WO2005030759A1 - カルバモイル型ベンゾフラン誘導体 - Google Patents

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WO2005030759A1
WO2005030759A1 PCT/JP2004/013891 JP2004013891W WO2005030759A1 WO 2005030759 A1 WO2005030759 A1 WO 2005030759A1 JP 2004013891 W JP2004013891 W JP 2004013891W WO 2005030759 A1 WO2005030759 A1 WO 2005030759A1
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group
substituted
lower alkyl
alkyl group
amino
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French (fr)
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Takayuki Kawaguchi
Hidenori Akatsuka
Masamichi Morimoto
Tatsuya Watanabe
Toru Iijima
Jun Murakami
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Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a levamoyl-type benzofuran derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful as a medicament, in particular, an inhibitory agent for blood coagulation factor X (FXa).
  • FXa blood coagulation factor X
  • Non-patent document 1 Among the treatment methods for thromboembolic diseases, anticoagulant therapy, together with fibrinolytic therapy and antiplatelet therapy, plays a part in medical treatment in the treatment and prevention of thrombosis (non-patent document). Dedication 1). In particular, in the prevention of thrombosis, safety that can withstand long-term administration and reliable and appropriate expression of anticoagulant activity are essential.
  • Coumarin derivatives, especially perfurin potassium are widely used as oral anticoagulants worldwide. It takes a long time, has a very long half-life in blood, and is very difficult to control the anticoagulant ability due to the very large individual difference in the effective dose (Non-patent Documents 2 and 3). It is a drug that is extremely difficult to use clinically because it has side effects such as sexuality, nausea, vomiting, diarrhea, and hair loss, and it is hoped that a more useful, easy to use, and anticoagulant drug will appear.
  • Non-Patent Document 5 Thrombin not only controls the final stage of the coagulation cascade, i.e., the conversion of fibrinogen to fibrin, but also is deeply involved in platelet activation and aggregation. Inhibitors have long been at the center of anticoagulant research as targets for drug discovery. However, thrombin inhibitors have a problem in safety, such as a decrease in bioavailability by oral administration and a tendency to bleeding as a side effect (Non-Patent Document 6).
  • FXa is a Key Enzyme located at the confluence of extrinsic and intrinsic coagulation cascade reactions, and is located upstream of thrombin in the coagulation cascade. Therefore, inhibition of this factor is more significant than thrombin inhibition. There is a possibility that the coagulation system can be inhibited efficiently and specifically (Non-Patent Document 7).
  • the gazette does not disclose any FXa inhibitory action, and also discloses a di-conjugated product obtained by di-substituting an amide and carbamoyl on a condensed ring such as pyridine and furanka.
  • a condensed ring such as pyridine and furanka.
  • the benzene ring on the nitrogen atom of the carbamoyl only compounds having two substituents X and X at the same time are described.
  • Patent Document 1 International Publication No. 99Z42439 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No.02Z12189 pamphlet
  • Non-patent document 1 General clinical practice 41: 2141-2145, 1989
  • Non-Patent Document 2 Journal of Clinical Pharmacology, 1992, Vol. 32, ⁇ .196-209
  • Non-Patent Document 3 New England Jana Nano Lev Medeisin (NEW ENGLAND
  • Non-Patent Document 4 Thrombosis Research, 1992, Vol. 68, ⁇ .507
  • Non-Patent Document 5 Osamu Matsuo, t- ⁇ and Pro-UK, Interdisciplinary Project, 1986, p.5-40
  • Non-Patent Document 6 Biomedica Biochimica Acta
  • Non-Patent Document 7 Thrombosis Research, 1980, Volume 19, ⁇ .339-349
  • Non-Patent Document 8 Disclosure of the Invention, Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994, Vol. 3, p. 3247-3252
  • the present invention provides a potent rubamoyl-type benzofuran derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an excellent FXa inhibitory action.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that the following rubamoyl-type benzofuran derivative can control anticoagulant activity for a long period of time by orally administering orally with excellent FXa inhibitory activity. The inventors have found that they have excellent properties and completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • Represents a group represented by A represents a single bond or a group represented by the formula: NH—.
  • Y represents a lower alkylene group, a cycloalkanediyl group, a phenyl group or a saturated heterocyclic group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted or lower alkyl group or a substituted or unsubstituted saturated heterocyclic group, or R 4 and R 5 are They are bonded to each other at the terminal and are substituted together with the adjacent nitrogen atom to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, or an amino group which may be substituted with one or two lower alkyl groups.
  • Ring B represented by represents a benzene ring which may be substituted.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ), Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Ring Z is the formula: The compound according to 1, which is a group represented by the formula:
  • the “optionally substituted lower alkyl group” in R 4 and R 5 may be substituted with an unsubstituted lower alkyl group or one or two lower alkyl groups to form an amino-substituted lower alkyl group.
  • a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, or a lower alkyl group substituted with a pyridyl group,
  • R 4 and R 5 is substituted, by even, saturated heterocyclic group" force tetrahydropyran Villa - Le, it has been "substituted R 4 and R 5 form together with the adjacent nitrogen atom bonded terminally
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group '' includes pyrrolidinyl, morpholinyl, hydroxy-lower alkyl-substituted pyrrolidyl, hydroxyl-substituted pyrrolidyl, thiomorpholinyl, piperidyl, hydroxyl-substituted piperidyl, Substituted with a hydroxy lower alkyl group-substituted pyrazinyl group, a hydroxy lower alkyl group-substituted piperidyl group, a lower alkyl group-substituted pyrazyl group, a lower alkoxycarbo-l-amino group-substituted pyrrolidyl group
  • the "saturated heterocyclic group" for Y is a piperidyl group
  • Ring B is a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or may be substituted! /, A lower alkoxy group or a substituted! An alkoxy group substituted with a cyclic group, a substituted carbon group, an optionally substituted amino group, a nitro group, a cyano group, a 4,5-dihydrooxazolyl group and a compound represented by the formula
  • a lower alkoxy group which may be substituted with a selected group
  • the “substituted or optionally substituted oxy group substituted with a saturated heterocyclic group” in the substituent of ring B may be substituted with an aromatic hydrocarbon ring group and substituted with a saturated heterocyclic group.
  • Ring Z has the formula:
  • R 1 is a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 is
  • Substituted with a selected group may be a lower alkyl group
  • the force may also be substituted with a selected group, and may be a lower alkoxy group, or
  • A represents a single bond or a group represented by the formula: -NH-.
  • Y represents a lower alkylene group, a cycloalkanediyl group
  • R 6 represents a carboxyl-protecting group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, or 12 or more
  • Ring B represented by represents a benzene ring which may be substituted.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ).
  • A represents a single bond or a group represented by the formula: -NH-.
  • Y represents a lower alkylene group, a cycloalkanediyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, or an amino which may be substituted with one or two lower alkyl groups;
  • Ring B represented by represents a benzene ring which may be substituted.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ).
  • Ring Z is the formula:
  • R 1 is a halogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • A is a single bond
  • Y is a cyclohexanediyl group
  • R 4 and R 5 are each a lower alkyl group, or R 4 and R 5 are bonded at the terminal and a pyrrolidyl group together with an adjacent nitrogen atom , Morpholinyl group, hydroxy lower alkyl group substituted pyrrolidyl group, hydroxyl group substituted Pyrrolidyl group, thiomorpholinyl group, piperidyl group, hydroxyl group-substituted piperidyl group, hydroxy lower alkyl group-substituted piperazyl group, hydroxy lower alkyl group-substituted pyridyl group, lower alkyl group-substituted piperazyl group, lower alkoxycarbo- Lamino group Substituted pyrrolidyl group, substituted with one or two lower alkyl groups, which may be substituted with an amino group-substit
  • R 4 and R 5 are each a lower alkyl group or form a pyrrolidinyl group together with an adjacent nitrogen atom by bonding at the terminal.
  • N 2 (5-chloropyridine-2-yl) N 5 , N 5 —dimethyl-3- ( ⁇ [trans-4- (morpholin-4-ylcarbyl) cyclohexyl] carbol ⁇ amino) benzofuran 2 , 5-dicanoleboxamide;
  • N 2 (5-cyclopyridine 2-yl) -3 -— [trans 4-[(dimethylamino) carbol] cyclohexyl ⁇ carbol) amino] N 5 , N 5 —dimethylbenzofuran 2,5-dicarbo Oxamide;
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items 1 to 117 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating thrombosis which comprises administering an effective amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items 117 to 117 to a patient with thrombosis.
  • 20. Use of the compound according to any one of the above items 117 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating a patient with thrombosis.
  • the "lower alkyl group” includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentynole, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl , 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl,
  • lower alkoxy group means a substituent in which an oxygen atom is bonded to the lower alkyl group.
  • those having 14 to 14 carbon atoms that is, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec butoxy group and tert butoxy group are generally used.
  • the "lower alkylene group” is, for example, a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and the like. Examples include xamethylene, among which alkylene having 1 to 5 carbon atoms is common.
  • Examples of the "lower alkanol” include groups formed by removing an OH group from a carboxyl group of a lower carboxylic acid. Specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl and the like are common.
  • saturated heterocyclic group refers to a saturated ring group having 114 hetero atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and is preferably a nitrogen atom.
  • Oxygen atom and sulfur nuclear group means a 4- to 14-membered saturated heterocyclic group having 114 hetero atoms independently selected from the group consisting of condensed rings.
  • “Nitrogen-containing saturated heterocyclic group” means a saturated ring group having 1 to 4 heteroatoms, and the ring may have an oxygen atom and a Z or sulfur atom in addition to a nitrogen atom. More preferably, it means a 4- to 14-membered saturated heterocyclic group having only a nitrogen atom as a hetero atom or having a nitrogen atom and an oxygen atom as a hetero atom, and also includes a condensed ring. Specific examples include imidazolidinyl, birazolidinyl, piperidyl, piperazur, morpholinyl, thiomorpholyl, homopiperazyl, homopiperidyl, pyrrolidyl, oxazolidyl and the like. Among them, piperidyl, piperazur, homopirazur, pyrrolidyl, and morpholyl are common.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are generally used.
  • cycloalkanediyl group examples include a 3-7 membered cycloalkanediyl group, for example, a 1,4-cyclohexanediyl group.
  • Aromatic hydrocarbon ring group means a phenyl group or a naphthyl group. Of these, the phenol group is common
  • the pharmacologically acceptable salts of the compound [1] of the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and formic acid , Acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, salts with organic acids such as benzenesulfonic acid, Or salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; salts with metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine, or lysine , Or-chin And salts with basic amino acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic
  • the compound [1] of the present invention includes an inner salt, a hydrate, a solvate and a polymorph.
  • the compound [1] of the present invention when the compound [1] of the present invention has an asymmetric carbon, optical isomers exist, and the compound [1] of the present invention includes one or a mixture of these isomers. Further, when the compound [1] of the present invention has a cycloalkanediyl group having a double bond or two or more substituents on a ring, a cis-form or a trans-form may be present. Invention compound [1] includes one or a mixture of these isomers.
  • the compound [1] of the present invention also includes a prodrug of the above compound.
  • the prodrug include those obtained by protecting a functional group such as an amido-carboxy in the compound [1] with a commonly used protecting group.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • Compound [1-A] is compound [2] and compound of general formula [3-A2]:
  • R 6 is a carboxyl-protecting group, and other symbols have the same meanings as described above
  • R 6 is a carboxyl-protecting group, and other symbols have the same meanings as described above
  • the resulting compound is represented by the general formula [2-A1] :
  • the compound [1] may be used, if necessary, by subjecting the substituents of the obtained conjugates [1A] and [1B] to alkylation, reductive alkylation, amidation.
  • Compound [1] is interconverted by a reaction, sulfonylamidation reaction, reduction reaction, dealkylation reaction, hydrolysis reaction, quaternary amination reaction, formylation, amino- and carboxyl-group protection and deprotection reactions, etc. Can be produced.
  • Compound [2] has the general formula [10]:
  • Compound [10] has the general formula [11]:
  • the step of producing the compound [1A] using the derivative can be performed according to a general amidation method. That is, the reaction is carried out by reacting compound [2] with compound [3-A1] or a reactive derivative of compound [3-A1], or a salt thereof, in the presence or absence of a condensing agent, and optionally with a deoxidizing agent. It can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • condensing agent examples include N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) or its hydrochloride, carbodiimidazole (CDI), diphen- Conventional condensing agents, such as ruphosphoryl azide (DPPA) and getyl cyanophosphate (DEPC), can be suitably used, and DCC, EDC or its hydrochloride can be more preferably used.
  • DCC, EDC or its hydrochloride can be more preferably used.
  • any of those commonly used for condensation such as acid halides, mixed acid anhydrides, active esters, etc., can be used.
  • Examples of the activator that can be used for the conversion include salted chloride, bromide, oxalyl chloride, and 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole.
  • Activators using phenolic compounds such as N-hydroxyamine-based compounds and p-to-mouth phenols, such as thiol chloride, oxalyl chloride, 1-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, etc.
  • the acid chloride method can be more preferably used.
  • Examples of the salt of the reactive derivative of the compound [3-A1] or the compound [3-A1] include, for example, hydrochloric acid, Salts with inorganic acids such as hydrobromic acid and sulfuric acid can be used, and depending on the method to be used, a deoxidizing agent can be used, and as the deoxidizing agent, an inorganic base or an organic base can be used. In this reaction, the reaction may smoothly proceed in the presence of a base or by using the base as a solvent in some cases.
  • Alkali metals such as potassium and cesium carbonate; alkaline earth metals such as calcium carbonate; alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; sodium hydroxide; potassium hydroxide; lithium hydroxide And organic bases such as tri-lower alkylamines such as triethylamine, tributylamine and diisopropylethylamine, and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane.
  • Tertiary amines such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5,1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene, N, N-dimethyla- Phosphorus, N, N-Jetira-Lin, 4-Dimethy Examples include amines such as luminopyridine, pyridine, lutidine, collidine and the like. In particular, it is preferable to use triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, or pyridine. This reaction is performed in the presence or absence of a solvent, preferably in the presence of a solvent.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent that does not hinder the reaction.
  • halogen solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, and diethyl ether
  • Diisopropyl ether tetrahydrofuran, dioxane
  • ether solvents such as 1,2-dimethoxetane
  • dichloromethane chloroform, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, pyridine, etc.
  • dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide and pyridine are preferred.
  • This reaction can be carried out widely under cooling and heating, for example, -10 ° C—boiling point of the reaction mixture, particularly preferably at ⁇ 60 ° C under ice cooling.
  • reaction of compound [2] with compound [3-A2] or its reactive derivative at the carboxyl group is performed in the same manner as the reaction of compound [2] with compound [3-A1] or its reactive derivative at the carboxyl group.
  • the removal of the carboxyl-protecting group of compound [2-A1] can be carried out by a conventional method.
  • the subsequent reaction with compound [3-A3] can be carried out in the same manner as the reaction between compound [2] and compound [3-A1].
  • the step of reacting the compound [2] with the compounds represented by [3-B1] and [3-B2] to produce the compound [2-B1] can be carried out according to a usual carbo-lui dang method.
  • the reaction can be carried out in an appropriate solvent in the presence of a suitable deoxidizing agent.
  • Dehydration of the compound represented by [3—B2] As the leaving group, for example, a halogen atom can be suitably used.
  • Examples of the compound [3-B 2] include phosgene, triphosgene, CDI and the like, and triphosgene is particularly preferably used.
  • the deoxidizing agent used in the reaction any of an inorganic base and an organic base can be used.
  • Examples of the inorganic base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; and alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Examples of the organic base include triethylamine, tributyl and the like.
  • Tri-lower alkylamines such as dimethylamine, diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene 5-ene, 1,8- Tertiary amines such as diazabicyclo [5.4.0] indene force-7-ene, amines such as N, N-dimethyla-line, N, N-getyl-a-line, 4-dimethylamino-pyridine, pyridine , Lutidine, colidin and the like. Above all, triethylamine, diisopropylethylamine,
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent which does not hinder the reaction.
  • halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, 1,3 dimethyl-2 imidazolidinone
  • solvents such as acetonitrile
  • the solvent include a tolyl solvent, pyridine, 2,6-lutidine and the like, and, if necessary, a mixed solvent of two or more of these solvents
  • dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, pyridine and the like are preferred.
  • dichloromethane, N, N-dimethylformamide Is more preferred.
  • This reaction can be carried out widely at -78 ° C at the boiling point of one reaction mixture, for example, at 10 ° C-at the boiling point of the reaction mixture, in particular, preferably at one room temperature under ice-cooling.
  • the removal of the protecting group for the carboxyl group of the compound [2-B1] can be carried out by a conventional method, for example, by hydrolysis in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid.
  • the subsequent reaction with compound [3-A3] can be carried out in the same manner as the reaction between compound [2] and compound [3-A1].
  • the compound represented by the compound [1A] or [1B] has a moiety capable of further reaction in the substituents. (For example, mainly indicate amine protecting groups, alcohols, phenolic OH, esters, carboxylic acids, nitro, halogens, etc.)
  • the desired compound [1] can be produced.
  • amidation reaction, reduction reaction, hydrolysis reaction and the like among the interconversions appropriately performed as necessary can be performed as follows.
  • amido-dani reaction is carried out as necessary, but can be carried out in the same manner as the reaction between the compound [2] and the compound [3-A1].
  • the reduction reaction can be carried out according to a conventional method, if necessary.
  • this reaction can be carried out by reacting compound [1] with hydrogen in a suitable solvent in the presence of a suitable reducing agent or a metal catalyst.
  • the reducing agent is not particularly limited as long as it is a commonly used reducing agent.
  • the reducing agent include metal hydride reducing agents such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, and sodium borohydride, and metals such as zinc, iron, and tin.
  • a metal salt such as tin chloride can be suitably used, and a metal salt such as tin can be more preferably used a metal salt such as tin chloride.
  • the metal catalyst used in the hydrogenation reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used metal catalyst, but preferably used is radium carbon, Raney nickel, Raney cobalt, oxidized platinum and the like. Can be more preferably used. Further, depending on the method to be applied, the reaction may proceed smoothly by reacting in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid in the presence of an acid.
  • the solvent used for the reaction with the hydrogenating metal reducing agent is not limited as long as it is an inert solvent that does not hinder the reaction.
  • getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane Ether solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3 dimethyl-2 imidazolidinone, etc.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol, water, etc., and two or more of these solvents as needed can be used, but it is preferable to appropriately select them according to the method to be applied.
