KR100763294B1

KR100763294B1 - 카르바모일-타입 벤조푸란 유도체

Info

Publication number: KR100763294B1
Application number: KR1020067005827A
Authority: KR
Inventors: 다카유키 가와구치; 히데노리 아카츠카; 마사미치 모리모토; 다츠야 와타나베; 도루 이이지마; 준 무라카미
Original assignee: 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2007-10-04
Also published as: MY139258A; RU2319700C1; WO2005030759A1; ZA200602130B; CA2539471A1; CN100430392C; AU2004276127A1; AU2004276127B2; JP4277022B2; US20060247273A1; KR20060073963A; AR046027A1; TW200524915A; IL174187A0; JPWO2005030759A1; NO20061831L; BRPI0414597A; US7605158B2; CN1856488A; EP1666478A1

Abstract

FXa 억제제와 같은 약물로서 유용한, 화학식 1 로 표시되는 카르바모일-유형 벤조푸란 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염: 1 (식 중, Z 는 화학식 2 로 표시되는 기 등): 2 (A 는 자유 단일 결합 등; Y 는 시클로알칸디일 등; R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 저급 알킬 등; R¹ 은 할로게노 등; 고리 B 는 화학식 3 으로 표시됨): 3 은 치환될 수 있는 벤젠 고리; 및 R³ 는 수소 등.

[2]

Description

카르바모일-타입 벤조푸란 유도체 {CARBAMOYL-TYPE BENZOFURAN DERIVATIVES}

본 발명은 약제, 특히 활성 혈액 응고 인자 X (이하, "FXa" 로 칭함) 의 억제제로서 유용한 카르바모일-타입 벤조푸란 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

최근에, 생활 습관의 서양화 및 인구 노화로 인해 심근경색증, 뇌경색증 및 말초동맥 혈전증과 같은 혈전성 질병이 매년 증가하며, 그의 치료의 사회적 중요성이 더욱 증가해 왔다.

혈전색전성 질병의 치료요법 중, 항응고요법뿐만 아니라 섬유용해요법 및 항혈소판요법이 혈전증의 치료 및 예방을 위한 의학적 치료요법에 포함된다 (Sogorinsho 41:2141-2145, 1989). 특히, 만성 투여에 입증될 수 있는 안정성 및 항응고 활성의 신뢰성 있고 적절한 발현이 혈전증의 예방에 필수적이다. 쿠마린 (coumarin) 유도체, 특히 와파린 (warfarin) 포타슘이 흔히 경구 사용가능한 항응고제로 전세계적으로 사용되어 왔다. 그러나, 작용 기작으로부터의 특성에 기인하여, 이는 약물 효능이 나타나기까지 긴 시간을 필요로하며, 매우 긴 혈중 반감기를 가지나, 약물 효능의 발현을 위한 농도 범위는 비교적 좁으며, 또한 개인별로 유효량에서 상당한 차이를 나타낸다. 이러한 이유들 때문에, 항응고제 능력 은 거의 제어될 수 없다 (Journal of Clinical Pharmacology, 1992, vol. 32, pp. 196-209; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1991, vol. 324, no. 26, pp. 1865-1875). 부가적으로, 출혈 위험, 메스꺼움, 구토, 설사, 탈모 등과 같은 약물 부작용이 있을 수 있고, 따라서 그의 임상적 적용이 매우 어려우며, 유용하고 취급하기 쉬운 항응고제의 개발이 요구되어 왔다.

추가적으로, 혈액 응고 능력의 향상은 불안정성 협심증, 뇌경색증, 뇌색전증, 심근경색증, 폐경색증, 폐색전증, 버거스씨병, 심부정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 인공 심장판막 이동 후의 혈전형성, 혈액 순환 재건 후의 재폐색 및 체외 순환 중 혈전형성 등의 중요한 원인성 요소 중 하나이다. 따라서, 적은 부작용과 함께, 양호한 용량 반응 및 낮은 출혈의 위험성을 나타내며, 경구 투여에 의해 충분한 효과를 발휘하는, 뛰어난 항응고제가 요망되어 왔다 (Thrombosis Research, 1992, vol. 68, pp. 507-512).

트롬빈은 응고 캐스케이드의 최종 단계인, 피브리노겐의 피브린으로의 전환에만 관여하는 것이 아니라, 혈액 혈소판의 활성 및 응집에도 깊이 관여하며 (Matsuo, O., "t-PA and Pro-UK", Gakusaikikaku, 1986, pp. 5-40), 그의 억제제는 새로운 약품의 개발의 표적으로서 오랫동안 항응고제의 연구의 중심에 있었다. 그러나, 트롬빈 억제제는 경구 투여시 낮은 생체이용율을 나타내며, 또한 부작용의 하나로서 출현소인과 같은 안전성에 관한 결점이 있다 (Biomedica Biochimica Acta, 1985, Vol. 44, p.l2Ol-l2lO).

FXa 는 외인성 또는 내인성 응고 캐스케이드 반응 모두의 공통된 경로의 위 치에 있는 중요한 효소이다. FXa 는 응고 캐스테이드 내의 트롬빈으로부터의 상류에 위치한다. 따라서, FXa 의 억제는 트롬빈의 억제와 비교하여 응고 시스템의 억제에 보다 효과적이며 특이적일 수 있다 (Thrombosis Research, 1980, Vol. 19, pp. 339-349).

따라서, FXa 를 억제하고 뛰어난 효소 선택성 및 높은 생체이용율을 나타내는 물질은 현존하는 항응고제와 비교하여, 긴 시간 동안 그의 항응고 활성의 제어를 겪으며, 경구 투여시 우수한 치료 효과를 나타내는 것으로 예상된다. 따라서, 경구 투여에 순응시킨 신규한 FXa 억제제의 개발이 진정으로 요구되어 왔다.

FXa 에 억제 효과를 갖는 공지된 화합물의 예는 혈전증의 예방 또는 치료에 유용한 티오벤즈아미드 화합물을 포함한다 (WO99/42439).

하기의 벤조푸란 화합물 또한 공지되어 있지만 (Indian Journal of Hetero Cyclic Chemistry, 1994, Vol. 3, pp. 3247-3252), 상기 문헌은 FXa 에 대한 상기 화합물의 억제 효과에 대해 언급하지 않는다.

활성 림프구의 성장 억제 활성을 가지며 자가면역성 질병 예방 또는 치료를 위한 약품으로 유용한 하기 화학식의 축합 이환식 아미드 화합물 또한 공지되어 있다 (WO02/12189):

WO02/12189 는 FXa 에 대한 억제 효과에 대해서도 언급하지 않는다. 팜플렛 상에, 푸란 및 피리딘의 축합 고리를 가지며 고리에 아미드 및 카르바모일기가 2치환된 화합물이 개시되어 있다; 그러나, 상기 화합물은 모두 카르바모일기의 질소 원자 상에 벤젠 고리를 가지며, 상기 벤젠 고리는 동시에 X 및 Y 로 치환된다.

발명의 개시

본 발명은 FXa 에 뛰어난 억제 효과를 갖는 신규한 카르바모일-타입 벤조푸란 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명자들은 집약적인 연구에 의해 하기 화학식의 카르바모일-타입 벤조푸란 유도체가 경구 투여시 긴 시간 동안, 뛰어난 FX-억제 활성 및 항응고제 활성을 제어할 수 있는 유리한 특징을 갖는다는 것을 발견하였고, 본 발명을 확립했다.

즉, 본 발명은 하기와 같다:

1. 하기 화학식 1 의 카르바모일-타입 벤조푸란 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

[화학식 1]

{식 중, 고리 Z 은 하기 화학식의 기이며:

A 는 단일 결합 또는 화학식 -NH- 의 기이며;

Y 는 저급 알킬렌기, 시클로알칸디일기, 페닐기 또는 포화 헤테로환형기이며;

R⁴ 및 R⁵ 는 동일하거나 상이하며, 각각이 수소 원자, 임의 치환된 저급 알킬기 또는 임의 치환된 포화 헤테로환형기이거나, R⁴ 및 R⁵ 는 말단에서 함께 결합하여 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-함유 포화 헤테로환형기를 형성하며;

R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 1 내지 2 개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기이며;

하기 화학식의 고리 B 는 임의 치환된 벤젠 고리이며;

R³ 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다}.

2. 상기 1 에 있어서, 고리 Z 이 하기 화학식의 기인 화합물:

3. 상기 2 에 있어서, R⁴ 또는 R⁵ 에 대해 "임의 치환된 저급 알킬기" 가 비치환된 저급 알킬기, 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 히드록실기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기 또는 피리딜기로 치환된 저급 알킬기이며;

R⁴ 또는 R⁵ 에 대한 "임의 치환된 포화 헤테로환형기" 가 테트라히드로피라닐이며;

R⁴, R⁵및 인접한 질소 원자로부터 형성되는 "임의 치환된 질소-함유 포화 헤테로환형기" 는 R⁴ 및 R⁵가 말단에서 함께 결합되는 경우, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 히드록시기로 치환된 피롤리디닐기, 티오모르폴리닐기, 피페리딜기, 히드록실기로 치환된 피페리딜기, 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기, 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜기, 저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기, 저급 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 피롤리디닐기, 1 또는 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 피페리딜기, 옥소피롤리디닐기, 옥소모르폴리닐기, 옥소티오모르폴리닐기, 옥소피페리딜기, 옥소피페라지닐기, 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 피페리딜기; 및

Y 에 대한 "포화 헤테로환형기" 가 피페리딜기인 화합물.

4. 상기 3 에 있어서, 고리 B 가 할로겐 원자, 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 임의 치환된 저급 알콕시기, 임의 치환된 포화 헤테로환형기로 치환된 옥시기, 치환된 카르보닐기, 임의 치환된 아미노기, 니트로기, 시아노기, 4,5-디히드로옥사졸릴기 및 하기 화학식의 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개로 임의 치환된 벤젠 고리인 화합물.

5. 상기 4 에 있어서, 하기와 같은 화합물로서,

고리 B 에 대한 치환체로서 "임의 치환된 저급 알킬기" 가 하기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 저급 알킬기이며;

(1) 저급 알콕시카르보닐기,

(2) 카르복시,기,

(3) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬기, (c) 히드록시-저급 알킬기, (d) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노알킬기, 및 (e) 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 카르바모일기,

(4) 모르폴리닐기로 치환된 카르보닐기,

(5) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,

(6) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,

(7) 히드록시기-치환된 피페리딜기로 치환된 카르보닐기,

(8) 히드록시기, 및

(9) 피롤리디닐카르보닐기;

고리 B 에 대한 치환체로서 "임의 치환된 저급 알콕시기" 가 하기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 저급 알콕시기이며:

(1) 카르복실기,

(2) 저급 알콕시카르보닐기,

(3) 저급 알콕시기,

(4) 히드록시기,

(5) 1 내지 2 개의 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 아미노옥시기,

(6) 저급 알콕시기로 임의 치환된 저급 알콕시기,

(7) 모르폴리닐기, 피페리딜기 또는 피롤리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기,

(8) 히드록시피페리딜기로 치환된 카르보닐기,

(9) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,

(10) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,

(11) 저급 알킬 피페라지닐기로 치환된 카르보닐기,

(12) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시카르보닐기, 및 (c) 저급 알카노일기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의 치환된 아미노기,

(13) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬기, (c) 히드록시-저급 알킬기, 및 (d) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 카르바모일기; 및

(14) 화학식 -O-NH-C(=NH)NH₂ 의 기;

고리 B 에 대한 치환체로서 "임의 치환된 포화 헤테로환형기로 치환된 옥시기" 가 방향족 탄화수소기로 임의 치환된 포화 헤테로환형기로 치환된 옥시기이며;

고리 B 에 대한 치환체로서 "치환된 카르보닐기" 가 하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기이며:

(1) 저급 알콕시기,

(2) 히드록시기,

(3) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬기, (d) 히드록시-저급 알킬기, (e) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기, (f) 방향족 탄화수소기로 치환된 저급 알킬기, 및 (g) 피리딜기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의 치환된 아미노기,

(4) 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기 또는 티오모르폴리닐기,

(5) 히드록시피페리딜기,

(6) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜기,

(7) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 및

(8) 저급 알킬-피페라지닐기;

고리 B 에 대한 치환체로서 "임의 치환된 아미노기" 가 하기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의 치환된 아미노기인 화합물:

(1) 저급 알킬기,

(2) 저급 알콕시-저급 알킬기,

(3) 히드록시-저급 알킬기,

(4) 저급 알카노일기,

(5) 저급 알콕시-저급 알카노일기,

(6) 히드록시-저급 알카노일기,

(7) 저급 알카노일옥시기로 치환된 저급 알카노일기,

(8) (a) 저급 알킬기 및 (b) 저급 알카노일기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의 치환된 아미노기로 치환되는 저급 알카노일기,

(9) 저급 알콕시카르보닐기,

(10) 방향족 탄화수소기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기,

(11) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기,

(12) 저급 알킬설포닐기, 및

(13) 모르폴리닐기로 치환된 저급 알킬설포닐기.

6. 상기 5 에 있어서, 고리 B 가 비치환된 벤젠 고리인 화합물.

