KR100740820B1 - 아미드형 카르복사미드 유도체들 - Google Patents

아미드형 카르복사미드 유도체들 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약, 특히 FXa 저해제로서 유용한 화학식 [1] :
[화학식 1]
Figure 112006020241717-pct00107
[식 중, X 는 식 : -N= 또는 식 : -CH= 로 나타나는 기를 나타내며;
R1 은 할로겐 원자, 저급 알킬기 등을 나타내며;
R2 는 하기의 기이며:
Figure 112006020241717-pct00108
또는
Figure 112006020241717-pct00109
[식 중, Y1 및 Y2 는 동일 또는 상이하며, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 등으로부터 선택되는 기를 나타낸다];
고리 A 는 페닐기 등을 나타낸다].

Description

아미드형 카르복사미드 유도체들{AMIDE-TYPE CARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 의약, 특히 활성화 혈액 응고 인자 X (이후, FXa 로 명명함) 저해제로서 유용한 아미드형 카르복사미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
최근, 생활 습관의 서구화, 고령화 사회의 도래 등에 따라 심근경색, 뇌경색, 말초 동맥 혈전증을 비롯한 혈전색전성 질환은 해마다 증가하고, 그의 치료의 사회적 중요성은 점점 높아지고 있다.
혈전색전성 질환의 치료법 중 항응고 요법은 섬유소용해 요법 및 항혈소판 요법과 함께 혈전증의 치료 및 예방에 있어서의 내과적 치료법의 일단을 담당하고 있다 (Sonorinsho 41 : 2141-2145, 1989). 특히, 혈전증의 예방에 있어서는 장기 투여에 견딜 수 있는 안전성과, 확실하고 또한 적절한 항응고 활성의 발현이 필수적인 것이 된다. 쿠마린 유도체, 특히 와파린 칼륨은 경구 항응고제로서 전세계적으로 자주 사용되고 있다. 그러나, 그 작용 메카니즘에 기초하는 특성으로 인해, 약효 발현 농도역이 좁음에도 불구하고, 약효 발현까지 장시간을 요하고, 또한 혈중 반감기가 매우 길고, 또 약효 용량의 개인차가 매우 크다. 이러한 이유에 의해 항응고능의 컨트롤이 어렵다 (Journal of Clinical Pharmacology, 1992 년, 제 32 권, p. 196-209; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991 년, 제 324 권, 제 26 호, p. 1865-1875). 또한 출혈의 위험성, 메스꺼움, 구토, 설사, 탈모 등의 부작용도 있는 등, 임상적으로는 매우 사용하기 어려운 약제이고, 보다 유용하고 사용하기 쉬운 항응고제의 등장이 요구되고 있다.
또한, 불안정 협심증, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 폐경색, 폐색전, 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고 증후군, 인공 판막 치환후의 혈전 형성, 혈행 재건후의 재폐색 및 체외 순환시의 혈전 형성 등은 혈액 응고능의 항진이 중요한 인자의 하나이다. 그러므로, 용량 반응성이 우수하고, 출혈의 위험성이 낮고, 부작용이 적은, 경구 투여로 충분한 효과가 얻어지는 우수한 항응고약이 요구되고 있다 (Thrombosis Research, 1992 년, 제 68 권, p. 507-512).
트롬빈은 응고 캐스케이드의 최종 단계인 피브리노겐의 피브린으로의 전화를 담당할 뿐만 아니라, 혈소판의 활성화 및 응집에도 깊이 관여하고 (Matsuo, O., "t-PA and Pro-UK", Gakusaikikaku, 1986, pp. 5-40), 그 저해제는 신약의 타켓으로서 오랫동안 항응고제 연구의 중심에 있었다. 그러나, 트롬빈 저해제는 경구 투여에서의 생체이용성 (Bioavailability) 이 낮고, 부작용으로서 출혈 경향을 나타내는 등 안전성 면에서도 문제가 있다 (Biomedica Biochimica Acta, 1985 년, 제 44 권, p. 1201-1210).
FXa 는 외인계 및 내인계 응고 캐스케이드 반응의 합류점에 위치하는 주요 효소 (Key Enzyme) 이다. Fxa 는 응고 캐스케이드에 있어서 트롬빈보다 상류에 위치한다. 따라서, FXa 의 저해는 트롬빈 저해보다 효율적이고 또한 특이적으 로 응고계를 저해할 수 있을 가능성이 있다 (Thrombosis Research, 1980 년, 제 19 권, p. 339-349).
따라서, FXa 를 저해하고, 효소 선택성이 우수하고, 생체이용성이 높은 것은 경구 투여에 의해 장기간의 항응고 활성의 컨트롤이 가능해지고, 기존 항응고약과 비교하여 보다 우수한 치료 효과를 갖는다고 생각된다. 따라서, 경구 투여 가능한 FXa 저해제의 개발이 요구되고 있다.
FXa 저해 작용을 나타내는 화합물로서 혈전증 등의 예방 또는 치료에 유용한 티오벤즈아미드 화합물이 알려져 있다 (WO 99/42439).
한편, 하기 벤조푸란 화합물이 알려져 있지만 (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994 년, 제 3 권, p. 3247-3252), 당해 화합물의 FXa 저해 작용에 대해서는 일체 기재되어 있지 않다.
[화학식 1]
Figure 112006020241717-pct00001
또한, 활성화 림프구 증식 억제 작용을 가지며, 자기 면역 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 하기의 축합 2고리성 아미드 화합물이 알려져 있다 (WO 02/12189):
Figure 112006020241717-pct00002
그러나, WO02/12189 에는 FXa 저해 작용에 관한 기재는 일체 없다. 팜플렛에는 피리딘 및 푸란으로 이루어지는 축합환에 아미드 및 카르바모일이 2 치환된 화합물이 개시되어 있지만, 상기 화합물들은 모두 그 카르바모일의 질소 원자 상에서 치환기 X 및 Y 에 의해 동시에 치환된 벤젠 고리를 갖는다.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 우수한 FXa 저해 작용을 갖는 아미드형 카르복사미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자 등은 예의 연구한 결과, 하기 아미드형 카르복사미드 유도체가 우수한 FXa 저해 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
1. 화학식 1 의 아미드형 카르복사미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
Figure 112006020241717-pct00003
[식 중, X 는 식 : -N= 또는 식 : -CH= 로 나타나는 기를 나타내며;
Y1 및 Y2 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 저급 알킬카르바모일기 및 페닐기에서 선택되는 기를 나타내며;
R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내며;
R2 는 식 : -CO-R21-R22 로 나타나는 기를 나타내며;
R21 은 저급 알킬렌기 또는 시클로알칸디일기를 나타내며;
R22 는 하기 화학식의 기를 나타내며:
Figure 112006020241717-pct00004
또는
Figure 112006020241717-pct00005
[식 중, R23 및 R24 는 동일 또는 상이하며, 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노 저급 알킬기를 나타내거나; 또는 함께 말단에서 결합하여 인접하는 식 : -N-C(=O)- 로 나타나는 기와 함께 치환되어 있어도 되는 질소 함유 포화 복소환기를 형성하며;
R25 및 R26 은 동일 또는 상이하며, 저급 알킬기 또는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노 저급 알킬기를 나타내거나; 또는 함께 말단에서 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환되어 있어도 되는 질소 함유 포화 복소환기를 형성한다];
고리 A 는 방향족 탄화수소환, 단환식 복소방향환 또는 축합 티오펜환을 나타낸다].
2. 1. 에 있어서, 고리 A 가 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 푸란, 티오펜, 피라졸, 벤조티오펜 또는 티에노피리딘인 화합물.
3. 1. 에 있어서, R2 가 하기 화학식의 기이고:
Figure 112006020241717-pct00006
또는
Figure 112006020241717-pct00007
;
R22 가 하기 화학식의 기이며:
Figure 112006020241717-pct00008
Figure 112006020241717-pct00009
또는
Figure 112006020241717-pct00010
;
하기 화학식의 기는:
Figure 112006020241717-pct00011
하기 화학식의 기인 화합물:
Figure 112006020241717-pct00012
Figure 112006020241717-pct00013
Figure 112006020241717-pct00014
또는
Figure 112006020241717-pct00015
.
4. 2. 에 있어서, R1 이 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고;
R2 가 하기 화학식의 기이며:
Figure 112006020241717-pct00016
;
R22 가 하기 화학식의 기이며:
Figure 112006020241717-pct00017
Figure 112006020241717-pct00018
또는
Figure 112006020241717-pct00019
;
하기 화학식의 기는:
Figure 112006020241717-pct00020
하기 화학식의 기인 화합물:
Figure 112006020241717-pct00021
Figure 112006020241717-pct00022
또는
Figure 112006020241717-pct00023
[식 중, Y1 및 Y2 가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 카르복실기에서 선택된다].
