびトリエチルァミン 65 Omgをカ卩え、室温にて 19時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルムに続き、クロ口ホルム Zメタノール =30Zl)にて精製し、トランス 4— (モルホリン 4ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸メチル 897mgを得た。 APCI— MS M/Z : 256 [M+H] +

[0138] (2)参考例 10 (1)で得られたトランス 4 （モルホリン 4ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸メチル 860mgをメタノール 40mlに溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 1. 68mlを加え、室温にて 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、 10%塩酸で中和し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 638mgを得た。 ESI-MS M/Z : 240[M— H]―

[0139] 参考例 11

トランス 4 { [ [2 (ジメチルァミノ）ェチル] (メチル）ァミノ]カルボ-ル}シクロへキサンカノレボン酸

[化 45]

(1)参考例 1 (2)で得られたトランス 4—(メトキシカルポ-ル）シクロへキサンカルボン酸 8. 84gをクロ口ホルム 100ml〖こ溶解し、氷冷下、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 7 . 14g、塩酸 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 10. 00g、および N, N, N' トリメチルエチレンジァミン 5. 33gを加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルム Zメタノール Z28% アンモニア水 = 200/10/1)にて精製し、トランス 4 { [ [2 (ジメチルァミノ）ェチル] (メチル）ァミノ]カルボ-ル}シクロへキサンカルボン酸メチル 11. 98gを得た。 A PCI— MS M/Z : 271 [M + H] ⁺o

[0140] (2)参考例 11 (1)で得られたトランス 4 { [ [2 (ジメチルァミノ)ェチル] (メチル）ァミノ]カルボ-ル}シクロへキサンカルボン酸メチル 6. 32gをメタノール 20mlに溶解し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 25mlを加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液に 1規定塩酸 25mlを加えた後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、等モルの食塩を含む粗体として、表題化合物 6. 71gを得た。 APCI— MS M/Z : 257[M + H] +。

産業上の利用可能性

[0141] 本発明の化合物 [1]またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性で安全であり、優れた FXa阻害作用を有することから、血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予防または治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

一般式 [1] :

[化 1]

(式中、 Xは式: N =または式: CH =で示される基を示す。 Y¹および ΥΊま、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル力ルバモイル基およびフヱ-ル基から選ばれる基を示す。 R¹は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。 R²は、式: CO R²¹— R²²で示される基を示す。 R²¹は、低級アルキレン基またはシクロアルカンジィル基を示す。 R²²は、

[化 2]

または

を示す。 R²³および R²⁴は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されて!、てもよ、ァミノ低級アルキル基を示す力、あるいは R²³及び R²⁴が互ヽに末端で結合して隣接する式： N— C ( = O)一で示される基とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。 R²⁵および R²⁶は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されて、てもよ、ァミノ低級アルキル基を示すか、あるいは R²⁵及び R²⁶が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環 Aは、芳香族炭化水素環、単環式複素芳香環または縮合チォフェン環を示す。 )により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。環 Aが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、チォフェン、ピラゾール、ベンゾチォフェンまたはチェノビリジンである請求項 1記載の化合物。

R²が、

[化 3]