7. 상기 5 에 있어서, 하기와 같은 화합물로서,

고리 Z 가 하기 화학식의 기이며:

화학식

가

이며;

R¹ 이 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이며;

R² 가 하기로부터 선택되는 기이며:

A) 수소 원자, 시아노기, 아미노기, 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기, 히드록시기;

B) 하기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 저급 알킬기:

(1) 저급 알콕시카르보닐기,

(2) 카르복시기,

(3) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬기, (c) 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, (d) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기, 및 (e) 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 카르바모일기,

(4) 모르폴리닐기로 치환된 카르보닐기,

(5) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,

(6) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,

(7) 히드록시기-치환된 피페리딜기로 치환된 카르보닐기,

(8) 히드록시기, 및

(9) 피롤리디닐카르보닐기;

C) 하기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 저급 알콕시기:

(1) 카르복시기,

(2) 저급 알콕시카르보닐기,

(3) 저급 알콕시기,

(4) 히드록시기,

(6) 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기,

(8) 히드록시피페리딜기로 치환된 카르보닐기,

(9) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기,

(10) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,

(11) 저급 알킬 피페라지닐기로 치환된 카르보닐기,

(13) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시-저급 알킬기, (c) 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 및 (d) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 카르바모일기, 및

(14) 화학식 -O-NH-C(=NH)NH₂ 의 기; 또는

(D) 하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기:

(1) 저급 알콕시기,

(2) 히드록시기,

(5) 히드록시피페리딜기,

(6) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜기,

(7) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 및

(8) 저급 알킬피페라지닐기;

A 가 단일 결합이며;

R³ 가 수소 원자인 화합물.

8. 상기 7 에 있어서, R² 가 하기로부터 선택되는 화합물:

(1) 수소 원자,

(2) 시아노기,

(3) 1 내지 2 개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기,

(4) 히드록시기,

(5) 저급 알콕시기,

(6) 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기,

(7) 히드록시기로 치환된 저급 알콕시기,

(8) 1 내지 2개의 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알콕시기,

(9) 저급 알콕시카르보닐기,

(10) 카르복시기,

(11) (a) 저급 알킬기, (b) 히드록시-저급 알킬기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬기, 및 (d) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 카르보닐기,

(12) 모르폴리닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페리딜카르보닐기 또는 티오모르폴리닐카르보닐기,

(13) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기, 또는 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기,

(14) 저급 알킬기,

(15) 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 저급 알킬기,

(16) 카르복시-저급 알킬기,

(17) (a) 저급 알킬기, (b) 히드록시-저급 알킬기, (c) 저급 알콕시-저급 알킬기, 및 (d) 1 내지 2 개의 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 카르바모일기로 치환된 저급 알킬기,

(18) 모르폴리닐카르보닐기로 치환된 저급 알킬기,

(19) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜카르보닐기로 치환된 저급 알킬기, 또는 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐카르보닐기로 치환된 저급 알킬기,

(20) 히드록시-저급 알킬기, 및

(21) 피롤리디닐카르보닐기로 치환된 저급 알킬기.

9. 상기 7 에 있어서, R² 가 하기로부터 선택되는 기인 화합물:

(1) 수소 원자,

(2) (a) 저급 알킬기 및 (b) 저급 알콕시-저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 카르보닐기,

(3) 저급 알콕시카르보닐기,

(4) 모르폴리닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 피페리딜카르보닐기 또는 티오모르폴리닐카르보닐기,

(5) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기로 치환된 저급 알킬기,

(6) 카르복시-저급 알킬기,

(7) 모르폴리닐카르보닐기로 치환된 저급 알킬기,

(8) 히드록시-저급 알킬기,

(9) 피롤리디닐카르보닐기로 치환된 저급 알킬기, 및

(10) (a) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기 및 (b) 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의 치환된 카르바모일기로 치환된 저급 알킬기.

10. 상기 7 에 있어서, R² 가 하기로부터 선택되는 기인 화합물:

(1) 수소 원자,

(2) 히드록시-저급 알킬기,

(3) 카르복시-저급 알킬기,

(4) 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기;

(5) (a) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기, 및 (b) 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기;

(6) (a) 저급 알콕시-저급 알킬기 및 (b) 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 카르바모일기;

(7) (a) 저급 알콕시-저급 알킬기 및 (b) 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되는 카르바모일기로 치환된 저급 알킬기;

(8) (a) 1 내지 2개의 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기 및 (b) 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 카르바모일기,

(9) (a) 1 내지 2개의 알킬기로 임의 치환된 아미노-저급 알킬기 및 (b) 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 카르바모일기로 치환된 저급 알킬기,

(10) 피롤리디닐카르보닐기로 치환된 저급 알킬기; 및

(11) (a) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기 및 (b) 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의 치환된 카르바모일-저급 알킬기.

11. 하기 화학식의 화합물:

{식 중, X 가 화학식 -N= 또는 -CH= 의 기이며;

A 가 단일 결합 또는 화학식 -NH- 의 기이며;

Y 가 저급 알킬렌기, 시클로알칸디일기, 페닐기 또는 포화 헤테로환형기이며;

R⁶ 이 카르복시기에 대한 보호기이며;

R¹ 이 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 또는 1 내지 2개의 알킬기로 임의 치환된 아미노기이며;

하기 화학식의 고리 B 가 임의 치환된 벤젠 고리이며;

R³ 이 수소 원자 또는 저급 알킬기이다}.

12. 하기 화학식의 화합물:

{식 중, X 가 화학식 -N= 또는 -CH= 의 기이며;

A 가 단일 결합 또는 화학식 -NH- 의 기이며;

Y 가 저급 알킬렌기, 시클로알칸디일기, 페닐기 또는 포화 헤테로환형기이며,

R¹ 이 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 또는 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기이며;

하기 화학식의 고리 B 가 임의 치환된 벤젠 고리이며;

R³ 이 수소 원자 또는 저급 알킬기이다}.

13. 상기 11 또는 12 에 있어서,

화학식

가

인 화합물.

14. 상기 5 에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식의 기인 화합물:

{R¹ 은 할로겐 원자이며;

R³ 은 수소 원자이며;

화학식

는

이며;

R² 는 하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기이며:

(1) 저급 알콕시기,

(2) 히드록시기,

(5) 히드록시피페리딜기,

(6) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜기,

(7) 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 및

(8) 저급 알킬-피페라지닐기;

A 는 단일 결합이며;

Y 는 시클로헥산디일기이며;

R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 저급 알킬기이거나, R⁴, R⁵및 인접한 질소 원자는 R⁴ 및 R⁵ 가 말단에서 함께 결합되는 경우, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 히드록시기로 치환된 피롤리디닐기, 티오모르폴리닐기, 피페리딜기, 히드록실기로 치환된 피페리딜기, 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기, 히드록시-저급 알킬기로 치환된 피페리딜기, 저급 알킬기로 치환된 피페라지닐기, 저급 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 피롤리디닐기, 1 또는 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 피페리딜기, 옥소피롤리디닐기, 옥소모르폴리닐기, 옥소티오모르폴리닐기, 옥소피페리딜기, 옥소피페라지닐기, 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 피페리딜기를 형성한다}.

15. 상기 14 에 있어서, 하기와 같은 화합물로서,

R² 가 하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기이며:

(1) (a) 저급 알킬기, (b) 저급 알콕시, (c) 저급 알콕시-저급 알킬기, (d) 히드록시-저급 알킬기, (e) 1 내지 2개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬기, (f) 방향족 탄화수소기로 치환된 저급 알킬기, 및 (g) 피리딜기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 임의 치환된 아미노기, 및

(2) 모르폴린-4-일기, 피롤리딘-l-일기, 피페리딘-1-일기 및 피페라진-1-일기 또는 티오모르폴린-4-일기;

R⁴ 및 R⁵ 가 독립적으로 저급 알킬기이거나,

R⁴, R⁵ 및 인접한 질소 원자가, R⁴ 및 R⁵ 가 말단에서 함께 결합하는 경우, 피롤리딘-4-일기를 형성하는 화합물.

16. 상기 15 에 있어서,

화학식

가

인 화합물:

{R² 는 하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기이다:

(1) (a) 저급 알킬기 및 (b) 저급 알콕시-저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의 치환된 아미노기, 및

(2) 모르폴린-4-일기}.

17. 메틸 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-카르보닐)아미노]벤조푸란-5-카르복실레이트;

메틸 [2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-l-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}-아미노)벤조푸란-5-일]아세테이트;

N²-(5-클로로피리클린-2-일)-N⁵,N⁵-디메틸-3-({[트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)-벤조푸란-2,5-디카르복사미드;

N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[(5-모르폴린-4-일-5-옥소펜타노일)아미노]벤조푸란-2-카르복사미드;

2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]-벤조푸란-5-카르복시산;

N²-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N⁵,N⁵-디메틸벤조푸란-2,5-디카르복사미드;

트랜스-N'-[2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)벤조푸란-3-일]-N,N-디메틸-시클로헥산-l,4-디카르복사미드,

또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

18. 상기 1 내지 17 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물.

19. 상기 1 내지 17 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을, 그를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈전증 치료 방법.

20. 상기 1 내지 17 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 혈전증을 앓는 환자의 치료에 있어서 이를 필요로 하는 환자에서 사용하는 용도.

본 발명을 수행하기 위한 최적의 방법

본 발명의 화합물 1 은 하기에 상세하게 설명될 것이다.

여기에 기술된 식의 정의에 사용된 용어 "저급" 은 달리 기재되지 않는한, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄소 사슬이다.

따라서, "저급 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸-프로필 등을 포함한다. 그중에서도, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 흔히 사용된다.

용어 "저급 알콕시기" 는 산소 원자가 상기 언급된 알킬기에 결합된 치환체를 의미한다. 그중에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시기가 흔히 사용된다.

"저급 알킬렌기" 의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬 알킬렌기, 특히 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라-메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함한다.

"저급 알카노일기" 의 예는 저급 카르복시산의 카르복시기로부터 "OH" 기를 제거하여 형성되는 알카노일기를 포함한다. 특히, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등이 흔히 사용된다.

"포화 헤테로환형기" 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함하는 포화 헤테로환형기, 바람직하게는, 축합 고리를 포함하며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4- 내지 14-원 헤테로환형기를 의미한다. 특정한 예는 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, l,3-디옥사닐 등을 포함한다. 특히, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐이 흔히 사용된다. 추가적으로, 그들은 Y 기에 대해 사용될 경우 2가 기로 사용된다.

"질소-함유 포화 헤테로환형기" 는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 고리를 의미하며, 상기 고리는 축합 고리를 포함하며, 질소 원자 이외에, 산소 원자 및/또는 황 원자, 바람직하게는 헤테로 원자로서 오로지 질소 원자 또는 질소 원자 및 산소 원자 모두를 함유하는 4 내지 14-원 포화 헤테로환형기를 포함할 수 있다. 그의 예는 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 등을 포함하며, 특히 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 및 모르폴리닐이 흔히 사용된다.

"할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 포함한다. 특히, 불소, 염소 또는 브롬 원자가 흔히 사용된다.

"시클로알칸디일기" 의 예는 3- 내지 7-원 시클로알칸디일기 예컨대 1,4-시클로헥산디일기를 포함한다.

"방향족 탄화수소기" 의 예는 페닐기 및 나프틸기를 포함하며, 페닐기가 흔히 사용된다.

화합물 1 의 약학적으로 허용되는 염은 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염; 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 등과의 염; 산성 아미노산 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염; 금속 예컨대 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등과의 염; 유기 염기 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등과의 염; 염기성 아미노산 예컨대 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물 1 은 4차 암모늄염의 형태일 수 있으며, 그러한 4차 암모늄염은 본 화합물 1 의 범위 내에 포함된다.

추가적으로, 본 발명의 화합물 1 은 분자내 염, 수화물, 용매화물 또는 결정성 다형태 등을 포함한다.

또한, 화합물 1 이 비대칭 탄소 원자(들) 을 갖는 경우, 이는 광학 이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 추가적으로, 화합물 1 은 이중 결합 및/또는 2개 이상의 치환체를 갖는 시클로알칸디일기가 부착된 고리를 갖는 경우, 이는 시스 또는 트랜스의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.

부가적으로, 본 발명의 화합물 1 은 상기 언급된 화합물의 약물전구체를 포함한다. 약물전구체의 예는 상기 화합물 1 의 카르복시기 또는 아미노기와 같은 관능기를 통상적인 보호기로 보호하여 제조되는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.

[과정 A]

본 발명의 화합물 1 중, A 가 단일 결합인 화합물, 즉, 하기 화학식 1-A 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바과 동일하다} 은 하기 화학식 2 의 아미노 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다} 을 화학식 3-A1 의 카르복시산 화합물:

HOOC-Y-CO-N(N⁴)(R⁵) [3-A1]

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다} 또는 그의 카르복시기에서 그의 반응성 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다.

[과정 B]

화합물 1-A 는 또한 화합물 2 를 하기 화학식 3-A2 의 화합물:

H0OC-Y-COOR⁶ [3-A2]

{식 중, R⁶ 는 카르복시기에 대한 보호기이며 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다} 또는 그 카르복시기에서 그의 반응성 유도체와 반응시켜, 하기 화학식 2-A1 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다} 을 수득하고, 카르복시기에 대한 보호기를 제거하여 하기 화학식 2-A2 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다} 을 수득하고, 화합물 2-A2 를 화학식 3-A3 의 화합물:

HN(R⁴)(R⁵) [3-A3]

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다} 과 반응시켜 제조될 수 있다.