  • the solvent used in the reaction according to (1) is not limited as long as it is an inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples are water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol, ester solvents such as ethyl acetate, and getyl ether.
  • ethyl acetate or water or a mixed solvent of water and an alcohol solvent, an ether solvent, an amide solvent, a nitrile solvent, or the like is preferable.
  • Solvents used in the hydrogenation reaction in the presence of the metal catalyst are not limited as long as they do not interfere with the reaction and are inert solvents.
  • alcohol solvents, ether solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, aromatic solvents Aromatic hydrocarbon solvents, amide solvents, ester solvents such as ethyl acetate, organic acid solvents such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • a solvent can be used, it is preferable to appropriately select a solvent according to the method to be applied.
  • This reaction can be carried out widely under cooling and one heating, and can be suitably carried out, for example, at ⁇ 10 ° C.—the boiling point of the reaction mixture.
  • the pressure of hydrogen used in the catalytic hydrogen reduction reaction is usually about 1 to about 100 atmospheres.
  • the reaction time of this reaction varies depending on the activity and amount of the reducing agent or catalyst used, and is usually about 10 minutes to 24 hours.
  • hydrolysis reaction can be appropriately performed by a conventional method.
  • amino group and carboxyl group protection and deprotection reactions can be carried out as necessary. Any known method can be used as appropriate.
  • the method for interconversion of compound [1] such as an alkylation reaction, a reductive alkylation reaction, a sulfonylamidation reaction, a dealkylation reaction, a quaternary amination reaction, and a formylation method may be any known method. It can be used as appropriate.
  • the step of converting the aldehyde group of compound [10] to a cyano group to produce compound [9] comprises:
  • the reaction can be carried out by reacting compound [10] with hydroxyamine or its hydrochloride in an appropriate solvent in the presence or absence of sodium formate. Further, a dehydrating agent may be added.
  • a dehydrating agent may be added.
  • As the solvent lower organic fatty acids such as formic acid can be used, but it is preferable to appropriately select them according to the method to be applied.
  • This reaction can be carried out widely under cooling and under heating, and can be suitably carried out, for example, at the boiling point of one reaction mixture under ice cooling, especially at the boiling point of the reaction mixture.
  • the step of producing compound [7] by reacting compound [8] with obtained compound [9] can be carried out by a usual phenol O-alkylidation reaction.
  • This reaction can be carried out by reacting compound [9] with compound [8] in the presence of a suitable base or using these bases as a solvent in a suitable solvent.
  • a suitable base for example, a halogen atom can be suitably used.
  • a carboxyl group-protecting group in compound [8] for example, a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group can be suitably used.
  • any of inorganic bases and organic bases can be used, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, water Alkali metal hydroxides such as potassium oxide and lithium hydroxide, hydrogenation of sodium hydrides Alkali metals, sodium methoxide, alkoxy alkali metals such as potassium t-butoxide, triethylamine, tributylamine, diisopropylamine Tri-lower alkynoleamines such as tilamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonane, 1,8-diazabicyclo [5.
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate
  • alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • sodium hydroxide water
  • Alkali metal hydroxides such as potassium oxide and lithium hydro
  • tertiary amines such as 7-ene, N, N dimethylarine, N, N getylarine, 4-dimethylaminopyridin Amines such as pyridine, pyridine, lutidine, collidine and the like can be used.
  • alkali metal carbonates, diisopropylethylamine, pyridine and the like alkali metal carbonates, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent which does not hinder the reaction.
  • ketone solvents such as acetone and methyl ketone
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene
  • getyl ether diisopropyl Ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3 dimethyl-2 imidazolidinone
  • acetonitrile -Tolyl solvents such as ril
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and 2-butanol, dimethyl sulfoxide, pyridine, 2,6-lutidine, etc., and, if necessary, two or more of these solvents And a mixed solvent of the above.
  • ketone solvents such as acetone and methylethyl ketone
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, and 1,3 dimethyl-2 imidazolidinone are preferred.
  • This reaction can be carried out widely under cooling and under heating, and particularly preferably under ice cooling at the boiling point of the reaction mixture.
  • an alkali metal iodide such as lithium iodide, sodium iodide, and potassium iodide may be added, whereby the reaction may proceed smoothly.
  • the step of cyclizing the compound [4] to produce the compound represented by the compound [2] can be performed by treating the compound [4] with a base in an appropriate solvent.
  • a base any of inorganic bases and organic bases can be used, and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide can be used.
  • Alkali metal hydrides such as sodium hydride, etc., alkoxy alkali metals such as sodium methoxide, potassium t-butoxy, tri-lower alkylamines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonane 5-ene, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] ende-force—7-ene Amines such as tertiary amines, N, N-dimethylaline, N, N-ethylethylaline, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, lutidine, collidine and the like can be used.
  • This reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, preferably in the presence of a solvent.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent that does not hinder the reaction.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2 - Ether solvents such as dimethoxyethane, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, nitrile solvents such as acetonitrile, methanol, ethanol And alcohol solvents such as propanol and 2-butanol, dimethyl sulfoxide, pyridine, 2,6-lutidine and the like, and, if necessary, mixed solvents of two or more of these solvents.
  • the step of reacting compound [12] with compound [12] to produce compound [4] can be carried out in the presence of a base, if necessary, in an appropriate solvent.
  • a base for example, a halogen atom can be suitably used.
  • the base used in this reaction include an inorganic base and an organic base.
  • Inorganic bases include alkali metal carbonates (potassium carbonate, sodium carbonate, etc.), alkali metal hydrogencarbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, sodium hydroxide, etc.).
  • Examples include potassium oxide, lithium hydroxide, etc., alkali metal hydrides (eg, sodium hydride), and a mixture of cesium carbonate and sodium iodide.
  • Examples of the organic base include alkoxyalkali metals (sodium methoxide, potassium t-butoxy), tri-lower alkylamines (triethylamine, triptylamine, disopyrupyrutylamine, etc.), and tertiary amines (1,4-diazabicyclo [2. 2. 2] octane, 1, 5-diazabicyclo [4. 3. 0] nonane 5-, 1, 8- diazabicyclo [5.
  • the solvent used in this reaction may be any inert solvent that does not interfere with the reaction.
  • ketone solvents acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • aromatic hydrocarbon solvents vinyl Benzene, toluene, xylene, etc.
  • ether solvents eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • amide solvents N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyla) Cetamide, 1,3-dimethyl-2 imidazolidinone, etc.
  • nitrile solvent acetonitrile, etc.
  • alcoholic solvent methanol, ethanol, propanol, 2-butanol, etc.
  • dimethyl sulfoxide pyridine, 2,6-yl And a mixed solvent of two or more of these solvents.
  • the reaction temperature of this reaction is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time of this reaction is usually from 30 minutes to 24 hours, and a longer or shorter time can be appropriately selected as necessary.
  • an alkali metal iodide such as lithium iodide, sodium iodide, or potassium iodide may be added, whereby the reaction may proceed smoothly.
  • the reaction between compound [13] and compound [14] can be carried out in the presence of a base, if necessary, in an appropriate solvent.
  • a base for example, a halogen atom or a nitro group can be suitably used.
  • Bases used in this reaction include alkali metal carbonates (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate), alkali metal hydrides (eg, sodium hydride), and alkoxy alkali metals (eg, sodium methoxide, potassium t-butoxide). ) Is preferred, and sodium hydride is particularly preferred.
  • solvent used examples include amide solvents (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2 imidazolidinone, etc.), and ether solvents (getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran). , Dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) are preferred, and N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like are particularly preferred.
  • the step of preparing the compound [10] by formylidation of the compound [11] can be carried out according to a conventional method as necessary.
  • a duff reaction a Gutterman-Koch reaction, a Vilsmeier reaction
  • the reaction can be carried out by reacting a formylating agent in a suitable solvent according to the method described above.
  • the formylating agent that can be used in the duff reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used one, but hexamethylenetetramine and the like can be suitably used.
  • Solvents are limited as long as they are inert solvents that do not interfere with the reaction.
  • Organic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, getyl ether and diisopropyl Ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc .; -tolyl solvents such as acetonitrile; water; and, if necessary, mixed solvents of two or more of these solvents. It is preferable to select as appropriate according to the method to be applied. This reaction can be widely carried out under cooling and one heating, and particularly preferably at 78 ° C.—the boiling point of the reaction mixture.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a known method in the field of organic synthetic chemistry such as a recrystallization method and a column chromatography method.
  • the compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent FXa inhibitory activity, it can be used in mammals (for example, humans, monkeys, rabbits, dogs, cats, pigs, To various diseases caused by thrombosis and embolism, such as stable angina, unstable angina, cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral embolism, Cerebral ischemic attack (TIA), ischemic cerebrovascular disorder such as cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, ischemic heart disease due to coronary artery thrombosis, chronic congestive heart failure, myocardial infarction, acute myocardial infarction, pulmonary infarction, lung Embolism, pulmonary vascular disorder, economy class syndrome, renal disease (diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, IgA nephropathy, etc.), thrombus formation with atherosclerosis, peripheral arterial occlusion
  • the compound of the present invention has excellent FXa inhibitory activity, has reduced toxicity, and has almost no side effects (such as bleeding) of existing anticoagulants.
  • FXa inhibitors having a small distribution volume are useful for phospholipidosis and liver disease. No substantial side effects such as toxicity. Therefore, FXa inhibitors with a small distribution volume, especially FXa inhibitors with a distribution volume of 0.1 to 3. OLZkg and an FXa inhibitory action (IC50) of ⁇ or less, have substantial side effects such as phospholipidosis and hepatotoxicity. It is useful as a therapeutic agent for thrombosis.
  • the compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include diluents, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, polybutylpyrrolidone), excipients (lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit) Glycine), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica), disintegrants (potato starch), and wetting agents (sodium lauryl sulfate).
  • the compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally and used as a suitable pharmaceutical preparation.
  • suitable pharmaceutical preparations for oral administration include solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders, and solution preparations, suspension preparations and emulsion preparations.
  • suitable pharmaceutical preparations for parenteral administration include suppositories, injections or infusions using distilled water for injection, physiological saline, or aqueous glucose solutions, and in some cases, inhalants. .
  • the dose of the compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, age of the patient, body weight, condition, or type of disease. It is preferable to be about 0.1 to 50 mgZkg per day, especially about 0.1 to 30 mgZkg per day.
  • N 2 (5-cyclopyridine-2-yl) 3— [( ⁇ trans 4-[(dimethylamino) carbol] cyclohexyl ⁇ carbol) amino] N 5 , N 5 —dimethylbenzofuran 2,5— Dicarboxamide
  • the obtained precipitate was dissolved in black-mouthed form and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate). After the obtained residue was suspended in n-hexane, the precipitate was collected by filtration to obtain 137 mg of the title compound.
  • Example 8 (2) and Example 9-11 was used in combination with the corresponding amino compound.
  • Example 8 (3) By treating in the same manner as in Example 8 (3), the compounds described in the following table were obtained.
  • Reference Example 1 800 mg of trans 4 (methoxycarbyl) cyclohexanecarboxylic acid obtained in (2) was dissolved in 30 ml of chloroform, and 560 mg of morpholine and 1-ethyl chloride 3 were dissolved under ice-cooling. — 1.24 g of (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and 65 Omg of triethylamine were added and stirred at room temperature for 19 hours. Ice water was poured into the reaction solution, and the mixture was extracted with black-mouthed form. The organic layer was sequentially washed with 10% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Reference Example 13 25
  • the following compounds were obtained by treating the corresponding starting materials in the same manner as in Reference Example 11 or Reference Example 12.
