JPWO2005030706A1 - アミド型カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化および凝集にも深く関与し(非特許文献5)、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ(Bioavailability)が低く、副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題がある(非特許文献6)。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
1.一般式[1]:
(式中、Xは式:−N=または式:−CH=で示される基を示す。Y1およびY2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルカルバモイル基およびフェニル基から選ばれる基を示す。R1は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。R2は、式:−CO−R21−R22で示される基を示す。R21は、低級アルキレン基またはシクロアルカンジイル基を示す。R22は、
を示す。R23およびR24は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはR23及びR24が互いに末端で結合して隣接する式:−N−C(=O)−で示される基とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。R25およびR26は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはR25及びR26が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環Aは、芳香族炭化水素環、単環式複素芳香環または縮合チオフェン環を示す。)により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
2.環Aが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンである1記載の化合物。
3.R2が、
であり、R22が、
であり、
が
である2記載の化合物。
4.R1がハロゲン原子または低級アルキル基であり、R2が
であり、R22が
であり、
が
であり、Y1およびY2が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基である2記載の化合物。
5.
が
である4記載の化合物。
6.上記1〜5のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
7.上記1〜5のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
8.上記1〜5のいずれか1つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が1〜6の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。
本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
本発明の化合物[1]は、一般式[2]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるアミノ化合物と一般式[3]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
また、本発明の化合物[1]は、一般式[4]:
(式中、R3は低級アルキル基であり、その他の記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物と一般式[5]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
化合物[2]は、一般式[7]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物[5]とを反応させて一般式[6]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物[6]のニトロ基を還元することにより製造することができる。
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物と一般式[11]:
(式中、Lは遊離基を表し、Zはカルボキシル基の保護基を意味する)で示される化合物を反応させ、一般式[9]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、分子内閉環反応に供して一般式[8]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、化合物[5]を反応させることにより製造することもできる。
化合物[4]は、一般式[12]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物と化合物[3]またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
上記[A]法〜[B]法は以下のようにして実施することができる。
化合物[2]に[3]で示される化合物を用いて化合物[1]を製造する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施することができる。例えば、反応は、化合物[2]に化合物[3]あるいは化合物[3]のカルボキシル基における反応性誘導体、またはそれらの塩を縮合剤の存在下または非存在下、必要により脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、シアノリン酸ジエチル(DEPC)等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、DCC、EDCまたはその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物[3]の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物[3]の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロリドの他、1−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシアミン系の化合物およびp−ニトロフェノール等のフェノール系化合物を用いる活性化剤があげられ、塩化チオニル、オキザリルクロリド、1−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合物[3]または化合物[3]のカルボキシル基における反応性誘導体が塩を形成する場合の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類または有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下でまたはこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の三級アミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−10℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜60℃で好適に実施することができる。
化合物[4]と[5]から化合物[1]を製造する工程は、適当な溶媒中あるいは無溶媒で化合物[4]と[5]の混合物を加熱するかもしくは、化合物[5]をトリメチルアルミニウムによって対応するアルミニウムアミド化合物とした後、化合物[4]と反応させることにより実施することができるが、アルミニウムアミドを用いる方法が好ましい。溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン好ましい。トリメチルアルミニウムと同様な方法で用いる試薬としては、トリ低級アルキルアルミニウム、ジエチルジヒドロアルミニウムナトリウム等を好適に用いることができる。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−10℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜60℃で好適に実施することができる。
また、4級アミノ化反応は、必要に応じて行われるが、前記アルキル化反応と同様に行うことができる。
また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ行われるが、任意の公知の方法を適宜用いることができる。
化合物[7]またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物[5]とを反応させて化合物[6]を製造する工程は、化合物[2]と[3]を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
化合物[12]と化合物[3]またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させ、化合物[4]を製造する工程は、化合物[2]と[3]を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
参考例4で得られたトランス−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸120mgをクロロホルム3mlに溶解し、1M塩化チオニル−クロロホルム溶液540μlおよびN,N−ジメチルホルムアミド1滴を加え、室温にて7時間攪拌した。反応液に2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−5−メトキシベンズアミド111mgおよびピリジン1mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物158mgを得た。APCI−MS M/Z:487/489[M+H]+。
(1)4−(t−ブトキシカルボニル)−2−ニトロ安息香酸1.0gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液0.72gを加えた。トルエンを注ぎ減圧濃縮後、得られた残渣をクロロホルム50mlに懸濁し、オキサリルクロリド489μlおよびN,N−ジメチルホルムアミドを2滴加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム20mlを注ぎ懸濁液とした。5−クロロ−2−アミノピリジン480mgおよびピリジン453μlをクロロホルム30mlに溶解後氷冷し、上記で調製した懸濁液を滴下した。反応液を室温にて8時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、4−{[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}−3−ニトロ安息香酸t−ブチル803mgを得た。APCI−MS M/Z:378[M+H]+。