5. 4. 에 있어서, 하기 화학식의 기가:
Figure 112006020241717-pct00024
하기 화학식의 기인 화합물:
Figure 112006020241717-pct00025
Figure 112006020241717-pct00026
또는
Figure 112006020241717-pct00027
.
6. 상기 1 ∼ 5 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
7. 상기 1 ∼ 5 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 혈전증 치료가 필요한 환자에게 투여하는 혈전증의 치료 방법.
8. 상기 1 ∼ 5 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 혈전증 환자 치료에서의 용도.
발명을 수행하기 위한 최적의 양태
이하, 본 발명 화합물 [1] 에 대하여 상세하게 기술한다.
본 명세서 중의 일반식의 정의에 있어서 "저급" 이라는 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 탄소수가 1 ∼ 6 인 직쇄 또는 분지상의 탄소쇄를 의미한다.
따라서, "저급 알킬기" 로는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 이들 중에서는 탄소수 1 ∼ 4 인 것, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이 일반적이다.
또한, "저급 알콕시기" 로는, 상기 저급 알킬기에 산소 원자가 결합된 치환기를 의미한다. 이들 중에서는 탄소수 1 ∼ 4 인 것, 즉, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, scc-부톡시기, tert-부톡시기가 일반적이다.
"저급 알킬렌기" 에는, 예를 들어 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬렌이 포함되며, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있고, 이 중 탄소수 1 내지 5 개인 알킬렌이 바람직하다.
"시클로알칸디일기" 에는, 3 ∼ 7 원 시클로알칸디일기, 예를 들어 1,4-시클로헥산디일기가 포함된다.
"방향족 탄화수소환" 에는, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등 및 축합환이 포함된다. 이 중, 벤젠 또는 나프탈렌이 일반적이다.
"단환식 복소방향환" 으로는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 단환식 복소방향환을 의미한다. 이 중 5 ∼ 7 원의 복소환이 일반적으로 사용되며, 구체적 예시에는피리딘, 푸란, 티오펜, 피라졸, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 등이 포함된다.
"축합 티오펜환" 은, 티오펜환과 고리식 화합물이 축합된 고리, 예를 들어 벤조티오펜 또는 티에노피리딘을 의미한다.
"질소 함유 포화 복소환기" 는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 포화 고리기를 의미하고, 그 고리는 질소 원자 외에, 산소 원자 및/또는 황 원자를 가질 수 있다. 이 중 질소 원자만을 헤테로 원자로서 갖거나, 또는 질소 원자 및 산소 원자를 헤테로 원자로서 갖는, 축합환을 포함하여, 4 ∼ 14 원의 포화 복소환식기가 일반적이다. 구체적으로는 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 등이 포함된다.
"할로겐 원자" 에는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자가 포함된다. 무엇보다도 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자가 바람직하다.
본 발명의 화합물 [1] 의 약리학적으로 허용할 수 있는 염으로는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산과의 염, 또는 아스파르트산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속과의 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기와의 염, 또는 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 [1] 은 4 차 암모늄 염의 형태일 수 있고, 상기 4 차 암모늄 염은 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 [1] 은 분자내염, 수화물, 용매화물이나 결정성 다형질상 등도 포함된다.
또, 본 발명 화합물 [1] 에 부제 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성체로서 존재할 수 있는데, 본 발명 화합물 [1] 은 이들 이성체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명 화합물 [1] 에 이중 결합 또는 고리 위에 2 개 이상의 치환기를 갖는 시클로알칸디일기를 갖는 경우에는 시스체, 트랜스체의 형태로 존재할 가능성이 있고, 본 발명 화합물은 이들 이성체 또는 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명 화합물 [1] 에는 상기 화합물의 프로드러그도 포함된다. 프로드러그로는, 예를 들어 화합물 [1] 에 있어서의 아미노, 카르복시 등의 관능기를 통상 사용되는 보호기를 사용하여 보호한 것 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[A 법]
본 발명의 화합물 [1] 은 화학식 2 로 나타내는 아미노 화합물과 화학식 3 으로 나타내는 카르복실산 화합물 또는 그 카르복실기에서의 반응성 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006020241717-pct00028
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다);
R2-OH [3]
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다).
[B 법]
또, 본 발명의 화합물 [1] 은 화학식 [4] 로 나타나는 화합물과 화학식 [5] 로 나타나는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006020241717-pct00029
(식 중, R3 은 저급 알킬기이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다);
Figure 112006020241717-pct00030
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다).
또, 상기 방법 [A] 또는 [B] 에 의해 합성한 화합물 [1] 을 적당히 알킬화 반응, 환원적 알킬화 반응, 아미드화 반응, 술포닐아미드화 반응, 아릴화 반응, 환원 반응, 탈알킬화 반응, 가수 분해 반응, 4 차 아만화 반응, 아미노기 및 카르복실기의 보호 반응 및 탈보호 반응 등에 의해 다른 화합물 [1] 로 상호 변환함으로써 제조할 수도 있다.
[원료 제법 : 화합물 [2] 의 제법]
화합물 [2] 는 화학식 [7] 로 나타나는 화합물 또는 그 카르복실기에서의 반 응성 유도체와 화합물 [5] 를 반응시켜 일반식 [6] 로 나타나는 화합물을 제조하고, 이어서 화합물 [6] 의 니트로기를 환원함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006020241717-pct00031
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다);
Figure 112006020241717-pct00032
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다).
또한, 화합물 [2] 는 일반식 [10] 로 나타나는 화합물과 일반식 [11] 로 나타나는 화합물을 반응시키고, 일반식 [9] 로 나타나는 화합물을 제조하고, 화합물 [9] 를 분자내 폐환 반응에 적용하여 일반식 [8] 로 나타나는 화합물을 제조하고,화합물 [8] 을 화합물 [5] 과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다:
Figure 112006020241717-pct00033
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다);
L-COOZ [11]
(식 중, L 은 유리기를 나타내고, Z 는 카르복실기의 보호기를 의미한다);
Figure 112006020241717-pct00034
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다);
Figure 112006020241717-pct00035
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다).
[원료 제법 : 화합물 [4] 의 제법]
화합물 [4] 는 화학식 [12] 로 나타나는 화합물과 화합물 [3] 또는 그 카르복실기에서의 반응성 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006020241717-pct00036
(식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 갖는다).
상기 [A] 법 ∼ [B] 법은 이하와 같이 하여 실시할 수 있다.
[A 법]
화합물 [2] 에 [3] 으로 나타나는 화합물을 사용하여 화합물 [1] 을 제조하는 단계는 통상의 아미드화법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 반응은 화합물 [2] 을 화합물 [3] 또는 화합물 [3] 의 카르복실기에서의 반응성 유도체, 또는 그들 염을 축합제의 존재하 또는 부재하, 필요에 따라 탈산제의 존재하에서 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다.
축합제에는, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 또는 그 염산염, 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 시아노인산디에틸 (DEPC) 등과 같은 통상의 축합제가 포함된다. 무엇보다도, DCC, EDC 또는 그 염산염을 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
화합물 [3] 의 반응성 유도체의 예시에는, 예를 들어 산 할라이드, 혼합산 무수물, 활성 에스테르 등 축합에 상용되는 것이 모두 포함된다. 화합물 [3] 의 반응성 유도체로의 변환에 사용할 수 있는 활성화제에는, 염화 티오닐, 브롬화 티오닐, 옥살릴클로라이드 외에, 1-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등의 N-히드록시아민계 화합물 및 p-니트로페놀 등과 같은 페놀계 화합물을 사용하는 활성화제가 포함된다. 무엇보다도, 염화 티오닐, 옥살릴클로라이드, 1-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 특 히, 산 클로라이드법을 더욱 바람직하게 사용할 수 있다.
화합물 [3] 또는 화합물 [3] 의 카르복실기에서의 반응성 유도체가 염을 형성하는 경우의 염에는, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산 등의 무기산과의 염이 포함된다.
또한, 적용하는 방법에 따라서는 탈산제를 사용할 수 있고, 탈산제로는 무기 염기류 또는 유기 염기류가 포함된다.