  • Reference Example 26 Dissolve 0.68 g of 2-chloro-N- (5-cyclopyridine-2-yl) acetoamide 30 obtained in (1) in 500 ml of N, N-dimethylformamide, and add 24.55 g of sodium acetate. And stirred at 60 ° C for 5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with water and saturated saline. After drying over magnesium sulfate, the mixture was treated with activated carbon, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After the obtained residue was suspended in n-hexane, the crystals were collected by filtration.
  • the compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has low toxicity, is safe, has an excellent FXa inhibitory action, and therefore has a prophylactic effect on diseases caused by thrombus or embolism. Useful as a preventive or therapeutic agent.

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Description

明 細 書
力ルバモイル型べンゾフラン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、特に活性ィ匕血液凝固第 X因子 (FXa)阻害剤として有用な力ルバ モイル型べンゾフラン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
背景技術
[0002] 近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴!ヽ、心筋梗塞、脳梗塞、末 梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重 要性は益々高まっている。
[0003] 血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とと もに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている (非特許文 献 1)。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切 な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にヮルフアリンカリウムは、経 口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬 効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減 期が非常に長ぐさらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能 のコントロールが難しく（非特許文献 2、 3)、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、 脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で 使 、やす 、抗凝固剤の登場が望まれて 、る。
[0004] また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャ一病 、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再 建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因 子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低ぐ副作用の少な い、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められて 、る (非特許文 献 4)。
トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフイブリノ一ゲンのフイブリンへの転 化を司るばかりか、血小板の活性ィ匕及び凝集にも深く関与し (非特許文献 5)、その 阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら 、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Bioavailability)が低ぐ 副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題がある (非特許文献 6)。
[0005] FXaは、外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーェンザィ ム（Key Enzyme)であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため 、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可 能性がある (非特許文献 7)。
[0006] したがって、 FXaを阻害し、かつ、酵素選択性に優れ、バイオアベイラビリティ一が 高いものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存 抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可 能な FXa阻害剤の創製が切望されて 、る。
[0007] FXa阻害作用を示すィ匕合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチォべ ンズアミドィ匕合物が知られて ヽる（特許文献 1)。
[0008] 一方、下記のベンゾフランィ匕合物が知られて 、るが（非特許文献 8)、当該化合物 の FXa阻害作用につ ヽては一切記載されて ヽな 、。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、 自己免疫疾患の予防または治療薬と して有用な下記の縮合二環性アミドィ匕合物が知られて 、る（特許文献 2)。
[化 2]
Figure imgf000004_0002
しかし、当該公報には、 FXa阻害作用に関する記載は一切なぐまた、ピリジンおよ びフランカ なる縮合環にアミドおよび力ルバモイルがジ置換したィ匕合物が開示され ているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、 2つの置換基 Xおよ ひ Ύを同時に有する化合物群のみが記載されている。
[0011] 特許文献 1：国際公開第 99Z42439号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 02Z12189号パンフレット
非特許文献 1 :総合臨床 41 : 2141—2145, 1989
非特許文献 2 :ジャーナル ォブ タリ-カル ファーマコロジー（Journal of Clinical Pharmacology) , 1992年，第 32卷， ρ.196- 209
非特許文献 3 :ニュー イングランド ジャーナノレ ォブ メデイシン（NEW ENGLAND
JOURNAL OF MEDICINE) , 1991年，第 324卷、第 26号， p.1865- 1875
非特許文献 4 :トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research) , 1992年，第 68卷， ρ.507
—512
非特許文献 5 :松尾理， t - ΡΑと Pro - UK,学際企画， 1986年， p.5-40
非特許文献 6：バイオメディ力 ノィォチミ力 ァクタ（Biomedica Biochimica Acta) ,
1985年，第 44卷， ρ.1201- 1210
非特許文献 7 :トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research) , 1980年，第 19卷， Ρ.339- 349
非特許文献 8 :インディアン ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー（ Indian Journal of Heterocyclic Chemistry) , 1994年，第 3卷， p.3247- 3252 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は優れた FXa阻害作用を有する力ルバモイル型べンゾフラン誘導体または その薬理的に許容しうる塩を提供するものである。 課題を解決するための手段
[0013] 本発明者等は、鋭意研究の結果、下記の力ルバモイル型べンゾフラン誘導体が、 優れた FXa阻害作用を有するば力りでなぐ経口投与により長期間の抗凝固活性の コントロールが可能な優れた特性を有することを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
1.一般式 [1] : [化 3]
Figure imgf000006_0001
で示される基を示す。 Aは単結合手または式: NH—で示される基を示す。 Yは低級 アルキレン基、シクロアルカンジィル基、フエ-ル基または飽和異項環基を示す。 R4 及び R5は同一又は異なって水素原子、置換されて!ヽてもよ 、低級アルキル基または 置換されて ヽてもよ ヽ飽和異項環基であるか、あるいは R4及び R5が互いに末端で結 合して隣接する窒素原子とともに置換されて!、てもよ!/、含窒素飽和異項環基を形成 する。 R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基 、または 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式： [化 5]
Figure imgf000006_0002
で表される環 Bは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。 R3は水素原子または低 級アルキル基を示す。 )により表される力ルバモイル型べンゾフラン誘導体またはその 薬理的に許容しうる塩。
2.環 Zが式：
Figure imgf000006_0003
で示される基である 1記載の化合物。
3. R4及び R5における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、非置換低級アル キル基、 1一 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基置換低級アルキ ル基、ヒドロキシル基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基 又はピリジル基置換低級アルキル基、
R4及び R5における「置換されて 、てもよ 、飽和異項環基」力 テトラヒドロビラ-ル、 R4及び R5が末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよ い含窒素飽和異項環基」が、ピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキ ル基置換ピロリジ -ル基、ヒドロキシル基置換ピロリジ -ル基、チオモルホリニル基、 ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピぺ ラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピぺ ラジュル基、低級アルコキシカルボ-ルァミノ基置換ピロリジ -ル基、 1一 2個の低級 アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基置換ピペリジル基、ォキソピロリジ -ル基 、ォキソモルホリニル基、ォキソチオモルホリニル基、ォキソピペリジル基、ォキソピぺ ラジニル基、または低級アルコキシカルボ-ル基置換ピペリジル基、
Yにおける「飽和異項環基」が、ピペリジル基、
である 2記載の化合物。
4.環 Bが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換さ れて 、てもよ!/、低級アルコキシ基、置換されて!、てもよ!/、飽和異項環基で置換された ォキシ基、置換されたカルボ-ル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シァノ 基、 4, 5—ジヒドロォキサゾリル基及び式
[化 7]
Figure imgf000007_0001
で表される基力 独立して選ばれる 1つまたは 2つの基で置換されていてもよいベン ゼン環である 3記載の化合物。
5.環 Bの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
(1)低級アルコキシカルボニル基、 (2)カルボキシル基、
(3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ低級アルキル基、（c)ヒドロキシ低級ァ ルキル基、（d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基、 及び (e)低級アルコキシ基、力も選ばれる 1一 2個の基で置換されて 、てもよ 、カル バモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシル基、及び
(9)ピロリジルカルボ-ル基、
力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、低級アルキル基であり、
環 Bの置換基における「置換されて!、てもよ!/、低級アルコキシ基」が、
(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5) 1— 2個の低級アルコキシカルボ-ル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノォキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボ-ル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
( 12) (a)低級アルキル基、 (b)低級アルコキシカルボ-ル基、及び (c)低級アルカノ ィル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
(13) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ低級アルキル基、（c)ヒドロキシ低級ァ ルキル基、及び（d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置 換された低級アルキル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて!、てもよ!/、力ルバ モイル基、及び
(14) ϊζ-Ο-ΝΗ-C ( = NH) NHで示される基、
2
力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基であり、
環 Bの置換基における「置換されて 、てもよ 、飽和異項環基で置換されたォキシ基」 が芳香族炭化水素環基で置換されて ヽてもよ ヽ飽和異項環基で置換されたォキシ 基であり、
環 Bの置換基における「置換されたカルボ-ル基」が、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ基、（c)低級アルコキシ低級アルキル基 、（d)ヒドロキシ低級アルキル基、（e) l— 2個の低級アルキル基で置換されていても ょ ヽァミノ基で置換された低級アルキル基、（f)芳香族炭化水素環基で置換された低 級アルキル基、及び (g)ピリジル基置換低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基 で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピベリジノレ基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジ -ル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
力 選ばれる基で置換されたカルボ-ル基であり、
環 Bの置換基における「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」が、
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ低級アルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルカノィル基、
(5)低級アルコキシ低級アルカノィル基、
(6)ヒドロキシ低級アルカノィル基、 (7)低級アルカノィルォキシ基置換低級アルカノィル基、
(8) (a)低級アルキル基、及び (b)低級アルカノィル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基で 置換されて 、てもよ 、ァミノ基で置換された低級アルカノィル基、
(9)低級アルコキシカルボニル基、
(10)芳香族炭化水素環基置換低級アルコキシカルボニル基、
(11) 1一 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、
( 12)低級アルキルスルホニル基、及び
(13)モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよいアミノ基である 4記載の化合物。
6.環 Bが非置換ベンゼン環である 5記載の化合物。
7.環 Zが式：
[化 8]
Figure imgf000010_0001
であり、
R1がハロゲン原子または低級アルキル基であり、 R2が
A)水素原子、シァノ基、 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 または水酸基、
B) (1)低級アルコキシカルボ-ル基、 (2)カルボキシル基、
(3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ低級アルキル基、（c)ヒドロキシ低級ァ ルキル基、（d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル 基、及び (e)低級アルコキシ基、力も選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよい力 ルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシル基、及び
(9)ピロリジルカルボ-ル基、
力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、低級アルキル基、
C) (1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5) 1— 2個の低級アルコキシカルボ-ル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノォキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボ-ル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
( 12) (a)低級アルキル基、 (b)低級アルコキシカルボ-ル基、及び (c)低級アルカノ ィル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
(13) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ低級アルキル基、（c)ヒドロキシ低級ァ ルキル基、及び（d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置 換された低級アルキル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて!、てもよ!/、力ルバ モイル基、及び
(14) ϊζ-Ο-ΝΗ-C ( = NH) NHで示される基、
2
力も選ばれる基で置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基、または
D) (l)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ基、（c)低級アルコキシ低級アルキル基 、（d)ヒドロキシ低級アルキル基、（e) l— 2個の低級アルキル基で置換されていても ょ ヽァミノ基で置換された低級アルキル基、（f)芳香族炭化水素環基で置換された低 級アルキル基、及び (g)ピリジル基置換低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基 で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピベリジノレ基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジ -ル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
力 選ばれる基で置換されたカルボ-ル基、
であり、 Aが単結合手であり、 R3が水素原子である 5記載の化合物。
8. が
(1)水素原子、
(2)シァノ基、
(3) 1一 2個の低級アルキルで置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
(4)水酸基、
(5)低級アルコキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)ヒドロキシル基で置換された低級アルコキシ基、
(8) 1一 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基で置換された低級ァ ルコキシ基、
(9)低級アルコキシカルボニル基、 (10)カルボキシル基、
(11) (a)低級アルキル基、（b)ヒドロキシ低級アルキル基、（c)低級アルコキシ低級ァ ルキル基及び (d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ ヽァミノ基で置換 された低級アルキル基力 選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよいアミノ基置 換カルボ-ル基、
(12)モルホリニルカルボ-ル基、ピロリジ -ルカルボ-ル基、ピペリジルカルボ-ル 基またはチオモルホリニルカルボ二ル基、
(13)ヒドロキシ低級アルキルで置換されたピペリジルカルボ-ル基、またはヒドロキシ 低級アルキルで置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、
(14)低級アルキル基、
( 15)低級アルコキシカルボ-ル基で置換された低級アルキル基、
(16)カルボキシ低級アルキル基、
(17) (a)低級アルキル基、（b)ヒドロキシ低級アルキル基、（c)低級アルコキシ低級ァ ルキル基及び (d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ ヽァミノ基で置換 された低級アルキル基力 選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよい力ルバモイ ル基で置換された低級アルキル基、
(18)モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
(19)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基置換低級アル キル基、またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基置 換低級アルキル基、
(20)ヒドロキシ低級アルキル、及び
(21)ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、
力 選ばれる基である 7記載の化合物。
9. が
(1)水素原子、
(2) (a)低級アルキル基及び (b)低級アルコキシ低級アルキル基力も選ばれる 1一 2 個の基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基置換カルボニル基、
(3)低級アルコキシカルボニル基、 (4)モルホリ -ルカルボ-ル基、ピロリジ -ルカルボ-ル基、ピペリジルカルボ-ル基 またはチオモルホリニルカルボ-ル基、
(5) 1— 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基で置換された低級アル キル基、
(6)カルボキシ低級アルキル基、
(7)モルホリニルカルボ-ル基置換低級アルキル基、
(8)ヒドロキシ低級アルキル基、
(9)ピロリジルカルボ-ル基で置換された低級アルキル基、及び
(10) (a) 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及 び (b)低級アルキル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて!、てもよ!/、カルバモ ィル低級アルキル基、
力 選ばれる基である 7記載の化合物。
10. R2が、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ低級アルキル基、
(3)カルボキシ低級アルキル基
(4)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、
(5) (a) 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び (b)モルホリ -ル基、力 選ばれる基で置換されたカルボニル基、
(6) (a)低級アルコキシ低級アルキル基及び (b)低級アルキル基、力も選ばれる 1一 2個の基で置換された力ルバモイル基、
(7) (a)低級アルコキシ低級アルキル基及び (b)低級アルキル基、力も選ばれる 1一 2個の基で置換された力ルバモイル低級アルキル基、
(8) (a) 1一 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び (b) 低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基で置換された力ルバモイル基、
(9) (a) 1一 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び (b) 低級アルキル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換された力ルバモイル低級アルキル 基、 (10)ピロリジルカルボ-ル基で置換された低級アルキル基、及び
(11) (a) 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル及び (b)低級アルキル、力も選ばれる 1一 2個の基で置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル 低級アルキル基、
から選ばれる基である 7記載の化合物。
11.一般式：
[化 11]
Figure imgf000015_0001
(式中、 Xは式: N =または式: CH =で示される基を示す。 Aは単結合手または式 ：ー NH—で示される基を示す。 Yは低級アルキレン基、シクロアルカンジィル基、フエ ニル基または飽和異項環基を示す。 R6はカルボキシル基の保護基を示す。 R1は水 素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、または 1一 2 個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、アミノ基を示す。式：
[化 12]
Figure imgf000015_0002
で表される環 Bは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。 R3は水素原子または低 級アルキル基を示す。）で示される化合物。
12.一般式：
Figure imgf000016_0001
(式中、 Xは式: N =または式: CH =で示される基を示す。 Aは単結合手または式 ：ー NH—で示される基を示す。 Yは低級アルキレン基、シクロアルカンジィル基、フエ ニル基または飽和異項環基を示す。 R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基 、低級アルコキシ基、シァノ基、または 1一 2個の低級アルキル基で置換されていても よいアミノ基を示す。式：
[化 14]
Figure imgf000016_0002
で表される環 Bは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。 R3は水素原子または低 級アルキル基を示す。）で示される化合物。
13.式：
[化 15]
Figure imgf000016_0003
[化 16]
Figure imgf000016_0004
である 11または 12記載の化合物。
14.環 Zが式:
[化 17]
Figure imgf000017_0001
で示される基であり、 R1がハロゲン原子であり、 R3が水素原子であり、式:
[化 18]
Figure imgf000017_0002
[化 19]
Figure imgf000017_0003
であり、 R2が、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ基、（c)低級アルコキシ低級アルキル基 、（d)ヒドロキシ低級アルキル基、（e) l— 2個の低級アルキル基で置換されていても ょ ヽァミノ基で置換された低級アルキル基、（f)芳香族炭化水素環基で置換された低 級アルキル基、及び (g)ピリジル基置換低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基 で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピベリジノレ基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジ -ル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
力 選ばれる基で置換されたカルボ-ル基であり、
Aが単結合手であり、 Yがシクロへキサンジィル基であり、 R4及び R5が各々低級アル キル基、または R4及び R5が末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジ -ル基 、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジ -ル基、ヒドロキシル基置換 ピロリジ -ル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基 、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジ-ル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピぺ リジル基、低級アルキル基置換ピペラジ-ル基、低級アルコキシカルボ-ルァミノ基 置換ピロリジ -ル基、 1一 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基置換 ピペリジル基、ォキソピロリジ -ル基、ォキソモルホリニル基、ォキソチオモルホリニル 基、ォキソピペリジル基、ォキソピペラジ-ル基、又は低級アルコキシカルボ-ル基 置換ピペリジル基を形成する 5記載の化合物。
15. R2が、
(1) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ基、（c)低級アルコキシ低級アルキル基 、（d)ヒドロキシ低級アルキル基、（e) l— 2個の低級アルキル基で置換されていても ょ ヽァミノ基で置換された低級アルキル基、（f)芳香族炭化水素環基で置換された低 級アルキル基、及び (g)ピリジル基置換低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基 で置換されていてもよいアミノ基、及び
(2)モルホリン 4ーィル基、ピロリジンー1ーィル基、ピぺリジン 1ーィル基、ピぺラジン 1 ィル基及びチオモルホリン 4ーィル基、
力 選ばれる基で置換されたカルボ-ル基であり、
R4及び R5が各々低級アルキル基であるか、末端で結合して隣接する窒素原子ととも にピロリジン 1 ィル基を形成する 14記載の化合物。
16.式：
[化 20]
Figure imgf000018_0001
であり、 R2が、
(1) (a)低級アルキル基及び (b)低級アルコキシ低級アルキル基、力も選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
(2)モノレホジン— 4—イノレ基、
力 選ばれる基で置換されたカルボ-ル基である 15記載の化合物。