実施例2で得られた4−{[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}−3−({[トランス−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)安息香酸t−ブチル293mgをクロロホルム10mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン溶液10mlを加え、室温にて3日間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを注ぎ析出する固体を濾取し、表題化合物280mgを得た。ESI−MS M/Z:499/501[M−H]−。
実施例3で得られた4−{[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}−3−({[トランス−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)安息香酸50mgをピリジン1mlに溶解し、塩酸ジメチルアミン20mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール27mgおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド40mgを加え、室温にて20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物28mgを得た。APCI−MS M/Z:528/530[M+H]+。
(1)2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸3.0gをクロロホルム25mlに懸濁し、オキサリルクロリド1.67mlおよびN,N−ジメチルホルムアミドを2滴加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム20mlを注ぎ懸濁液とした。5−クロロ−2−アミノピリジン1.56gおよびピリジン1.55mlにクロロホルム30mlを加えた後氷冷し、上記で調製した溶液を滴下した。反応液を室温にて8時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をn−ヘキサンに懸濁後、濾取、乾燥し、N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド4.73gを得た。APCI−MS M/Z:346/348[M+H]+。
(1)N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4,5−ジメトキシ−2−ニトロベンズアミド2.73gを実施例2(2)と同様の方法で処理することにより、2−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−4,5−ジメトキシベンズアミド2.53gを得た。APCI−MS M/Z:308/310[M+H]+。
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例1と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
(1)2H−ナフト[2,3−d][1,3]オキサジン−2,4(1H)−ジオン216mgと2−アミノ−5−クロロピリジン202mgのキシレン5ml懸濁液を150℃にて13時間撹拌した後、4−ジメチルアミノピリジン14.4mgを加え、150℃にてさらに3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−ナフトアミド24mgを得た。APCI−MS m/z:298/300[M+H]+。
参考例4で得られたトランス−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸120mgをクロロホルム3mlに溶解し、1M塩化チオニル−クロロホルム溶液540μlおよびN,N−ジメチルホルムアミド1滴を加え、室温にて7時間攪拌した。反応液に3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド99mgおよびピリジン1mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物94mgを得た。APCI−MS M/Z:458/460[M+H]+。
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例35と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
参考例4で得られたトランス−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸1193mgを塩化チオニル10mlに溶解し、室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、クロロホルム7mlに溶解した。3−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチル79mgをピリジン3mlに溶解後、氷冷下、上記で調製したクロロホルム溶液1mlを滴下した。反応液を室温に戻し21時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物188mgを得た。APCI−MS M/Z:367[M+H]+。
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例45と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
2−アミノ−5−クロロピリジン179mgをクロロホルム5mlに溶解し、氷冷下、0.98Mトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液1.42mlを滴下した。反応液を室温にて0.5時間攪拌後、実施例45で得られた3−({[トランス−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−カルボン酸メチル170mgを加え、18時間加熱還流した。放冷後、反応液に10%塩酸4mlを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、表題化合物172mgを得た。APCI−MS M/Z:463/465[M+H]+。
対応するエステルを実施例69と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
対応するアミノ化合物と参考例8−11で得られたカルボン酸化合物を実施例1と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
トランス−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル
(1)−30℃冷却下、メタノール1500mlに塩化チオニル254mlを約1時間かけて滴下した。終了後、室温にて0.5時間攪拌した後、トランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸500.0gを加え室温にて17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をn−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸ジメチル545.0gを得た。APCI−MS M/Z:201[M+H]+。
トランス−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸
(1)参考例1で得られたトランス−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル234.0gをジオキサン500mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン500mlを加え、室温にて19時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、トランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩121.9gを得た。APCI−MS M/Z:158[M+H]+。
トランス−4−[アセチル(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸
(1)参考例1で得られたトランス−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル30.00gをN,N−ジメチルホルムアミド150mlに溶解し、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム5.60gを加えた。同冷却下、0.5時間攪拌した後、ヨウ化メチル14.5mlおよびメタノール0.15mlを順次加え、反応液を室温に戻し4時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1に続き、7/1)にて精製し、トランス−4−[(t−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル26.33gを得た。APCI−MS M/Z:272[M+H]+。
トランス−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸
(1)60%油性水素化ナトリウム6.80gをN,N−ジメチルアセトアミド80mlに懸濁し、氷冷下、2−(ベンジルオキシ)エタノール12.9gのN,N−ジメチルアセトアミド50ml溶液を10分間かけて滴下した。室温で15分間撹拌した後、反応液を氷冷し、クロロ酢酸8.13gを少しずつ加え、室温で11時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]酢酸18.24gを得た。ESI−MS M/Z:209[M−H]−。
トランス−4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキサンカルボン酸
(1)参考例2(1)で得られたトランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩5.00gをクロロホルム60mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン11mlを加え、続いてクロロギ酸2−クロロエチル3.3mlのクロロホルム10ml溶液を滴下した。室温にて2.5時間撹拌後、反応液に5%塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥して、トランス−4−{[(2−クロロエトキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸メチル5.11gを得た。APCI−MS M/Z:264/266[M+H]+。
5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ペンタン酸
(1)5−アミノ吉草酸7.35gをメタノール50mlに溶解し、氷冷下、塩化チオニル4.9mlを滴下後、反応液を室温に戻し17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、5−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩9.93gを得た。APCI−MS M/Z:132[M+H]+。
5−(3−オキソモルホリン−4−イル)ペンタン酸