본 반응은 염기의 존재하에서 또는 이들 염기를 용매로 하여 반응시킴으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
무기 염기의 예시에는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 탄산 알칼리 금속류, 탄산 칼슘 등의 탄산 알칼리 토금속류, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 탄산 수소 알칼리 금속류, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등의 수산화 알칼리 금속류가 포함된다. 유기 염기의 예시에는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 트리 저급 알킬아민류, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등의 3 급 아민류, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등의 아민류, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등이 포함된다. 무엇보다도, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘이 반응 수행에 바람직하다.
본 반응은 용매의 존재하 또는 부재하에서 행해지며, 바람직하게는 용매의 존재하에서 행해진다.
용매의 예시에는 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성 용매이면 제한이 없고, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르 (예를 들어, 아세트산 에틸 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매 및 이들 용매와 물의 조합이 포함된다. 적용하는 방법에 따라 임의의 적당한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 피리딘 등이 바람직하고, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘이 특히 바람직하다. 본 반응은 냉각하 내지 가열하 온도 범위에서 폭넓게 실시할 수 있다. 예를 들어 -10℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 특히 빙냉하 내지 60℃ 에서 바람직하게 실시할 수 있다.
[B 법]
화합물 [4] 와 [5] 로부터 화합물 [1] 을 제조하는 단계는 적당한 용매 중 또는 무용매로 화합물 [4] 와 [5] 의 혼합물을 가열하거나, 또는 트리메틸알루미늄을 이용하여 화합물 [5] 를 대응하는 알루미늄아미드 화합물로 전환한 후, 화합물 [4] 와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 알루미늄아미드를 사용하는 방법이 바 람직하다.
용매의 예시에는 반응에 지장을 초래하지 않는 임의의 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 탄화수소 (예를 들어, 헥산 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매가 포함된다. 적용하는 방법에 따라 임의의 적당한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌, 헥산이 바람직하다.
트리메틸알루미늄과 동일한 방법으로 사용하는 바람직한 시약에는 트리 저급 알킬알루미늄, 디에틸디히드로알루미늄나트륨 등이 포함된다.
본 반응은 냉각하 ∼ 가열하에서 폭넓게 실시할 수 있다. 예를 들어 -10℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 특히 빙냉하 내지 60℃ 에서 바람직하게 실시할 수 있다.
또한, [A] 또는 [B] 법을 실시한 후, 수득한 화합물 [1] 로 나타나는 화합물 중에 더욱 더 반응이 가능한 부분, 예를 들어, 주로 아민의 보호기, 알코올, 페놀성 OH, 에스테르, 카르복실산, 니트로, 할로겐 등이 존재하는 경우, 필요에 따라 이하의 반응(들)을 행하고, 상호 변환함으로써 원하는 화합물 [1] 을 제조할 수 있 다.
필요에 따라 적당히 행해지는 상호 변환 중 알킬화 반응, 환원적 알킬화 반응, 아미드화 반응, 술포닐아미드화 반응, 아릴화 반응, 환원 반응, 탈알킬화 반응, 가수 분해 반응, 4 차 아민화 반응, 아미노기 및 카르복실기의 보호 반응 및 탈보호 반응 등은 다음과 같이 행할 수 있다.
알킬화 반응은 필요에 따라 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 본 반응은 화합물 [1] 에 염기의 존재하 또는 부재하에서, 염화 알킬, 브롬화 알킬, 요오드화 알킬 등의 할로겐화 알킬을 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
사용가능한 염기의 예시에는, 무기 염기나 유기 염기가 포함된다. 무기 염기에는, 탄산 알칼리 금속 (예를 들어, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 탄산 수소 알칼리 금속 (예를 들어, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등), 수산화 알칼리 금속 (예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등) 을 들 수 있다. 유기 염기의 예시에는, 트리 저급 알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3 차 아민 (예를 들어, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등이 포함된다. 특히, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등과 같은 탄산 알칼리 금속류, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 본 반응은 요오드화 리튬, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등의 요오 드화 알칼리 금속류를 첨가해도 되고, 이에 의해 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
반응에 지장을 초래하지 않는 임의의 불활성 용매가 제한없이 이용가능하며, 그의 예시에는 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매가 포함된다. 적용하는 방법에 따라 적당히 선택하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴, 에탄올, 디메틸술폭시드 등이 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에탄올, 및 이들의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
본 반응은 냉각하 내지 가열하의 온도 범위에서 폭넓게 실시할 수 있고, -10℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 바람직하게 실시할 수 있다.
환원적 알킬화 반응은 필요에 따라 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 본 반응은 화합물 [1] 에 적당한 수소화 금속 환원제의 존재하, 또는 금속 촉매 존재하에서의 접촉 수소 환원 조건하에서 대응하는 카르보닐 화합물을 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
상기 반응에서, 임의의 통상적인 수소화 금속 환원제가 특별한 제한없이 사 용될 수 있지만, 아미드 결합 등에 영향을 미치지 않는 환원제 등, 예컨대 수소화 붕소나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨, 시아노 수소화 붕소나트륨 등이 바람직하다.
또한, 본 반응에는 아세트산 등의 유기산류 또는 염산 등의 무기산류를 첨가할 수 있으며, 이들의 첨가에 의해 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
또한, 화합물 [1] 로서 염산 등의 무기산과 염을 형성하고 있는 아민류를 사용하는 경우에는 적당한 중화제, 유기 염기 (예를 들어 트리에틸아민 등) 또는 아세트산 알칼리 금속염 (예를 들어, 아세트산 나트륨 등) 을 첨가해도 되고, 이들의 첨가에 의해 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
반응에 지장을 초래하지 않는 임의의 불활성 용매가 제한없이 이용될 수 있으며, 그의 예시에는 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등) , 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물 등 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매가 포함된다. 적용하는 방법에 따라 적당히 선택하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이 바람직하고, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란이 보다 바람직하다.
본 반응은 냉각하 내지 가열하의 온도 범위에서 폭넓게 실시할 수 있다. 예를 들어 -10℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 특히 빙냉하 내지 실온에서 바람직하게 실시할 수 있다.
또한, 본 반응은 금속 촉매 존재하에서의 접촉 수소 환원 반응에서도 동일하게 행할 수 있다. 금속 촉매의 예시에는 팔라듐-탄소, 백금-탄소, 산화 백금, 레이니 니켈 등이 포함된다.
또한, 본 반응은 아세트산 등의 유기산류 또는 염산 등의 무기산류를 첨가해도 되고, 이들의 첨가에 의해 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
또한, 화합물 [1] 로서 염산 등의 무기산과 염을 형성하고 있는 아민류를 사용하는 경우에는 적당한 중화제, 예를 들어 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 등) 또는 아세트산 알칼리 금속염 (예를 들어, 아세트산 나트륨 등) 을 첨가해도 되고, 이들의 첨가에 의해 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
반응에 지장을 초래하지 않는 임의의 불활성 용매가 제한없이 이용가능하며, 예를 들어 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물 등 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매가 포함된다. 적용하는 방법에 따라 적당히 선택하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등이 바람직하고, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 등이 보다 바람직하다.
본 반응은 냉각하 내지 가열하에서 폭넓게 실시할 수 있다. 예를 들어 -10℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 특히 빙냉하 내지 실온에서 바람직하게 실시할 수 있다.
아미드화 반응은 필요에 따라 통상적인 방법에 따라 행해지는데, 예를 들어 상기 화합물 [2] 와 화합물 [3] 의 반응과 동일하게 행할 수 있다.
술포닐아미드화 반응은 필요에 따라 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 본 반응은 화합물 [1] 에 염기의 존재하 또는 부재하, 치환기를 가져도 되는 알킬술폰산 할로겐화물을 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 행할 수 있다. 반응을 위해, 상기 화합물 [2] 와 화합물 [3] 의 아미드화 반응과 동일한 탈산제, 용매, 및 반응 온도가 이용될 수 있다.
아릴화 반응은 필요에 따라 통상적인 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, 본 반응은 화합물 [1] 에 적당한 염기의 존재하 또는 부재하, 할로겐화 아릴을 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 행할 수 있다.
사용되는 염기에는 무기 염기나 유기 염기가 포함된다. 무기 염기에는 탄산 알칼리 금속 (예를 들어, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 탄산 수소 알칼리 금속 (예를 들어, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등) 이 포함된다. 유기 염기에는, 트리 저급 알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3 차 아민 (예를 들어, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등), 아민 (예를 들어, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등이 포함된다. 특히, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨 등을 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.
본 반응은 용매의 존재하 또는 부재하에서 행해지고, 바람직하게는 용매의 존재하에서 행해진다.