[과정 C]

본 발명의 화합물 1 중, A 가 화학식 -NH- 의 기인 것, 즉, 하기 화학식 1-B 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다} 은 상기 언급된 화합물 2 를 하기 화학식 3-B1 의 화합물:

H₂N-Y-COOR⁶ [3-B1]

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다} 및 하기 화학식 3-B2 의 화합물:

L¹-CO-L² [3-B2]

{식 중, L¹ 및 L² 는 동일하거나 상기하며 각각이 이탈기이다} 과 반응시켜, 하기 화학식 2-B1 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다} 을 수득하고, 카르복시기의 보호기를 제거하여 하기 화학식 2-B2 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일하다} 을 수득하고, 화합물 2-B2 를 화합물 3-A3 과 반응시켜 제조될 수 있다.

화학식 1 은 또한 필요에 따라 상호 전환을 통해 제조될 수 있으며, 결과적으로 수득되는 화합물 1-A 또는 1-B 의 치환체(들)은, 알킬화, 환원 알킬화, 아미드화, 설포닐아미드화, 환원, 탈알킬화, 가수분해, 4차 아민화, 포르밀화, 아미노 또는 카르복시기의 보호 또는 탈보호 등에 의한 상호 전환을 통해 화합물 1 로 충분히 전환된다.

[출발 물질을 위한 제조 과정: 화합물 2 의 제조]

화합물 2 는 하기를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

하기 화학식 10 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다} 의 알데하이드기를 시아노기로 전환하여, 하기 화학식 9 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다} 을 수득하고, 화합물 9 를 하기 화학식 8 의 화합물:

{식 중, L³ 은 이탈기이며, P¹ 은 카르복시기에 대한 보호기이다} 과 반응시켜, 화학식 7 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다} 을 수득하고, 화합물 7 의 보호기 P¹ 을 제거하여, 화학식 6 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다} 을 수득하고, 화합물 6 을 필요에 따라, 그의 카르복시기에서 반응성 유도체로 전환한 후, 화학식 5의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다} 과 반응시켜, 화학식 4 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다} 을 수득하고, 화합물 4 를 고리화시킴.

추가적으로, 화합물 4 는 또한 화학식 9 의 화합물을 하기 화학식 12 의 화합물:

{식 중, L⁴ 는 이탈기이며, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같다} 과 반응시켜 제조될 수 있다.

화합물 4 는 또한 하기 화학식 13 의 화합물:

{식 중, L⁵ 는 이탈기이며, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같다} 을 하기 화학식 14 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다} 과 반응시켜 제조될 수 있다.

추가적으로, 하기 화학식 10 의 화합물은 하기 화학식 11 의 화합물:

{식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다} 을 포밀화하여 제조될 수 있다.

상기 과정 A~C 는 하기의 방식으로 수행될 수 있다.

[과정 A]

화합물 2 및 화합물 3-A1 또는 그의 반응성 유도체를 그 카르복시기에서 사용하여 화합물 1-A 가 제조되는 반응은 아미드화를 위한 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 즉, 상기 반응은 화합물 2 를 화합물 3-A1 또는 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과, 축합 제제의 존재 또는 부재 하, 및 필요에 따라, 산 포집제의 존재 하에서, 적절한 용매 중에 반응시켜 수행될 수 있다.

축합 제제는 통상적인 제제, 예컨대 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 또는 그의 히드로클로리드, 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 디에틸 시아노포스포네이트 (DEPC) 등을 포함한다. 특히, DCC, EDC 또는 그의 히드로클로리드가 바람직하다.

화합물 3-A1 의 반응성 유도체의 예는 산 할라이드, 혼합 무수물, 반응성 에스테르 등과 같은 통상적으로 사용되는 것들을 포함한다. 화합물 3-A1 을 그의 반응성 유도체로 전환하기 위해 사용될 수 있는 활성화제의 예는 티오닐 클로리드, 티오닐 브로미드, 옥살릴 클로리드, N-히드록실아민 예컨대 1-히드록시석신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등 및 p-니트로페놀과 같은 페놀 등을 포함한다. 특히, 티오닐 클로리드, 옥살릴 클로리드, 1-히드록시석신이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸이 바람직하다. 산 클로리드 방법이 특히 바람직하다.

화합물 3-A1 또는 화합물 3-A1 의 반응성 유도체의 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 등과의 염을 포함한다. 산 포집제 또한 사용될 방법에 따라 사용가능하며, 이는 무기 또는 유기 염기를 포함한다.

이 반응은 염기의 존재 하에서 수행되거나, 그러한 염기를 용매로 사용하여 촉진될 수 있다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 카르보네이트류 (소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등), 알칼리 토금속 카르보네이트류 (칼슘 카르보네이트 등), 알칼리 금속 수소 카르보네이트류 (소듐 수소 카르보네이트, 포타슘 수소 카르보네이트 등), 알칼리 금속 히드록시드류 (소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등) 을 포함한다. 유기 염기의 예는 트리-저급 알킬아민 (트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 을 포함한다. 유기 염기의 예는 트리-저급 알킬아민류 (트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3차-아민 (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-켄 등), 아민류 (N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 포함한다. 그중에서도, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘이 상기 반응을 수행하기 위해 바람직하다. 이 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에서, 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다.

상기 용매의 예는 반응을 저해하지 않는 불활성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소류 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소류 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르류 (디에틸 에테르, 디디소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류 (에틸 아세테이트 등), 아미드류 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴류 (아세토니트릴 등), 디메틸설폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등, 필요에 따라, 이러한 용매의 둘 이상을 포함하는 혼합 용매, 및 또한 이러한 용매의 임의의 것(들)의 혼합물 및 물을 포함한다. 사용된 방법에 따른 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 그중에서도, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 피리딘 등이 바람직하며, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 및 피리딘이 특히 바람직하다. 이 반응은 냉각 내지 가열 하의 온도의 광범위한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 바람직하게 -10℃ 내지 이 반응 혼합물의 비등점의 온도, 특히 빙냉 하 내지 60℃ 에서 수행될 수 있다.

[과정 B]

화합물 2 와 화합물 3-A2 또는 그의 반응성 유도체 간의 카르복시기에서의 반응이 화합물 2 와 화합물 3-A1 또는 그의 반응성 유도체 간의 카르복시기에서의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 화합물 2-A1 의 카르복시기에서의 보호기의 제거는 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 화합물 3-A3 와의 다음 반응은 화합물 2 와 화합물 3-A1 과의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

[과정 C]

화합물 2-B1 이 화합물 2 를 화학식 3-B1 및 3-B2 의 화합물과 반응시켜 제조되는 방법은 카르보닐화의 통상적인 방법에 따라, 적합한 용매 중에서 적합한 산 포집제의 존재하에 수행될 수 있다.

화학식 3-B2 의 화합물에 대한 이탈기의 예는 할로겐 원자를 포함한다. 화합물 3-B2 의 예는 포스젠, 트리포스젠, CDI 등이며, 트리포스젠이 바람직하다.

상기 반응에 사용되는 산 포집제의 예는 무기 및 유기 염기 모두를 포함한다. 무기 염기의 예는 알칼리 금속 카르보네이트류 (소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등), 알칼리 금속 수소 카르보네이트류 (소듐 수소 카르보네이트, 포타슘 수소 카르보네이트 등) 를 포함한다. 유기 염기의 예는 트리-저급 알킬아민류 (트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3차-아민 (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-켄 등), 아민류 (N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 포함한다. 그중에서도, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 및 피리딘이 상기 반응을 수행하기 위해 바람직하다.

상기 용매의 예는 반응을 저해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소류 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 에테르류 (디에틸 에테르, 디디소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류 (에틸 아세테이트 등), 아미드류 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴류 (아세토니트릴 등), 피리딘, 2,6-루티딘 등, 및 필요에 따라, 이러한 용매의 둘 이상을 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 사용된 방법에 따른 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 그중에서도, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 피리딘 등이 바람직하며, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 이 반응은 -78℃ 내지 이 반응 혼합물의 비등점 온도의 넓은 범위에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 바람직하게 -10℃ 내지 이 반응 혼합물의 비등점의 온도, 특히 빙냉 하 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다.

화합물 2-B1 의 카르복시기의 보호기의 제거는 통상적인 방식, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산의 존재하에서 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 화합물 3-A3 과의 다음 반응은 화합물 2 와 화합물 3-A1 과의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

추가적으로, 과정 [A], [B], [C] 를 수행한 후, 필요하다면, 목표 화합물 1 또한 하기 반응(들) 을 수행하여 상호 전환을 통해 수득할 수 있으며, 이는 화학식 1-A 또는 1-B 의 결과적으로 수득되는 화합물이 치환체(들) (주로, 예를 들어 할로겐, 니트로, 카르복시산, 에스테르, 알코올성 또는 페놀성 OH, 아민을 위한 보호기 등을 칭함) 내의 추가적인 반응(들)에 사용될 수 있는 하나 이상의 부분들을 가지는 조건 하에서이다.

필요한 경우 수행될 반응 중, 아미드화, 환원 및 가수분해를 위한 반응은 하기와 같이 수행될 수 있다.

아미드화는 필요한 경우 상기 언급된 화합물 2 와 화합물 3-A1 과의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

환원은 필요한 경우 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 적절한 용매 중, 금속 촉매의 존재 하에서 화합물 1 을 적절한 환원제, 또는 수소와 반응시켜 수행될 수 있다.

상기 반응 중, 임의의 통상적인 환원제가 제한 없이 사용될 수 있다; 그러나, 금속 히드리드 환원제 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드, 리튬 보로히드리드, 소듐 보로히드리드 등, 금속 예컨대 아연, 철, 스타늄 등, 금속 염 예컨대 주석 클로리드 등이 바람직하고, 금속, 예컨대 스타늄 등이 더욱 바람직하다. 촉매성 수소화에서, 임의의 금속 촉매가 제한 없이 사용될 수 있다; 그러나, 팔라듐-탄소, 라니 (Raney) 니켈, 라니 코발트, 플라티늄 옥시드 등이 바람직하며, 라니 니켈과 같은 금속 등이 더욱 바람직하다. 추가적으로, 사용된 방법에 따라, 가끔 상기 반응은 염산 등과 같은 미네랄산의 공존 중 산성 조건 하에서 수행되는 경우 촉진될 수 있다.

금속 히드리드 환원제가 사용되는 반응 중, 반응을 저해하지 않는 임의의 불활성 용매가 제한 없이 사용될 수 있으며, 그의 예는 에테르류 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드류 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 방향족 탄화수소류 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 알코올류 (메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 물 등, 및 필요하다면, 이러한 용매의 둘 이상을 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 사용된 방법에 따라 임의의 적합한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.

아연, 철, 스타늄 등과 같은 금속, 또는 주석 클로리드 등의 금속염이 사용되는 반응 중, 반응을 저해하지 않는 임의의 불활성 용매가 제한 없이 사용될 수 있으며, 그의 예는 물, 알코올류 (메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에스테르류 (에틸 아세테이트 등), 에테르류 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드류 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴류 (아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 및 필요하다면, 이러한 용매의 둘 이상을 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 사용된 방법에 따라 임의의 적절한 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 그중에서도, 에틸 아세테이트, 물, 또는 물 및 알코올, 에테르, 아미드, 니트릴 등을 포함하는 혼합 용매가 바람직하다.

수소화가 금속 촉매의 존재하에서 수행되는 반응 중, 그 반응을 저해하지 않는 임의의 불활성 용매가 제한 없이 사용될 수 있으며, 그의 예는 알코올류, 에테르류, 지방족 탄화수소루, 방향족 탄화수소류, 아미드류, 에스테르류 (에틸 아세테이트 등), 유기산 (포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등) 및 필요하다면 이러한 용매의 둘 이상을 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 사용된 방법에 따라 임의의 적절한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.

이 반응은 냉각 내지 가열 하의 온도의 광범위한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 바람직하게 -10℃ 내지 이 반응 혼합물의 비등점의 온도에서 수행될 수 있다.

촉매성 수소화 반응에서 사용되는 수소 압력은 일반적으로 약 1~100 atm 이다.

이 반응을 위한 반응 시간은 환원제의 종류 또는 사용된 촉매의 활성에 따라 변화한다; 그러나, 이는 일반적으로 약 10 분 내지 24 시간이다.

가수분해는 필요한 경우 통상적인 방식으로 수행될 수 있다.

아미노기 또는 카르복시기의 보호 및 탈보호는 필요한 경우 공지된 방법 중 어느 하나에 따라 수행될 수 있다.

알킬화, 환원성 알킬화, 설포닐-아미드화, 탈알킬화, 4차 아민화, 포르밀화 등에 의한 화합물 1 의 상호 전환은 공지된 방법의 어느 하나를 사용하여 적절하게 수행될 수 있다.

[출발 물질을 위한 제조 과정: 화합물 2 의 제조]

(1) 화합물 10 의 알데하이드기를 시아노기로 전환하여 화합물 9 를 수득하는 반응은, 화합물 10 을 히드록실아민 또는 그의 히드로클로리드와, 적절한 용매 중, 소듐 포르메이트의 존재 또는 부재하에서 반응시켜 수행될 수 있다. 탈수제가 첨가될 수 있다. 이용가능한 용매는 포름산과 같은 유기 저급 지방산을 포함한다; 그러나, 사용된 방법에 따라 임의의 적절한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.

이 반응은 냉각 내지 가열 하의 온도의 광범위한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 바람직하게 빙냉 하 내지 이 반응 혼합물의 비등점의 온도, 특히 반응 혼합물의 비등점에서 수행될 수 있다.