17. 2— { [ (5—クロ口ピリジン— 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}— 3—[ トランス 4— [ (ジ メチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ]ベンゾフラン 5—カル ボン酸メチル；
[2— { [ (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル} 3— ( { [トランス 4— (ピロリジ ンー1ーィルカルボ-ル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾフラン 5 ィル]酢 酸メチル；
N2— (5—クロ口ピリジンー2—ィル) N5, N5—ジメチルー 3— ( { [トランス—4— (モルホリ ンー 4ーィルカルボ-ル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾフラン 2, 5—ジカ ノレボキサミド；
N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル) 3— [ (5 モルホリン 4ーィルー 5 ォキソペンタノィ ル）ァミノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
2— { [ (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル} 3—[ トランス 4— [ (ジメチ ルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ]ベンゾフラン 5—力ルボン 酸；
N2—（5 クロ口ピリジン 2 ィル)—3—[ トランス 4— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ] N5, N5—ジメチルベンゾフラン 2, 5—ジカルボ キサミド；
トランス N，一 [2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}— 5— (モルホリ ンー 4ーィルカルボ-ル）ベンゾフラン— 3 ィル] N, N—ジメチルシクロへキサン 1, 4ージカルボキサミド
またはその薬理学的に許容しうる塩。
18.上記 1一 17の 、ずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩 を有効成分として含有する医薬組成物。
19.上記 1一 17の 、ずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩 の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。 20.上記 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩 の血栓症の患者の治療への使用。
[0014] 以下、本発明化合物 [1]にっき詳述する。
本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数 力 乃至 6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
[0015] 従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペ ンチル、 tert ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1, 2—ジメチルプロピ ル、へキシル、イソへキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペン チル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 -ジメチルブチル、 2, 2 -ジメチルブチル、 1, 3 - ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル、 3, 3—ジメチルブチル、 1ーェチルブチル、 2 ーェチルブチル、 1, 1, 2—トリメチルプロピル、 1, 2, 2—トリメチルプロピル、 1ーェチ ルー 1 メチルプロピル、 1—ェチルー 2—メチルプロピル等が挙げられる。これらの中で は炭素数 1一 4のもの、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、 sec—ブチル、 tert ブチルが一般的である。
[0016] また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置 換基を意味する。これらの中では炭素数 1一 4のもの、すなわち、メトキシ基、エトキシ 基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 t ert ブトキシ基が一般的である。
[0017] 「低級アルキレン基」としては、例えば、炭素数 1から 6個の直鎖または分枝鎖状の アルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン タメチレン、へキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数 1から 5個のアルキレン が一般的である。
[0018] 「低級アルカノィル」としては、低級カルボン酸のカルボキシル基から OH基を除!ヽ てできる基が挙げられる。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル などが一般的である。
[0019] 「飽和異項環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立し て選択されたへテロ原子を 1一 4個有する飽和環基を意味し、好ましくは窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子力 なる群より独立して選択されたへテロ原子を 1一 4個有す る 4一 14員の飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジ ニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホ モピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、ォキサゾリジニル、 1, 3—ジォキサニ ル等が挙げられる。このうち、ピペリジル、ピペラジ -ル、ホモピペラジ -ル、ピロリジ -ル、モルホリニルが一般的である。さらに、基 Yに用いられる場合には、 2価の基と して用いる。
[0020] 「含窒素飽和異項環基」は、ヘテロ原子を 1一 4個有する飽和環基を意味し、該環 は、窒素原子の他、酸素原子及び Zまたは硫黄原子を有してもよぐ好ましくは窒素 原子のみをへテロ原子として有するか、窒素原子および酸素原子をへテロ原子とし て有する、 4一 14員の飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはイミ ダゾリジニル、ビラゾリジニル、ピペリジル、ピぺラジュル、モルホリニル、チオモルホリ -ル、ホモピペラジ -ル、ホモピペリジル、ピロリジ -ル、ォキサゾリジ-ル等が挙げら れる。このうち、ピペリジル、ピぺラジュル、ホモピぺラジュル、ピロリジ -ル、モルホリ -ルが一般的である。
[0021] 「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味す る。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が一般的である。
「シクロアルカンジィル基」としては、 3— 7員シクロアルカンジィル基が挙げられ、例 えば 1,4ーシクロへキサンジィル基が挙げられる。
[0022] 「芳香族炭化水素環基」としては、フ ニル基又はナフチル基を意味する。このうち 、フエ-ル基が一般的である
[0023] 本発明の化合物 [1]の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン 酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸 、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸と の塩、またはァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリ ゥム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルァミン、ェチ ルァミン、エタノールァミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オル-チンなどの 塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
また、本発明の化合物 [1]は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものな ども包含される。
[0024] また、本発明化合物 [1]に不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在するが、本 発明化合物 [1]は、それら異性体の 1つあるいは混合物を包含する。さらに、本発明 化合物 [1]に二重結合あるいは環上に 2つ以上の置換基を持ったシクロアルカンジ ィル基を有する場合は、シス体、トランス体が存在する可能性があり、本発明化合物 [ 1 ]は、それら異性体の 1つあるいは混合物を包含する。
[0025] また、本発明の化合物 [1]には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッ グとしては、例えば、化合物 [1]におけるアミ入カルボキシなどの官能基を、通常用 いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。
本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0026] [A法]
本発明の化合物 [1]のうち、 Aが単結合手である化合物、即ち、一般式 [1-A]： [化 22]
Figure imgf000022_0001
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物は、一般式 [2]：
[化 23]
Figure imgf000022_0002
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるァミノ化合物と一般式 [3-A1]：
HOOC-Y-CO-N (R4) (R5) [3— A1 ]
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるカルボン酸ィ匕合物又はそのカル ボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製することができる。
[B法]
また、化合物 [1-A]は、化合物 [2]と一般式 [3-A2]：
HOOC-Y-COOR6 [3-A2]
(式中、 R6はカルボキシル基の保護基、他の記号は前記と同一意味を有する)で示さ れる化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させ、得られる 一般式 [2 - A1] :
[化 24]
Figure imgf000023_0001
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のそのカルボキシル基の 保護基を除去して一般式 [2— A2]：
[化 25]
Figure imgf000023_0002
H
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物としたのち、一般式 [3-A 3] :
HN (R4) (R5) [3 - A3] (式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と反応させることにより製 することちでさる。
[C法]
本発明の化合物のうち、 Aが式: -NH-で示される基である場合、即ち、一般式 [1 -B] :
[化 26]
Figure imgf000024_0001
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、前記化合物 [2]と一 般式 [3 - B1] :
H N-Y-COOR6 [3-B1]
2
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物および一般式 [3-B2]：
L1— CO— L2 [3-B2]
(式中、 L1および L2は同一又は異なって、脱離基を意味する）で示される化合物を反 応させ、得られる一般式 [2 - B1]：
[化 27]
Figure imgf000024_0002
H H
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のそのカルボキシル基の 保護基を除去して一般式 [2— B2]：
[化 28]
Figure imgf000025_0001
H
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物としたのち、化合物 [3-A
3]と反応させること〖こより製することができる。
[0029] また、化合物 [1]は、必要に応じ、得られたィ匕合物 [1 A]および [1 B]の置換基 を、適宜、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド 化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、 4級ァミノ化反応、ホルミル ィ匕、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応等により化合物 [1] を相互変換することにより製することができる。
[0030] [原料製法：化合物 [2]の製法]
化合物 [2]は、一般式 [10] :
[化 29]
Figure imgf000025_0002
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のアルデヒド基をシァノ 基に変換し、一般式 [9] :
[化 30]
Figure imgf000025_0003
(式中、記号は前記と同- -意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物 [ 9]に一般式 [8] :
[化 31]
[8]
Figure imgf000025_0004
(式中、 L3が脱離基であり、 P1がカルボキシル基の保護基を意味する）で示される化 合物を反応させて、一般式 [7]：
[化 32]
Figure imgf000026_0001
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物 [ 7]の保護基 P1を脱保護し、一般式 [6]：
[化 33]
Figure imgf000026_0002
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物 [ 6]を、必要に応じ、そのカルボキシル基における反応性誘導体に変換した後、一般 式 [5] :
[化 34]
Figure imgf000026_0003
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を反応させて、一般式 [4 ]：
[化 35]
Figure imgf000026_0004
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いでィ匕合物 [4 ]を環化反応に供することにより製することができる。
また、化合物 [9]に一般式 [12]： [化 36]
Figure imgf000027_0001
(式中、 L4が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物 を反応させることにより、化合物 [4]を製することができる。
さらに、一般式 [13] :
[化 37]
し、
B [13】
(式中、 L5が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物 と一般式 [14] :
[化 38]
「 Μ ]
Figure imgf000027_0002
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより、 化合物 [4]を製することができる。
また、化合物 [10]は、一般式 [11]：
[化 39]
Figure imgf000027_0003
(式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をホルミルイ匕することによ り製することがでさる。
上記 [Α]法一 [C]法は以下のようにして実施することができる。
[Α法]
化合物 [2]に [3— A1]で示される化合物又はそのカルボキシル基における反応性 誘導体を用いて化合物 [1 A]を製する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施 することができる。すなわち、反応は、化合物 [2]に化合物 [3— A1]あるいは化合物 [ 3— A1]の反応性誘導体、又はそれらの塩を縮合剤の存在下又は非存在下、必要に より脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1ーェチルー 3— (3— (ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミド (EDC)あるいはその塩酸塩、カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 ジフエ-ルホスホリルアジド（DPPA)、シアノリン酸ジェチル（DEPC)等、通常の縮 合剤を好適に用いることができる。とりわけ、 DCC、 EDC又はその塩酸塩をより好適 に用いることができる。化合物 [3— A1]の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド 、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることがで きる。化合物 [3— A1]の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤として は、塩ィ匕チォ -ル、臭化チォ -ル、ォキザリルクロリドの他、 1ーヒドロキシスクシンイミ ド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール等の N—ヒドロキシァミン系の化合物および p—-ト 口フエノール等のフエノール系化合物を用いる活性化剤があげられ、塩化チォ -ル、 ォキザリルクロリド、 1ーヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール等を好 適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合 物 [3— A1]又は化合物 [3— A1]の反応性誘導体の塩としては、例えば、塩酸、臭化 水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によって は、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類又は有機塩基類を用い ることができる。本反応は塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応すること により、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等のアルカリ土類 金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸 化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等の水酸ィ匕アルカリ金属類をあげること ができ、有機塩基としては、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン等のトリ低級アルキルアミン類、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 5— ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5 ェン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7— ェン等の三級アミン類、 N, N-ジメチルァ-リン、 N, N-ジェチルァ-リン、 4—ジメチ ルァミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。と りわけ、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、ピリ ジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行わ れ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不 活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン 等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタン等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等の アミド系溶媒、ァセトニトリル等の-トリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、 2, 6—ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶 媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜 選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン、キシレン、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましぐジクロロメタン、クロロホ ルム、 N, N—ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下一加 熱下で幅広く実施することができ、例えば、— 10°C—反応混合物の沸点、とりわけ、 氷冷下一 60°Cで好適に実施することができる。
[0033] [B法]
化合物 [2]と化合物 [3— A2]又はそのカルボキシル基における反応性誘導体との 反応は、化合物 [2]と化合物 [3 - A1]又はそのカルボキシル基における反応性誘導 体との反応と同様に実施することができる。化合物 [2— A1]のカルボキシル基の保護 基の除去は、常法により実施することができる。引き続く化合物 [3-A3]との反応は、 化合物 [2]と化合物 [3— A1]との反応と同様に実施することができる。
[0034] [C法]
化合物 [2]に [3 - B1]および [3 - B2]で示される化合物を反応させ化合物 [2 - B1 ]を製する工程は、通常のカルボ-ルイ匕法に従って実施することができ、適当な脱酸 剤存在下、適当な溶媒中で行うことができる。 [3— B2]で示される化合物における脱 離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物 [3— B 2]としては、ホスゲン、トリホスゲン、 CDI等をあげることができ、とりわけ、トリホスゲン が好適に用いられる。反応に使用される脱酸剤としては、無機塩基や有機塩基のい ずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セ シゥム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水 素アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリェチルァミン、トリブチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のトリ低級アルキルアミン類、 1, 4ージァザビシ クロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5 ェン、 1, 8—ジァザビ シクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7—ェン等の三級アミン類、 N, N ジメチルァ-リン、 N, N —ジェチルァ-リン、 4—ジメチルァミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリ ジン等をあげることができる。とりわけ、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、
4-ジメチルァミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。また、溶媒として は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロ ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系 溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチ ルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニトリル等 の-トリル系溶媒、ピリジン、 2, 6—ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の 二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択す るのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N-ジメチルァセトアミド、 1, 3-ジメチル -2-イミダゾリジノン、ピリジン等が好 ましぐジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミドがより好ましい。本反応は、 -78°C 一反応混合物の沸点で幅広く実施することができ、例えば、 10°C—反応混合物の 沸点、とりわけ、氷冷下一室温で好適に実施することができる。
化合物 [2— B1]のカルボキシル基の保護基の除去は、常法により実施することがで きるが、例えば、トリフルォロ酢酸等の酸の存在下加水分解することにより実施できる 。引き続く化合物 [3 - A3]との反応は、化合物 [2]と化合物 [3 - A1]との反応と同様 に実施することができる。 [0036] また、 [A]— [C]法を実施した後、得られた化合物 [1 A]および [1 B]で示される 化合物中の置換基中に、さらなる反応が可能な部分が存在する場合 (例えば、主に ァミンの保護基、アルコール、フエノール性 OH、エステル、カルボン酸、ニトロ、ハロ ゲン等のことを示す）は、必要に応じ、以下の反応等を行い、相互変換することで、所 望の化合物 [1]を製することができる。
必要に応じて適宜行われる、相互変換のうち、アミド化反応、還元反応、加水分解 反応等は、次の通り行うことができる。
[0037] アミドィ匕反応は、必要に応じて行われるが、前記化合物 [2]と化合物 [3-A1]の反 応と同様に行うことができる。
また、還元反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本 反応は、化合物 [1]に適当な還元剤、あるいは金属触媒存在下に水素を適当な溶 媒中で反応させることにより実施することができる。還元剤としては、通常用いられる ものであれば特に制限はないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム 、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属還元剤や、亜鉛、鉄、スズ等の金属あるい は塩化スズ等の金属塩を好適に用いることができ、スズ等の金属ある ヽは塩化スズ 等の金属塩をより好適に用いることができる。また、水素添加反応に用いる金属触媒 としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、ノ ラジウム 炭素、ラネー ニッケル、ラネーコバルト、酸ィ匕白金等を好適に用いることができ、ラネーニッケル等 の金属をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、塩酸等の鉱 酸の共存下酸性で反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。水素化 金属還元剤による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒 であれば制限がなぐ例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等のァ ミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、 エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶 媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ 適宜選択するのが好ましい。亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩 による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制 限がなぐ例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等 のアミド系溶媒、ァセトニトリル等の-トリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の 芳香族炭化水素系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の 混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。 とりわけ、酢酸ェチルあるいは、水、あるいは水とアルコール系溶媒、エーテル系溶 媒、アミド系溶媒、二トリル系溶媒との混合溶媒等が好ましい。金属触媒存在下に水 素添加反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさな 、不活性溶媒であれば制 限がなぐ例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、 芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ギ酸、酢 酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸系溶媒等および必要に応じてこれら 溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応 じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することが でき、例えば、—10°C—反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
[0038] 接触水素還元反応で用いる水素の圧力は、通常約 1一約 100気圧である。本反応 の反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および使用量により異なる力 通常は約 10分一 24時間である。
また、加水分解反応は常法により適宜行うことができる。
[0039] また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ 行われる力 任意の公知の方法を適宜用いることができる。
また、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、スルホニルアミド化反応、脱アル キル化反応、 4級ァミノ化反応、ホルミル化等の化合物 [1]を相互変換する方法は任 意の公知の方法を適宜用いることができる。
[0040] [原料製法：化合物 [2]の製法]
(1)化合物 [10]のアルデヒド基をシァノ基に変換して、化合物 [9]を製する工程は 、化合物 [10]にギ酸ナトリウムの存在下又は非存在下、ヒドロキシァミン又はその塩 酸塩を適当な溶媒中に作用させることにより実施することができる。また、脱水剤を加 えてもよい。溶媒としてはギ酸等の低級有機脂肪酸類を用いることができるが、適用 する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下一加熱下で幅広く実 施することができ、例えば、氷冷下一反応混合物の沸点、とりわけ、反応混合物の沸 点で好適に実施することができる。