반응에 지장을 초래하지 않는 불활성 용매가 제한없이 사용될 수 있고, 그의 예시에는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매가 포함된다. 무엇보다도, 자일렌, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 에탄올, 부탄올 등이 바람직하고,테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 부탄올이 더욱 바람직하다.
본 반응은 냉각하 내지 가열하에서 폭넓게 실시할 수 있다. 예를 들어 -10℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 특히 실온 내지 반응 혼합물의 비점에서 바람직하게 실시할 수 있다. 또한, 팔라듐 커플링법에 의해 실시해도 된다.
또한, 환원 반응은 필요에 따라 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 본 반응은 화합물 [1] 에 적당한 환원제, 또는 금속 촉매 존재하에 수 소를 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
환원제로는 통상 사용되는 것이면 특별히 제한은 없지만, 수소화 알루미늄리튬, 수소화 붕소리튬, 수소화 붕소나트륨 등의 수소화 금속 환원제나, 아연, 철, 주석 등의 금속 또는 염화 주석 등의 금속염을 바람직하게 사용할 수 있고, 주석 등의 금속 또는 염화 주석 등의 금속염을 보다 바람직하게 사용할 수 있다. 촉매적 수소 첨가 반응에서 임의의 통상적인 금속 촉매가 특별히 제한없이 사용될 수 있으며, 팔라듐-탄소, 레이니 니켈, 레이니 코발트, 산화 백금 등을 바람직하게 사용할 수 있고, 레이니 니켈 등의 금속을 보다 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 적용하는 방법에 따라서는 염산 등의 무기산의 공존하에서 산성 조건 하에 반응시킴으로써, 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
수소화 금속 환원제가 사용되는 반응에서 반응에 지장을 초래하지 않는 임의의 불활성 용매가 제한없이 사용될 수 있으며, 그의 예시에는 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물 등 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매가 포함된다. 적용하는 방법에 따라 적당히 선택하는 것이 바람직하다. 아연, 철, 주석 등의 금속 또는 염화 주석 등의 금속염에 의한 반응에 사용하는 용매에는, 반응에 지장을 초래하지 않는 불활성 용매이면 제한이 없고, 예를 들어 물, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에스테르 (예를 들어, 아세트산 에틸 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등) 등 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매가 포함된다. 적용하는 방법에 따라 적당히 선택하는 것이 바람직하다. 특히, 아세트산 에틸 또는 물, 또는 물과 알코올계 용매, 에테르계 용매, 아미드계 용매, 니트릴계 용매와의 혼합 용매 등이 바람직하다.
금속 촉매 존재하에 수소 첨가 반응이 수행되는 반응에서, 반응에 지장을 초래하지 않는 임의의 불활성 용매가 제한없이 사용될 수 있으며, 그의 예시에는 알코올계 용매, 에테르계 용매, 지방족 탄화수소계 용매, 방향족 탄화수소계 용매, 아미드계 용매, 아세트산 에틸 등의 에스테르계 용매, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산계 용매 등 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매가 포함된다. 적용하는 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.
본 반응은 냉각하 내지 가열하에서 폭넓은 온도 범위에서 실시할 수 있다. 예를 들어 반응을 -10℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 바람직하게 실시할 수 있다.
접촉 수소 환원 반응에서 사용하는 수소의 압력은 통상 약 1 내지 약 100 기압이다.
본 반응의 반응 시간은 사용하는 환원제나 촉매의 활성 및 사용량에 따라 다 르지만, 통상은 약 10 분 내지 24 시간이다.
또한, 탈알킬화 반응은 필요에 따라 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 본 반응은 화합물 [1] 에 적당한 탈알킬화제를 적당한 용매 중 또는 무용매로 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
임의의 통상적인 탈알킬화제가 특별한 제한없이 사용될 수 있고, 그의 바람직한 예시에는, 3브롬화 붕소, 3염화 붕소, 요오드트리메틸실란, 염화 알루미늄 (Ⅲ), 염화 피리디늄 등이 포함되며, 특히 3브롬화 붕소, 요오드트리메틸실란 등이 바람직하다.
반응에 지장을 초래하지 않는 임의의 불활성 용매가 제한없이 사용될 수 있으며, 그의 예시에는 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매가 포함된다. 적용하는 방법에 따라 적당히 선택하는 것이 바람직하다. 본 반응은 냉각하 내지 가열하의 온도 범위에서 폭넓게 실시할 수 있고, 특히 -78℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 바람직하게 실시할 수 있다.
또, 가수 분해 반응은 통상적인 방법에 따라 적당히 행할 수 있다.
또한, 4 차 아민화 반응은 필요에 따라 행해질 수 있다. 상기 반응은 상기 알킬화 반응과 동일하게 행할 수 있다.
또, 아미노기 및 카르복실기의 보호 반응 및 탈보호 반응은 임의의 공지된 방법에 따라 필요에 따라 행해질 수 있다.
[원료 제법 : 화합물 [2] 의 제법]
화합물 [7] 또는 그 카르복실기에서의 반응성 유도체와 화합물 [5] 를 반응시켜 화합물 [6] 을 제조하는 단계는 화합물 [2] 와 [3] 을 반응시키는 단계과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
이어서, 니트로기를 환원하여 화합물 [2] 를 제조하는 단계는 상기 환원 반응과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 [10] 과 화합물 [11] 을 반응시켜 화합물 [9] 를 제조하는 단계는 화합물 [2] 와 [3] 을 반응시키는 단계과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
화합물 [9] 를 분자내 폐환시켜 화합물 [8] 을 얻는 단계는 축합제의 존재하 또는 부재하, 필요에 따라 화합물 [9] 에 활성화제를 사용하여 반응성 유도체로 변환하고, 탈산제의 존재하 또는 부재하에서 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다.
축합제에는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 또는 그 염산염, 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 시아노인산디에틸 (DEPC) 등 통상의 축합제가 바람직하다. 무엇보다도, DCC, EDC 또는 그 염산염이 바람직하다.
화합물 [9] 의 반응성 유도체의 예시에는, 산 할라이드, 혼합산 무수물, 활성 에스테르 등과 같이 축합에 상용되는 것이 포함된다. 화합물 [9] 의 반응성 유도체로의 변환에 사용할 수 있는 활성화제의 예시에는 염화 티오닐, 옥살릴클로라이드 등이 포함된다. 무엇보다도, 산 클로라이드법을 보다 바람직하게 사용 할 수 있다.
또한, 적용하는 방법에 따라서는 탈산제를 사용할 수 있고, 탈산제에는 무기 염기류 또는 유기 염기류가 포함된다.
본 반응은 염기의 존재하에서 또는 이들 염기를 용매로 하여 반응시킴으로써, 반응이 원활하게 진행될 수도 있다.
무기 염기의 예시에는 탄산 알칼리 금속류 (예를 들어, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 탄산 알칼리 토금속 (예를 들어, 탄산 칼슘 등), 탄산 수소 알칼리 금속 (예를 들어, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등), 수산화 알칼리 금속 (예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등) 이 포함된다. 유기 염기애는, 저급 알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3 차 아민 (예를 들어, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등), 아민 (예를 들어, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등이 포함된다. 특히, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘을 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.
본 반응은 용매의 존재하 또는 부재하에서 행해지고, 바람직하게는 용매의 존재하에서 행해진다.
용매의 예시에는 반응에 지장을 초래하지 않는 임의의 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르 (예를 들어, 디에 틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르 (예를 들어, 아세트산 에틸 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴 (예를 드어, 아세토니트릴 등), 디메틸술폭시드, 피리딘, 루티딘 등, 및 필요에 따라 이들 용매의 2 종류 또는 그 이상의 혼합 용매 및 이들 용매와 물의 조합이 포함된다. 적용하는 방법에 따라 적당히 선택하는 것이 바람직하다. 특히, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 피리딘 등이 바람직하고, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘이 보다 바람직하다. 본 반응은 냉각하 내지 가열하의 온도 범위에서 폭넓게 실시할 수 있고, 예를 들어 -10℃ ∼ 반응 혼합물의 비점, 특히 빙냉하 내지 60℃ 에서 바람직하게 실시할 수 있다.
