JP4289264B2 - 医薬組成物 - Google Patents

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本発明は、ベンゾフラン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物および活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤に関する。
近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴い、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。
血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（非特許文献１）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にワルファリンカリウムは、経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献２、３）、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれている。
また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められている（非特許文献４）。
トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（非特許文献５）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ(Bioavailability)が低く、副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題がある（非特許文献６）。
ＦＸａは、外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーエンザイム(Key Enzyme)であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（非特許文献７）。
したがって、ＦＸａを阻害し、酵素選択性に優れ、バイオアベイラビリティーが高いものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可能なＦＸａ阻害剤の創製が切望されている。
ＦＸａ阻害作用を示す化合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチオベンズアミド化合物が知られている(特許文献１)。
一方、下記のベンゾフラン化合物が知られているが(非特許文献８)、当該化合物のＦＸａ阻害作用については一切記載されていない。
さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、自己免疫疾患の予防または治療薬として有用な下記の縮合二環性アミド化合物が知られている(特許文献２)。
しかし、当該公報には、ＦＸａ阻害作用に関する記載は一切なく、また、ピリジンおよびフランからなる縮合環にアミドおよびカルバモイルがジ置換した化合物が開示されているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、２つの置換基ＸおよびＹを同時に有する化合物群のみが記載されている。
総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９ ジャーナル オブ クリニカル ファーマコロジー（Journal of Clinical Pharmacology），1992年，第32巻，p.196-209 ニュー イングランド ジャーナル オブ メディシン（NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE），1991年，第324巻、第26号，p.1865-1875 トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research），1992年，第68巻，p.507〜512頁 松尾理，ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，1986年，p.5-40 バイオメディカ バイオチミカ アクタ（Biomedica Biochimica Acta），1985年，第44巻，p.1201-1210 トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research），1980年，第19巻，p.339-349 インディアン ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Indian Journal of Heterocyclic Chemistry），1994年，第3巻，p.3247-3252頁 国際公開第９９／４２４３９号パンフレット 国際公開第０２／１２１８９号パンフレット
本発明は優れたＦＸａ阻害作用を有するベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。
本発明者等は、鋭意研究の結果、下記のベンゾフラン誘導体が、優れたＦＸａ阻害作用を有することを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１． 一般式[１]:
(式中、Ｘは式:−Ｎ＝または式:−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙは置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい飽和異項環基を示す。Ａは単結合手、鎖中若しくは鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖または酸素原子を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式:
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。)により表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。
２． 一般式[１]:
(式中、Ｘは式:−Ｎ＝または式:−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙは置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい飽和異項環基を示す。Ａは単結合手、鎖中若しくは鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖または酸素原子を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式:
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。)により表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。
３． 血栓ならびに塞栓によって引き起こされる疾患の予防または治療薬である前記２に記載のＦＸａ阻害剤。
本発明の有効成分化合物［１］またはそれらの薬理的に許容しうる塩のうち好ましい化合物は、以下の通りである。
〔ｉ〕 環Ｂが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基、置換されたカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、４，５―ジヒドロオキサゾリル基及び式：
で表される基から独立して選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｙにおける「置換されていてもよいシクロアルキル基」が、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい、式：
から選ばれる基、及び置換されていてもよい低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル基である化合物。
〔ｉｉ〕 Ｙにおける「置換されていてもよい飽和異項環基」が、
（１）低級アルキル基、
（２）ピリジル基置換低級アルキル基、
（３）低級アルキル基置換ピペリジル基、
（４）ピペリジル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
（６）ピリジル基、ピリミジニル基、４，５―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
（７）低級アルカノイル基、
（８）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（９）ピリジル基置換カルボニル基、
（１０）低級アルキルスルホニル基、
（１１）低級アルコキシカルボニル基、
（１２）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