(2) 화합물 7 을 제공하는, 결과적으로 수득되는 화합물 9 와 화합물 8 의 다음 반응은 페놀 화합물의 O-알킬화에 대한 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 이 반응은 적절한 용매 중, 염기의 존재 하에서, 또는 그러한 염기를 용매로 사용하여, 화합물 9 를 화합물 8 과 반응시켜 수행될 수 있다.

화합물 8 내의 이탈기는 바람직하게, 예를 들어, 할로겐 원자일 수 있다. 화합물 8 의 카르복시기에 대한 바람직한 보호기의 예는 저급 알킬기 및 페닐-저급 알킬기를 포함한다.

사용가능한 염기의 예는 무기 및 유기 염기 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트류 (소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등), 알칼리 금속 수소 카르보네이트류 (소듐 수소 카르보네이트, 포타슘 수소 카르보네이트 등), 알칼리 금속 히드록시드류 (소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등), 알칼리 금속 히드리드류 (소듐 히드리드 등), 알칼리 금속 알콕시드 (소듐 메톡시드, 포타슘 t-부톡시드 등), 트리-저급 알킬아민 (트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 3차-아민 (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-켄 등), 아민류 (N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 포함한다. 그중에서도, 알칼리 금속 카르보네이트, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등이 바람직하다.

상기 반응을 저해하지 않는 임의의 불활성 용매의 예는 케톤류 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸 케톤 등), 방향족 탄화수소류 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르류 (디에틸 에테르, 디디소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드류 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴류 (아세토니트릴 등), 알코올류 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올 등), 디메틸설폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등, 및 필요하다면 이들 용매의 둘 이상을 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 특히, 케톤류 예컨대 아세톤, 메틸에틸 케톤 등, 및 아미드류 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등이 바람직하다.

본 발명은 이 반응은 냉각 내지 가열 하의 온도의 광범위한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 바람직하게 빙냉 하 내지 이 반응 혼합물의 비등점의 온도에서 수행될 수 있다.

알칼리 금속 요오드 예컨대 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드, 포타슘 요오다이드 등 또한 첨가될 수 있으며, 이는 반응을 촉진시킬 수 있다.

(3) 화합물 7 로부터 보호기를 제거하여 화합물 6 을 수득하는 반응이 카르복시기의 탈보호를 위해 일반적으로 사용되는 방법에 의해 수행될 수 있다.

(4) 화합물 4 를 제공하는, 화합물 5 와 화합물 6 과의 반응은 화합물 2 를 화합물 3-A 과 반응시키는 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

(5) 화합물 2 를 제공하는, 화합물 4 의 고리화 반응은 적절한 용매 중, 화합물 4 를 염기로 처리하여 수행될 수 있다.

사용가능한 염기의 예는 무기 및 유기 염기 모두, 예컨대, 알칼리 금속 카르보네이트류 (소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등), 알칼리 금속 히드록시드류 (소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등), 알칼리 금속 히드리드류 (소듐 히드리드 등), 알칼리 금속 알콕시드류 (소듐 메톡시드, 포타슘 t-부톡시드 등), 트리-저급 알킬아민류 (트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), tert-아민류 (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-켄 등), 아민류 (N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 포함한다.

이 반응은 용매의 존재 또는 부재 하, 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 용매의 예는 반응을 저해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예컨대 방향족 탄화수소류 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르류 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드류 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴류 (아세토니트릴 등), 알코올류 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올 등), 디메틸설폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등, 및 필요하다면 이들 용매의 둘 이상을 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 특히, 자일렌, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 메탄올, 피리딘 등이 바람직하며, N,N-디메틸아세트아미드 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논이 특히 바람직하다.

이 반응은 냉각 내지 가열 하의 온도의 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게 빙냉 하 내지 이 반응 혼합물의 비등점의 온도에서 수행될 수 있다.

(6) 화합물 4 를 제공하는, 화합물 9 와 화합물 12 의 반응은 필요하다면 적절한 용매 중 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 화합물 12 내의 이탈기는 바람직하게, 예를 들어 할로겐 원자이다.

이 반응에서 사용가능한 염기의 예는 무기 및 유기 염기를 포함한다. 상기 무기 염기는 알칼리 금속 카르보네이트류 (포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트 등), 알칼리 금속 수소 카르보네이트류 (소듐 수소 카르보네이트, 포타슘 수소 카르보네이트 등), 알칼리 금속 히드록시드류 (소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등), 알칼리 금속 히드리드류 (소듐 히드리드 등) 을 포함한다. 세슘 카르보네이트 및 소듐 요오다이드의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 유기 염기는 알칼리 금속 알콕시드류 (소듐 메톡시드, 포타슘 t-부톡시드 등), 트리-저급 알킬아민류 (트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), tert-아민류 (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-켄 등), 아민류 (N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등을 포함한다. 그중에서도, 알칼리 금속 카르보네이트류, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등이 바람직하다. 이 반응에서, 상기 염기 또한 용매로 사용될 수 있다.

이 반응에 사용가능한 용매의 예는 상기 반응을 저해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예컨대, 케톤류 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸 케톤 등), 방향족 탄화수소류 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르류 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 아미드류 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 니트릴류 (아세토니트릴 등), 알코올류 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-부탄올 등), 디메틸설폭시드, 피리딘, 2,6-루티딘 등을 포함한다. 이러한 용매의 둘 이상을 포함하는 혼합 용매 또한 사용될 수 있다. 특히, 케톤류 및 아미드류가 바람직하다.

본 발명은 일반적으로 빙냉의 온도 내지 용매의 환류 온도로 수행될 수 있다.

이 반응에 대한 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 24 시간이다; 그러나, 필요하다면 보다 길거나 짧은 반응 시간이 적절하게 선택될 수 있다. 추가적으로, 알칼리 금속 요오다이드 예컨대 리튬 요오다이드, 소듐 요오다이드, 포타슘 요오다이드 등 또한 첨가될 수 있으며, 이는 반응을 촉진시킬 수 있다.

화합물 13 및 화합물 14 의 반응은 필요하다면 절적한 용매 중, 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 화합물 13 내의 이탈기는 바람직하게, 예를 들어 할로겐 원자 또는 니트로기일 수 있다.

이 반응에 사용가능한 염기의 예는 알칼리 금속 카르보네이트류 (포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등), 알칼리 금속 히드리드류 (소듐 히드리드 등), 알칼리 금속 알콕시드 (소듐 메톡시드, 포타슘 t-부톡시드 등) 을 포함한다. 그중에서도, 소듐 히드리드가 바람직하다.

이 반응에 사용가능한 용매의 예는 아미드류 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등) 및 에테르류 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 및 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등이 바람직하다.

화합물 10 을 제공하는 화합물 11 의 포르밀화를 위한 반응은 필요하다면 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 더프 반응 (Duff reaction), 가터만-코흐 반응 (Gatterman-Koch reaction), 빌스마이어 반응 (Vilsmeier reaction) 등에 대한 방법에 따라, 적절한 용매 중 포르밀화제를 반응시켜 수행될 수 있다.

더프 반응에서 사용가능한 포르밀화제는 임의의 통상적인 것들을 제한 없이 포함하며, 헥사메틸렌테트라민 등이 바람직하다.

상기 용매의 예는 반응을 저해하지 않은 임의의 불활성 용매, 예컨대 유기산 (아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등), 할로겐화 탄화수소류 (클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 에테르류 (디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 니트릴류 (아세토니트릴 등), 물 및 필요하다면 이러한 용매의 둘 이상을 포함하는 혼합 용매를 포함한다. 사용된 방법에 따라 임의의 적절한 용매를 선택하는 것이 바람직하다.

이 반응은 냉각 내지 가열 하의 온도의 광범위한 온도, 바람직하게는 -78℃ 내지 이 반응 혼합물의 비등점에서 수행될 수 있다.

이렇게 제조된 본 발명의 결과적인 화합물은 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 유기 화학의 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있다.

본 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 FXa 에 대한 훌륭한 억제 효과를 가지며, 따라서, 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 랫, 기니피그 등) 에서의 혈전 및 색전에 의해 초래되는 여러 질병의 예방 및 치료에 유용하며, 상기 질병은 예를 들어 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 뇌혈전증, 뇌경색증, 뇌색전증, 일과성 허혈 발작 (TIA), 허혈성 뇌혈관 질환 예컨대 거미막밑출혈 후의 뇌혈관 경련, 심장동맥 혈전형성에 의한 허혈성 심장 질환, 만성 울혈심부전증, 심근경색증, 급성 심근경색증, 폐경색증, 폐색전증, 폐혈관질환, 이코노미-클라스 증후군, 신장병 (당뇨성 신장병, 만성 사구체신염, IgA 신장병증 등), 죽상경화증과의 혈전형성, 말초동맥 폐색증, 말초정맥 폐색증, 버거스씨병, 깊은정맥혈전증, 파종성 혈관내 응고 (DIC), 합성 혈관 보형물 이식 또는 인공 심장 판막 또는 관절의 대치 후의 혈전형성, 간헐 파행, 관상동맥확장술 (PTCA) 또는 경피 관상동맥 재개방술 (PTCR) 과 같은 혈액 순환 재건술 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신염증반응증후군 (SIRS), 다발성장기부전증 (MODS), 체외 순환에서의 혈전형성, 혈액 채취시의 혈액 응고, 당뇨성 순환 장애, 이식 거부, 장기 보호 및 이식시의 기능 향상 등을 포함한다.

본 화합물은 FXa 에 대한 뛰어난 억제 효과, 감소된 독성을 나타내며, 현존하는 항응고제에서 나타나는 부작용 (출혈 등) 을 거의 초래하지 않는 것을 특징으로 한다.

FXa 억제제가 적은 분포 용적 (내복약/혈액 농도) 을 갖는 경우, 실질적으로 인지질증, 간독성 등과 같은 부작용이 없다. 따라서, 특히 0.1~3.0 L/kg 의 분포 용적 및 100 nM 이하의 IC₅₀ 값의 FXa 억제 효과를 갖는 FXa 억제제는 실질적으로 인지질증, 간독성 등과 같은 부작용이 없으며, 혈전증 치료를 위한 약제로서 유용하다.

본 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 1 의 치료적 유효량 및 그의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로 제형될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 희석제, 결합제 (예를 들어, 시럽, 아라비아 검 (gum arabic), 젤라틴, 소르비트, 트라가칸트 (tragacanth), 폴리비닐피롤리돈), 부형제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 포타슘 포스페이트, 소르비트, 글리신), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카), 붕괴제 (예를 들어, 감자 전분) 및 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트) 등을 포함한다.

본 발명의 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 적절한 약학적 제제로 사용될 수 있다. 경구 투여에 적절한 제제의 예는 고체 제제 (정제, 과립, 캡슐, 분말 등), 용액, 현탁물 및 유탁물을 포함한다. 비경구 투여에 적절한 제제의 예는 좌약, 주사제 또는 주사를 위한 증류수, 생리식염수 또는 수성 글루코스 용액 등을 사용하여 제조된 연속 주입 제제, 또는 흡입제를 포함한다.

본 발명의 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 상태, 또는 질병의 종류 또는 중증도에 따라 변화할 수 있으며, 이는 약 0.1 내지 50 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mg/kg/일 의 범위에 있다.

본 발명은 실시예 및 참조예에 의해 상세하게 예시될 것이나, 그에 한정되는 것으로 해석되어서는 않된다.

실시예 1: 메틸 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-카르보닐}-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-시클로헥실}카르보닐)아미노]벤조푸란-5-카르복실레이트

참조예 1 에서 수득된 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥산카르복시산 (910 mg) 을 티오닐 클로리드 (10 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (6 ml) 에 용해시킨다. 상기 혼합물을 빙냉 하, 피리딘 (10 ml) 중 참조예 78 에서 수득된 3-아미노-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (1.21 g) 의 현탁물에 적가한다. 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 승온시키고, 이어서 19 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액에 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다 (1.40 g).

APCI-MS M/Z: 527/529[M+H]⁺

실시예 2: 메틸 [2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-카르보닐}-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-시클로헥실]카르보닐}아미노)벤조푸란-5-일]아세테이트

참조예 2 에서 수득된 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복시산 (1.03 g) 을 티오닐 클로리드 (10 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (6 ml) 에서 용해시킨다. 상기 혼합물을 빙냉 하, 피리딘 (10 ml) 중 참조예 79 에서 수득된 3-아미노-5-메톡시카르보닐-메틸-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (1.26 g) 의 현탁물에 적가한다. 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 승온시키고, 이어서 19 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액에 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 결과적인 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다 (1.78 g).

APCI-MS M/Z: 567/569[M+H]⁺

실시예 3: N²-(5-클로로피리딘-2-일)-N⁵,N⁵-디메틸-3-({[트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤조푸란-2,5-디카르복사미드

참조예 3 에서 수득된 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산카르복시산 (109 mg) 을 티오닐 클로리드 (5 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (4 ml) 에 용해시킨다. 상기 용액에, 빙냉 하에서 참조예 128 에서 수득된 3-아미노-5-디메틸아미노카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (104 mg) 를 첨가한다. 피리딘 (4 ml) 의 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 승온시키고, 이어서 20 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액에 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (81 mg).