화합물 [8] 에 화합물 [5] 를 반응시켜 화합물 [2] 를 제조하는 단계는 화합물 [4] 와 [5] 를 반응시키는 단계과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
[원료 제법 : 화합물 [4] 의 제법]
화합물 [12] 와 화합물 [3] 또는 그 카르복실기에서의 반응성 유도체를 반응시켜 화합물 [4] 를 제조하는 단계는 화합물 [2] 와 [3] 을 반응시키는 단계과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 본 발명 화합물은 재결정법, 칼럼 크로마토법 등의 유기 합성 화학 분야에서의 공지된 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [1] 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 FXa 저해 작용을 가지므로, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 모르모트 등) 에 대하여 혈전 및 색전에 의해 야기되는 각종 질환, 예를 들어 안정 협심증, 불안정 협심증, 뇌혈전, 뇌경색, 뇌색전, 일과성 뇌허혈발작 (TIA), 지주막하 출혈후의 뇌혈관 연축 등의 허혈성 뇌혈관 장해, 관동맥 혈전 형성에 의한 허혈성 심질환, 울혈성 만성 심부전, 심근경색, 급성 심근경색, 폐경색, 폐색전, 폐혈관 장해, 이코노미클래스 증후군, 신장 질환 (당뇨병성 신증, 만성 사구체신염, IgA 신증 등), 아테롬 경화증을 수반한 혈전 형성, 말초 동맥 폐색증, 말초 정맥 폐색증, 버거병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고 증후군 (DIC), 인공 혈관술후 또는 인공 판막 또는 관절 치환후의 혈전 형성, 간헐성 파행, 경피적 경관식 관동맥 형성술 (PTCA) 또는 경피적 경관식 관동맥 재개통 요법 (PTCR) 등의 혈행 재건후의 혈전 형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS), 다장기 부전 (MODS), 체외 순환시의 혈전 형성, 채혈시의 혈액 응고, 당뇨병성 순환 장해, 이식시의 거절 반응, 이식시의 장기 보호 또는 기능 개선 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은 우수한 FXa 저해 작용을 가짐과 동시에, 독성이 경감되고, 기존 항응고약의 부작용 (출혈 등) 이 거의 나타나지 않는 특징을 갖는다.
또, 분포 용적 (체내 약물량/혈중 농도) 이 작은 FXa 저해제는 인지질증이나 간독성 등의 부작용을 실질적으로 나타내지 않는다. 따라서, 분포 용적이 작은 FXa 저해제, 특히 분포 용적이 0.1 ∼ 3.0L/㎏ 이고, FXa 저해 작용 (IC50) 이 100nM 이하인 FXa 저해제는 인지질증이나 간독성 등의 부작용을 실질적으로 나타내지 않고, 혈전증 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 [1] 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염은 당해 화합물의 치료상 유효량 및 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 의약 조성물로 제제화할 수 있다. 약리학적으로 허용되는 담체로는 희석제, 결합제 (시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비트, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈), 부형제 (젖당, 자당, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비트, 글리신), 활택제 (스테아르산 마그네슘, 탤크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카), 붕괴제 (감자 전분) 및 습윤제 (라우릴 황산 나트륨) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 [1] 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있고, 적당한 의약 제제로서 사용할 수 있다. 경구적으로 투여하는 경우의 적당한 의약 제제로는, 예를 들어 정제, 과립제, 캡슐제, 산제 등의 고체 제제, 또는 용액 제제, 현탁 제제 또는 유화 제제 등을 들 수 있다. 비경구적으로 투여하는 경우의 적당한 의약 제제로는 좌제, 주사용 증류수, 생리 식염수 또는 포도당 수용액 등을 사용한 주사제 또는 점적 제제, 또는 흡입제 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 [1] 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태 또는 질환의 종류·정도에 따라서도 다르지만, 통 상 1 일당 약 0.1 ∼ 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 ∼ 30㎎/㎏ 정도로 하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예, 참고예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메톡시-2-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤즈아미드
Figure 112006020241717-pct00037
참고예 4 에서 수득한 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산 (120㎎) 을 클로로포름 (3㎖) 에 용해하고, 1M 염화 티오닐-클로로포름 용액 (540㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)을 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액에 2-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메톡시벤즈아미드 (111㎎) 및 피리딘 (1㎖) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축한 후, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸 = 1/1 에 이어 아세트산 에틸) 로 정제하여 표제 화합물 (158㎎) 을 얻 었다. APCI-MS M/Z:487/489[M+H]+.
실시예 2: 4-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤조산t-부틸
Figure 112006020241717-pct00038
(1) 4-(t-부톡시카르보닐)-2-니트로벤조산 (1.0g) 을 테트라히드로푸란 (50㎖) 에 용해하고, 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 (0.72g) 을 첨가하였다. 톨루엔을 부어 감압 농축한 후, 수득한 잔류물을 클로로포름 (50㎖) 에 현탁하고, 옥살릴클로라이드 (489㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 수득한 잔류물에 클로로포름 (20㎖) 를 부어 현탁액으로 하였다. 5-클로로-2-아미노피리딘 (480㎎) 및 피리딘 (453㎕) 를 클로로포름 (30㎖) 에 용해한 후 빙냉하고, 상기에서 조제한 현탁액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 8 시간 교반한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 10% 황산 수소 칼륨 수용액, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸 = 4/1) 로 정제하여 4-{[(5-클로로피리 딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-니트로벤조산t-부틸 (803㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:378[M+H]+.
(2) (1) 에서 수득한 4-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-니트로벤조산t-부틸 (3.2g) 을 테트라히드로푸란 (50㎖) 에 용해하고, 레이니 니켈을 첨가하고, 가압 (3 기압) 수소 분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 세라이트로 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름/아세트산 에틸 = 20/1) 로 정제하여 3-아미노-4-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}벤조산t-부틸 (2.3g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:348[M+H]+.
(3) (2) 에서 수득한 3-아미노-4-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}벤조산t-부틸 (278㎎) 을 실시예 1 과 동일한 방법으로 처리함으로써, 표제 화합물 (190㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:557/559[M+H]+.
실시예 3: 4-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤조산
Figure 112006020241717-pct00039
실시예 2 에서 수득한 4-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤조산t-부틸 (293㎎) 을 클로로포름 (10㎖) 에 용해하고, 4 N 염화 수소-디옥산 용액 (10㎖) 를 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 디이소프로필에테르를 붓고, 석출되는 고체를 여과하여 얻고, 표제 화합물 (280㎎) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:499/501[M-H]-.
실시예 4: N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N4,N4-디메틸-2-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)테레프탈아미드
Figure 112006020241717-pct00040
실시예 3 에서 수득한 4-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤조산 (50㎎) 을 피리딘 (1㎖) 에 용해하고, 염산 디메틸아민 (20㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (27㎎) 및 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (40㎎) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축한 후, 수득한 잔류물을 NH- 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸 = 1/1 에 이어 아세트산 에틸) 로 정제하여 표제 화합물 (28㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:528/530[M+H]+.
실시예 5: N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112006020241717-pct00041
(1) 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (3.0g) 을 클로로포름 (25㎖) 에 현탁하고, 옥살릴클로라이드 (1.67㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 수득한 잔류물에 클로로포름 (20㎖) 를 부어 현탁액으로 하였다. 5-클로로-2-아미노피리딘 (1.56g) 및 피리딘 (1.55㎖) 에 클로로포름 (30㎖) 를 첨가한 후 빙냉하고, 상기에서 조제한 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 8 시간 교반한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 희석한 후, 10% 황산 수소 칼륨 수용액, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 n-헥산에 현탁한 후, 여과하여 얻고, 건조시켜 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-니트로-4-( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 (4.73g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:346/348[M+H]+.
(2) (1) 에서 수득한 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (4.73g) 을 실시예 2(2) 와 동일한 방법으로 처리함으로써, 2-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.55g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:316/318[M+H]+.
(3) (2) 에서 수득한 2-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (126㎎) 을 실시예 1 과 동일한 방법으로 처리함으로써, 표제 화합물 (183㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:525/527[M+H]+.
실시예 6: N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112006020241717-pct00042
실시예 5(2) 에서 수득한 2-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (72㎎) 과 참고예 2 에서 수득한 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실산 (63㎎) 을 실시예 1 과 동일한 방법으로 처리함으로써, 표제 화합물 (95㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:509/511[M+H]+.
실시예 7: N-(5-클로로피리딘-2-일)-4,5-디메톡시-2-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤즈아미드
Figure 112006020241717-pct00043
(1) N-(5-클로로피리딘-2-일)-4,5-디메톡시-2-니트로벤즈아미드 (2.73g) 을 실시예 2(2) 와 동일한 방법으로 처리함으로써, 2-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4,5-디메톡시벤즈아미드 (2.53g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:308/310[M+H]+.
(2) 실시예 7(2) 에서 수득한 2-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-4,5-디메톡시벤즈아미드 (123㎎) 을 실시예 1 과 동일한 방법으로 처리함으로써, 표제 화합물 (163㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:517/519[M+H]+.