（１３）オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基であり、
Ｙにおける「置換されていてもよいアミノ基」が、
（１）低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
（２）低級アルキル基、及び
（３）低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｙにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよいアミノ基」が、
（１）低級アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルキル基で置換された１，３−ジオキサニル基、
（５）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルカノイル基、（ｃ）低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び（ｄ）低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
（６）シアノ基置換低級アルキル基、
（７）低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）カルボキシル基置換低級アルキル基、
（９）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
（１０）アリール基で置換された低級アルキル基、
（１１）ピリジル基置換低級アルキル基、
（１２）低級アルコキシカルボニル基、
（１３）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（１４）低級アルカノイル基、
（１５）ピリミジニル基、
（１６）モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
（１７）低級アルキルスルホニル基、
（１８）低級アルキル基置換カルバモイル基、
（１９）アリール基置換カルボニル基、
（２０）低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
（２１）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（２２）ヒドロキシ基置換アリール基、及び
（２３）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｙにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよい、式：
から選ばれる基」が、オキソ基で置換されていてもよい式：
から選ばれる基であり、
Ｙにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
（１）オキソピロリジニル基、
（２）オキソモルホリニル基、及び
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
（８）ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び （ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式：―Ｏ―ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」がアリール基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ低級アルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルカノイル基、
（５）低級アルコキシ低級アルカノイル基、
（６）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（７）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（８）（ａ）低級アルキル基、及び（ｂ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）アリール基置換低級アルコキシカルボニル基、
（１１）低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（１２）低級アルキルスルホニル基、及び
（１３）モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である〔ｉ〕に記載の化合物。
〔ｉｉｉ〕 環Ｂが非置換ベンゼン環であり、Ｙが
（１）低級アルキル基、
（２）ピリジル基置換低級アルキル基、
（３）低級アルキル基置換ピペリジル基、
（４）ピペリジル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
（６）ピリジル基、ピリミジニル基、４，５―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
（７）低級アルカノイル基、
（８）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（９）ピリジル基置換カルボニル基、
（１０）低級アルキルスルホニル基、
（１１）低級アルコキシカルボニル基、
（１２）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
（１３）オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｉｖ〕 環Ｂが非置換ベンゼン環であり、Ｙが
（１）低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
（２）低級アルキル基、及び
（３）低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｖ〕 環Ｂが非置換ベンゼン環であり、Ｙが
Ａ）
（１）低級アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルキル基で置換された１，３−ジオキサニル基、
（５）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルカノイル基、（ｃ）低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び（ｄ）低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
（６）シアノ基置換低級アルキル基、
（７）低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）カルボキシル基置換低級アルキル基、
（９）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
（１０）アリール基で置換された低級アルキル基、
（１１）ピリジル基置換低級アルキル基、
（１２）低級アルコキシカルボニル基、
（１３）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（１４）低級アルカノイル基、
（１５）ピリミジニル基、
（１６）モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
（１７）低級アルキルスルホニル基、
（１８）低級アルキル基置換カルバモイル基、
（１９）アリール基置換カルボニル基、
（２０）低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
（２１）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（２２）ヒドロキシ基置換アリール基、及び
（２３）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい、式：
から選ばれる基、または
Ｃ）
（１）オキソピロリジニル基、
（２）オキソモルホリニル基、及び
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｖｉ〕 環Ｂが
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
（８）ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
（１）低級アルキル基、
（２）ピリジル基置換低級アルキル基、
（３）低級アルキル基置換ピペリジル基、
（４）ピペリジル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
（６）ピリジル基、ピリミジニル基、４，５―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
（７）低級アルカノイル基、
（８）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（９）ピリジル基置換カルボニル基、
（１０）低級アルキルスルホニル基、
（１１）低級アルコキシカルボニル基、