APCI-MS M/Z: 582/584[M+H]⁺

실시예 4: N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[(5-모르폴린-4-일-5-옥소펜타노일)아미노]벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 6 에서 수득된 5-모르폴린-4-일-5-옥소펜타노산 (120 mg) 을 클로로포름 (3 ml) 에 용해시키고, 그에 피리딘 (97 ㎕) 을 첨가하고 티오닐 클로리드 (39 ㎕) 를 빙냉 하에서 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한다. 수득된 반응 용액을 얼음으로 냉각시키고, 그에 참조예 80 에서 수득된 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (86 mg) 및 피리딘 (2 ml) 을 첨가한다. 반응 용액을 이후 실온으로 승온시키고, 1 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액에 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (125 mg). APCI-MS M/Z: 471/473[M+H]⁺

실시예 5: 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[{(트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)-아미노]벤조푸란-5-카르복시산

실시예 1 에서 수득된 메틸 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[{(트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)-아미노]벤조푸란-5-카르복시레이트 (1.35 g) 을 테트라히드로푸란-메탄올 (4:1) (20 ml) 에 현탁시킨다. 물 (5 ml) 에 소듐 히드록시드 (205 mg) 의 용액을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고, 18 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액을 감압 하에서, 농축시키고, 그에 빙냉수를 붓고, 혼합물을 10% 염산의 첨가로 산성화시켰다. 친전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (1.23 g).

ESI-MS M/Z: 511/513[M-H]^-

실시예 6: N²-(5-클로로피리딘-2-일)-3-({[트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N⁵,N⁵-디메틸벤조푸란-2,5-디카르복사미드

실시예 5 에서 수득된 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[{(트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)-아미노]-벤조푸란-5-카르복시산 (200 mg) 을 클로로포름-피리딘 (1:3) (8 ml) 에 현탁시키고, 그에 연속적으로 디메틸아민 히드로클로리드 (64 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (79 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (112 mg) 를 빙냉 하 첨가한다. 이후 상기 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액에 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 에탄올-디에틸 에테르에 현탁시킨다. 침전을을 여과로 수집하고 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (176 mg).

APCI-MS M/Z: 540/542[M+H]⁺

실시예 7: 트랜스-N'-[2-{(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-카르보닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)벤조푸란-3-일]-N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디카르복사미드

실시예 5 에서 수득된 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[{(트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)-아미노]벤조푸란-5-카르복시산 (200 mg) 을 클로로포름-피리딘 (1:3) (8 ml) 에 현탁시키고, 그에 연속적으로 모르폴린 (68 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (79 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (112 mg) 를 빙냉 하 첨가한다. 이후 상기 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액에 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 에탄올-디에틸 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (174 mg).

APCI-MS M/Z: 582/584[M+H]⁺

실시예 8: 트랜스-N'-[2-{(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-카르보닐}벤조푸란-3-일)-N,N-디메틸시클로헥산-1,4-디카르복사미드

(1) 참조예 1(2) 에서 수득된 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 (2.79 g) 을 티오닐 클로리드 (30 ml) 에 빙냉 하 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 클로로포름 (50 ml) 에 용해시키고, 그에 연속적으로 참조예 80 에서 수득된 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.88 g) 및 피리딘 (20 ml) 을 빙냉 하 첨가한다. 상기 반응 용액을 실온으로 승온시키고 2 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액에 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 결과적으로 수득되는 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고 여과하여 메틸 트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-벤조푸란-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복실레이트를 수득한다 (3.32 g). APCI-MS M/Z: 456/458[M+H]⁺

(2) 실시예 8(1) 에서 수득된 메틸 트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-벤조푸란-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복실레이트 (300 mg) 를 테트라히드로푸란-메탄올 (4:1) (10 ml) 에 현탁시키고, 그에 10% 소듐 히드록시드 수용액 (1 ml) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고 17 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 그에 빙냉수를 첨가하고, 혼합물을 10% 염산의 첨가로 산성화시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-벤조푸란-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복실레이트 (270 mg) 를 수득한다.

ESI-MS M/Z: 440/442[M-H]^-

(3) 실시예 8(2) 에서 수득된 트랜스-4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-벤조푸란-3-일)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복시산 (176 mg) 를 피리딘 (8 ml) 에 현탁시키고, 그에 연속적으로 디메틸아민 히드로클로리드 (65 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (108 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (153 mg) 를 빙냉 하에서 첨가한 후, 실온에서 19 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액에 빙냉수를 붓고 침전물을 여과로 수집한다. 결과적으로 수득되는 침전물을 클로로포름에 용해시키고 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 로 정제한다. 수득된 잔류물을 n-헥산에 현탁시키고 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (137 mg). APCI-MS M/Z: 469/471[M+H]⁺

실시예 9: 5-[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-벤조푸란-3-일) 아미노]-5-옥사펜타노산

(1) 모노메틸 글루타레이트 (3.32 g) 을 클로로포름 (50 ml) 에 용해시키고, 그에 티오닐 클로리드 (1.75 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 첨가한다. 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 식히고, 그에 참조예 80 에서 수득된 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (5.00 g) 및 피리딘 (7.0 ml) 을 첨가한다. 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 반응 용액을 5% 염산에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 연속적으로 포화 염수, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고 침전물을 여과로 수집하여 5-[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-벤조푸란-3-일)아미노]-5-옥사펜타노에이트 (6.16 g) 를 수득한다. APCI-MS M/Z: 416/418[M+H]⁺

(2) 실시예 9(1) 에서 수득된 메틸 5-[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-카르보닐}-벤조푸란-3-일)아미노]-5-옥사펜타노에이트 (4.44 g) 를 메탄올 (50 ml) 에 현탁시키고, 그에 2N 소듐 히드록시드 수용액 (30 ml) 을 빙냉 하에서 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반한다. 감압 하에서 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 세척한다. 분리된 수성층을 빙냉 하에서 10% 염산으로 산성화시키고, 침전물을 여과로 수집한다. 수득된 고체 물질을 연속적으로 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (3.99 g). ESI-MS M/Z: 400/402[M-H]^-

실시예 10: 6-[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-벤조푸란-3-일)아미노]-6-옥소헥사노산

(1) 모노메틸 아디페이트 (2.55 g) 을 클로로포름 (35 ml) 에 용해시키고, 그에 티오닐 클로리드 (1.25 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 을 실온에서 첨가한다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 20 분 동안 교반하고, 그에 참조에 80 에서 수득된 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (3.50 g) 및 피리딘 (5.0 ml) 을 첨가한다. 실온에서 14.5 시간 동안 교반한 후, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고 침전물을 여과로 수집하여 메틸 6-[(2-{[(5-클로로피리 딘-2-일)아미노]카르보닐}-벤조푸란-3-일)아미노]-6-옥소헥사노에이트를 수득한다 (4.72 g).

APCI-MS M/Z: 430/432[M+H]⁺

(2) 실시예 10(1) 에서 수득된 메틸 6-[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-벤조푸란-3-일)아미노]-6-옥소헥사노에이트 (4.30 g) 을 메탄올 (5 ml) 에 현탁시키고, 그에 2 N 소듐 히드록시드 수용액 (30 ml) 을 실온에서 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간, 50℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응 용액을 물로 희석하고, 빙냉 하, 10% 염산의 첨가에 의해 산성화시키고, 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (3.54 g). ESI-MS M/Z: 414/416[M-H]^-

실시예 11: N-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-카르보닐}벤조푸란-3-일)아미노]카르보닐}-β-알라닌

(1) β-알라닌 t-부틸 에스테르 히드로클로리드 (3.00 g) 를 클로로포름 (30 ml) 에 현탁시키고, 그에 트리포스젠 (1.99 g) 를 빙냉 하에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 7 분에 걸쳐 피리딘 (7.0 ml) 를 적가한다. 동일한 온도에서 20 분간 교반한 후, 반응 용액에 참조예 80 에서 수득된 3-아미노-N-(5-클로로피리딘-2-일) 벤조푸란-2-카르복사미드 (3.07 g) 및 피리딘 (7.0 ml) 를 첨가한다. 이후, 혼합물을 3 시간 40 분 동안 환류 하에서 가열한다. 반응 용액을 실온으로 식히고, 그에 5% 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수 및 소듐 수소 카르보네이트 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 클로로포름-디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하여 N-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-카르보닐}벤조푸란-3-일)아미노]카르보닐}-β-알라닌 t-부틸 에스테르를 수득한다 (2.96 g).

APCI-MS M/Z: 459/461[M+H]⁺

(2) 실시예 11(1) 에서 수득한 N-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}벤조푸란-3-일)아미노]카르보닐}-β-알라닌 t-부틸 에스테르 (1.71 g) 를 트리플루오로아세트산 (15 ml) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 45 분 동안 교반한다. 반응 용액을 진공 하에서 농축시켜 용적을 약 절반 감소시킨다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (1.57 g). ESI-MS M/Z: 401/403[M-H]^-

실시예 12~17

참조예에서 수득된 아미노 화합물 및 카르복시산을 실시예 1, 2, 3 또는 4 와 유사한 방식으로 처리하여 하기의 화합물을 수득한다.

실시예 18~22

상응하는 카르복시산 에스테르를 실시예 5 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

실시예 23~42

상응하는 카르복시산 및 상응하는 아미노 화합물을 실시예 6 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

실시예 43: N-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(2-히드록시에틸)-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-시클로헥실]카르보닐}아미노)벤조푸란-2-일-카르복사미드

실시예 2 에서 수득된 메틸 [2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]-카르보닐}-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-시클로헥실]카르보닐}-아미노)벤조푸란-5-일]아세테이트 (113 mg) 를 테트라히드로푸란-에탄올 (6:1) (7 ml) 에 현탁시킨다. 상기 현탁물에 리튬 보로히드리드 (13 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 10% 염산을 빙냉 하에서 붓고, 반응 용액을 실온에서 몇분간 교반한다. 이후, 상기 반응 용액을 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액의 첨가로 염기화시킨 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액:클로로포름) 로 정제한 후, 수득되는 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (28 mg). APCI-MS M/Z: 539/541[M+H]⁺

실시예 44

상응하는 카르복시산 에스테르를 실시예 43 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

실시예 45~92

실시예 8(2) 및 실시예 9~11 에서 수득된 카르복시산, 및 상응하는 아미노 화합물을 실시예 8(3) 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

실시예 93~95

참조예에서 수득된 아미노 화합물 및 카르복시산을 실시예 1 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

실시예 96~98

실시예 99~123

실시예 124~125

상응하는 아미노 화합물 및 카르복시산을 실시예 1 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

실시예 126~127

실시예 128~143

참조예 1: 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-시클로헥산카르복시산

(1) 티오닐 클로리드 (254 ml) 에 메탄올 (1500 ml) 을 약 1 시간에 걸쳐 -30℃ 에서 냉각 하 적가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그에 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복시산 (500.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척한다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화시킨다. 생성물을 여과로 수집하고 건조하여 디메틸 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복시레이트 (545.0g) 를 수득한다. APCI-MS M/Z: 201[M+H]⁺

(2) 상기 (1) 에서 수득된 디메틸 트랜스-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (150.0 g) 을 테트라히드로푸란 (1500 ml) 에 용해시키고, 그 용액에 28% 소듐 메톡시드/메탄올 (149 g) 및 물 (13.2 g) 의 혼합 용액을 빙냉 하에서 적가한다. 상기 반응 용액을 실온으로 승온시키고, 3.5 시간 동안 교반하고, 그에 n-헥산 (1500 ml) 을 붓는다. 혼합물을 여과하여 침전물을 수집한다. 수득되는 고체 침전물을 진한 염산 (50 ml), 물 (450 ml) 및 클로로포름 (1000 ml) 의 혼합물에 빙냉 하에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한다. 클로로포 름층을 분리하고 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 혼합하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 n-헥산으로 결정화시키고, 여과로 수집하고 건조하여 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산을 수득한다 (106.0 g). ESI-MS M/Z: 185[M-H]^-

(3) 상기 (2) 에서 수득된 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 (20.0 g) 을 클로로포름 (200 ml) 에 용해시키고, 그에 디메틸아민 히드로클로리드 (10.5 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (24.7 g) 및 트리에틸아민 (26.0 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 빙냉수를 반응 용액에 붓고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 연속적으로 10% 염산, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압하에서 농축시킨다. 수득되는 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름, 이후, 클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트를 수득한다 (20.1 g). APCI-MS M/Z: 214[M+H]⁺

(4) 상기 3 에서 수득된 메틸 트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥산카르복실레이트 (20.0 g) 를 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 그에 소듐 히드록시드 (7.50 g) 및 물 (40 ml) 을 첨가한다. 이후, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 빙냉수에 희석하고 디에틸 에테르로 세척한다. 수득된 수성층을 10% 염산에 산성화시키고, 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 농축한다. 수득된 잔류물을 n-헥산에 현탁시키고 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (15.7 g).

ESI-MS M/Z: 198[M-H]^-

참조예 2: 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-시클로헥산카르복시산

(1) 참조예 1(2) 에서 수득된 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 (20.0 g) 을 클로로포름 (200 ml) 에 용해시키고, 그에 피롤리딘 (9.2 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로리드 (24.7 g) 및 트리에틸아민 (13.6 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 이후, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 빙냉수를 반응 용액에 붓고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 연속적으로 10% 염산, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름, 이후, 클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 메틸 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복실레이트를 수득한다 (11.8 g).

APCI-MS M/Z: 240[M+H]⁺

(2) 상기 (1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (11.7 g) 를 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 그에 물 (20 ml) 중, 소듐 히드록시드 (3.95 g) 용액을 첨가한다. 이 후, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 빙냉수에 희석하고 디에틸 에테르로 세척한다. 수득된 수성층을 10% 염산으로 산성화시키고, 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 농축한다. 수득된 잔류물을 n-헥산에 현탁시키고 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (10.1 g).