실시예 8-33
대응하는 아미노 화합물과 카르복실산 화합물을 실시예 1 과 동일한 방법으로 처리함으로써, 하기 표에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006020241717-pct00044
Figure 112006020241717-pct00045
Figure 112006020241717-pct00046
Figure 112006020241717-pct00047
Figure 112006020241717-pct00048
Figure 112006020241717-pct00049
실시예 34: N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)-2-나프토아미드
Figure 112006020241717-pct00050
(1) 2H-나프토[2,3-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 (216㎎) 과 2-아미노-5-클로로피리딘 (202㎎) 의 자일렌 (5㎖) 현탁액을 150℃ 에서 13 시간 교반한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (14.4㎎) 을 첨가하고, 150℃ 에서 추가로 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 수득한 잔류물을 아세트산 에틸에 현탁하고, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸 = 2/1) 로 정제하여 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-나프토아미드 (24㎎) 을 얻었다. APCI-MS m/z:298/300[M+H]+.
(2) 참고예 2 에서 수득한 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실산 (40㎎) 을 클로로포름 (3㎖) 에 용해하고, 염화 티오닐 (15㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 실시예 34(1) 에서 수득한 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-나프토아미드 (31㎎) 및 피리딘 (1㎖) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실산 (43㎎), 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (42㎎) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (56㎎) 을 첨가하고, 실온에서 추가로 12 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거한 후, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸 = 1/1 에 이어 1/4) 로 정제하여 표제 화합물 36㎎ 을 얻었다. APCI-MS M/Z:491/493[M+H]+.
실시예 35: N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)피리딘-2-카르복사미드
Figure 112006020241717-pct00051
참고예 4 에서 수득한 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산 (120㎎) 을 클로로포름 (3㎖) 에 용해하고, 1M 염화 티오닐-클로로포름 용액 (540㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액에 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)피리딘-2-카르복사미드 (99㎎) 및 피리딘 (1㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축한 후, 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸 = 1/1 에 이어 아세트산 에틸) 로 정제하여 표제 화합물 (94㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:458/460[M+H]+.
실시예 36-44
대응하는 아미노 화합물과 카르복실산 화합물을 실시예 35 와 동일한 방법으로 처리함으로써, 하기 표에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006020241717-pct00052
Figure 112006020241717-pct00053
실시예 45: 3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)티오펜-2-카르복실산 메틸
Figure 112006020241717-pct00054
참고예 4 에서 수득한 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산 (1193㎎) 을 염화 티오닐 (10㎖) 에 용해하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비한 후, 클로로포름 (7㎖) 에 용해하였다. 3-아미노티오펜-2-카르복실산 메틸 (79㎎) 을 피리딘 (3㎖) 에 용해한 후, 빙냉하에서, 상기에서 조제한 클로로포름 용액 (1㎖) 을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 21 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸 = 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (188㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:367[M+H]+.
실시예 46-68
대응하는 아미노 화합물과 카르복실산 화합물을 실시예 45 와 동일한 방법으로 처리함으로써, 하기 표에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006020241717-pct00055
Figure 112006020241717-pct00056
Figure 112006020241717-pct00057
Figure 112006020241717-pct00058
Figure 112006020241717-pct00059
Figure 112006020241717-pct00060
실시예 69: N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)티오펜-2-카르복사미드
Figure 112006020241717-pct00061
2-아미노-5-클로로피리딘 (179㎎) 을 클로로포름 (5㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 0.98M 트리메틸알루미늄-헥산 용액 (1.42㎖) 를 적하하였다. 반응액을 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 실시예 45 에서 수득한 3-({[트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥실]카르보닐}아미노)티오펜-2-카르복실산 메틸 (170㎎) 을 첨가하고, 18 시간 가열 환류하였다. 방랭후, 반응액에 10% 염산 (4㎖) 을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시켜 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물 (172㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:463/465[M+H]+.
실시예 70-92
대응하는 에스테르를 실시예 69 와 동일한 방법으로 처리함으로써, 하기 표에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006020241717-pct00062
Figure 112006020241717-pct00063
Figure 112006020241717-pct00064
Figure 112006020241717-pct00065
Figure 112006020241717-pct00066
Figure 112006020241717-pct00067
실시예 93-105
대응하는 아미노 화합물과 참고예 8-11 에서 수득한 카르복실산 화합물을 실시예 1 과 동일한 방법으로 처리함으로써, 하기 표에 기재된 화합물을 얻었다.
Figure 112006020241717-pct00068
Figure 112006020241717-pct00069
Figure 112006020241717-pct00070
참고예 1: 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸
Figure 112006020241717-pct00071
(1) -30℃ 냉각하에서, 메탄올 (1500㎖) 에 염화 티오닐 (254㎖) 를 약 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 종료후, 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 (500.0g) 을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 희석한 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 n-헥산으로 결정화한 후, 여과하여 얻고, 건조시켜 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 디메틸 (545.0g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:201[M+H]+.
(2) 참고예 1(1) 에서 수득한 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 디메틸 (150.0g) 을 테트라히드로푸란 (1500㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액 (149g) 과 물 (13.2g) 의 혼합 용액을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 3.5 시간 교반한 후, n-헥산 (1500㎖) 을 붓고, 석출물을 여과하여 얻었다. 수득한 고체를 빙냉하 진한 염산 (50㎖), 물 (450㎖), 및 클로로포름 (1000㎖) 의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반한 후, 클로로포름층을 분리하여 얻고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 n-헥산으로 결정화한 후, 여과하여 얻고, 건조시켜 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (106.0g) 을 얻었다. ESI-MS/Z:185[M-H]-.
(3) 참고예 1(2) 에서 수득한 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (100.0g) 을 t-부탄올 (1000㎖) 에 용해하고, 디페닐인산아지드 (155g) 및 트리에틸아민 (78.6㎖) 를 첨가한 후, 약 60℃ 에서 1 시간 가열하고, 추가로 17 시간 가열 환류하였다. 방랭후, 반응액에 빙수를 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 메탄올 (250㎖) 에 용해하고 물 (750㎖) 를 첨가한 후, 빙냉하 교반하였다. 0.5 시간후, 석출물을 여과하여 얻고, 물-메탄올 (3 : 1) (1000㎖) 및 n-헥산으로 순차적으로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 117.0g 을 얻었다. APCI-MS M/Z:275[M+H]+.
참고예 2: 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure 112006020241717-pct00072
(1) 참고예 1 에서 수득한 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (234.0g) 을 디옥산 (500㎖) 에 용해하고, 4 N 염화 수소-디옥산 (500㎖) 을 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸에테르에 현탁한 후, 석출물을 여과하여 얻고, 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 메틸·염산염 (121.9g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:158[M+H]+.
(2) 참고예 2(1) 에서 수득한 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 메틸·염산염 (45.31g) 을 디클로로메탄 (1000㎖) 에 현탁하고, 빙냉하에서, 4-클로로부티릴클로라이드 (31.5㎖) 를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (81.5㎖) 의 디클로로메탄 (80㎖) 용액을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 3 시간 교반한 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물에 아세트산 에틸 및 5% 염산을 부어 유기층을 분리하여 얻은 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 활성탄 처리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁하고, 석출물을 여과하여 얻은 후, 건조시켜 트랜스-4-[(4-클로로부타노일)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (38.81g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:262/264[M+H]+.
(3) 60% 유성 수소화 나트륨 (9.60g) 을 N,N-디메틸아세트아미드 500㎖ 에 현탁하고, 빙냉하에서, 참고예 2(2) 에서 수득한 트랜스-4-[(4-클로로부타노일)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (52.32g) 을 조금씩 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 24 시간 교반한 후, 빙냉하에서, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액 및 빙수를 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산 에틸) 로 정제한 후, 잔류물을 n-헥산-디이소프로필에테르에 현탁하였다. 결정을 여과하여 얻은 후, 건조시켜 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실산 메틸 39.20g 을 얻었다. APCI-MS M/Z:226[M+H]+.
(4) 참고예 2(3) 에서 수득한 트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실산 메틸 (39.15g) 을 메탄올 (400㎖) 에 용해하고, 2 N 수산화 나트륨 수용액 (60㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 10% 염산을 부어 반응액을 pH1 ∼ 2 로 하고, 식염으로 포화후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 소량의 아세트산 에틸에 현탁한 후, 디이소프로필에테르를 붓고 결정을 여과하여 얻었다. 디이소프로필에테르로 수회 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (35.94g) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:210[M-H]-.