（１２）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
（１３）オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｖｉｉ〕 環Ｂが
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
（８）ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
（１）低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
（２）低級アルキル基、及び
（３）低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｖｉｉｉ〕 環Ｂが
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
（８）ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
Ａ）
（１）低級アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルキル基で置換された１，３−ジオキサニル基、
（５）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルカノイル基、（ｃ）低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び（ｄ）低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
（６）シアノ基置換低級アルキル基、
（７）低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）カルボキシル基置換低級アルキル基、
（９）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
（１０）アリール基で置換された低級アルキル基、
（１１）ピリジル基置換低級アルキル基、
（１２）低級アルコキシカルボニル基、
（１３）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（１４）低級アルカノイル基、
（１５）ピリミジニル基、
（１６）モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
（１７）低級アルキルスルホニル基、
（１８）低級アルキル基置換カルバモイル基、
（１９）アリール基置換カルボニル基、
（２０）低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
（２１）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（２２）ヒドロキシ基置換アリール基、及び
（２３）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい、式：
から選ばれる基、または
Ｃ）
（１）オキソピロリジニル基、
（２）オキソモルホリニル基、及び
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｉｘ〕 環Ｂが
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式：―Ｏ―ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
（１）低級アルキル基、
（２）ピリジル基置換低級アルキル基、
（３）低級アルキル基置換ピペリジル基、
（４）ピペリジル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
（６）ピリジル基、ピリミジニル基、４，５―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
（７）低級アルカノイル基、
（８）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（９）ピリジル基置換カルボニル基、
（１０）低級アルキルスルホニル基、
（１１）低級アルコキシカルボニル基、
（１２）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
（１３）オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘ〕 環Ｂが
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式：―Ｏ―ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
（１）低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
（２）低級アルキル基、及び
（３）低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｉ〕 環Ｂが
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式：―Ｏ―ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
Ａ）
（１）低級アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルキル基で置換された１，３−ジオキサニル基、
（５）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルカノイル基、（ｃ）低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び（ｄ）低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
（６）シアノ基置換低級アルキル基、
（７）低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）カルボキシル基置換低級アルキル基、
（９）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
（１０）アリール基で置換された低級アルキル基、
（１１）ピリジル基置換低級アルキル基、
（１２）低級アルコキシカルボニル基、
（１３）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（１４）低級アルカノイル基、
（１５）ピリミジニル基、
（１６）モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
（１７）低級アルキルスルホニル基、
（１８）低級アルキル基置換カルバモイル基、
（１９）アリール基置換カルボニル基、
（２０）低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
（２１）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（２２）ヒドロキシ基置換アリール基、及び
（２３）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい、式：
から選ばれる基、または
Ｃ）
（１）オキソピロリジニル基、
（２）オキソモルホリニル基、及び
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｉｉ〕 環Ｂが、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
（１）低級アルキル基、
（２）ピリジル基置換低級アルキル基、
（３）低級アルキル基置換ピペリジル基、
（４）ピペリジル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
（６）ピリジル基、ピリミジニル基、４，５―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
（７）低級アルカノイル基、
（８）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（９）ピリジル基置換カルボニル基、
（１０）低級アルキルスルホニル基、
（１１）低級アルコキシカルボニル基、
（１２）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
（１３）オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｉｉｉ〕 環Ｂが、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニリ基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
（１）低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
（２）低級アルキル基、及び
（３）低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｉｖ〕 環Ｂが、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