ESI-MS M/Z: 224[M-H]^-

참조예 3: 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)-시클로헥산카르복시산

(1) 참조예 1(2) 에서 수득된 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 (800 mg) 을 클로로포름 (30 ml) 에 용해시키고, 그에 모르폴린 (560 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로리드 (1.24 g) 및 트리에틸아민 (650 mg) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 이후, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한다. 빙냉수를 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 연속적으로 10% 염산, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름, 이후, 클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 정제하고 메틸 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (897 mg) 을 수득한다.

APCI-MS M/Z: 256[M+H]⁺

(2) 상기 (1) 에서 수득한 메틸 트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥산카르복실레이트 (860 mg) 를 메탄올 (40 ml) 에 용해시키고, 그에 4 N 소듐 히드록시드 수용액 (1.68 ml) 을 첨가한다. 이후, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 빙냉수로 희석하고, 10% 염산으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다 (638 mg). ESI-MS M/Z: 240[M-H]^-

참조예 4: 트랜스-4-{[[2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복시산

(1) 참조예 1(2) 에서 수득된 트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산카르복시산 (8.84 g) 을 클로로포름 (100 ml) 에 용해시키고, 그에 1-히드록시벤조트리아졸 (7.14 g), 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (10.00 g) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (5.33 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 반응 용액에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올/28% 암모니아수 = 200/10/1) 으로 정제하여 메틸 트랜스-4-{[[2-(디메틸아미노)에틸]-(메틸)아미노]카르보닐}시클로헥산카르복실레이트 (11.98 g) 를 수득한다. APCI-MS M/Z: 271[M+H]⁺

(2) 상기 (1) 에서 수득된 메틸 트랜스-4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)-아미노]카르보닐}시클로헥산카르복실레이트 (6.32 g) 을 메탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 그에 1 N 소듐 히드록시드 수용액 (25 ml) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 1 N 염산 (25 ml) 에 첨가하고, 반응 용액을 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 동결건조시켜, 동일 몰의 소듐 클로리드를 함유하는 미정제 화합물을 수득한다 (6.71 g). APCI-MS M/Z: 257[M+H]⁺

참조예 5: 6-모르폴린-4-일-6-옥소헥사노산

(1) 모노메틸 아디페이트 (3.20 g) 를 클로로포름 (70 ml) 에 용해시키고, 그에 모르폴린 (2.61 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (5.75 g) 및 트리에틸아민 (3.04 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한다. 빙냉수를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 연속적으로 10% 염산, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하여, 메틸 6-모르폴린-4-일-6-옥소헥사노에이트를 수득한다 (4.63 g) . APCI-MS M/Z: 230[M+H]⁺

(2) 상기 (1) 에서 수득된 메틸 6-모르폴린-4-일-6-옥소헥사노에이트 (4.60 g) 을 메탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 그에 물 (8 ml) 중 소듐 히드록시드 (1.61 g) 의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 2 N 염산으로 중화시킨다. 잔류믈을 감압 하에서 농축시키고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다 (4.11 g). ESI-MS M/Z: 214[M-H]^-

실시예 6: 5-모르폴린-4-일-5-옥소펜타노산

무수 글루타르산 (1.14 g) 을 테트라히드로푸란 (20 ml) 에 용해시키고, 그에 모르폴린 (0.87 g) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교 반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 희석하고 10% 염산으로 세척한다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 수득한다 (1.05 g) . ESI-MS M/Z: 200[M-H]^-

참조예 7: 메틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트

메틸 4-히드록시벤조에이트 (1.52 g) 을 트리플루오로아세트산 (20 ml) 에 용해시키고, 그에 헥사메틸렌테트라민 (700 mg) 을 첨가한다. 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 그에 빙냉수를 붓는다. 이후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 수소 카르보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하여 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거한다. 수득된 잔류물을 클로로포름 중 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (540 mg). ESI-MS M/Z: 179[M-H]^-

참조예 8: 메틸 (3-포르밀-4-히드록시페닐)아세테이트

메틸 (4-히드록시페닐)아세테이트 (1.66 g) 을 트리플루오로아세트산 (20 ml) 에 용해시키고, 그에 헥사메틸렌테트라민 (700 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 그에 빙냉수를 부은 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜, 용매를 감압 하에서 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1, 이후 4/1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (1.08 g). ESI-MS M/Z: 193[M-H]^-

참조예 9~10

상응하는 출발 화합물을 참조예 7 또는 참조예 8 과 유사한 방식으로 처리하고 화기 화합물을 수득한다.

참조예 11: 메틸 3-시아노-4-히드록시벤조에이트

참조예 7 에서 수득된 메틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트 (28.60 g) 을 포름산 (120 ml) 에 용해시키고, 그에 히드록실암모늄 클로리드 (14.30 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 15 시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다 (24.25 g). ESI-MS M/Z: 176[M-H]^-

참조예 12: 메틸 (3-시아노-4-히드록시페닐)-아세테이트

참조예 8 에서 수득된 메틸 (3-포르밀-4-히드록시페닐)아세테이트 (1.05 g) 을 포름산 (15 ml) 에 용해시키고, 그에 히드록실암모늄 클로리드 (0.49 g) 및 소듐 포르메이트 (0.81 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 8 시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜, 감압 하에서 용매를 제거하여 포제 화합물을 수득한다 (520 mg). ESI-MS M/Z: 190[M-H]^-

참조예 13~25

상응하는 출발 물질을 참조예 11 또는 12 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

참조예 26: 2-(4-메톡시카르보닐-2-시아노-페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일) 아세트아미드

(1) 클로로아세틸 클로리드 (95.5 ml) 를 디클로로메탄 (500 ml) 에 용해시키고, 그에 디클로로메탄 (1000 ml) 중 트리에틸아민 (169 ml) 및 2-아미노-5-클로로피리딘 (128.6 g) 의 현탁액을 빙냉 하에서 적가한다. 반응 용액을 실온으로 승온시키고 0.5 시간 동안 교반한다. 반응 용액은 감압 하에서 농축하고, 그에 빙냉수를 붓는다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 활성화 목탄으로 처리한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조하여 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드를 수득한다 (153.4g). APCI-MS M/Z: 205/207[M+H]⁺

(2) 참조예 11 에서 수득된 메틸 3-시아노-4-히드록시벤조에이트 (500 mg) 를 아세톤 (25 ml) 에 용해시키고, 그에 상기 (1) 에서 수득된 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (695 mg), 포타슘 카르보네이트 (546 mg) 및 소듐 요오다이드 (550 mg) 를 첨가한다. 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열한다. 냉각되게 방치한 후, 불용성 물질을 여과로 제거하고 불용물을 아세톤으로 몇회 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 트로마토그래피 (용리핵: 클로로포름, 이후, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제한다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (660 mg).

APCI-MS M/Z: 346/348[M+H]⁺

참조예 27: 2-[2-시아노-4-(메톡시카르보닐메틸)페녹시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드

참조예 12 에서 수득된 메틸 (3-시아노-4-히드록시페닐)아세테이트 (500 mg) 를 아세톤 (25 ml) 에 용해시키고, 그에 참조예 26(1) 에서 수득된 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (640 mg), 세슘 카르보네이트 (1.20 g) 및 소듐 요오다이드 (510 mg) 를 첨가한다. 혼합물을 환류 하에서 5 시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과로 제거하고 불용물을 아세톤으로 몇회 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜, 용매를 감압 하에서 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 /클로로포름 = 3/1/1) 로 정제한다. 수득된 잔류물을 디에틸 에티르 n-헥산에 현탁시켜 표제 화합물을 수득한다 (570 mg). APCI-MS M/Z: 360/362[M+H]⁺

참조예 28~29

상응하는 출발 물질을 참조예 26 또는 27 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 제공한다.

참조예 30: t-부틸 (2-시아노페녹시)아세테이트

2-시아노페놀 (107.1 mg) 을 아세톤 (1000 ml) 에 용해시키고, 그에 t-부틸 브로모아세테이트 (200.0 g) 를 첨가한다. 포타슘 카르보네이트 (141.6 g) 를 첨가하고, 반응 용액을 환류 하에서 2 시간 동안 가열한다. 식게 한 후, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 불용물을 아세톤으로 몇회 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 감압 하에서 농축시키고, 디이소프로필 에테르로 공비적으로 처리한다. 수득된 잔류물을 n-헥산-디이소프필 에테르 (5/1) (600 ml) 로부터 결정화시킨 후, 빙냉 하에서 교반한다. 침전물을 여과로 수집하고, 차가운 n-헥산-디이소프로필 에테르 (10/1) (600 ml) 로 몇회 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (194.5 g).

APCI-MS M/Z: 251[M+H]⁺

참조예 31~42

상응하는 출발 물질을 참조예 30 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

실시예 43: (2-시아노페녹시)아세트산

참조예 30 에서 수득된 t-부틸 (2-시아노페녹시)아세테이트 (300.0 g) 를 디클로로메탄 (400 ml) 에 용해시키고, 그에 트리플루오로아세트산 (990 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르 (500 ml) 에 현탁시킨다. 용액에 디이소프로필 에테르 (500 ml) 를 붓는다. 침전물을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르에 몇회 세척하고 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (198.4 g).

ESI-MS M/Z: 176[M-H]^-

참조예 44~55

상응하는 출발 물질을 참조예 43 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물 을 수득한다.

참조예 56: [4-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-아미노)-2-시아노페녹시]아세트산

(1) 참조예 35 에서 수득된 t-부틸 2-(4-니트로-2-시아노페녹시)아세테이트 (500 mg) 를 테트라히드로푸란 (20 ml) 에 용해시키고, 그에 10% 팔라듐-탄소 (100 mg) 를 첨가한다. 혼합물을 대기 수소 압력 하에서 2 시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 t-부틸 (4-아미노-2-시아노페녹시)아세테이트를 수득한다 (440 mg).

APCI-MS M/Z: 249[M+H]⁺

(2) 상기 (1) 에서 수득된 t-부틸 (4-아미노-2-시아노페녹시)아세테이트 (430 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시키고, 그에 포화 소듐 수소 카르보네이트 용액 (10 ml) 을 첨가한다. 벤질 클로로포르메이트 (355 mg) 를 빙냉 하에서 추가로 첨가한다. 빙냉 하에서, 반응 용액을 1 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그패피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1, 이후 3/1) 로 정제하여 t-부틸 (4-벤질옥시카르보닐아미노-2-시아노페녹시)아세테이트를 수득한다 (540 mg).

APCI-MS M/Z: 383[M+H]⁺

(3) 상기 (2) 에서 수득된 t-부틸 (4-벤질옥시카르보닐아미노-2-시아노-페녹시)아세테이트 (100 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 에서 용해시키고, 그에 60% 유성 소듐 히드리드 (12.5 mg) 를 첨가한다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 메틸 요오다이드 (24.4 ㎕) 를 적가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 암모늄 클로리드 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발하여, 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1, 이후, 3/1) 으로 정제하고, t-부틸 [4-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-2-시아노페녹시]아세테이트를 수득한다 (91 mg). APCI-MS M/Z: 414[M+H]⁺

(4) 상기 (3) 에서 수득된 t-부틸 [4-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-2-시아노페녹시]아세테이트 (2.42 g) 를 참조예 43 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다 (2.06 g). ESI-MS M/Z: 339[M-H]^-

참조예 57: (2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세타미드

참조예 43 에서 수득된 (2-시아노페녹시)아세트산 (48.63 g) 을 디클로로메탄 (1000 ml) 에 용해시키고, 그에 옥살릴 클로리드 (26.34 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 방울) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕조에서 냉각시키고, 그에 2-아미노-5-클로로피리딘 (32.08 g) 을 첨가한 후, 피리딘 (60.54 ml) 을 첨가한다. 5 분 후, 반응 용액을 실온으로 승온시키고 밤새 교반한다. 빙냉수를 첨가한 후, 용액을 10% 염산으로 약 pH 4 로 조절하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 연속적으로 물, 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 클로로포름-에틸 아세테이트에 현탁시키고 여과로 수집하여 (2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (51.58 g) 를 수득한다 . 여액을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름) 으로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (11.50 g). APCI-MS M/Z: 288/290[M+H]⁺

참조예 58~72

상응하는 출발 화합물을 참조예 57 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합 물을 수득한다.

참조예 73: (2-시아노페녹시)-N-(4-클로로페닐)-아세트아미드

참조예 43 에서 수득된 (2-시아노페녹시)아세트산 (30.00 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 에 용해시키고, 그에 연속적으로 4-클로로아닐린 (25.9 g), 4-디메틸아미노피리딘 (22.7 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (35.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 희석하고, 연속적으로 물, 5% 염산, 물 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (44.00 g). APCI-MS M/Z: 287/289[M+H]⁺

참조예 74~77

상응하는 출발 화합물을 참조예 73 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

참조예 78: 3-아미노-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

실시예 26 에서 수득된 2-(4-메톡시카르보닐-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.73 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml) 에 용해시키고, 그에 소듐 카르보네이트 (160 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 식힌 후, 반응 용액에 빙냉수를 붓는다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 연속적으로 물, 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (1.20 g).