참고예 3: 트랜스-4-[아세틸(메틸)아미노]시클로헥산카르복실산
Figure 112006020241717-pct00073
(1) 참고예 1 에서 수득한 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (30.00g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (150㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 60% 유성 수소화 나트륨 (5.60g) 을 첨가하였다. 동 냉각하에서, 0.5 시간 교반한 후, 요오드화 메틸 (14.5㎖) 및 메탄올 (0.15㎖) 를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온으로 되돌려 4 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액 및 빙수를 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸 = 10/1 에 이어 7/1) 로 정제하여 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (26.33g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:272[M+H]+.
(2) 참고예 3(1) 에서 수득한 트랜스-4-[(t-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (26.32g) 을 디옥산 (100㎖) 에 용해하고, 4 N 염화 수소-디옥산 용액 (100㎖) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4 시간 교반한 후, 디이소프로필에테르 (500㎖) 를 부었다. 석출물을 여과하여 얻고, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조시켜 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산카르복실산 메틸·염산염 (19.01g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:172[M+H]+.
(3) 참고예 3(2) 에서 수득한 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산카르복실산 메틸·염산염 (18.93g) 을 디클로로메탄 (400㎖) 에 현탁하고, 빙냉하에서, 염화 아세틸 (8.42㎖) 를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (38.1㎖) 의 디클로로메탄 (40㎖) 용액을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 2 시간 교반한 후, 반응액에 5% 염산을 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산 에틸) 로 정제하여 트랜스-4-[아세틸(메틸)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (19.05g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:214[M+H]+.
(4) 참고예 3(3) 에서 수득한 트랜스-4-[아세틸(메틸)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (19.00g) 을 메탄올 (200㎖) 에 용해하고, 2 N 수산화 나트륨 수용액 (60㎖) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙냉하에서, 10% 염산을 부어 반응액을 pH1 ∼ 2 로 하고, 식염으로 포화후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 소량의 아세트산 에틸에 현탁한 후, 디이소프로필에테르를 붓고, 결정을 여과하여 얻었다. 디이소프로필에테르로 수회 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 (16.31g) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:198[M-H]-.
참고예 4: 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산
Figure 112006020241717-pct00074
(1) 60% 유성 수소화 나트륨 (6.80g) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (80㎖) 에 현탁하고, 빙냉하에서, 2-(벤질옥시)에탄올 (12.9g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (50㎖) 용액을 10 분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 반응액을 빙냉하고, 클로로아세트산 (8.13g) 을 조금씩 첨가하고, 실온에서 11 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 수득한 잔류물에 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 진한 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조, 용매를 감압하 증류 제거하여 [2-(벤질옥시)에톡시]아세트산 (18.24g) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:209[M-H]-.
(2) 참고예 4(1) 에서 수득한 [2-(벤질옥시)에톡시]아세트산 (6.51g), 참고예 2(1) 에서 수득한 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 메틸·염산염 (5.27g), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (5.06g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (100㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (7.10g) 과 트리에틸아민 (4.50㎖) 를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 수득한 잔류물에 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸 = 1/1 에 이어 아세트산 에틸) 로 정제하여 트랜스-4-({[2-(2-벤질옥시)에톡시]아세틸}아미노)시클로헥산카르복실산 메틸 (8.24g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:350[M+H]+.
(3) 참고예 4(2) 에서 수득한 트랜스-4-({[2-(2-벤질옥시)에톡시]아세틸}아미노)시클로헥산카르복실산 메틸 (5.09g) 을 아세트산 (150㎖) 에 용해하고, 5% 팔라듐-탄소 (1.01g) 을 첨가하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 2.4 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 트랜스-4-{[(2-히드록시에톡시)아세틸]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 (3.32g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:260[M+H]+.
(4) 참고예 4(3) 에서 수득한 트랜스-4-{[(2-히드록시에톡시)아세틸]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 (1.37g) 을 클로로포름 (15㎖) 에 용해하고, 빙냉하 트리에틸아민 (890㎕) 를 첨가하였다. 이어서, 동 온도에서 염화 메탄술포닐 (450㎕) 를 적하하였다. 반응액을 빙냉하 3 시간 교반한 후, 물로 희석하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 트랜스-4-[({2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}아세틸)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (1.83g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:338[M+H]+.
(5) 참고예 4(4) 에서 수득한 트랜스-4-[({2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}아세틸)아미노]시클로헥산카르복실산 메틸 (1.08g) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (15㎖) 에 용해하고, 빙냉하 60% 유성 수소화 나트륨 (135㎎) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 수득한 잔류물에 물과 과잉의 식염을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸 = 1/1 에 이어 아세트산 에틸) 로 정제하여 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산 메틸 (715㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:242[M+H]+.
(6) 참고예 4(5) 에서 수득한 트랜스-4-(3-옥소모르폴린-4-일)시클로헥산카르복실산 메틸 (500㎎) 을 참고예 2(4) 와 동일한 방법으로 처리함으로써, 표제 화합물 (322㎎) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:226[M-H]-.
참고예 5: 트랜스-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복실산
Figure 112006020241717-pct00075
(1) 참고예 2(1) 에서 수득한 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 메틸·염산염 (5.00g) 을 클로로포름 (60㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 트리에틸아민 (11㎖) 를 첨가하고, 이어서 클로로포름산 2-클로로에틸 (3.3㎖) 의 클로로포름 (10㎖) 용액을 적하하였다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 반응액에 5% 염산을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름-디이소프로필에테르에 현탁하고, 석출물을 여과하여 얻은 후, 건조시켜 트랜스-4-{[(2-클로로에톡시)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 (5.11g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:264/266[M+H]+.
(2) 참고예 5(1) 에서 수득한 트랜스-4-{[(2-클로로에톡시)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 메틸 (3.70g) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (50㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 60% 유성 수소화 나트륨 (630㎎) 을 첨가하고, 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸 = 1/1 에 이어 아세트산 에틸) 로 정제하여 트랜스-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복실산 메틸 (1.83g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:228[M+H]+.
(3) 참고예 5(2) 에서 수득한 트랜스-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)시클로헥산카르복실산 메틸 (1.84g) 을 참고예 2(4) 와 동일한 방법으로 처리함으로써, 표제 화합물 (1.75g) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:212[M-H]-.
참고예 6: 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜탄산
Figure 112006020241717-pct00076
(1) 5-아미노발레르산 (7.35g) 을 메탄올 (50㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 염화 티오닐 (4.9㎖) 를 적하한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 17 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸에테르에 현탁한 후, 석출물을 여과하여 얻고, 5-아미노발레르산 메틸·염산염 (9.93g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:132[M+H]+.
(2) 참고예 6(1) 에서 수득한 5-아미노발레르산 메틸·염산염 (1.68g) 을 클로로포름 (20㎖) 에 현탁하고, 빙냉하에서, 트리에틸아민 (2.54g)을 첨가한 후, 4-클로로부티릴클로라이드 (1.55g) 을 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 2 시간 교반한 후, 반응액에 빙수를 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 5-[(4-클로로부타노일)아미노]펜탄산 메틸 2.34g 을 얻었다. APCI-MS M/Z:236/238[M+H]+.
(3) 참고예 6(2) 에서 수득한 5-[(4-클로로부타노일)아미노]펜탄산 메틸 (2.33g) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (20㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 60% 유성 수소화 나트륨 (0.47g) 을 조금씩 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 20 시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름에 이어 클로로포름/아세트산 에틸 = 20/1) 로 정제하여 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜탄산 메틸 (2.15g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:200[M+H]+.
(4) 참고예 6(3) 에서 수득한 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)펜탄산 메틸 1.00g 을 메탄올 (20㎖) 에 용해하고, 4 N 수산화 나트륨 수용액 (2.5㎖) 를 첨가한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 18 시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 2 N 염산 (5.0㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물 (0.90g) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:184[M-H]-.
참고예 7: 5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜탄산
Figure 112006020241717-pct00077
(1) 참고예 6(1) 에서 수득한 5-아미노발레르산 메틸·염산염 (3.35g), 참고예 4(1) 에서 수득한 [2-(벤질옥시)에톡시]아세트산 (4.63g), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (3.78g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (80㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (5.37g) 및 트리에틸아민 (3.35㎖) 를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 수득한 잔류물을 빙수로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산 수소 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸 = 1/1 에 이어 아세트산 에틸) 로 정제하여 5-({[2-(벤질옥시)에톡시]아세틸}아미노)펜탄산 메틸 (5.56g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:324[M+H]+.