(2)次いで、得られた化合物 [9]に化合物 [8]を作用させて、化合物 [7]を製する 工程は、通常のフエノールの O—アルキルィ匕反応により行うことができる。本反応は、 適当な塩基の存在下又はこれら塩基を溶媒として、化合物 [9]に化合物 [8]を適当 な溶媒中で作用させることにより実施することができる。化合物 [8]における脱離基と しては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物 [8]における カルボキシル基の保護基としては、例えば低級アルキル基、フエニル低級アルキル 基を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも 用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素 ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウム類の水素化 アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、 t ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属 類、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のトリ低級アル キノレアミン類、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5 ェン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7—ェン等の三級アミン類 、 N, N ジメチルァ-リン、 N, N ジェチルァ-リン、 4—ジメチルァミノピリジン等のァ ミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸アルカリ 金属類、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等を用いることが好ましい。溶媒として は、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなぐ例えば、アセトン、メチ ルェチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素 系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン 、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニト リル等の-トリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—ブタノール等のァ ルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、 2, 6—ルチジン等、および、必要 に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。とりわけ、ァセ トン、メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメ チルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジノン等のアミド系溶媒が好ましい。本 反応は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下一反応混合 物の沸点で好適に実施することができる。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウィ匕ナト リウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよぐこれにより、反応が 円滑に進行する場合がある。
[0042] (3)化合物 [7]の保護基を除去して化合物 [6]を製する工程は、カルボキシル基の 脱保護に通常用いられる方法を用いることができる。
[0043] (4)化合物 [5]に化合物 [6]で示される化合物を反応させて化合物 [4]を得る工程 は、化合物 [2]に化合物 [3— A1]で示される化合物を反応させる工程と同様に行うこ とがでさる。
[0044] (5)化合物 [4]を環化して化合物 [2]で示される化合物を製する工程は、化合物 [4 ]を適当な溶媒中で塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、無機塩 基や有機塩基塩基のいずれも用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭 酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化ァ ルカリ金属類、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、 t ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、トリエチルァミン、トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のトリ低級アルキルアミン類、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5 ェン、 1, 8 ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]ゥンデ力— 7—ェン等の三級アミン類、 N, N ジメチルァ-リン、 N, N—ジェ チルァ-リン、 4ージメチルァミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等 を用いることができる。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは 溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であ れば制限がなぐ例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒 、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2- ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチル ァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ァセトニトリル等の 二トリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—ブタノール等のアルコー ル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、 2, 6—ルチジン等、および、必要に応じて これら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフ ラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2— イミダゾリジノン、メタノール、ピリジン等が好ましぐとりわけ、 N, N—ジメチルァセトァ ミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンがより好ましい。本反応は、冷却下一加熱下 で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下一反応混合物の沸点で好適に実施す ることがでさる。
(6)化合物 [9]に化合物 [12]を反応させ、化合物 [4]製する工程は、塩基の存在 下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。化合物 [12]における脱離基とし ては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。本反応に用いる塩基として は、例えば、無機塩基、有機塩基などをあげることができる。無機塩基としては、炭酸 アルカリ金属類 (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)、炭酸水素アルカリ金属類 (炭酸水 素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、水酸ィ匕アルカリ金属類 (水酸ィ匕ナトリウム、水酸 化カリウム、水酸化リチウム等）、水素化アルカリ金属類 (水素化ナトリウム等)などをあ げることができ、また、炭酸セシウムおよびヨウ化ナトリウムの混合物も使用することが できる。有機塩基としては、アルコキシアルカリ金属類 (ナトリウムメトキシド、 tーブトキ シカリウム等）、トリ低級アルキルアミン類（トリエチルァミン、トリプチルァミン、ジィソプ 口ピルェチルァミン等）、三級アミン類（1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1, 5 —ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5—ェン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7 —ェン等）、アミン類（N, N—ジメチルァ-リン、 N, N—ジェチルァ-リン、 4—ジメチル アミノビリジン等）、ピリジン、ルチジン、コリジンなどをあげることができる。とりわけ、炭 酸アルカリ金属類、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等を用いることが好ましい。 なお、本反応においては、上記塩基を溶媒として用いることもできる。本反応で用い る溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよぐ 例えば、ケトン系溶媒 (アセトン、メチルェチルケトン等)、芳香族炭化水素系溶媒 (ベ ンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル系溶媒（ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等）、アミド系溶媒（ N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2 イミダ ゾリジノン等）、二トリル系溶媒 (ァセトニトリル等）、アルコール系溶媒 (メタノール、ェ タノール、プロパノール、 2—ブタノール等）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、 2, 6—ル チジンなどがあげられ、これら溶媒の 2以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、ケト ン系溶媒、アミド系溶媒が好ましい。本反応の反応温度は、通常氷冷下から溶媒の 還流温度である。本反応の反応時間は通常 30分から 24時間であり、必要に応じて、 これ以上またはこれ以下の時間を適宜選択することができる。また、本反応は、ヨウ化 リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよぐ これにより、反応が円滑に進行する場合がある。
[0046] 化合物 [13]と化合物 [14]との反応は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒 中で行うことができる。化合物 [13]における脱離基としては、例えばハロゲン原子、 ニトロ基を好適に用いることができる。本反応で用いる塩基としては、炭酸アルカリ金 属類 (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等)、水素化アルカリ金属類 (水素 化ナトリウム等）、アルコキシアルカリ金属類 (ナトリウムメトキシド、カリウム t ブトキシド 等）が好ましぐとりわけ水素化ナトリウムが好ましい。用いる溶媒としては、アミド系溶 媒（N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2 イミ ダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等）が好ましぐとりわけ N, N—ジメ チルホルムアミド、 N, N-ジメチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等 が好ましい。
[0047] また、化合物 [11]をホルミルイ匕して化合物 [10]を製する工程は、必要に応じて常 法に従って実施することができ、例えば、ダフ反応、ガッターマン コッホ反応、ビルス マイヤー反応、等の方法に従ってホルミル化剤を適当な溶媒中で反応させることによ り実施することができる。ダフ反応で用いることができるホルミル化剤としては、通常に 用いられるものであれば特に制限はないが、へキサメチレンテトラミン等を好適に用 いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限 がなぐ酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、クロロホ ルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ ン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル 等の-トリル系溶媒、水および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の 混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応 は、冷却下一加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、 78°C—反応混合物の 沸点で好適に実施することができる。
[0048] このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成 化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。
[0049] 本発明の化合物 [1]またはその薬理的に許容しうる塩は、優れた FXa阻害作用を 有することから、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ブタ、ゥマ、ゥシ、 マウス、ラット、モルモットなど）に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各 種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳 虚血発作 (TIA)、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈 血栓形成による虚血性心疾患、うつ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺 梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患 (糖尿病性腎症、慢性 糸球体腎炎、 IgA腎症等)、ァテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、 末梢静脈閉塞症、バージャ一病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群 (DI C)、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経 皮的経管式冠動脈形成術 (PTCA)あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法 (PT CR)等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群 (SIRS) 、多臓器不全 (MODS)、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循 環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防また は治療に有用である。
[0050] また、本発明化合物は、優れた FXa阻害作用を有すると同時に、毒性が軽減され、 既存抗凝固薬の副作用（出血など）がほとんどみられない特徴を有する。
[0051] また、分布容積 (体内薬物量 Z血中濃度)が小さい FXa阻害剤は、リン脂質症や肝 毒性等の副作用を実質的に示さない。従って、分布容積が小さい FXa阻害剤、特に 分布容積が 0. 1-3. OLZkgで、 FXa阻害作用（IC50)が ΙΟΟηΜ以下の FXa阻害 剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さず、血栓症治療薬として有用 である。
[0052] 本発明の化合物 [1]またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上 有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することがで きる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤 (シロップ、アラビアゴム、 ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビュルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コー ンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム、 タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤 (バレイショデンプン)および湿潤剤（ ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。
[0053] 本発明の化合物 [1]またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的 に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する 場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固 体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的 に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水また はブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、ある ヽは吸入剤等が挙げら れる。
[0054] 本発明の化合物 [1]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患 者の年令、体重、状態或いは疾患の種類'程度によっても異なるが、通常、 1日当り 約 0. 1— 50mgZkg、とりわけ約 0. 1— 30mgZkg程度とするのが好ましい。
[0055] 以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何 ら限定されるものではない。
実施例 1
2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル} 3—[ トランス 4— [ (ジメチル ァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ]ベンゾフラン 5—力ルボン酸メ チル
[化 40]
Figure imgf000039_0001
参考例 1で得られたトランス 4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキサンカルボ ン酸 9 lOmgを塩ィ匕チォニル 10mlに溶解し、室温にて 17時間攪拌した。反応液を減 圧下濃縮後、クロ口ホルム 6mlに溶解し、氷冷下、参考例 78で得られた 3 アミノー 5— メトキシカルボ-ルー N— (5—クロ口ピリジン— 2 ィル）ベンゾフラン 2 カルボキサミド 1. 21gのピリジン 10ml懸濁液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻し 19時 間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。得られた残渣をジェチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物 1. 40gを得た。 APCI-MS M/Z: 527/529 [M+H] +。
実施例 2
[2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル} 3— ( { [トランス 4— (ピロリジ ンー1ーィルカルボ-ル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾフラン 5 ィル]酢 酸メチル
[化 41]
Figure imgf000039_0002
参考例 2で得られたトランス 4 (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカル ボン酸 1. 03gを塩ィ匕チォ-ル 10mlに溶解し、室温にて 17時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮後、クロ口ホルム 6mlに溶解し、氷冷下、参考例 79で得られた 3 アミノー 5—メトキシカルボ-ルメチルー N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベンゾフラン 2 カル ボキサミド 1. 26gのピリジン 10ml懸濁液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温に 戻し 19時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルム で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。得られた残渣をジェチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物 1. 78g を得た。 APCI— MS M/Z： 567/569 [M+H] + 0
実施例 3
N2—（5 クロ口ピリジン 2 ィル) N5, N5 ジメチルー 3— ( { [トランス 4— (モルホリン 4ーィルカルボ-ル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾフラン 2, 5—ジカル ボキサミド
[化 42]
Figure imgf000040_0001
参考例 3で得られたトランス 4 (モルホリン 4ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカル ボン酸 109mgを塩ィ匕チォニル 5mlに溶解し、室温にて 19時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮後、残渣をクロ口ホルム 4mlに溶解し、氷冷下、参考例 128で得られた 3 —ァミノ— 5—ジメチルァミノカルボ-ルー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベンゾフラン 2 カルボキサミド 104mgを加えた。さらにピリジン 4mlを加えた後、反応液を室温に 戻し 20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルム で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。得られた残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸 ェチル）にて精製し、表題化合物 8 lmgを得た。 APCI— MS M/Z : 582/584 [M + H] +。 [0058] 実施例 4
N- ( 5 クロ口ピリジン 2 ィル)—3— [ ( 5—モルホリンー 4 ィル— 5 ォキソペンタノィル )ァミノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド
[化 43]
Figure imgf000041_0001
参考例 6で得られた 5—モルホリン 4ーィルー 5 ォキソペンタン酸 120mgをクロ口ホル ム 3mlに溶解し、氷冷下、ピリジン 97 μ 1および塩化チォ -ル 39 μ 1を加え、室温にて 0. 5時間攪拌した。得られた反応液を氷冷し、参考例 80で得られた 3 アミノー Ν— (5 —クロ口ピリジン— 2 ィル）ベンゾフラン 2 カルボキサミド 86mgおよびピリジン 2mlを 加えた後、反応液を室温に戻し 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を NH シリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒:クロ口ホルム）にて精製し、表題ィ匕合物 125mgを得た。 APCI -MS M/Z :471/473 [M+H] +。
[0059] 実施例 5
2— { [ (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル} 3—[ トランス 4— [ (ジメチル ァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ]ベンゾフラン 5—力ルボン酸 [化 44]
Figure imgf000042_0001
実施例 1で得られた 2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ-ル} 3 [ トラ ンスー 4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ]ベンゾフラ ン一 5—力ルボン酸メチル 1. 35gをテトラヒドロフラン メタノール（4 : 1) 20mlに懸濁し 、水酸ィ匕ナトリウム 205mgを水 5mlに溶解した溶液をカ卩えた後、室温に戻し 18時間 攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、 10%塩酸を加え酸性とした。 析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物 1. 23gを得た。 ESI-MS M/
Figure imgf000042_0002
実施例 6
N2—（5 クロ口ピリジン 2 ィル) 3— [ ( {トランス 4— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ] N5, N5—ジメチルベンゾフラン 2, 5—ジカルボ キサミド
[化 45]
Figure imgf000042_0003
実施例 5で得られた 2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ-ル} 3 [ トラ ンスー 4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ]ベンゾフラ ン— 5—力ルボン酸 200mgをクロ口ホルム—ピリジン（1： 3) 8mlに懸濁し、氷冷下、塩 酸ジメチルァミン 64mg、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 79mgおよび塩酸 1—ェチル —3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド 112mgを順次カ卩えた後、室温にて 1 7時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽 出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去 した後、得られた残渣をエタノールージェチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後 、乾燥し、表題化合物 176mgを得た。 APCI - MS MZZ : 540Z542[M +H] +。
[0061] 実施例 7
トランス N'— [2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}— 5— (モルホリン 4ーィルカルボ-ル）ベンゾフラン 3 ィル] N, N—ジメチルシクロへキサン 1, 4— ジカルボキサミド
[化 46]
Figure imgf000043_0001
実施例 5で得られた 2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ-ル} 3 [ トラ ンスー 4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ]ベンゾフラ ン— 5—力ルボン酸 200mgをクロ口ホルム—ピリジン（1 : 3) 8mlに懸濁し、氷冷下、モ ルホリン 68mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 79mgおよび塩酸 1ーェチルー 3— (3— ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド 112mgを順次カ卩えた後、室温にて 17時間撹 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出後、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、 得られた残渣をエタノールージェチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し 、表題化合物 174mgを得た。 APCI - MS MZZ : 582Z584 [M +H] +。
[0062] 実施例 8
トランス N'—（2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}ベンゾフラン 3— ィル） N, N—ジメチルシクロへキサン 1, 4ージカルボキサミド [化 47]
Figure imgf000044_0001
(1)塩ィ匕チォニル 30mlに氷冷下、参考例 1 (2)で得られたトランス 4 (メトキシカル ボニル)シクロへキサンカルボン酸 2. 79gをカ卩え、室温にて 17時間攪拌した。反応 液を減圧下濃縮後、クロ口ホルム 50mlに溶解し、氷冷下、参考例 80で得られた 3— アミノー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベンゾフラン— 2 カルボキサミド 2. 88gおよび ピリジン 20mlを順次加えた。反応液を室温に戻し 2時間攪拌した。反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水および飽和食 塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣 をジェチルエーテルに懸濁後、濾取し、トランス 4 { [ (2-{ [ (5-クロ口ピリジン- 2— ィル）ァミノ]カルボ-ル}ベンゾフラン 3—ィル）ァミノ]カルボ-ル}シクロへキサン力 ルボン酸メチル 3. 32gを得た。 APCI— MS M/Z 456/458 [M +H] + 0
[0063] (2)実施例 8 (1)で得られたトランス 4 { [ (2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ ]カルボ-ル}ベンゾフランー3—ィル）ァミノ]カルボ-ル}シクロへキサンカルボン酸メ チル 300mgをテトラヒドロフラン メタノール (4 : 1) 10mlに懸濁し、 10%水酸化ナトリ ゥム水溶液 lmlを加えた後、室温に戻し 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、 氷水を注いだ後、 10%塩酸を加え酸性とした。析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥 し、トランス 4— { [ (2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}ベンゾフラン —3 ィル）ァミノ]カルボ-ル}シクロへキサンカルボン酸 270mgを得た。 ESI— MS M/Z： 440/442 [M-H]―。
[0064] (3)実施例 8 (2)で得られたトランス 4 { [ (2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ ]カルボ-ル}ベンゾフラン— 3 ィル）ァミノ]カルボ-ル}シクロへキサンカルボン酸 17 6mgをピリジン 8mlに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルァミン 65mg、 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾール 108mgおよび塩酸 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボ ジイミド 153mgを順次加えた後、室温にて 19時間撹拌した。反応液に氷水を注ぎ、 析出物を濾取した。得られた析出物をクロ口ホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去し、残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ：酢酸ェチル）にて精製した。得られた残渣を n—へキサンに懸濁後、析出物を濾取し 、表題化合物 137mgを得た。 APCI - MS MZZ :469Z471 [M +H] +。