APCI-MS M/Z: 346/348[M+H]⁺

참조예 79: 3-아미노-5-메톡시카르보닐메틸-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 27 에서 수득된 2-[2-시아노-4-(메톡시카르보닐메틸)페녹시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (500 mg) 를 N.N-디메틸아세트아미드 (15 ml) 에 용해시키고, 그에 소듐 카르보네이트 (74 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 16 시간 교반한다. 식힌 후, 반응 용액을 빙냉수를 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트/클로로포름 = 3/1/1) 로 정제하고, 디에틸 에테르-n-헥산에 현탁시킨 후, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (180 mg). APCI-MS M/Z: 360/362[M+H]⁺

참조예 80: 3-아미노-(5-클로로피리딘-2-일)-벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 57 에서 수득된 (2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (150.00 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (1500 ml) 에 용해시키고, 그에 소듐 카르보네이트 (60.8 g) 을 첨가하고 혼합물을 70℃ 에서 7 시간 동안 교반한다. 식도록 방치한 후, 반응 용액을 빙냉수에 붓는다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고 물로 몇회 세척한다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 유기층을 활성화 목탄으로 처리한다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축한다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르-에틸 아세테이트에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (119.33 g). APCI-MS M/Z: 288/290[M+H]⁺

참조예 81~102

상응하는 출발 화합물을 실시예 78, 79 또는 80 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

참조예 103: (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드

디클로로메탄 (2000 ml) 중 실시예 65 에서 수득된 (2-시아노-4-메톡시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (40.0 g) 의 현탁물에 보론 트리브로미드 (173 g) 를 -58℃ 에서 40 분에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 26 시간 동안 교반하는 동안 내부 온도를 -20℃ 내지 0℃ 로 유지시킨 후, 빙냉수에 붓는다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 감압 하에서 건조한다. 수득된 고체 (37.2 g) 의 일부 (24.3 g) 를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 50/1-10/1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (17.0 g). APCI-MS M/Z: 304/306[M+H]⁺

참조예 104: 3-아미노-5-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 103 에서 수득된 (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (321 mg) 을 참조예 79 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다 (274 mg). APCI-MS M/Z: 304/306[M+H]⁺

참조예 105: (4-t-부톡시카르보닐메톡시-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드

참조예 103 에서 수득된 (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (5.75 g) 를 아세톤 (160 ml) 에 용해시키고, 그에 세슘 카르보네 이트 (8.08 g), t-부틸 브로모아세테이트 (4.58 g) 및 소듐 요오다이드 (3.64 g) 를 첨가한다. 반응 용액을 환류 하에서 8 시간 동안 가열한 후, 세슘 카르보네이트 (1.89 g), t-부틸 브로모아세테이트 (840 ㎕) 및 소듐 요오다이드 (875 mg) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 추가적인 14 시간 동안 가열한다. 반응 용액을 식도록 방치하고, 빙냉수에 붓고, 10% 염산으로 pH 를 1 내지 2 로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1, 2/1 및 이어서 1/1) 및 이후, NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 및 이어서 1/1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (4.02 g). APCI-MS M/Z: 418/420[M+H]⁺

참조예 106: 3-아미노-5-t-부톡시카르보닐메톡시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 105 에서 수득된 (4-t-부톡시카르보닐메톡시-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (8.18 g) 를 참조예 79 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 제공한다 (5.72 g). APCI-MS M/Z: 418/420[M+H]⁺

참조예 107: 3-아미노-5-(2-메톡시에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

(1) 실시예 103 에서 수득된 (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (100 mg) 를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 그에 2-메톡시에탄올 (9.30 ml) 및 트리페닐포스파인 (31.0 g) 을 첨가한다. 혼합물에 추가로 디에틸 아조디카르복실레이트 (22.2 ml) 를 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 승온시키고, 17 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물에 디이소프로필 에테르를 붓고, 불용성 물질을 여과로 제거한다. 여액을 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 10/1) 로 정제하여, 미정제 물질로 [4-(2-메톡시에톡시)-2-시아노페녹시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (71.48 g) 를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다. APCI-MS M/Z: 362/364[M+H]⁺

(2) 상기 (1) 에서 수득된 [4-(2-메톡시에톡시)-2-시아노페녹시]-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드를 함유하는 미정제 물질 (71.48 g) 을 참조예 78 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다 (24.20 g). APCI-MS M/Z: 362/364[M+H]⁺

참조예 108~112

참조예 103 에서 수득된 (2-시아노-4-히드록시페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 및 상응하는 알코올을 참조예 101 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

참조예 113: (2,4-디시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드

4-니트로벤조니트릴 (3.02 g) 및 포타슘 시아니드 (2.02 g) 을 디메틸 설폭시드 (100 ml) 에 용해시키고, 용액을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 실온으로 식게 방치하고, 그에 포타슘 카르보네이트 (1.49 g), 참조예 26(1) 에서 수득된 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (10.42 g) 및 소듐 요오다이드 (8.76 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4.5 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조한다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 감압 하에서 용매를 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1) 로 정제한 후, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (2.81 g). APCI-MS M/Z: 313/315[M+H]⁺

참조예 114: 3-아미노-5-시아노-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 113 에서 수득된 (2,4-디시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.02 g) 를 참조예 79 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (0.96 g) 을 수득한다. APCI-MS M/Z: 313/315[M+H]⁺

참조예 115: (3-클로로-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드

(1) 참조예 26(1) 에서 수득된 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (30.68 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (500 ml) 에 용해시키고, 그에 소듐 아세테이트 (24.55 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염수로 세척한다. 용액을 마스네슘 설페이트 상에서 건조하고, 활성화 목탄으로 처리하고, 여액을 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 n-헥산에 현탁시키고, 결정을 여과로 수집하고, n-헥산으로 세척하고, 건조하여 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-아세톡시아세트아미드를 수득한다 (30.58 g). APCI-MS M/Z: 229/231[M+H]⁺

(2) 상기 (1) 에서 수득된 2-아세톡시-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (30.36 g) 를 메탄올 (1200 ml) 에 현탁시키고, 그에 포타슘 카르보네이트 (22.0 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 반응 용액을 실온으로 승온시키고, 0.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축한다. 에틸 아세테이트 (1500 ml) 및 빙냉수 (1000 ml) 를 수득된 잔류물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거한다. 수득된 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 그에 디이소프로필 에테르를 첨가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조하여 2-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드를 수득한다 (22.85 g).

APCI-MS M/Z: 187/189[M+H]⁺

(3) 상기 (2) 에서 수득된 2-클로로-6-니트로벤조니트릴 (187 mg) 및 2-히드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (183 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해시킨다. 용액에 60% 유성 소듐 히드리드 (80 mg) 를 빙냉 하에서 첨가한다. 동일한 냉각 조건 하에서, 혼합물을 6 시간 동안 교반하고, 그에 포화 암모늄 클로리드 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거한다. 수득된 잔류물을 n-헥산-디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (286 mg). APCI-MS M/Z: 322/324[M+H]⁺

참조예 116: 3-아미노-4-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복 사미드

참조예 115 에서 수득된 (3-클로로-2-시아노페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (274 mg) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 그에 세슘 카르보네이트 (333 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 식도록 방치한 후, 그에 빙냉수를 첨가한다. 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척한다. 수득된 침전물을 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염수로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조한다. 유기층에 활성화 목탄 및 NH-실리카 겔 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물을 수득한다 (112 mg). APCI-MS M/Z: 322/324[M+H]⁺

참조예 117: 3-아미노-4-메톡시-N-(5-클로로-피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 115(2) 에서 수득된 2-메톡시-6-니트로벤조니트릴 (589 mg) 및 2-히 드록시-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (560 mg) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 그에 포타슘 카르보네이트 (810 mg) 를 첨가한다. 60℃ 에서 밤새 교반한 후, 포타슘 카르보네이트 (810 mg) 를 추가로 상기 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 용액이 식도록 방치시킨 후, 그에 빙냉수를 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 활성화 목탄으로 처리한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 클로로포름-메탄올로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하고 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물을 수득한다 (104 mg).

APCI-MS M/Z: 317/319[M+H]⁺

참조예 118: 메틸 2-포르밀-3-히드록시벤조에이트 및 메틸 4-포르밀-3-히드록시벤조에이트

메틸 3-히드록시벤조에이트 (75.5 g) 를 트리플루오로아세트산 (2 L) 에 용해시키고, 그에 헥사메틸렌테트라민 (141.4 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 3 시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축기키고, 수득되는 잔류물에 물을 첨가한다. 혼합물을 포타슘 카르보네이트 및 소듐 수소 카르보네이트로 pH 8 로 조절하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 8/1, 5/1, 및 이후 2/1) 로 정제하여 메틸 2-포르밀-3-히드록시벤조에이트 (54.6 g) (ESI-MS M/Z: 179[M-H]^-) 및 메틸 4-포르밀-3-히드록시벤조에이트 (4.4 g) (ESI-MS M/Z: 179[M-H]^-) 를 수득한다.

참조예 119: 메틸 4-시아노-3-히드록시벤조에이트

참조예 118 에서 수득된 메틸 4-포르밀-3-히드록시벤조에이트 (1.96 g) 를 포름산 (50 ml) 에 용해시키고, 그에 히드록실암모늄 클로리드 (0.85 g) 및 소듐 포르메이트 (0.85 g) 를 첨가하고 혼합물을 환류 하에서 14 시간 동안 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 물에 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거한다. 수득된 잔류물을 클로로포름/디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (0.66 g). 추가적으로, 여액을 감압 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/2) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (1.08 g). ESI-MS M/Z: 176[M-H]^-

참조예 120: 2-(2-시아노-5-메톡시카르보닐페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드

참조예 119 에서 수득된 메틸 4-시아노-3-히드록시벤조에이트 (655 mg) 를 아세톤 (20 ml) 에 용해시키고, 그에 참조예 26(1) 에서 수득된 2-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (897 mg), 포타슘 카르보네이트 (773 mg) 및 소듐 요오다이드 (657 mg) 을 첨가한 후, 환류 하에서 40 분간 가열한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 그에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출한다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거한다. 수득된 잔류물을 클로로포름디이소프로필 에테르에 현탁시키고 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (1.16 g).

APCI-MS M/Z: 346/348[M+H]⁺

참조예 121: 3-아미노-6-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 120 에서 수득된 2-(2-시아노-5-메톡시카르보닐페녹시)-N-(5-클로로 피리딘-2-일)아세트아미드 (1.03 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 그에 소듐 카르보네이트 (97 mg) 를 첨가하고 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물 (50 ml) 에 붓는다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (839 mg). APCI-MS M/Z: 346/348[M+H]⁺

참조예 122: 메틸 2-시아노-3-히드록시벤조에이트

(1) 참조예 118 에서 수득된 메틸 2-포르밀-3-히드록시벤조에이트 (9.23 g) 을 메탄올 (150 ml) 에 현탁시키고 그에 히드록실암모늄 클로리드 (3.56 g) 의 수용액 (15 ml) 및 소듐 아세테이트 (4.36 g) 의 수용액 (15 ml) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 혼합물을 실온으로 승온시켜 2 시간 동안 교반하고, 증발시켜 메탄올을 제거한다. 수득되는 잔류물을 물로 희석시키고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거하여 메틸 2-히드록시이미노메틸-3-히드록시벤조에이트를 수득한다 (9.89 g). APCI-MS M/Z: 196[M+H]⁺

(2) 상기 (1) 에서 수득된 메틸 2-히드록시이미노메틸-3-히드록시벤조에이트 (10.57 g) 를 클로로포름 (100 ml) 에 현탁시키고, 그에 트리에틸아민 (19.35 g) 을 빙냉 하에서 첨가한다. 동일한 온도에서, 무수 트리플루오로아세트산 (25.40 g) 을 수득된 용액에 30 분에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하고, 그에 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거한다. 수득된 잔류물을 메탄올 (150 ml) 에 용해시키고, 그에 포타슘 카르보네이트 (15.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50 분간 교반한다. 반응 용액을 물로 희석하고, 진한 염산으로 산성화시킨 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 후, 증발시켜 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다 (8.71 g).

ESI-MS M/Z: 176[M-H]^-

참조예 123: 2-(2-시아노-3-메톡시카르보닐페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드

참조예 122 에서 수득된 메틸 2-시아노-3-히드록시벤조에이트 (1.70 g) 를 참조예 120 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다 (2.69 g). APCI-MS M/Z: 346/348[M+H]⁺

참조예 124: 3-아미노-4-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란- 2-카르복사미드

실시예 123 에서 수득된 2-(2-시아노-3-메톡시카르보닐페녹시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드 (1.51 g) 를 참조예 121 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다 (335 mg).

APCI-MS M/Z: 346/348[M+H]⁺

참조예 125: 3-아미노-5-카르복시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 78 에서 수득된 3-아미노-5-메톡시카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (2.01 g) 를 테트라히드로푸란(20 ml)-메탄올에 현탁시키고, 그에 4 N 소듐 히드록시드 수용액 (5 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 13 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 물로 희석하고, 10% 염산을 빙냉 하에서 부어 혼합물을 pH 3 정도로 조절한다. 침전물을 여과로 수집하고, 연속적으로 물 및 에탄올로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (1.87 g). ESI-MS M/Z: 330[M-H]^-

참조예 126~127

참조예 121 또는 124 에서 수득된 에스테르를 참조예 125 와 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

참조예 128: 3-아미노-5-디메틸아미노카르보닐-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 125 에서 수득된 3-아미노-5-카르복시-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드 (1.51 g) 를 피리딘 (15 ml) 에 현탁시키고, 그에 연속적으로 디메틸아민 히드로클로리드 (0.77 g), 1-히드록시-벤조트리아졸 (1.37 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (1.79 g) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물 (100 ml) 에 희석하고, 그에 포화 소듐 수소 카르보네이트 수용액을 첨가하여 pH 8~9 으로 조절한다. 침전물을 여과로 제거하고, 물 및 에탄올로 연속적으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (1.50 g). APCI-MS M/Z: 359/361[M+H]⁺

참조예 129~130

참조예 126 또는 127 에서 수득된 카르복시산을 참조예 128 과 유사한 방식으로 처리하여 하기 화합물을 수득한다.