(2) 참고예 7(1) 에서 수득한 5-({[2-(벤질옥시)에톡시]아세틸}아미노)펜탄산 메틸 (5.54g) 을 테트라히드로푸란 (60㎖) 에 용해하고, 20% 수산화 팔라듐-탄소 (0.5g) 을 첨가하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 4 시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 분리한 후, 여과액을 감압하 농축하고, 5-{[(2-히드록시에톡시)아세틸]아미노}펜탄산 메틸 (3.76g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:234[M+H]+.
(3) 참고예 7(2) 에서 수득한 5-{[(2-히드록시에톡시)아세틸]아미노}펜탄산 메틸 (1.17g) 을 클로로포름 (15㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 트리에틸아민 (0.84㎖) 를 첨가하였다. 이어서, 동 온도에서 염화 메탄술포닐 (0.43㎖) 를 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 1 시간 교반한 후, 빙수를 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여 5-[({2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}아세틸)아미노]펜탄산 메틸 (1.51g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:312[M+H]+.
(4) 참고예 7(3) 에서 수득한 5-[({2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}아세틸)아미노]펜탄산 메틸 (1.48g) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (22㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 60% 유성 수소화 나트륨 (0.20g) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 부은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸 = 1/1 에 이어 아세트산 에틸) 로 정제하여 5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜탄산 메틸 (0.93g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:216[M+H]+.
(5) 참고예 7(4) 에서 수득한 5-(3-옥소모르폴린-4-일)펜탄산 메틸 (500㎎) 을 메탄올 (10㎖) 에 용해하고, 수산화 나트륨 (0.40g) 수용액 (2㎖) 를 첨가한 후, 반응액을 실온으로 되돌려 17 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 2 N 염산으로 중화한 후, 감압하 농축하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거함으로써, 표제 화합물 (0.35g) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:200[M-H]-.
참고예 8: 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥산카르복실산
Figure 112006020241717-pct00078
(1) 참고예 1(2) 에서 수득한 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (20.0g) 을 클로로포름 (200㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 염산 디메틸아민 (10.5g), 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (24.7g), 및 트리에틸아민 (26.0g) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하여 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축한 후, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름에 이어 클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥산카르복실산 메틸 (20.1g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:214[M+H]+.
(2) 참고예 8(1) 에서 수득한 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥산카르복실산 메틸 (20.0g) 을 메탄올 (100㎖) 에 용해하고, 수산화 나트륨 (7.50g) 을 물 (40㎖) 에 용해한 용액을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물을 빙수로 희석한 후, 디에틸에테르로 세정하였다. 수득한 수층을 10% 염산으로 산성으로 한 후, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여 수득한 잔류물을 n-헥산에 현탁한 후 여과하여 얻고, 표제 화합물 (15.7g) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:198[M-H]-.
참고예 9: 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복실산
Figure 112006020241717-pct00079
(1) 참고예 1(2) 에서 수득한 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (20.0g) 을 클로로포름 (200㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 피롤리딘 (9.2g), 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (24.7g), 및 트리에틸아민 (13.6g) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축한 후, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름에 이어 클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복실산 메틸 (11.8g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:240[M+H]+.
(2) 참고예 9(1) 에서 수득한 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복실산 메틸 (11.7g) 을 메탄올 (50㎖) 에 용해하고, 수산화 나트륨 (3.95g) 을 물 (20㎖) 에 용해한 용액을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 빙수로 희석한 후, 디에틸에테르로 세정하였다. 수득한 수층을 10% 염산으로 산성으로 한 후, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하고, 수득한 잔류물을 n-헥산에 현탁한 후 여과하여 얻고, 표제 화합물 10.1g 을 얻었다. ESI-MS M/Z:224[M-H]-.
참고예 10: 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산카르복실산
Figure 112006020241717-pct00080
(1) 참고예 1(2) 에서 수득한 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (800㎎) 을 클로로포름 (30㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 모르폴린 (560㎎), 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (1.24g), 및 트리에틸아민 (650㎎) 을 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축한 후, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름에 이어 클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 정제하여 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산카르복실산 메틸 (897㎎) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:256[M+H]+.
(2) 참고예 10(1) 에서 수득한 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산카르복실산 메틸 (860㎎) 을 메탄올 (40㎖) 에 용해하고, 4 N 수산화 나트륨 수용액 (1.68㎖) 를 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물을 빙수로 희석한 후, 10% 염산으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 농축하여 표제 화합물 (638㎎) 을 얻었다. ESI-MS M/Z:240[M-H]-.
참고예 11: 트랜스-4-｛[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복실산
Figure 112006020241717-pct00081
(1) 참고예 1(2) 에서 수득한 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복실산 (8.84g) 을 클로로포름 (100㎖) 에 용해하고, 빙냉하에서, 1-히드록시벤조트리아졸 (7.14g), 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (10.00g), 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (5.33g) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축한 후, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름/메탄올/28% 암모니아수 = 200/10/1) 로 정제하여 트랜스-4-｛[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복실산 메틸 (11.98g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:271[M+H]+.
(2) 참고예 11(1) 에서 수득한 트랜스-4-｛[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복실산 메틸 (6.32g) 을 메탄올 (20㎖) 에 용해하고, 1 N 수산화 나트륨 수용액 (25㎖) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산 (25㎖) 를 첨가한 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 등몰의 식염을 포함하는 조체 (粗體) 로 하여 표제 화합물 (6.71g) 을 얻었다. APCI-MS M/Z:257[M+H]+.
본 발명의 화합물 [1] 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 저독성이고 안전하며, 우수한 FXa 저해 작용을 가지므로, 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 화학식 [1] 의 아미드형 카르복사미드 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112007006823493-pct00082
    [식 중, X 는 식 : -N= 또는 식 : -CH= 로 나타나는 기를 나타내며;
    Y1 및 Y2 는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자 치환 C1-6 알킬기, (C1-6 알콕시)카르보닐기, 카르복실기, (C1-6 알킬)카르바모일기 및 페닐기에서 선택되는 기를 나타내며;
    R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기를 나타내며;
    R2 는 식 : -CO-R21-R22 로 나타나는 기를 나타내며;
    R21 은 C1-6 알킬렌기 또는 C3-7 시클로알칸디일기를 나타내며;
    R22 는 하기 화학식의 기이며:
    Figure 112007006823493-pct00083
    또는
    Figure 112007006823493-pct00084
    [식 중, R23 및 R24 는 동일 또는 상이하며, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노 C1-6 알킬기를 나타내거나; 또는 함께 말단에서 결합하여 인접하는 식 : -N-C(=O)- 로 나타나는 기와 함께 치환되어 있어도 되는 질소 함유 포화 복소환기를 형성하며;
    R25 및 R26 은 동일 또는 상이하며, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노 C1-6 알킬기를 나타내거나; 또는 함께 말단에서 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환되어 있어도 되는 질소 함유 포화 복소환기를 형성한다];
    고리 A 는 방향족 탄화수소환, 단환식 복소방향환 또는 축합 티오펜환을 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    고리 A 가 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 푸란, 티오펜, 피라졸, 벤조티오펜 또는 티에노피리딘인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2 가 하기 화학식의 기이며:
    Figure 112006020241717-pct00085
    또는
    Figure 112006020241717-pct00086
    ;
    R22 가 하기 화학식의 기이며:
    Figure 112006020241717-pct00087
    Figure 112006020241717-pct00088
    또는
    Figure 112006020241717-pct00089
    하기의 기는:
    Figure 112006020241717-pct00090
    하기 화학식의 기인 화합물:
    Figure 112006020241717-pct00091
    Figure 112006020241717-pct00092
    Figure 112006020241717-pct00093
    또는
    Figure 112006020241717-pct00094
    .
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
    R2 가 하기의 기이며:
    Figure 112007006823493-pct00095
    ;
    R22 가 하기의 기이며:
    Figure 112007006823493-pct00096
    Figure 112007006823493-pct00097
    또는
    Figure 112007006823493-pct00098
    ;
    하기의 기가:
    Figure 112007006823493-pct00099
    하기의 기인 화합물:
    Figure 112007006823493-pct00100
    Figure 112007006823493-pct00101
    또는
    Figure 112007006823493-pct00102
    [식 중, Y1 및 Y2 가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 카르복실기에서 선택되는 기이다].
  5. 제 4 항에 있어서, 하기의 기가:
    Figure 112006020241717-pct00103
    하기의 기인 화합물:
    Figure 112006020241717-pct00104
    Figure 112006020241717-pct00105
    또는
    Figure 112006020241717-pct00106
    .
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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