[0065] 実施例 9
5-[ (2— { [ (5—クロ口ピリジン— 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}ベンゾフラン 3 ィル）アミ ノ ]ー5—ォキソペンタン酸
[化 48]
Figure imgf000045_0001
(1)グルタル酸モノメチル 3. 32gをクロ口ホルム 50ml〖こ溶解し、室温にて塩化チォ- ル 1. 75mlおよび N, N—ジメチルホルムアミド 1滴を加えた。同温にて 1. 5時間撹拌 した後、反応液を氷冷し、参考例 80で得られた 3 アミノー N— (5 クロ口ピリジン 2— ィル）ベンゾフラン 2 カルボキサミド 5. OOgおよびピリジン 7. Omlをカ卩えた。室温に て 2. 5時間攪拌した後、反応液を 5%塩酸へ注下し、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸 濁後、析出物を濾取し、 5— [ (2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ-ル}ベ ンゾフラン- 3—ィル）ァミノ]— 5—ォキソペンタン酸メチル 6. 16gを得た。 APCI-MS MZZ : 416Z418 [M +H] +。
[0066] (2)実施例 9 (1)で得られた 5— [ (2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ二 ル}ベンゾフラン 3 ィル）ァミノ]— 5 ォキソペンタン酸メチル 4. 44gをメタノール 50 mlに懸濁し、氷冷下 2規定水酸化ナトリウム水溶液 30mlを加え、室温にて 2時間撹 拌した。メタノールを減圧下留去した後、残渣を水で希釈し、ジェチルエーテルで洗 浄した。分離した水層を、氷冷下 10%塩酸を用いて酸性にし、析出物を濾取した。 得られた固体を、水、エタノール、ジェチルエーテルで順次洗浄後、乾燥し、表題ィ匕 合物 3. 99gを得た。 ESI— MS M/Z： 400/402 [M-H]"0
[0067] 実施例 10
6-[ (2— { [ (5—クロ口ピリジン— 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}ベンゾフラン 3 ィル）アミ ノ ]ー6—ォキソへキサン酸
[化 49]
Figure imgf000046_0001
(1)アジピン酸モノメチル 2. 55gをクロ口ホルム 35mlに溶解し、室温にて塩化チォ- ル 1. 25mlおよび N, N—ジメチルホルムアミド 2滴を加えた。同温にて 3時間 20分間 撹拌した後、参考例 80で得られた 3 アミノー N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル)ベンゾフ ラン 2 カルボキサミド 3. 50gおよびピリジン 5. Omlをカ卩えた。室温にて 14. 5時間 攪拌した後、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、 6— [ (2— { [ (5 —クロ口ピリジン— 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}ベンゾフラン 3 ィル）ァミノ]— 6 ォキソ へキサン酸メチル 4. 72gを得た。 APCI— MS M/Z： 430/432 [M +H] + 0
[0068] (2)実施例 10 (1)で得られた 6— [ (2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ -ル }べンゾフラン— 3 ィル）ァミノ]— 6—ォキソへキサン酸メチル 4. 30gをメタノール 5mlに懸濁し、室温にて 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 30mlをカ卩え、室温にて 4時間 、 50°Cにて 2時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、氷冷下 10%塩酸を用いて酸 性にし、析出物を濾取、乾燥して表題ィ匕合物 3. 54gを得た。 ESI-MS M/Z :414
Figure imgf000047_0001
実施例 11
N— { [ (2— { [ (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}ベンゾフラン 3 ィル) ァミノ]カルボ-ル} j8—ァラニン
[化 50]
Figure imgf000047_0002
(1) β—ァラニン t ブチル '塩酸塩 3. OOgをクロ口ホルム 30mlに懸濁し、氷冷下トリ ホスゲン 1. 99gを加え、続いて同温にて、ピリジン 7. Omlを 7分間かけて滴下した。 同温にて 20分間撹拌した後、反応液に参考例 80で得られた 3 アミノー N— (5 クロ 口ピリジン— 2 ィル）ベンゾフラン 2 カルボキサミド 3. 07gおよびピリジン 7. Omlを 加え、 3時間 40分間加熱還流した。室温まで放冷した反応液へ 5%塩酸を加え、クロ 口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロ口ホルム - ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、 N-{ [ (2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}ベンゾフラン 3 ィル）ァミノ]カルボ-ル}— β ァラ- ン t ブチル 2. 96gを得た。 APCI— MS M/Z:459/461 [M+H] +。
[0070] (2)実施例 11 (1)で得られた N—{ [ (2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カル ボ-ル }ベンゾフラン— 3 ィル）ァミノ]カルボ-ル ァラニン t ブチル 1. 71gを トリフルォロ酢酸 15mlに溶解し、室温にて 1時間 45分間撹拌した。反応液を約半分 になるまで減圧濃縮後、残渣へジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取し、表 題化合物 1. 57gを得た。 ESI— MS M/Z： 401/403 [M-H]"0
[0071] 実施例 12— 17
参考例で得られたァミノ化合物とカルボン酸を実施例 1、実施例 2、実施例 3、あるい は実施例 4と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。 [0072] [表 1]
Figure imgf000048_0001
[0073] [表 2]
Figure imgf000049_0001
[0074] 実施例 18— 22
対応するカルボン酸エステルを実施例 5と同様の方法で処理することにより、以下の 表記載の化合物を得た。
[0075] [表 3]
Figure imgf000050_0001
実施例 23— 42
対応するカルボン酸を対応するァミノ化合物と実施例 6と同様の方法で処理すること により、以下の表記載の化合物を得た。 [0077] [表 4]
Figure imgf000051_0001
[0078] [表 5] [9挲] [6Z00]
Figure imgf000052_0001
T68ClO/l700Zdf/X3d 09 6S .0C0/S00Z OAV vDiさ oifcId 6s/-oooi
Figure imgf000053_0001
[0080] [表 7]
Figure imgf000054_0001
[0081] 実施例 43
N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル)—5— (2—ヒドロキシェチル) -3- ( { [トランス 4 （ピロ リジン 1ーィルカルボ-ル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾフラン 2—カル ボキサミド
[化 51]
Figure imgf000055_0001
実施例 2で得られた [2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァミノ]カルボ-ル} 3— ({ [ト ランス 4 （ピロリジン 1ーィルカルボ-ル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベン ゾフラン 5 ィル]酢酸メチル 113mgをテトラヒドロフラン エタノール（6 : 1) 7mlに懸 濁し、水素化ホウ素リチウム 13mgを加えた後、室温にて 4時間攪拌した。反応液に 氷冷下 10%塩酸を注ぎ、室温にて数分間攪拌した。続いて、反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を N H シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:クロ口ホルム）にて精製した後、得 られた残渣をジェチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物 28mgを得た。 APCト MS M/Z : 539/541 [M+H] +。
[0082] 実施例 44
対応するカルボン酸エステルを実施例 43と同様の方法で処理することにより、以下 の表記載の化合物を得た。
[0083] [表 8]
Figure imgf000055_0002
[0084] 実施例 45— 92
実施例 8 (2)及び実施例 9一 11で得られたカルボン酸を対応するァミノ化合物と実施 例 8 (3)と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
[0085] [表 9]
Figure imgf000056_0001
[0086] [表 10]
Figure imgf000057_0001
11]
Figure imgf000058_0001
12]
Figure imgf000059_0001
13]
Figure imgf000060_0001
14]
Figure imgf000061_0001
15]
Figure imgf000062_0001
16]
Figure imgf000063_0001
17]
Figure imgf000064_0001
18]
Figure imgf000065_0001
19]
Figure imgf000066_0001
20]
Figure imgf000067_0001
実施例 93— 95
参考例で得られたァミノ化合物とカルボン酸を実施例 1と同様の方法で処理すること により、以下の表記載の化合物を得た。 [0098] [表 21]
Figure imgf000068_0001
[0099] 実施例 96— 98
対応するカルボン酸エステルを実施例 5と同様の方法で処理することにより、以下の 表記載の化合物を得た。
[0100] [表 22]
Figure imgf000069_0001
[0101] 実施例 99一 123
対応するカルボン酸を対応するァミノ化合物と実施例 6と同様の方法で処理すること により、以下の表記載の化合物を得た。
[0102] [表 23]
Figure imgf000070_0001
24]
Figure imgf000071_0001
25]
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
27]
Figure imgf000074_0001
28]
Figure imgf000075_0001
29]
Figure imgf000076_0001
[0109] 実施例 124— 125
対応するァミノ化合物とカルボン酸を実施例 1と同様の方法で処理することにより、 下の表記載の化合物を得る。
[表 30]
Figure imgf000076_0002
[0110] 実施例 126— 127
対応するカルボン酸エステルを実施例 5と同様の方法で処理することにより、 表記載の化合物を得る。
[表 31]
Figure imgf000077_0001
実施例 128— 143
対応するカルボン酸を対応するァミノ化合物と実施例 6と同様の方法で処理すること により、以下の表記載の化合物を得る。
[表 32]
Figure imgf000077_0002
[表 33]
Figure imgf000078_0001
34]
Figure imgf000079_0001
35]
Figure imgf000080_0001
36]
Figure imgf000081_0001
[0116] 参考例 1
トランス 4 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]シクロへキサンカルボン酸
[化 52]
Figure imgf000081_0002
(1)—30°C冷却下、メタノール 1500mlに塩化チォ -ル 254mlを約 1時間かけて滴 下した。終了後、室温にて 0. 5時間攪拌した後、トランスーシクロへキサン 1, 4ージ カルボン酸 500. 0gを加え室温にて 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣 をクロ口ホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を n -へ キサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランスーシクロへキサン 1, 4ージカルボン 酸ジメチル 545. 0gを得た。 APCI— MS M/Z : 201 [M+H] +。
[0117] (2)参考例 1 (1)で得られたトランスーシクロへキサン 1,4ージカルボン酸ジメチル 1 50.0gをテトラヒドロフラン 1500mlに溶解し、氷冷下、 28%ナトリウムメトキシドーメタノ ール溶液 149gと水 13.2gの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し 3. 5時間攪 拌した後、 n-へキサン 1500mlを注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体を氷冷下、 濃塩酸 50ml、水 450ml、およびクロ口ホルム 1000mlの混合溶液に加え、室温にて 20分間攪拌後、クロ口ホルム層を分取し、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を 合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を n -へキサ ンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス 4 (メトキシカルボ-ル)シクロへキサ ンカルボン酸 106. Ogを得た。 ESI— MS M/Z : 185 [M-H]"o
[0118] (3)参考例 1 (2)で得られたトランス 4 (メトキシカルボ-ル）シクロへキサンカルボ ン酸 20. Ogをクロ口ホルム 200mlに溶解し、氷冷下、塩酸ジメチルァミン 10. 5g、塩 酸 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 24. 7g、およびトリェチ ルァミン 26. Ogをカ卩え、室温にて 17時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロ口ホル ムで抽出した。有機層を 10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食 塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルムに続き、クロ口ホルム Zメタノール = 20/1)にて精製し、トランス 4 [ (ジメチルァミノ)カルボ-ル]シクロ へキサンカルボン酸メチル 20. lgを得た。 APCI— MS M/Z : 214[M+H] +
[0119] (4)参考例 1 (3)で得られたトランス 4 [ (ジメチルァミノ)カルボニル]シクロへキサ ンカルボン酸メチル 20. Ogをメタノール 100ml〖こ溶解し、水酸化ナトリウム 7. 50gを 水 40mlに溶解した溶液を加え、室温にて 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し 、残渣を氷水で希釈後、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層を 10%塩酸で 酸性とした後、クロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣を n キサンに懸濁後濾 取し、表題化合物 15. 7gを得た。 ESI—MS MZZ : 198 [M— H]―
[0120] 参考例 2
トランス 4 （ピロリジン 1ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸
[化 53]
Figure imgf000082_0001
(1)参考例 1 (2)で得られたトランス 4 (メトキシカルボ-ル）シクロへキサンカルボン 酸 20. 0gをクロロホノレム 200mlに溶解し、水冷下、ピロジジン 9. 2g、塩酸 1ーェチノレ —3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 24. 7g、およびトリェチルァミン 13. 6 gを加え、室温にて 17時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した 。有機層を 10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルムに続き、クロ口ホルム Zメタノール = 2 0/1)にて精製し、トランス 4 (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル)シクロへキサンカルボ ン酸メチル 11. 8gを得た。 APCI— MS M/Z : 240[M+H] +
(2)参考例 2 (1)で得られたトランス 4 (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル）シクロへキ サンカルボン酸メチル 11. 7gをメタノール 50mlに溶解し、水酸化ナトリウム 3. 95gを 水 20mlに溶解した溶液を加え、室温にて 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し 、残渣を氷水で希釈後、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層を 10%塩酸で 酸性とした後、クロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を n キサンに懸濁後濾 取し、表題化合物 10. lgを得た。 ESI—MS M/Z : 224[M-H]"o
[0121] 参考例 3
トランス 4 （モルホリン 4ーィルカルボ-ル）シクロへキサンカルボン酸
[化 54]
Figure imgf000083_0001
(1)参考例 1 (2)で得られたトランス 4 (メトキシカルボ-ル）シクロへキサンカルボン 酸 800mgをクロ口ホルム 30mlに溶解し、氷冷下、モルホリン 560mg、塩酸 1—ェチ ルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 1. 24g、およびトリエチルァミン 65 Omgをカ卩え、室温にて 19時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出 した。有機層を 10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて 順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルムに続き、クロ口ホルム Zメタノ ール =30Zl)にて精製し、トランス 4— (モルホリン 4ーィルカルボ-ル）シクロへキ サンカルボン酸メチル 897mgを得た。 APCI— MS M/Z : 256[M+H] +
[0122] (2)参考例 3 (1)で得られたトランス 4 (モルホリン 4ーィルカルボ-ル）シクロへ キサンカルボン酸メチル 860mgをメタノール 40mlに溶解し、 4規定水酸化ナトリウム 水溶液 1. 68mlを加え、室温にて 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を 氷水で希釈後、 10%塩酸で中和し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 638mgを得た。 ESI-MS M/Z : 240[M— H]―。
参考例 4
トランス 4 { [ [2 (ジメチルァミノ）ェチル] (メチル）ァミノ]カルボ-ル}シクロへキサ ンカノレボン酸
[化 55]
Figure imgf000084_0001
(1)参考例 1 (2)で得られたトランス 4 (メトキシカルボ-ル）シクロへキサンカルボン 酸 8. 84gをクロ口ホルム 100ml〖こ溶解し、氷冷下、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 7 . 14g、塩酸 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 10. 00g、およ び N, N, N，一トリメチルエチレンジァミン 5. 33gをカ卩え、室温にて 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルム Zメタノール Z28 %アンモニア水 = 200Zl〇Zl)にて精製し、トランス 4 { [ [2— (ジメチルァミノ）ェ チル] (メチル）ァミノ]カルボ-ル}シクロへキサンカルボン酸メチル 11. 98gを得た。 APCI-MS M/Z: 271 [M + H] +。
(2)参考例 4 (1)で得られたトランス 4 { [ [2 (ジメチルァミノ)ェチル] (メチル)ァ ミノ]カルボ-ル}シクロへキサンカルボン酸メチル 6. 32gをメタノール 20mlに溶解し 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 25mlを加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液に 1 規定塩酸 25mlを加えた後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、等モル の食塩を含む粗体として、表題化合物 6. 71gを得た。 APCI— MS M/Z : 257 [M + H] +。 [0124] 参考例 5
6—モリホリン 4ーィルー 6—ォキソへキサン酸
[化 56]
Figure imgf000085_0001
(1)アジピン酸モノメチル 3.20gをクロ口ホルム 70mlに溶解し、氷冷下、モルホリン 2. 61g、塩酸 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 5.75g、およびト リエチルァミン 3. 04gを加え、室温にて 19時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロ 口ホルムで抽出した。有機層を 10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽 和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 6 -モリ ホリン 4ーィルー 6—ォキソへキサン酸メチル 4.63gを得た。 APCI— MS M/Z : 230[ M + H] +。
[0125] (2)参考例 5 (1)で得られた 6 モリホリン 4ーィルー 6—ォキソへキサン酸メチル 4. 6 Ogをメタノール 20mlに溶解し、水酸化ナトリウム 1. 6 lgを水 8mlに溶解した溶液を 加え、室温にて 19時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を 2規定塩酸で中和 した。残渣を減圧下濃縮後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 4. l lgを得た。 ESI-MS M/Z : 214[M- H]―。
[0126] 参考例 6
5—モルホリンー 4 ィル— 5—ォキソペンタン酸
[化 57]
Figure imgf000085_0002
グルタル酸無水物 1. 14gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、モルホリン 0. 87gを加 え、室温にて 19時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロ口ホルムで希釈 し、 10%塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 表題化合物 1. 05gを得た。 ESI— MS M,Z : 200[M— H]―。 [0127] 参考例 7： 3 ホルミル 4ーヒドロキシ安息香酸メチル
[化 58]
Figure imgf000086_0001
4—ヒドロキシ安息香酸メチル 1. 52gをトリフルォロ酢酸 20ml〖こ溶解し、へキサメチレ ンテトラミン 700mgを加え、 2時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注 いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残 渣をクロ口ホルムに溶解後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、表 題化合物 540mgを得た。 ESI— MS M/Z： 179 [M— H]―。
[0128] 参考例 8： (3 ホルミル 4ーヒドロキシフエ-ル）酢酸メチル
[化 59]
Figure imgf000086_0002
(4—ヒドロキシフエ-ル）酢酸メチル 1. 66gをトリフルォロ酢酸 20ml〖こ溶解し、へキサ メチレンテトラミン 700mgを加え、 2時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷 水を注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 9 1に続き4 1)にて精製し、表題化合物 1. 08gを得た。 ESI— MS M/Z : 19 3 [M— H]―。
[0129] 参考例 9 10
対応原料化合物を参考例 7、あるいは参考例 8と同様の方法で処理することにより、 以下の化合物を得た。
[0130] [表 37]
Figure imgf000087_0001
[0131] 参考例 11： 3—シァノー 4ーヒドロキシ安息香酸メチル
[化 60]
Figure imgf000087_0002
参考例 7で得られた 3 ホルミル 4ーヒドロキシ安息香酸メチル 28. 60gをギ酸 120ml に溶解し、塩ィ匕ヒドロキシルアンモ -ゥム 14. 30gを加え、 15時間加熱環流した。反 応液を減圧下濃縮後、酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄し た。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題ィ匕合物 24. 25gを得た。 ES I-MS M,Z : 176 [M— H]―。
[0132] 参考例 12： (3—シァノー 4ーヒドロキシフエ-ル）酢酸メチル
[化 61]
Figure imgf000087_0003
参考例 8で得られた（3—ホルミル 4ーヒドロキシフエ-ル）酢酸メチル 1. 05gをギ酸 1 5mlに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモ -ゥム 0. 49gおよびギ酸ナトリウム 0. 81gを加 え、 8時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸ェチルで希釈し、水および 飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題 ィ匕合物 520mgを得た。 ESI-MS Μ,Ζ : 190[M— H]―。
[0133] 参考例 13— 25 対応原料ィ匕合物を参考例 11、あるいは参考例 12と同様の方法で処理することにより 、以下の化合物を得た。
[0134] [表 38]
Figure imgf000088_0001
[0135] [表 39]
Figure imgf000089_0001
40] 参考例番号 構造式 物理恒数等 単離精製することなく
2 5 、 そのまま次工程に用 いる
Figure imgf000090_0001
[0137] 参考例 26： 2— (4—メトキシカルボ-ルー 2—シァノフエノキシ) Ν—（5 クロ口ピリジン —2—ィル）ァセトアミド
[化 62]
Figure imgf000090_0002
(1)塩化クロロアセチル 95. 5mlをジクロロメタン 500mlに溶解し、氷冷下 2—ァミノ— 5 クロ口ピリジン 128. 6gおよびトリェチルァミン 169mlのジクロロメタン 1000ml懸濁 液を滴下した後、反応液を室温に戻し 0. 5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、 氷水を注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥後、活性炭で処理した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られ た残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエー テルで洗浄後、乾燥し、 2—クロ口- N-(5-クロ口ピリジン- 2—ィル）ァセトアミド 153. 4gを得た。 APCト MS M/Z： 205/207 [M+H] +。
[0138] (2)参考例 11で得られた 3—シァノー 4—ヒドロキシ安息香酸メチル 500mgをアセトン 25ml〖こ溶解し、参考例 26 (1)で得られた 2 クロロー N— (5—クロ口ピリジン— 2 ィル） ァセトアミド 695mg、炭酸カリウム 546mgおよびヨウ化ナトリウム 550mgをカ卩え、 2時 間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄した 。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:クロ口ホルムに続き、クロ口ホルム Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製した。得 られた残渣をジェチルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題ィ匕合物 660m gを得た。 APCト MS M/Z： 346/348 [M+H] +。
[0139] 参考例 27： 2— [2—シァノー 4— (メトキシカルボ-ルメチル）フエノキシ] N—（5 クロ 口ピリジン— 2—ィル）ァセトアミド
[化 63]
Figure imgf000091_0001
参考例 12で得られた（3—シァノー 4ーヒドロキシフエ-ル）酢酸メチル 500mgをァセト ン 25ml〖こ溶解し、参考例 26 (1)で得られた 2 クロロー N— (5 クロ口ピリジン 2—ィル )ァセトアミド 640mg、炭酸セシウム 1. 20gおよびヨウ化ナトリウム 510mgを加え、 5 時間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄し た。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、残渣に水を注ぎ酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢 酸ェチル Zクロ口ホルム = 3ZlZl)にて精製した。得られた残渣をジェチルエーテ ルー n—へキサンに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物 570mgを得た。 APCI —MS M/Z : 360/362 [M+H] +。
[0140] 参考例 28— 29
対応原料化合物を参考例 26、あるいは参考例 27と同様の方法で処理することにより 、以下の化合物を得た。
[表 41]
Figure imgf000092_0001
[0141] 参考例 30 : (2 シァノフ ノキシ）酢酸 t ブチル
[化 64]
Figure imgf000092_0002
2—シァノフエノール 107. lgをアセトン 1000mlに溶解し、ブロモ酢酸 t ブチル 200 . 0gを加えた。さらに、炭酸カリウム 141. 6gを加えた後、反応液を 2時間加熱還流し た。放冷後、不溶物を濾去し、不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液 を合わせて減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルにて共沸操作を行なった。得られ た残渣を n キサン ジイソプロピルエーテル（5ZD 600mlにて結晶化後、氷冷 下攪拌した。析出物を濾取し、冷 n-へキサン-ジイソプロピルエーテル（10Z1) 600 mlで数回洗浄後、乾燥し、表題ィ匕合物 194. 5gを得た。 APCI-MS M/Z : 251 [ M + NH4] +