Ａ）
（１）低級アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルキル基で置換された１，３−ジオキサニル基、
（５）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルカノイル基、（ｃ）低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び（ｄ）低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
（６）シアノ基置換低級アルキル基、
（７）低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）カルボキシル基置換低級アルキル基、
（９）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
（１０）アリール基で置換された低級アルキル基、
（１１）ピリジル基置換低級アルキル基、
（１２）低級アルコキシカルボニル基、
（１３）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（１４）低級アルカノイル基、
（１５）ピリミジニル基、
（１６）モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
（１７）低級アルキルスルホニル基、
（１８）低級アルキル基置換カルバモイル基、
（１９）アリール基置換カルボニル基、
（２０）低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
（２１）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（２２）ヒドロキシ基置換アリール基、及び
（２３）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい、式：
から選ばれる基、または
Ｃ）
（１）オキソピロリジニル基、
（２）オキソモルホリニル基、及び
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｖ〕 飽和異項環基が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する４〜７員の飽和複素環式基である化合物、ならびに〔ｉ〕、〔ｉｉ〕、〔ｉｉｉ〕、〔ｖｉ〕、〔ｉｘ〕及び〔ｘｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｖｉ〕 飽和異項環基が、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、または１，３−ジオキサニルである化合物、ならびに〔ｉ〕、〔ｉｉ〕、〔ｉｉｉ〕、〔ｖｉ〕、〔ｉｘ〕及び〔ｘｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｖｉｉ〕 式：
が
であり、
式：
が
または
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ2が
Ａ）水素原子、
Ｂ）（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
（８）ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｃ）（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式：―Ｏ―ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
Ｄ）（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
であり、Ａが単結合手であり、Ｒ３が水素原子である〔ｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｖｉｉｉ〕 Ｙが、
（１）低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
（２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基及び（ｃ）低級アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されたシクロアルキル基、
（３）オキソ基で置換されていてもよい式：
から選ばれる基で置換されたシクロアルキル基、
（４）（ａ）低級アルカノイル基及び（ｂ）低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基置換アミノ基で置換されたシクロアルキル基及び
（５）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基、
（４）水酸基、
（５）低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）ヒドロキシル基で置換された低級アルコキシ基、
（８）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）カルボキシル基、
（１１）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（１２）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルで置換されたピペリジルカルボニル基またはヒドロキシ低級アルキルで置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１４）低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、
（１６）カルボキシ低級アルキル基、
（１７）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（１８）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基
（１９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基置換低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基置換低級アルキル基、及び
（２０）ヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる基である〔ｘｖｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｉｘ〕 Ｙが、オキソ基で置換されていてもよい式：
から選ばれる基で置換されたシクロアルキル基または、（ａ）低級アルキル及び（ｂ）低級アルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されたシクロアルキル基であり、Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
（３）低級アルコキシカルボニル基 、
（４）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（５）低級アルキル基置換カルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（６）カルボキシ低級アルキル基、
（７）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、及び
（８）ヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる基である〔ｘｖｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｘ〕 Ｙが、
オキソピロリジニル基で置換されたシクロアルキル基、オキソモルホリニル基で置換されたシクロアルキル基または
（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されたシクロアルキル基
Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ低級アルキル基、
（３）カルボキシ低級アルキル基
（４）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基または
（５）（ａ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び（ｂ）モルホリニル基、から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
から選ばれる基である〔ｘｖｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｘｉ〕 Ｙが、
（１）炭素数１〜３の低級アルキル基置換アミノ基で置換されたシクロアルキル基
（２）炭素数１〜２の低級アルカノイル基置換アミノ基で置換されたシクロアルキル基
（３）オキソ基で置換されていてもよいピロリジン−１−イルで置換されたシクロアルキル基