(1)参考例6(1)で得られた5−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩3.35g、参考例4(1)で得られた[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]酢酸4.63g、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール3.78gをN,N−ジメチルホルムアミド80mlに溶解し、氷冷下、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド5.37gおよびトリエチルアミン3.35mlを順次加え、室温で2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、5−({[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]アセチル}アミノ)ペンタン酸メチル5.56gを得た。APCI−MS M/Z:324[M+H]+。
トランス−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキサンカルボン酸
(1)参考例1(2)で得られたトランス−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸20.0gをクロロホルム200mlに溶解し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン10.5g、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド24.7g、およびトリエチルアミン26.0gを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、トランス−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル20.1gを得た。APCI−MS M/Z:214[M+H]+。
トランス−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
(1)参考例1(2)で得られたトランス−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸20.0gをクロロホルム200mlに溶解し、氷冷下、ピロリジン9.2g、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド24.7g、およびトリエチルアミン13.6gを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、トランス−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル11.8gを得た。APCI−MS M/Z:240[M+H]+。
トランス−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
(1)参考例1(2)で得られたトランス−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸800mgをクロロホルム30mlに溶解し、氷冷下、モルホリン560mg、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド1.24g、およびトリエチルアミン650mgを加え、室温にて19時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール=30/1)にて精製し、トランス−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル897mgを得た。APCI−MS M/Z:256[M+H]+。
トランス−4−{[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキサンカルボン酸
(1)参考例1(2)で得られたトランス−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸8.84gをクロロホルム100mlに溶解し、氷冷下、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール7.14g、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド10.00g、およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン5.33gを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水=200/10/1)にて精製し、トランス−4−{[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキサンカルボン酸メチル11.98gを得た。APCI−MS M/Z:271[M+H]+。
Claims (8)
- 一般式[1]:
(式中、Xは式:−N=または式:−CH=で示される基を示す。Y1およびY2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルカルバモイル基およびフェニル基から選ばれる基を示す。R1は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。R2は、式:−CO−R21−R22で示される基を示す。R21は、低級アルキレン基またはシクロアルカンジイル基を示す。R22は、
を示す。R23およびR24は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはR23及びR24が互いに末端で結合して隣接する式:−N−C(=O)−で示される基とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。R25およびR26は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはR25及びR26が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環Aは、芳香族炭化水素環、単環式複素芳香環または縮合チオフェン環を示す。)により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。 - 環Aが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンである請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
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US20130261130A1 (en) * | 2010-11-01 | 2013-10-03 | Shaheen Ahmed | Neurotrypsin inhibitors |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999042439A1 (en) * | 1998-02-18 | 1999-08-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Novel thiobenzamides |
WO2001019788A2 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Cor Therapeutics, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
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JP2002512633A (ja) * | 1997-06-26 | 2002-04-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓剤 |
WO2002064567A2 (en) * | 2000-11-28 | 2002-08-22 | Eli Lilly And Company | Substituted carboxamides as inhibitors of factor xa |
JP2002533454A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 芳香族アミド類 |
WO2002079145A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
WO2003026652A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
WO2003048081A2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
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Patent Citations (10)
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JP2001526283A (ja) * | 1997-12-19 | 2001-12-18 | シェリング アクチェンゲゼルシャフト | 抗凝血物質類としてのオルト−アントラニルアミド誘導体類 |
WO1999042439A1 (en) * | 1998-02-18 | 1999-08-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Novel thiobenzamides |
JP2002533454A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 芳香族アミド類 |
WO2001019788A2 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Cor Therapeutics, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
WO2002064567A2 (en) * | 2000-11-28 | 2002-08-22 | Eli Lilly And Company | Substituted carboxamides as inhibitors of factor xa |
WO2002079145A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
WO2003026652A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
WO2003048081A2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
WO2003048158A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
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JPN6009001588, J. Med. Chem., 2000, 43(5), p.873−882 * |
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