[0142] 参考例 31— 42
対応原料化合物を参考例 30と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得 た。
[0143] [表 42]
Figure imgf000093_0001
43]
Figure imgf000094_0001
参考例 43： (2—シァノフ ノキシ）酢酸
[化 65]
Figure imgf000094_0002
参考例 30で得られた（2—シァノフエノキシ）酢酸 tーブチノレ 300. Ogをジクロロメタン 4 00mlに溶解し、トリフルォロ酢酸 990mlを加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液を 減圧下濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテル 100mlに懸濁後、ジイソプロピル エーテル 500mlを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後 、乾燥し、 198. 4gを得た。 ESト MS M/Z: 176 [M-H]"o
[0146] 参考例 44 55
対応原料ィ匕合物を参考例 43と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得 た。
[0147] [表 44]
Figure imgf000095_0001
[0148] [表 45]
Figure imgf000096_0001
[0149] [表 46]
Figure imgf000097_0002
[0150] 参考例 56： [4 (N—べンジルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）ー2—シァノフエノ キシ]酢酸
[化 66]
Figure imgf000097_0001
(1)参考例 35で得られた 2— (4—-トロ— 2—シァノフエノキシ）酢酸 t ブチル 500mg をテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 10%パラジウム-炭素 lOOmgを加え、常圧水素 雰囲気下、 2時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、（4 -アミノ- 2 - シァノフエノキシ）酢酸 t ブチル 440mgを得た。 APCI— MS M/Z： 249 [M+H] 4
(2)参考例 56 (1)で得られた（4 アミノー 2 シァノフヱノキシ）酢酸 t ブチル 430m gをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlをカ卩えた 後、氷冷下、クロ口炭酸べンジル 355mgを加えた。反応液を氷冷下、 1時間攪拌した 後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n-へキサン Z酢酸ェチル =9Zlに続き、 3Z1)にて精製し、（4-ベンジルォキ シカルボ-ルァミノ— 2—シァノフエノキシ）酢酸 t ブチル 540mgを得た。 APCI— MS M/Z : 383 [M+H] +
(3)参考例 56 (2)で得られた（4 ンジルォキシカルボ-ルァミノ— 2—シァノフエノ キシ）酢酸 t ブチル lOOmgを N, N—ジメチルホルムアミド 3mlに溶解し、 60%油性 水素化ナトリウム 12. 5mgを加えた。室温にて 20分間攪拌後、ヨウ化メチル 24. 4 μ \ を滴下し、さらに 1時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒: η-へキサン Ζ酢酸ェチル = 9Zlに続き、 3Z1)にて精製し、 [4- (Ν —ベンジルォキシカルボ-ルー Ν—メチルァミノ）—2—シァノフエノキシ]酢酸 t ブチル 91mgを得た。 APCト MS M/Z : 414 [M+NH4]
(4)参考例 56 (3)で得られた [4 (N—ベンジルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ ) 2—シァノフエノキシ]酢酸 t ブチル 2. 42gを参考例 43と同様の方法で処理するこ とにより、表題化合物 2. 06gを得た。 ESI— MS M/Z : 339 [M— H]―
参考例 57 : (2—シァノフエノキシ) N— (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ァセトアミド
[化 67]
Figure imgf000098_0001
参考例 43で得られた（2—シァノフエノキシ）酢酸 48. 63gをジクロロメタン 1000mlに 溶解し、ォキサリルクロリド 26. 34mlおよび N, N -ジメチルホルムアミド 10滴を加え、 室温にて 3. 5時間攪拌した。反応液を氷冷し、 2 アミノー 5 クロ口ピリジン 32. 08gを 加えた後、ピリジン 60. 54mlを加えた。 5分後、反応液を室温に戻し、一晩攪拌した 。反応液に氷水を加え、さらに、 10%塩酸をカ卩え、 pHを約 4とした後、反応液をクロ口 ホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水 で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をク ロロホルム 酢酸ェチルに懸濁した後、析出物を濾取し、（2—シァノフエノキシ) N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァセトアミド 51. 58gを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮 後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:クロ口ホルム）にて精製し、 11. 50 gを得た。 APCト MS M/Z： 288/290 [M+H] +。
[0152] 参考例 58— 72
対応原料化合物を参考例 57と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得
[表 47]
Figure imgf000099_0001
[0153] [表 48]
Figure imgf000100_0001
49]
Figure imgf000101_0001
50]
Figure imgf000102_0001
[0156] 参考例 73： (2—シァノフエノキシ) N— (4—クロ口フエ-ル）ァセトアミド
[化 68]
Figure imgf000102_0002
参考例 43で得られた（2 シァノフヱノキシ）酢酸 30. 00gを N, N—ジメチルホルムァ ミド 300mlに溶解し、 4—クロロア-リン 25. 9g、 4—ジメチルァミノピリジン 22. 7gおよ び塩酸 1ーェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド 35. 6gを順次加え 、室温にて 3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチルーテ トラヒドロフランで希釈した。水、 5%塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル に懸濁した後、析出物を濾取し、表題ィ匕合物 44. 00gを得た。 APCI-MS M/Z :
Figure imgf000102_0003
[0157] 参考例 74 - 77
対応原料化合物を参考例 73と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得 た。
[表 51]
Figure imgf000103_0001
参考例 78： 3—ァミノ— 5—メトキシカルボ-ルー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベン ゾフラン 2—カルボキサミド
[化 69] %
Figure imgf000104_0001
参考例 26で得られた 2— (4—メトキシカルボ-ルー 2—シァノフエノキシ) N— (5—クロ 口ピリジン— 2 ィル）ァセトアミド 1. 73gを N, N—ジメチルァセトアミド 15mlに溶解し、 炭酸ナトリウム 160mgを加え、 100°Cで 2時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注 ぎ、析出物を濾取した。水、テトラヒドロフランおよびジェチルエーテルにて順次洗浄 後、乾燥し、表題化合物 1. 20gを得た。 APCI— MS M/Z 346/348 [M +H] + 参考例 79： 3—ァミノ— 5—メトキシカルボ-ルメチルー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル) ベンゾフラン 2—カルボキサミド
[化 70]
Figure imgf000104_0002
参考例 27で得られた 2—[2—シァノー 4 (メトキシカルボ-ルメチル）フエノキシ] N— (5—クロ口ピリジン— 2 ィル）ァセトアミド 500mgを N, N—ジメチルァセトアミド 15mlに 溶解し、炭酸ナトリウム 74mgを加え、 100°Cで 16時間攪拌した。放冷後、反応液に 氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル Zクロ口ホルム = 3ZlZl)に て精製した後、ジェチルエーテル n—へキサンに懸濁後、析出物を濾取し、表題ィ匕 合物 180mgを得た。 APCト MS M/Z : 360/362 [M+H] +。
参考例 80： 3 アミノー N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベンゾフラン 2 カルボキサ ミド、
[化 71]
Figure imgf000105_0001
参考例 57で得られた（ 2—シァノフエノキシ) N— ( 5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァセトァ ミド 150. OOgを N, N—ジメチノレアセ卜アミド 1500mlに溶解し、炭酸ナ卜!;ゥム 60. 8g を加え、 70°Cにて 7時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ析出物を濾取し 、水で数回洗浄した。得られた析出物を酢酸ェチルに溶解し、水および飽和食塩水 で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を活性炭処理した。不溶物を濾過後、濾 液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジェチルエーテル 酢酸ェチルに懸濁した。析 出物を濾取し、ジェチルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題ィ匕合物 119. 33gを得た 。APCト MS M/Z : 288/290[M+H] +。
[0161] 参考例 81— 102
対応原料化合物を参考例 78、参考例 79、あるいは参考例 80と同様の方法で処理 することにより、以下の化合物を得た。
[表 52]
Figure imgf000105_0002
[0162] [表 53]
Figure imgf000106_0001
54]
Figure imgf000107_0001
55]
Figure imgf000108_0001
参考例 103： (2—シァノー 4—ヒドロキシフエノキシ) N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル) ァセトアミド
[化 72]
Figure imgf000108_0002
参考例 65で得られた（2—シァノー 4ーメトキシフエノキシ) N— (5 クロ口ピリジン 2— ィル）ァセトアミド 40. Ogのジクロロメタン 2000ml懸濁液へ、 58°Cにて三臭化ホウ 素 173gを 40分かけて滴下した。内温を- 20°C力も 0°Cに保ちながら 26時間攪拌し た後、反応液を氷水へ注いだ。析出する固体を濾取、水洗した後、減圧下乾燥した 。得られた固体 37. 2gのうち 24. 3gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: クロ口ホルム Zメタノール = 50/1— 10/1)にて精製し、表題ィ匕合物 17. Ogを得た 。APCト MS M/Z : 304/306 [M+H] +。
[0166] 参考例 104 : 3 アミノー 5—ヒドロキシー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベンゾフラン
2—カルボキサミド
[化 73]
Figure imgf000109_0001
参考例 103で得られた（2—シァノー 4ーヒドロキシフエノキシ) N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァセトアミド 321mgを参考例 79と同様な方法で処理することにより、表題ィ匕 合物 274mgを得た。 APCト MS M/Z : 304/306 [M+H] +。
[0167] 参考例 105： (4 t ブトキシカルボ-ルメトキシー 2—シァノフエノキシ） N— (5—クロ 口ピリジン— 2—ィル）ァセトアミド
[化 74]
Figure imgf000109_0002
参考例 103で得られた（2—シァノー 4ーヒドロキシフエノキシ) N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァセトアミド 5. 75gをアセトン 160mlに溶解し、炭酸セシウム 8. 08g、ブロモ 酢酸 t ブチル 4. 58g、およびヨウ化ナトリウム 3. 64gを加えた。反応液を 8時間加熱 還流後、炭酸セシウム 1. 89g、ブロモ酢酸 t ブチル 840 1、およびヨウ化ナトリウム 875mgを追加し、さらに 14時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、 10% 塩酸にて pHl— 2とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =3Zlに続き、 2/1,さらに 1Z1)にて精製後、さらに NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1 に続き、 1Z1)にて精製し、表題化合物 4. 02gを得た。 APCI-MS M/Z :418/ 420[M+H] +。
参考例 106： 3—ァミノ— 5 t ブトキシカルボ-ルメトキシー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベンゾフラン 2—カルボキサミド
[化 75]
Figure imgf000110_0001
参考例 105で得られた（4 t ブトキシカルボ-ルメトキシー 2—シァノフエノキシ) N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァセトアミド 8. 18gを参考例 79と同様な方法で処理する ことにより、表題化合物 5. 72gを得た。 APCI— MS MZZ :418Z420[M +H] +。 参考例 107 : 3—ァミノ— 5— (2—メトキシエトキシ) N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベ ンゾフラン 2—カルボキサミド
[化 76]
Figure imgf000110_0002
(1)参考例 103で得られた（2—シァノー 4ーヒドロキシフエノキシ) N—（5 クロ口ピリジ ン— 2 ィル）ァセトアミド lOOmgをテトラヒドロフランに溶解し、 2—メトキシエタノール 9 . 30mlおよびトリフエ-ルホスフィン 31. Ogを加えた後、氷冷下、ァゾジカルボン酸ジ ェチル 22. 2mlを滴下した。反応液を室温に戻し 17時間攪拌した後、減圧下濃縮し た。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを注ぎ、不溶物を濾去後、濾液を減圧下 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:クロ口ホルム Z酢酸ェチル =10Zl)にて精製し、粗体として [4- (2-メトキシェトキシ)— 2—シァノ フエノキシ] Ν—（5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァセトアミド 71. 48gを得、これ以上精製 することなく次の反応に用いた。 APCI— MS MZZ : 362Z364 [M +H] +。 [0169] (2)参考例 107 (1)で得られた [4— (2—メトキシェトキシ)— 2—シァノフエノキシ] N —(5 クロ口ピリジン 2 ィル)ァセトアミドを含む粗体 71. 48gを参考例 78と同様な 方法で処理することにより、表題ィ匕合物 24. 40gを得た。 APCI-MS M/Z : 362 /364[M+H] +。
[0170] 参考例 108— 112
参考例 103で得られた（2—シァノー 4ーヒドロキシフエノキシ) N—（5 クロ口ピリジン 2-ィル)ァセトアミドと対応するアルコールを参考例 101と同様な方法で処理すること により、以下の化合物を得た。
[表 56]
Figure imgf000111_0001
[0171] [表 57]
Figure imgf000111_0002
[0172] 参考例 113 : (2, 4—ジシァノフエノキシ) N—( 5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァセトアミ ド、
[化 77]
Figure imgf000112_0001
4—-トロべンゾ-トリル 3. 02gとシアン化カリウム 2. 02gをジメチルスルホキシド 100 mlに溶解し、 100°Cにて 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、炭酸カリウム 1. 49g、参考例 26 (1)で得られた 2 クロロー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァセトアミド 10. 42g、およびヨウ化ナトリウム 8. 76gを加え、 60°Cにて 4. 5時間攪拌した。反応 液を水に注ぎ、析出する固体を濾取、水洗、風乾した。得られた固体を酢酸ェチル に溶解、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1から 1Z1)にて精 製した後、得られた残渣を酢酸ェチルージイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物 を濾取後、乾燥し、表題化合物 2. 81gを得た。 APCI - MS M/Z : 313/315 [M
+ H] +。
[0173] 参考例 114： 3—ァミノ— 5—シァノー N— (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ベンゾフラン 2— カノレボキサミド
[化 78]
Figure imgf000112_0002
参考例 113で得られた (2, 4ージシァノフエノキシ) N— (5—クロ口ピリジン— 2 ィル） ァセトアミド 1. 02gを参考例 79と同様な方法で処理することにより、表題ィ匕合物 0. 9 6gを得た。 APCト MS M/Z : 313/315 [M+H] +。
[0174] 参考例 115 : (3 クロ口— 2—シァノフエノキシ) N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァセ トアミド
[化 79]
Figure imgf000113_0001
(1)参考例 26 (1)で得られた 2 クロロー N— (5—クロ口ピリジン— 2 ィル）ァセトアミド 3 0. 68gを N, N—ジメチルホルムアミド 500mlに溶解し、酢酸ナトリウム 24. 55gをカロ え、 60°Cで 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で 順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を n—へキサンに懸濁後、結晶を濾取した。 n—へキサンにて洗浄後、乾 燥し、 N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル)—2—ァセトキシァセトアミド 30. 58gを得た。 AP CI-MS MZZ : 229Z231 [M +H] +。
[0175] (2)参考例 115 (1)で得られた 2—ァセトキシー N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァセト アミド 30. 36gをメタノール 1200mlに懸濁し、氷冷下、炭酸カリウム 22. 0gをカ卩えた 。反応液を室温に戻し 0. 5時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチ ル 1500mlおよび氷水 1000mlを注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を 少量の酢酸ェチルに懸濁後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、析出する結晶を濾取 した。ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、 2—ヒドロキシー N— (5—クロ口ピリ ジン— 2—ィル）ァセトアミド 22. 85gを得た。 APCI— MS M/Z : 187/189 [M+H ] +。
[0176] (3) 2 クロ口— 6—二トロべンゾ-トリル 187mgおよび参考例 115 (2)で得られた 2— ヒドロキシー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァセトアミド 183mgを N, N—ジメチルホル ムアミド 2mlに溶解し、水冷下、 60%油性水素化ナトリウム 80mgを加えた。同冷却 下、 6時間攪拌後、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。得られた残渣を n—へキサン ジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾 取後、乾燥し、表題化合物 286mgを得た。 APCI - MS M/Z : 322/324[M+H [0177] 参考例 116： 3 アミノー 4 クロロー N— (5 クロ口ピリジン 2—ィノレ）ベンゾフラン 2— カノレボキサミド
[化 80]
Figure imgf000114_0001
参考例 115で得られた（3 クロ口— 2—シァノフエノキシ) N— (5 クロ口ピリジン 2—ィ ル）ァセトアミド 274mgを N, N—ジメチルァセトアミド 10mlに溶解し、炭酸セシウム 33 3mgを加え、 100°Cにて 8時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を 濾取し、水洗した。得られた析出物を熱酢酸ェチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄 後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に活性炭および NH シリカゲル 5gを加えた 後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル-ジェチ ルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物 112mgを得た。 APCI - MS M/Z : 32 2/324[M+H] +。
[0178] 参考例 117： 3 アミノー 4ーメトキシー N— (5—クロ口ピリジン— 2 ィル）ベンゾフラン 2 カルボキサミド
[化 81]
Figure imgf000114_0002
2—メトキシー 6—二トロべンゾ-トリル 589mgおよび参考例 115 (2)で得られた 2—ヒド 口キシー N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァセトアミド 560mgを N, N—ジメチルァセトァ ミド 10mlに溶解し、炭酸カリウム 810mgを加えた。反応液を 60°Cにて一晩攪拌した 後、炭酸カリウム 810mgを追加し、 100°Cにて 4時間攪拌した。放冷後、反応液に氷 水を注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥後、活性炭処理をした。不溶物を濾去し、不溶物をクロ口ホルム メタ ノールにて洗浄後、濾液および洗浄液を合わせ減圧下濃縮した。得られた残渣をジ イソプロピルエーテルに懸濁後、濾取し、表題ィ匕合物 104mgを得た。 APCI-MS M/Z : 317/319 [M+H] +。
参考例 118： 2 ホルミル 3—ヒドロキシ安息香酸メチルおよび 4 ホルミル 3—ヒドロ キシ安息香酸メチル
[化 82]
Figure imgf000115_0001
3—ヒドロキシ安息香酸メチル 75. 5gをトリフルォロ酢酸 2Lに溶解し、室温にてへキサ メチレンテトラミン 141. 4gを加え、 3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して得 られた残渣に水を加え、炭酸カリウムと炭酸水素ナトリウムで液性を pH8とした後、水 で希釈、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで 乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =8Zlに続き、 5/1,さらに 2Z1)にて精製し、 2 —ホルミル 3—ヒドロキシ安息香酸メチル 54. 6g (ESI-MS mZz: 179 [M— H]―)、 および 4 ホルミル 3—ヒドロキシ安息香酸メチル 4. 4g (ESI— MS m/z : 179 [M— H]— )を得た。
参考例 119 : 4ーシァノー 3—ヒドロキシ安息香酸メチル
[化 83]
Figure imgf000115_0002
参考例 118で得られた 4 ホルミル 3—ヒドロキシ安息香酸メチル 1. 96gをギ酸 50ml に溶解し、塩化ヒドロキシアンモ -ゥム 0. 85gおよびギ酸ナトリウム 0. 85gを加え、 14 時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥溶媒を減圧下留去した。得られ た残渣をクロ口ホルムージイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題 化合物 0. 66gを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =3Z2)にて精製し、表題ィ匕 合物 1. 08gを得た。 ESI—MS M/Z : 176 [M-H]"o
[0181] 参考例 120 : 2— (2—シァノ—5—メトキシカルボ-ルフエノキシ) N— (5 クロ口ピリジ ン— 2—ィル）ァセトアミド
[化 84]
1 0H へ
、'
Figure imgf000116_0001
参考例 119で得られた 4 シァノ—3—ヒドロキシ安息香酸メチル 655mgをアセトン 20 mlに溶解し、参考例 26 (1)で得られた 2—クロロー N— (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ァ セトアミド 897mg、炭酸カリウム 773mg、およびヨウ化ナトリウム 657mgを加え、 40分 間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸ェチルーテトラヒドロフラン で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。得られた残渣をクロ口ホルムージイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出 物を濾取し、表題化合物 1. 16gを得た。 APCI - MS M/Z： 346/348 [M +H] +
[0182] 参考例 121： 3—ァミノ— 6—メトキシカルボ-ルー N— (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベン ゾフラン 2—カルボキサミド
[化 85]
Figure imgf000116_0002
参考例 120で得られた 2— (2 シァノ—5—メトキシカルボ-ルフエノキシ) Ν— (5 クロ 口ピリジン— 2 ィル）ァセトアミド 1. 03gを Ν, N—ジメチルァセトアミド 10mlに溶解し、 炭酸ナトリウム 97mgを加え、 100°Cで 4時間撹拌した。反応液を水 50mlに注ぎ、析 出物を濾取し、水およびエタノールで洗浄後乾燥して、表題ィ匕合物 839mgを得た。 APCI-MS M/Z: 346/348 [M+H] +。
[0183] 参考例 122： 2—シァノー 3—ヒドロキシ安息香酸メチル [化 86]
Figure imgf000117_0001
(1)参考例 118で得られた 2-ホルミル- 3-ヒドロキシ安息香酸メチル 9. 23gをメタノ ール 150mlに懸濁し、塩化ヒドロキシアンモ -ゥム 3. 56gの水溶液 15mlおよび酢酸 ナトリウム 4. 36gの水溶液 15mlを氷冷下に加えた。室温に昇温して 2時間撹拌後、 メタノールを減圧下留去、得られた残渣を水で希釈し、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 2—ヒドロキシイミノメチルー 3—ヒド ロキシ安息香酸メチル 9. 89gを得た。 APCI— MS M/Z : 196 [M+H] +。
(2) (1)で得られた 2—ヒドロキシイミノメチルー 3—ヒドロキシ安息香酸メチル 10. 57g をクロ口ホルム 100mlに懸濁し、トリェチルァミン 19. 35gを氷冷下に加えた。得られ た溶液へ、同温にて無水トリフルォロ酢酸 25. 40gを 30分間かけて滴下した。室温 にて 3日間撹拌した後、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホル ムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られ た残渣をメタノール 150mlに溶解し、炭酸カリウム 15. 6gを加え、室温で 50分間撹 拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後クロ口ホルムで抽出した。有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチルージイソ プロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、表題化合物 8. 71gを得た。 ESI-M S M,Z : 176 [M— H]―。
参考例 123： 2— (2—シァノ—3—メトキシカルボ-ルフエノキシ) N— (5 クロ口ピリジ ン— 2—ィル）ァセトアミド
[化 87]
、"ク
CN
COOB/le
Figure imgf000117_0002
参考例 122で得られた 2—シァノー 3—ヒドロキシ安息香酸メチル 1. 70gを参考例 120 と同様の方法で処理することにより、表題化合物 2. 69gを得た。 APCI-MS M/Z : 346Z348 [M+H] +。
参考例 124： 3 アミノー 4ーメトキシカルボ-ルー N— (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ベン ゾフラン 2—カルボキサミド
[化 88]
Figure imgf000118_0001
参考例 123で得られた 2— (2 シァノ—3—メトキシカルボ-ルフエノキシ) N— (5 クロ 口ピリジン 2 ィル)ァセトアミド 1. 51gを参考例 121と同様の方法で処理することに より、表題化合物 335mgを得た。 APCI— MS MZZ : 346Z348 [M +H] +。 参考例 125： 3—ァミノ— 5 カルボキシー N— (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ベンゾフラン 2—カルボキサミド
[化 89]
Figure imgf000118_0002
参考例 78で得られた 3—ァミノ— 5—メトキシカルボ-ルー N— (5 クロ口ピリジン 2—ィ ル）ベンゾフラン 2 カルボキサミド 2. Olgをテトラヒドロフラン 20ml メタノールに懸 濁し、氷冷下、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 5mlを加え、反応液を室温にて 13時間 攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈後、氷冷下、 10%塩酸を注ぎ p Hを約 3とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題 化合物 1. 87gを得た。 ESI— MS M/Z : 330[M-H]"o