（４）オキソ基で置換されていてもよいピペリジン−１−イルで置換されたシクロアルキル基
（５）オキソ基で置換されていてもよいモルホリン−４−イルで置換されたシクロアルキル基
（６）炭素数１〜３の低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基または
（７）炭素数１〜２の低級アルカノイル基置換アミノ基で置換された低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基
から選ばれる基である〔ｘｖｉｉ〕に記載の化合物。
〔ｘｘｉｉ〕 トランス−５−ジメチルアミノカルボニル−３−［４−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−３−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−３−（４−ジメチルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
またはその薬理学的に許容し得る塩。
さらに、一般式［２−ａ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるベンゾフラン誘導体またはその塩、
一般式[４]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物またはその塩、および
一般式[６]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物またはその塩は、本発明の化合物［１］の合成中間体として有用である。
以下、本発明の有効成分化合物[１]につき、詳述する。
本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１,２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１,２−トリメチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１乃至４のものが好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置換基を意味する。これらの中では炭素数１乃至４のものが好ましく、メトキシ、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が特に好ましい。
「鎖中または鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖」としては、「低級アルキレン基」、「低級アルケニレン基」および「低級アルケニリデン基」が挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数１から５個のアルキレンが好ましく、特にメチレンが好ましい。
「低級アルケニレン」とは、例えば、炭素数２から６個の直鎖または分枝鎖状のアルケニレンであり、具体的には、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンなどがあげられ、このうち、炭素数２から５個のアルケニレンが好ましい。
「低級アルケニリデン」とは、例えば、炭素数２から６個のアルケニリデンであり、具体的には、ビニリデン、プロペニリデン、ブテニリデン、ペンテニリデンなどがあげられる。
「低級アルカノイル」としては、低級カルボン酸のカルボキシル基からOH基を除いてできる基が挙げられる。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられる。
「飽和異項環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する飽和環基を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する４〜７員の飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、１,３−ジオキサニル等が挙げられる。好ましくは、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルが挙げられる。
「不飽和異項環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する不飽和環基を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する４〜７員の不飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、チアゾリルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、環状低級アルキル基を意味する。好ましくはシクロヘキシル基を意味する。
「アリール基」としては、フェニル基又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基が挙げられる。
Ｙは、ＡとＹが２重結合で結合しているときは、対応する２価基を示すものとする。
本発明の有効成分化合物[１]の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
本発明の有効成分化合物[１]は４級アンモニウム塩とすることもでき、４級アンモニウム塩も包含される。
また、本発明の有効成分化合物[１]は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
また、本発明の有効成分化合物[１]に二重結合を有する場合は幾何異性体(シス体、トランス体)として存在し、本発明化合物[１]にカルボニルなどの不飽和結合を有する場合は互変異性体として存在し、さらに、本発明の有効成分化合物[１]に不斉炭素を有する場合は光学異性体として存在するが、それら異性体あるいはそれらの混合物を包含する。
また、本発明の有効成分化合物[１]には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、化合物[１]におけるアミノ、カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。
本発明の有効成分化合物は、以下の方法により製造することができる。
[Ａ法]
本発明の化合物[１]のうち、Ａが単結合手または鎖中若しくは鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖である化合物、即ち、一般式[１−Ａ]:
(式中、Ａ１が単結合手、鎖中または鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)は、一般式[２]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるアミノ化合物と一般式[３−Ａ]:
ＹＡ１−ＣＯＯＨ [３−Ａ]
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるカルボン酸化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製することができる。
[Ｂ法]
本発明の化合物のうち、Ａが酸素原子である場合、または、Ａ２が単結合手でかつＹが置換されていてもよいアミノ基である場合、即ち、一般式[１−Ｂ]:
(式中、Ａ２が酸素原子であり他の記号は前記と同一意味を有する、または、Ａ２が単結合手でありＹが置換されていてもよいアミノ基であり他の記号は前記と同一意味を有する)は、前記化合物[２]と一般式[３−Ｂ１]:
ＹＡ２−Ｈ [３―Ｂ１]
(式中、記号は前記と同一意味を有する)および一般式[３−Ｂ２]:
Ｌ１−ＣＯ−Ｌ２ [３―Ｂ２]
(式中、Ｌ１およびＬ２は同一又は異なって、脱離基を意味する)で示される化合物を反応させることにより製することができる。
また、化合物[１]は、必要に応じ、得られた化合物[１−Ａ]および[１−Ｂ]の基Ｙ及び／又は環Ｂの置換基（Ｒ２）を、適宜、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アミジノエーテル化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、ホルミル化、ピローリル化、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応等により化合物[１]に相互変換することにより製することができる。
[原料製法:化合物[２]の製法]
化合物[２]は、一般式[１０]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物のアルデヒド基をシアノ基に変換し、一般式[９]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物[９]に一般式[８]:
(式中、Ｌ３が脱離基であり、Ｐ１がカルボキシル基の保護基を意味する)で示される化合物を反応させて、一般式[７]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物[７]の保護基Ｐ１を脱保護し、一般式[６]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物[６]を、必要に応じ、そのカルボキシル基における反応性誘導体に変換した後、一般式[５]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を反応させて、一般式[４]:
を製し、次いで化合物[４]を環化反応に供することにより製することができる。
また、化合物[９]に一般式[１２]:
(式中、Ｌ４が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を反応させることにより、化合物[４]を製することができる。
さらに、一般式[１３]:
(式中、Ｌ5が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物と一般式[１４]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を反応させることにより、化合物[４]を製することができる。
また、化合物[１０]は、一般式[１１]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物をホルミル化することにより製することができる。
上記[Ａ]法〜[Ｂ]法は以下のようにして実施することができる。
[Ａ法]
化合物[２]に[３−Ａ]で示される化合物を用いて化合物[１−Ａ]を製する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施することができる。すなわち、反応は、化合物[２]に化合物[３−Ａ]あるいは化合物[３−Ａ]の反応性誘導体、又はそれらの塩を縮合剤の存在下又は非存在下、必要により脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＣ)あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)、シアノリン酸ジエチル(ＤＥＰＣ)等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物[３−Ａ]の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物[３−Ａ]の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロリド、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物、ｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物等があげられ、塩化チオニル、オキザリルクロリド、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合物[３−Ａ]又は化合物[３−Ａ]の反応性誘導体の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類又は有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。
[Ｂ法]
化合物[２]に[３−Ｂ１]および[３−Ｂ２]で示される化合物を反応させ化合物[１−Ｂ]を製する工程は、通常のカルボニル化法に従って実施することができ、適当な脱酸剤存在下、適当な溶媒中で行うことができる。[３−Ｂ２]で示される化合物における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物[３−Ｂ２]としては、ホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ等をあげることができ、とりわけ、トリホスゲンが好適に用いられる。反応に使用される脱酸剤としては、無機塩基や有機塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。また、溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ピリジン、２,６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。本反応は、−７８℃〜反応混合物の沸点で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
また、[Ａ]〜[Ｂ]法を実施した後、得られた化合物[１−Ａ]および[１−Ｂ]で示される化合物中の基Ｙおよび環Ｂの置換基中に、さらなる反応が可能な部分が存在する場合(例えば、主にアミンの保護基、アルコール、フェノール性ＯＨ、エステル、カルボン酸、ニトロ、ハロゲン等のことを示す)は、必要に応じ、以下の反応等を行い、相互変換することで、所望の化合物[１]を製することができる。
必要に応じて適宜行われる、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アミジノエーテル化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、ホルミル化、ピローリル化、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応およびおよび脱保護反応等は、次の通り行うことができる。
アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[１]に塩基の存在下又は非存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキルを適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。このとき用いられる塩基としては、無機塩基や有機塩基があげられる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いて実施するのが好ましい。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、エタノール、ジメチルスルホキシド等が好ましく、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、およびこれらの混合溶媒がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
還元的アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[１]に適当な水素化金属還元剤の存在下、あるいは金属触媒存在下での接触水素還元条件下で、対応するカルボニル化合物を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。水素化金属還元剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、アミド結合等に影響を及ぼさない還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物[１]として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類又は酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール等が好ましく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。また、本反応は、金属触媒存在下での接触水素還元反応でも同様に行うことができ、金属触媒としては、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物[１]として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類又は酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等が好ましく、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
アミド化反応は、必要に応じて行われるが、前記化合物[２]と化合物[３−Ａ]の反応と同様に行うことができる。
スルホニルアミド化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[１]に塩基の存在下又は非存在下、置換基を有しても良いアルキルスルホン酸ハロゲン化物を適当な溶媒中で反応させることにより行うことができ、前記化合物[２]と化合物[３−Ａ]のアミド化反応と同様の脱酸剤、溶媒、ならびに反応温度で実施することができる。
アミジノエーテル化反応は、必要に応じて常法により実施することができる。例えば、本反応は、化合物[１]に適当な脱酸剤の存在下又は非存在下、イソシアン酸２−ブロモエチル又はイソシアン酸２−クロロエチルを適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。とりわけ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