참조예 131: t-부틸 [2-시아노-4-(메톡시카르보닐메틸)페녹시]아세테이트

참조예 12 에서 수득된 메틸 (3-시아노-4-히드록시페닐)아세테이트 (9.56 g) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (11.7 g) 를 참조예 30 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다 (15.18 g).

APCI-MS M/Z: 323[M+NH₄]⁺

참조예 132: [2-시아노-4-(메톡시카르보닐메틸)-페녹시]아세트산

참조예 131 에서 수득된 t-부틸 [2-시아노-4-(메톡시카르보닐메틸)페녹시]아세테이트 (15.15 g) 을 참조예 43 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다 (11.78 g). ESI-MS M/Z: 248[M-H]^-

참조예 133: 2-[2-시아노-4-(메톡시카르보닐메틸)페녹시]-N-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아미드

참조예 132 에서 수득된 [2-시아노-4-(메톡시카르보닐메틸)페녹시]아세트산 (5.00 g) 및 2-아미노-5-메틸피리딘 (2.60 g) 을 참조예 57 과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다 (5.17 g). APCI-MS M/Z: 340[M+H]⁺

참조예 134: 3-아미노-5-메톡시카르보닐메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드

참조예 133 에서 수득된 2-[2-시아노-4-(메톡시카르보닐메틸)페녹시]-N-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아미드 (4.10 g) 를 t-부탄올 (80 ml) 에 현탁시킨다. 혼합물에 포타슘 t-부톡시드 (136 mg) 를 첨가하고, 반응 용액을 환류 하에서 1 시간 동안 가열한다. 반응 용액에 빙냉수를 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득한다 (3.77 g).

APCI-MS M/Z: 340[M+H]⁺

산업 적용가능성

본 화합물 (1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 독성이 덜하고 안전하며, FXa 에 대한 우수한 억제 효과를 가지며, 따라서 혈전증 및 색전증에 의해 초 래되는 질병의 예방 및 치료를 위한 약제로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 1 의 카르바모일-타입 벤조푸란 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

{식 중, 고리 Z 은 하기 화학식의 기이며;

A 는 단일 결합 또는 화학식 -NH- 의 기이며;

Y 는 C_1-6 알킬렌기, C_3-7시클로알칸디일기, 페닐기 또는 피페리딜기이며;

R⁴ 및 R⁵ 는 동일하거나 상이하며, 각각이 수소 원자, 비치환된 C_1-6알킬기, 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6 알킬기, 히드록실기로 치환된 C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기로 치환된 C_1-6 알킬기, 피리딜기로 치환된 C_1-6 알킬기, 또는 테트라히드로피라닐이거나, R⁴ 및 R⁵ 는 말단에서 함께 결합하여 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 히드록시-C_1-6 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 히드록시기로 치환된 피롤리디닐기, 티오모르폴리닐기, 피페리딜기, 히드록실기로 치환된 피페리딜기, 히드록시-C_1-6 알킬기로 치환된 피페라지닐기, 히드록시-C_1-6 알킬기로 치환된 피페리딜기, C_1-6 알킬기로 치환된 피페라지닐기, C_1-6 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 피롤리디닐기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 피페리딜기, 또는 C_1-6 알콕시카르보닐기로 치환된 피페리딜기를 형성하며;

R¹ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C_1-6 알킬기이며;

하기 화학식의 고리 B:

는 하기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며:

하기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기:

(1) C_1-6 알콕시카르보닐기,

(2) 카르복시기,

(3) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (c) 히드록시-C_1-6 알킬기, 및 (d) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노 C_1-6알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기,

(4) 모르폴리닐기로 치환된 카르보닐기,

(5) 히드록시기, 및

(6) 피롤리디닐카르보닐기; 및

하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기:

(1) C_1-6 알콕시기,

(2) 히드록시기,

(3) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, 및 (c) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 아미노기, 및

(4) 모르폴리닐기, 또는 피롤리디닐기;

R³ 은 수소 원자이다}.
제 1 항에 있어서, 고리 Z 이 하기 화학식의 기인 화합물.
삭제
삭제
삭제
제 2 항에 있어서, 고리 B 가 비치환된 벤젠 고리인 화합물.
제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물로서,

고리 Z 가 하기 화학식의 기이며;

화학식
가

이며;

R¹ 이 할로겐 원자 또는 C_1-6 알킬기이며;

R² 가 하기로부터 선택되는 기이며:

A) 수소 원자;

B) 하기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기:

(1) C_1-6 알콕시카르보닐기,

(2) 카르복시기,

(3) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6알킬기, (c) 히드록시기로 치환된 C_1-6 알킬기, 및 (d) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기,

(4) 모르폴리닐기로 치환된 카르보닐기,

(5) 히드록시기, 및

(6) 피롤리디닐카르보닐기; 또는

(C) 하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기:

(1) C_1-6 알콕시기,

(2) 히드록시기,

(3) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, 및 (c) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 아미노기, 및

(4) 모르폴리닐기, 또는 피롤리디닐기;

A 가 단일 결합이며;

R³ 가 수소 원자인 화합물.
제 7 항에 있어서, R² 가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:

(1) 수소 원자,

(2) C_1-6 알콕시카르보닐기,

(3) 카르복시기,

(4) (a) C_1-6알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, 및 (c) 1 내지 2개의 C_1-6알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 카르보닐기,

(5) 모르폴리닐카르보닐기, 또는 피롤리디닐카르보닐기,

(6) C_1-6알킬기,

(7) C_1-6 알콕시카르보닐기로 치환된 C_1-6알킬기,

(8) 카르복시-C_1-6알킬기,

(9) (a) C_1-6알킬기, (b) 히드록시-C_1-6알킬기, (c) C_1-6 알콕시-C_1-6알킬기, 및 (d) 1 내지 2 개의 C_1-6알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기로 치환된 C_1-6 알킬기,

(10) 모르폴리닐카르보닐기로 치환된 C_1-6 알킬기,

(11) 히드록시-C_1-6알킬기, 및

(12) 피롤리디닐카르보닐기로 치환된 C_1-6알킬기.
제 7 항에 있어서, R² 가 하기로부터 선택되는 기인 화합물:

(1) 수소 원자,

(2) (a) C_1-6 알킬기 및 (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 카르보닐기,

(3) C_1-6 알콕시카르보닐기,

(4) 모르폴리닐카르보닐기, 또는 피롤리디닐카르보닐기,

(5) 1 내지 2개의 C_1-6알킬기로 치환된 카르바모일기로 치환된 C_1-6알킬기,

(6) 카르복시-C_1-6 알킬기,

(7) 모르폴리닐카르보닐기로 치환된 C_1-6 알킬기,

(8) 히드록시-C_1-6 알킬기,

(9) 피롤리디닐카르보닐기로 치환된 C_1-6 알킬기, 및

(10) (a) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6 알킬기 및 (b) C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기로 치환된 C_1-6 알킬기.
제 7 항에 있어서, R² 가 하기로부터 선택되는 기인 화합물:

(1) 수소 원자,

(2) 히드록시-C_1-6 알킬기,

(3) 카르복시-C_1-6 알킬기,

(4) (a) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 및 (b) 모르폴리닐기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기;

(5) (a) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기 및 (b) C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 카르바모일기;

(6) (a) C_1-6 알콕시-C_1-6알킬기 및 (b) C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되는 카르바모일기로 치환된 C_1-6 알킬기;

(7) (a) 1 내지 2개의 C_1-6알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6알킬기 및 (b) C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 카르바모일기,

(8) (a) 1 내지 2개의 C_1-6알킬기로 치환될 수 있는 아미노-C_1-6 알킬기 및 (b) C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 카르바모일기로 치환된 C_1-6 알킬기,

(9) 피롤리디닐카르보닐기로 치환된 C_1-6 알킬기; 및

(10) (a) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6 알킬기 및 (b) C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일-C_1-6알킬기.
하기 화학식의 화합물:

{식 중, X 가 화학식 -N= 또는 -CH= 의 기이며;

A 가 단일 결합 또는 화학식 -NH- 의 기이며;

Y 가 C_1-6 알킬렌기, C_3-7시클로알칸디일기, 페닐기 또는 피페리딜기이며;

R⁶ 가 카르복시기에 대한 보호기이며;

R¹ 이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C_1-6 알킬기이며;

하기 화학식의 고리 B:

는 하기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며:

하기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기:

(1) C_1-6 알콕시카르보닐기,

(2) 카르복시기,

(3) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (c) 히드록시-C_1-6 알킬기, 및 (d) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노 C_1-6알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기,

(5) 히드록시기, 및

(6) 피롤리디닐카르보닐기; 및

하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기:

(1) C_1-6 알콕시기,

(2) 히드록시기,

(3) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, 및 (c) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 아미노기, 및

(4) 모르폴리닐기, 또는 피롤리디닐기;

R³ 이 수소 원자이다}.
하기 화학식의 화합물:

{식 중, X 가 화학식 -N= 또는 -CH= 의 기이며;

A 가 단일 결합 또는 화학식 -NH- 의 기이며;

Y 가 C_1-6 알킬렌기, C_3-7시클로알칸디일기, 페닐기 또는 피페리딜기이며;

R¹ 이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C_1-6 알킬기이며;

하기 화학식의 고리 B:

는 하기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며:

하기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기:

(1) C_1-6 알콕시카르보닐기,

(2) 카르복시기,

(3) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (c) 히드록시-C_1-6 알킬기, 및 (d) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노 C_1-6알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기,

(4) 모르폴리닐기로 치환된 카르보닐기,

(5) 히드록시기, 및

(6) 피롤리디닐카르보닐기; 및

하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기:

(1) C_1-6 알콕시기,

(2) 히드록시기,

(3) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, 및 (c) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 아미노기, 및

(4) 모르폴리닐기, 또는 피롤리디닐기;

R³ 이 수소이다}.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,

화학식
가

인 화합물.
제 2 항에 있어서, 고리 Z 가 하기 화학식의 기인 화합물:

{R¹ 은 할로겐 원자이며;

R³ 은 수소 원자이며;

화학식
는

이며;

R² 는 하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기이며:

(1) C_1-6 알콕시기,

(2) 히드록시기,

(3) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, 및 (c) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환될 수 있는 아미노기, 및

(4) 모르폴리닐기, 또는 피롤리디닐기;

A 는 단일 결합이며;

Y 는 시클로헥산디일기이며;

R⁴ 및 R⁵ 는 독립적으로 C_1-6 알킬기이거나, R⁴, R⁵및 인접한 질소 원자는 R⁴ 및 R⁵ 가 말단에서 함께 결합되는 경우, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 히드록시-C_1-6 알킬기로 치환된 피롤리디닐기, 히드록시기로 치환된 피롤리디닐기, 티오모르폴리닐기, 피페리딜기, 히드록실기로 치환된 피페리딜기, 히드록시-C_1-6 알킬기로 치환된 피페라지닐기, 히드록시-C_1-6 알킬기로 치환된 피페리딜기, C_1-6 알킬기로 치환된 피페라지닐기, C_1-6 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 피롤리디닐기, 1 또는 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 피페리딜기, 또는 C_1-6 알콕시카르보닐기로 치환된 피페리딜기를 형성한다}.
제 14 항에 있어서, 하기와 같은 화합물로서,

R² 가 하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기이며:

(1) (a) C_1-6 알킬기, (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, 및 (c) 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환된 C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기로 치환될 수 있는 아미노기, 및

(2) 모르폴린-4-일기, 또는 피롤리딘-l-일기;

R⁴ 및 R⁵ 가 독립적으로 C_1-6알킬기이거나,

R⁴, R⁵ 및 인접한 질소 원자가, R⁴ 및 R⁵ 가 말단에서 함께 결합하는 경우, 피롤리딘-4-일기를 형성하는 것인 화합물.
제 15 항에 있어서,

화학식
가

인 화합물:

{R² 는 하기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기이다:

(1) (a) C_1-6 알킬기 및 (b) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 아미노기, 및

(2) 모르폴린-4-일기}.
메틸 2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}-카르보닐)아미노]벤조푸란-5-카르복실레이트;

메틸 [2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-({[트랜스-4-(피롤리딘-l-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}-아미노)벤조푸란-5-일]아세테이트;

N²-(5-클로로피리클린-2-일)-N⁵,N⁵-디메틸-3-({[트랜스-4-(모르폴린-4-일카르보닐)시클로헥실]카르보닐}아미노)-벤조푸란-2,5-디카르복사미드;

N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[(5-모르폴린-4-일-5-옥소펜타노일)아미노]벤조푸란-2-카르복사미드;

2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]-벤조푸란-5-카르복시산;

N²-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[({트랜스-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르보닐)아미노]-N⁵,N⁵-디메틸벤조푸란-2,5-디카르복사미드;

트랜스-N'-[2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)벤조푸란-3-일]-N,N-디메틸-시클로헥산-l,4-디카르복사미드,

또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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