参考例 126— 127
参考例 121、ある 、は参考例 124で得られたエステルを参考例 125と同様な方法で 処理することにより、以下の化合物を得た。
[表 58]
Figure imgf000119_0001
[0188] 参考例 128： 3—ァミノ— 5—ジメチルァミノカルボ-ルー N— (5—クロ口ピリジン— 2—ィ ル）ベンゾフラン 2—カルボキサミド
[化 90]
Figure imgf000119_0002
参考例 125で得られた 3 アミノー 5 カルボキシー N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル）ベ ンゾフラン 2 カルボキサミド 1. 51gをピリジン 15mlに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチ ルァミン 0. 77g、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1. 37gおよび 1—ェチルー 3— (3—ジ メチルァミノプロピル)カルポジイミド '塩酸塩 1. 79gを順次カ卩えた後、室温にて 14時 間撹拌した。反応液を水 100mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ pH 8— 9とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題ィ匕 合物 1. 50gを得た。 APCI MS MZZ : 359Z361 [M +H] +。
[0189] 参考例 129— 130
参考例 126、ある 、は参考例 127で得られたカルボン酸ィ匕合物を参考例 128と同様 な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
[表 59]
Figure imgf000120_0001
参考例 131
[2—シァノー 4 (メトキシカルボ-ルメチル）フエノキシ]酢酸 t ブチル
[化 91]
Figure imgf000120_0002
参考例 12で得られた（3—シァノー 4ーヒドロキシフエ-ル）酢酸メチル 9. 56gおよびブ ロモ酢酸 t ブチル 11. 7gを参考例 30と同様の方法で処理することにより、表題化合 物 15. 18gを得た。 APCI— MS M/Z : 323 [M+NH ] +。
4
参考例 132
[2—シァノー 4 (メトキシカルボ-ルメチル）フエノキシ]酢酸
[化 92]
Figure imgf000120_0003
参考例 131で得られた [2—シァノー 4 (メトキシカルボ-ルメチル)フエノキシ]酢酸 t - ブチル 15. 15gを参考例 43と同様の方法で処理することにより、表題ィ匕合物 11. 78 gを得た。 ESト MS M/Z： 248 [M— H]―。
参考例 133
2— [2—シァノー 4— (メトキシカルボ-ルメチル）フエノキシ] N— (5 メチルピリジン 2 ィル）ァセトアミド
[化 93]
Figure imgf000121_0001
参考例 132で得られた [ 2—シァノー 4 (メトキシカルボ-ルメチル）フヱノキシ]酢酸 5. OOgおよび 2 アミノー 5 メチルピリジン 2. 60gを参考例 57と同様の方法で処理する ことにより、表題化合物 5. 17gを得た。 APCI MS MZZ : 340[M +H] +。
[0192] 参考例 134
3—ァミノ— 5—メトキシカルボ-ルメチルー N— (5 メチルピリジン 2 ィル）ベンゾフラ ンー2—カルボキサミド
[化 94]
Figure imgf000121_0002
参考例 133で得られた 2—[2—シァノー 4—(メトキシカルボ-ルメチル）フエノキシ] N —(5 メチルピリジン 2 ィル）ァセトアミド 4. 10gを tーブタノール 80mlに懸濁し、カリ ゥム t ブトキシド 136mgを加え、反応液を 1時間加熱還流した。反応液に氷水を注 ぎ、析出物を濾取し、水洗後、乾燥し、表題化合物 3. 77gを得た。 APCI-MS M /Z : 340[M+H] +。
産業上の利用可能性
[0193] 本発明の化合物 [1]またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性で安全であり、優 れた FXa阻害作用を有することから、血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予 防または治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 [1] [化 1] (式中、環 Zは式: [化 2] で示される基を示す。 Aは単結合手または式: NH—で示される基を示す。 Yは低級 アルキレン基、シクロアルカンジィル基、フエ-ル基または飽和異項環基を示す。 R4 及び R5は同一又は異なって水素原子、置換されて!ヽてもよ 、低級アルキル基または 置換されて ヽてもよ ヽ飽和異項環基であるか、あるいは R4及び R5が互いに末端で結 合して隣接する窒素原子とともに置換されて!、てもよ!/、含窒素飽和異項環基を形成 する。 R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基 、または 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式： [化 3] で表される環 Bは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。 R3は水素原子または低 級アルキル基を示す。 )により表される力ルバモイル型べンゾフラン誘導体またはその 薬理的に許容しうる塩。 [2] 環 Zが式： [化 4] で示される基である請求項 1記載の化合物。 [3] R4及び R5における「置換されて 、てもよ 、低級アルキル基」力 非置換低級アルキ ル基、 1一 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基置換低級アルキル 基、ヒドロキシル基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基又 はピリジル基置換低級アルキル基、 R4及び R5における「置換されて 、てもよ 、飽和異項環基」力 テトラヒドロビラ-ル、 R4及び R5が末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよ い含窒素飽和異項環基」が、ピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキ ル基置換ピロリジ -ル基、ヒドロキシル基置換ピロリジ -ル基、チオモルホリニル基、 ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピぺ ラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピぺ ラジュル基、低級アルコキシカルボ-ルァミノ基置換ピロリジ -ル基、 1一 2個の低級 アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基置換ピペリジル基、ォキソピロリジ -ル基 、ォキソモルホリニル基、ォキソチオモルホリニル基、ォキソピペリジル基、ォキソピぺ ラジニル基、または低級アルコキシカルボ-ル基置換ピペリジル基、 Yにおける「飽和異項環基」が、ピペリジル基、 である請求項 2記載の化合物。 [4] 環 Bがハロゲン原子、置換されて!ヽてもよ ヽ低級アルキル基、水酸基、置換されて V、てもよ 、低級アルコキシ基、置換されて!、てもよ!/、飽和異項環基で置換されたォキ シ基、置換されたカルボ-ル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シァノ基、 4, 5—ジヒドロォキサゾリル基及び式 [化 5] で表される基力 独立して選ばれる 1つまたは 2つの基で置換されていてもよいベン ゼン環である請求項 3記載の化合物。 環 Bの置換基における「置換されて!、てもよ!/、低級アルキル基」が、 (1)低級アルコキシカルボニル基、 (2)カルボキシル基、 (3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ低級アルキル基、（c)ヒドロキシ低級ァ ルキル基、（d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基、 及び (e)低級アルコキシ基、力も選ばれる 1一 2個の基で置換されて 、てもよ 、カル バモイル基、 (4)モルホリニル基置換カルボニル基、 (5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基、 (6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、 (7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、 (8)ヒドロキシル基、及び (9)ピロリジルカルボ-ル基、 力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、低級アルキル基であり、 環 Bの置換基における「置換されて!、てもよ!/、低級アルコキシ基」が、 (1)カルボキシル基、 (2)低級アルコキシカルボニル基、 (3)低級アルコキシ基、 (4)ヒドロキシル基、 (5) 1— 2個の低級アルコキシカルボ-ル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノォキシ基、(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、 (7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボ-ル基、 (9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基、 (10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、 (11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、 ( 12) (a)低級アルキル基、 (b)低級アルコキシカルボ-ル基、及び (c)低級アルカノ ィル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、 (13) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ低級アルキル基、（c)ヒドロキシ低級ァ ルキル基、及び（d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置 換された低級アルキル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて!、てもよ!/、力ルバ モイル基、及び (14) ϊζ-Ο-ΝΗ-C ( = NH) NHで示される基、 2 力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基であり、 環 Bの置換基における「置換されて 、てもよ 、飽和異項環基で置換されたォキシ基」 が芳香族炭化水素環基で置換されて ヽてもよ ヽ飽和異項環基で置換されたォキシ 基であり、 環 Bの置換基における「置換されたカルボ-ル基」が、 (1)低級アルコキシ基、 (2)ヒドロキシル基、 (3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ基、（c)低級アルコキシ低級アルキル基 、（d)ヒドロキシ低級アルキル基、（e) l— 2個の低級アルキル基で置換されていても ょ ヽァミノ基で置換された低級アルキル基、（f)芳香族炭化水素環基で置換された低 級アルキル基、及び (g)ピリジル基置換低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基 で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、 (4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、(5)ヒドロキシピベリジノレ基、 (6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、 (7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジ -ル基、及び (8)低級アルキルピペラジニル基、 力 選ばれる基で置換されたカルボ-ル基であり、 環 Bの置換基における「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」が、 (1)低級アルキル基、 (2)低級アルコキシ低級アルキル基、 (3)ヒドロキシ低級アルキル基、 (4)低級アルカノィル基、 (5)低級アルコキシ低級アルカノィル基、 (6)ヒドロキシ低級アルカノィル基、 (7)低級アルカノィルォキシ基置換低級アルカノィル基、 (8) (a)低級アルキル基、及び (b)低級アルカノィル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基で 置換されて 、てもよ 、ァミノ基で置換された低級アルカノィル基、 (9)低級アルコキシカルボニル基、 (10)芳香族炭化水素環基置換低級アルコキシカルボニル基、 (11) 1一 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、 ( 12)低級アルキルスルホニル基、及び (13)モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、 力も選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよいアミノ基である請求項 4記載の化 合物。 [6] 環 Bが非置換ベンゼン環である請求項 5記載の化合物。 [7] 環 Zが式： [化 6] であり、 R1がハロゲン原子または低級アルキル基であり、 R2が A)水素原子、シァノ基、 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 または水酸基、 B) (1)低級アルコキシカルボ-ル基、 (2)カルボキシル基、 (3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ低級アルキル基、（c)ヒドロキシ低級ァ ルキル基、（d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル 基、及び (e)低級アルコキシ基、力も選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよい力 ルバモイル基、 (4)モルホリニル基置換カルボニル基、 (5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基、 (6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、 (7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、 (8)ヒドロキシル基、及び (9)ピロリジルカルボ-ル基、 力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、低級アルキル基、 C) (1)カルボキシル基、 (2)低級アルコキシカルボニル基、 (3)低級アルコキシ基、 (4)ヒドロキシル基、 (5) 1— 2個の低級アルコキシカルボ-ル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノォキシ基、(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、 (7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボ-ル基、 (9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基、 (10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、 (11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、 ( 12) (a)低級アルキル基、 (b)低級アルコキシカルボ-ル基、及び (c)低級アルカノ ィル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、 (13) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ低級アルキル基、（c)ヒドロキシ低級ァ ルキル基、及び（d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置 換された低級アルキル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて!、てもよ!/、力ルバ モイル基、及び (14) ϊζ-Ο-ΝΗ-C ( = NH) NHで示される基、 2 力も選ばれる基で置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基、または D) (l)低級アルコキシ基、 (2)ヒドロキシル基、 (3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ基、（c)低級アルコキシ低級アルキル基 、（d)ヒドロキシ低級アルキル基、（e) l— 2個の低級アルキル基で置換されていても ょ ヽァミノ基で置換された低級アルキル基、（f)芳香族炭化水素環基で置換された低 級アルキル基、及び (g)ピリジル基置換低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基 で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、 (4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、(5)ヒドロキシピベリジノレ基、 (6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、 (7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジ -ル基、及び (8)低級アルキルピペラジニル基、 力 選ばれる基で置換されたカルボ-ル基、 であり、 Aが単結合手であり、 R3が水素原子である請求項 5記載の化合物。 が
(1)水素原子、
(2)シァノ基、
(3) 1一 2個の低級アルキルで置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
(4)水酸基、
(5)低級アルコキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)ヒドロキシル基で置換された低級アルコキシ基、
(8) 1一 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基で置換された低級ァ ルコキシ基、
(9)低級アルコキシカルボニル基、
(10)カルボキシル基、
(11) (a)低級アルキル基、（b)ヒドロキシ低級アルキル基、（c)低級アルコキシ低級ァ ルキル基及び (d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ ヽァミノ基で置換 された低級アルキル基力 選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよいアミノ基置 換カルボ-ル基、
(12)モルホリニルカルボ-ル基、ピロリジ -ルカルボ-ル基、ピペリジルカルボ-ル 基またはチオモルホリニルカルボ二ル基、
(13)ヒドロキシ低級アルキルで置換されたピペリジルカルボ-ル基、またはヒドロキシ 低級アルキルで置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基、
(14)低級アルキル基、
( 15)低級アルコキシカルボ-ル基で置換された低級アルキル基、
(16)カルボキシ低級アルキル基、
(17) (a)低級アルキル基、（b)ヒドロキシ低級アルキル基、（c)低級アルコキシ低級ァ ルキル基及び (d) 1— 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ ヽァミノ基で置換 された低級アルキル基力 選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよい力ルバモイ ル基で置換された低級アルキル基、
(18)モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
(19)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボ-ル基置換低級アル キル基、またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジ -ルカルボ-ル基置 換低級アルキル基、
(20)ヒドロキシ低級アルキル、及び
(21)ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、
力 選ばれる基である請求項 7記載の化合物。
が
(1)水素原子、
(2) (a)低級アルキル基及び (b)低級アルコキシ低級アルキル基力も選ばれる 1一 2 個の基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基置換カルボニル基、
(3)低級アルコキシカルボニル基、
(4)モルホリ -ルカルボ-ル基、ピロリジ -ルカルボ-ル基、ピペリジルカルボ-ル基 またはチオモルホリニルカルボ-ル基、
(5) 1— 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基で置換された低級アル キル基、
(6)カルボキシ低級アルキル基、
(7)モルホリニルカルボ-ル基置換低級アルキル基、
(8)ヒドロキシ低級アルキル基、
(9)ピロリジルカルボ-ル基で置換された低級アルキル基、及び
(10) (a) 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及 び (b)低級アルキル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されて!、てもよ!/、カルバモ ィル低級アルキル基、
力 選ばれる基である請求項 7記載の化合物。
R2が、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ低級アルキル基、
(3)カルボキシ低級アルキル基
(4)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、
(5) (a) 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び (b)モルホリ -ル基、力 選ばれる基で置換されたカルボニル基、
(6) (a)低級アルコキシ低級アルキル基及び (b)低級アルキル基、力も選ばれる 1一 2個の基で置換された力ルバモイル基、
(7) (a)低級アルコキシ低級アルキル基及び (b)低級アルキル基、力も選ばれる 1一 2個の基で置換された力ルバモイル低級アルキル基、
(8) (a) 1一 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び (b) 低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基で置換された力ルバモイル基、
(9) (a) 1一 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び (b) 低級アルキル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換された力ルバモイル低級アルキル 基、
(10)ピロリジルカルボ-ル基で置換された低級アルキル基、及び
(11) (a) 1一 2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル及び (b)低級アルキル、力も選ばれる 1一 2個の基で置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル 低級アルキル基、
から選ばれる基である請求項 7記載の化合物。
一般式：
[化 9]
Figure imgf000132_0001
(式中、 Xは式: N =または式: CH =で示される基を示す。 Aは単結合手または式 ：ー NH—で示される基を示す。 Yは低級アルキレン基、シクロアルカンジィル基、フエ -ル基または飽和異項環基を示す。 R6はカルボキシル基の保護基を示す。 R1は水 素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、または 1一 2 個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、アミノ基を示す。式：
[化 10]
Figure imgf000132_0002
で表される環 Bは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。 R3は水素原子または低 級アルキル基を示す。）で示される化合物。
[12] 一般式：
[化 11]
Figure imgf000133_0001
H
(式中、 Xは式: N =または式: CH =で示される基を示す。 Aは単結合手または式 ：ー NH—で示される基を示す。 Yは低級アルキレン基、シクロアルカンジィル基、フエ ニル基または飽和異項環基を示す。 R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基 、低級アルコキシ基、シァノ基、または 1一 2個の低級アルキル基で置換されていても よいアミノ基を示す。式：
[化 12]
Figure imgf000133_0002
で表される環 Bは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。 R3は水素原子または低 級アルキル基を示す。）で示される化合物。
式：
[化 13]
Figure imgf000133_0003
である請求項 11または 12に記載の化合物,
環 Zが式：
[化 15]
Figure imgf000133_0004
で示される基であり、 R1がハロゲン原子であり、 R3が水素原子であり、式:
[化 16]
Figure imgf000134_0001
[化 17]
Figure imgf000134_0002
であり、 R2が、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ基、（c)低級アルコキシ低級アルキル基 、（d)ヒドロキシ低級アルキル基、（e) l— 2個の低級アルキル基で置換されていても ょ ヽァミノ基で置換された低級アルキル基、（f)芳香族炭化水素環基で置換された低 級アルキル基、及び (g)ピリジル基置換低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基 で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピベリジノレ基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジ -ル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
力 選ばれる基で置換されたカルボ-ル基であり、
Aが単結合手であり、 Yがシクロへキサンジィル基であり、 R4及び R5が各々低級アル キル基、または R4及び R5が末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジ -ル基 、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジ -ル基、ヒドロキシル基置換 ピロリジ -ル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基
、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジ-ル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピぺ リジル基、低級アルキル基置換ピペラジ-ル基、低級アルコキシカルボ-ルァミノ基 置換ピロリジ -ル基、 1一 2個の低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基置換 ピペリジル基、ォキソピロリジ -ル基、ォキソモルホリニル基、ォキソチオモルホリニル 基、ォキソピペリジル基、ォキソピペラジ-ル基、又は低級アルコキシカルボ-ル基 置換ピペリジル基を形成する請求項 5記載の化合物。
[15] R2が、
(1) (a)低級アルキル基、（b)低級アルコキシ基、（c)低級アルコキシ低級アルキル基 、（d)ヒドロキシ低級アルキル基、（e) l— 2個の低級アルキル基で置換されていても ょ ヽァミノ基で置換された低級アルキル基、（f)芳香族炭化水素環基で置換された低 級アルキル基、及び (g)ピリジル基置換低級アルキル基、カゝら選ばれる 1一 2個の基 で置換されていてもよいアミノ基、及び
(2)モルホリン 4ーィル基、ピロリジンー1ーィル基、ピぺリジン 1ーィル基、ピぺラジン 1 ィル基及びチオモルホリン 4ーィル基、
力 選ばれる基で置換されたカルボ-ル基であり、
R4及び R5が各々低級アルキル基であるか、末端で結合して隣接する窒素原子ととも にピロリジン 1 ィル基を形成する請求項 14記載の化合物。
[16] 式：
[化 18]
Figure imgf000135_0001
であり、 R2が、
(1) (a)低級アルキル基及び (b)低級アルコキシ低級アルキル基、力 選ばれる 1一 2個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
(2)モノレホジン— 4—イノレ基、
から選ばれる基で置換されたカルボ-ル基である請求項 15記載の化合物。
2— { [ (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル} 3—[ トランス 4— [ (ジメチ ルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ]ベンゾフラン 5—力ルボン 酸メチル；
[2— { [ (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル} 3— ( { [トランス 4— (ピロリジ ンー1ーィルカルボ-ル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾフラン 5 ィル]酢 酸メチル；
N2— (5—クロ口ピリジンー2—ィル) N5, N5—ジメチルー 3— ( { [トランス—4— (モルホリ ンー 4ーィルカルボ-ル）シクロへキシル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾフラン 2, 5—ジカ ノレボキサミド；
N—（5 クロ口ピリジン 2 ィル) 3— [ (5 モルホリン 4ーィルー 5 ォキソペンタノィ ル）ァミノ]ベンゾフラン 2—カルボキサミド；
2— { [ (5—クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル} 3—[ トランス 4— [ (ジメチ ルァミノ）カルボ-ル]シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ]ベンゾフラン 5—力ルボン 酸；
N2—（5 クロ口ピリジン 2 ィル)—3—[ トランス 4— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] シクロへキシル }カルボ-ル）ァミノ] N5, N5—ジメチルベンゾフラン 2, 5—ジカルボ キサミド；
トランス N，一 [2— { [ (5 クロ口ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ-ル}— 5— (モルホリ ンー 4ーィルカルボ-ル）ベンゾフラン— 3 ィル] N, N—ジメチルシクロへキサン 1,
4ージカルボキサミド
またはその薬理学的に許容しうる塩。
[18] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を 有効成分として含有する医薬組成物。
[19] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の 有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
[20] 請求項 1一 17のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の 血栓症の患者の治療への使用。
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