アリール化反応は、必要に応じて常法により実施することができる。例えば、本反応は、化合物[１]に適当な塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化アリールを適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等を用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、エタノール、２−ブタノール等が好ましく、とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−ブタノールがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、室温〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
また、還元反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[１]に適当な還元剤、あるいは金属触媒存在下に水素を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。還元剤としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属還元剤や、亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を好適に用いることができ、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩をより好適に用いることができる。また、水素添加反応に用いる金属触媒としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を好適に用いることができ、ラネーニッケル等の金属をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、塩酸等の鉱酸の共存下酸性で反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。水素化金属還元剤による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、酢酸エチルあるいは、水、あるいは水とアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒との混合溶媒等が好ましい。金属触媒存在下に水素添加反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
接触水素還元反応で用いる水素の圧力は、通常約１〜約１００気圧である。本反応の反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および使用量により異なるが、通常は約１０分〜２４時間である。
また、脱アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[１]に適当な脱アルキル化剤を適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより実施することができる。脱アルキル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム(ＩＩＩ)、塩化ピリジニウム等を好適に用いることができ、とりわけ、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン等を用いて実施するのが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−７８℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
また、加水分解反応は常法により適宜行うことができる。
また、４級アミノ化反応は、必要に応じて行われるが、前記アルキル化反応と同様に行うことができる。
また、ピローリル化は、例えば、アミノ基を有する化合物とテトラヒドロ−2,5−ジメトキシフランを、酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または塩酸等の鉱酸類が挙げられ、これらを溶媒として使用することもできる。溶媒としては、前述した有機酸または鉱酸の他、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒があげられるが、有機酸が好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−７８℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ行われるが、任意の公知の方法を適宜用いることができる。
[原料製法:化合物[２]の製法]
(１)化合物[１０]のアルデヒド基をシアノ基に変換して、化合物[９]を製する工程は、化合物[１０]にギ酸ナトリウムの存在下又は非存在下、ヒドロキシアミン又はその塩酸塩を適当な溶媒中に作用させることにより実施することができる。また、脱水剤を加えてもよい。溶媒としてはギ酸等の低級有機脂肪酸類を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、氷冷下〜反応混合物の沸点、とりわけ、反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
(２)次いで、得られた化合物[９]に化合物[８]を作用させて、化合物[７]を製する工程は、通常のフェノールのＯ−アルキル化反応により行うことができる。本反応は、適当な塩基の存在下又はこれら塩基を溶媒として、化合物[９]に化合物[８]を適当な溶媒中で作用させることにより実施することができる。化合物[８]における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物[８]におけるカルボキシル基の保護基としては、例えば低級アルキル基、フェニル低級アルキル基を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウム類の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。とりわけ、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒が好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。
(３)化合物[７]の保護基を除去して化合物[６]を製する工程は、カルボキシル基の脱保護に通常用いられる方法を用いることができる。
(４)化合物[５]に化合物[６]で示される化合物を縮合して化合物[４]を得る工程は、化合物[２]に化合物[３−Ａ]で示される化合物を反応させる工程と同様に行うことができる。
(５)化合物[４]を環化して化合物[２]で示される化合物を製する工程は、化合物[４]を適当な溶媒中で塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウム類の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、アルコキシアルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、メタノール、ピリジン等が好ましく、とりわけ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
(６)化合物[９]に化合物[１２]を反応させ、化合物[４]を製する工程は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。化合物[１２]における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。本反応に用いる塩基としては、例えば、無機塩基、有機塩基などをあげることができる。無機塩基としては、炭酸アルカリ金属類(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)、炭酸水素アルカリ金属類(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、水酸化アルカリ金属類(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、水素化アルカリ金属類(水素化ナトリウム類)などをあげることができ、また、炭酸セシウムおよびヨウ化ナトリウムの混合物も使用することができる。有機塩基としては、アルコキシアルカリ金属類(ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等)、トリ低級アルキルアミン類(トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、三級アミン類(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン等)、アミン類(Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等)、ピリジン、ルチジン、コリジンなどをあげることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。なお、本反応においては、上記塩基を溶媒として用いることもできる。本反応で用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、ケトン系溶媒(アセトン、メチルエチルケトン等)、芳香族炭化水素系溶媒(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等)、アミド系溶媒(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等)、ニトリル系溶媒(アセトニトリル等)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等)、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２,６−ルチジンなどがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、ケトン系溶媒、アミド系溶媒が好ましい。本反応の反応温度は、通常氷冷下から溶媒の還流温度である。本反応の反応時間は通常３０分から２４時間であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の時間を適宜選択することができる。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。
化合物[１３]と化合物[１４]との反応は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。化合物[１３]における脱離基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基を好適に用いることができる。本反応で用いる塩基としては、炭酸アルカリ金属類(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等)、水素化アルカリ金属類(水素化ナトリウム等)、アルコキシアルカリ金属類(ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等)が好ましく、とりわけ水素化ナトリウムが好ましい。用いる溶媒としては、アミド系溶媒(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等)が好ましく、とりわけＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が好ましい。
また、化合物[１１]をホルミル化して化合物[１０]を製する工程は、必要に応じて常法に従って実施することができ、例えば、ダフ反応、ガッターマン−コッホ反応、ビルスマイヤー反応、等の方法に従ってホルミル化剤を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。ホルミル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、ヘキサメチレンテトラミン等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−７８℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
このようにして得られる本発明の有効成分化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。
本発明の有効成分化合物[１]またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモットなど)に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作(ＴＩＡ)、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うっ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患(糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等)、アテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群(ＤＩＣ)、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法(ＰＴＣＲ)等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群(ＳＩＲＳ)、多臓器不全(ＭＯＤＳ)、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防または治療に有用である。
また、本発明の有効成分化合物は優れたＦＸａ阻害作用を有すると同時に、毒性が軽減され、既存抗凝固薬の副作用(出血など)がほとんどみられない特徴を有する。
また、分布容積(体内薬物量/血中濃度)が小さいＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない。従って、分布容積が小さいＦＸａ阻害剤、特に分布容積が０.１〜３.０Ｌ/ｋｇで、ＦＸａ阻害作用(ＩＣ50)が１００ｎＭ以下のＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患の予防または治療薬として有用である。例えば、トランス−５−ジメチルアミノカルボニル−３−[４−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、分布容積が０.８Ｌ/ｋｇで、ＦＸａ阻害作用(ＩＣ50)が１００ｎＭ以下であるため、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない優れた薬物である。
分布容積の小さいＦＸａ阻害剤は、構造的には、式:
で表される部分構造を有するものが好ましく、とりわけ、式：
で表される部分構造を有するものが好ましい。
本発明の有効成分化合物[１]またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ)、崩壊剤(バレイショデンプン)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。
本発明の有効成分化合物[１]またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明の有効成分化合物[１]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０.１〜５０ｍｇ/ｋｇ、とりわけ約０.１〜３０ｍｇ/ｋｇ程度とするのが好ましい。
以下、本発明を実験例、調製例および参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実験例１：ＦＸａ阻害作用
２００ｍＭ塩化ナトリウムおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含む１００ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．４）に発色基質Ｓ−２２２２を０．６２５ｍＭ（終濃度０．５ｍＭ）となる様に溶解した基質溶液２００μｌに、１０％ジメチルスルホキシドを含む緩衝液に溶解した被検化合物溶液２５μｌを添加した。対照群には被検化合物溶液の代わりに１０％ジメチルスルホキシドを含む緩衝液２５μｌを添加した。３７℃で３分間予備加温後、緩衝液に溶解した０．５Ｕ／ｍｌのヒトＦＸａ（Enzyme Research Laboratories, Inc.）を２５μｌ添加（終濃度０．０５Ｕ／ｍｌ）し、反応を開始した。３７℃での５分間の反応下、４０５ｎｍの吸光度を９６ウェルマイクロプレートリーダー（SpectraMAX250, Molecular Devices）にて持続的に測定し、吸光度の増加をＦＸａ活性の指標とした。被験化合物のＦＸａ阻害活性を評価するために、対照群に対して被検化合物がＦＸａ活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を解析ソフト（GraphPad Prism, GraphPad Software, Inc.）を用いて算出した。その結果を表１に示す。
実験例２：抗血栓作用
＜ラット静脈血栓モデルにおける抗血栓作用＞
静脈血栓モデルの被験動物として７〜８週齢の雄性Wistar系ラット（日本チャールズリバー）を用いて、Eur. J. Pharmacol., 330, 151 (1997)に準じて血流のうっ滞と過凝固状態の組み合わせによって、腹部下行大静脈内に血栓を惹起した。被検化合物は０．１％Nikkol HCO-60（日光ケミカルズ）水溶液に溶解もしくは懸濁し、経口胃ゾンデを用いて経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）した。対照群には被検化合物の代わりに０．１％Nikkol HCO-60水溶液のみを同様に投与した。被検化合物投与後、被検化合物の血中濃度がピークに達する時点から血栓形成惹起を開始し、１５分後に形成された血栓を取り出し、その乾燥重量を秤量した。抗血栓作用は以下の式によって算出した。
血栓重量減少率（％）＝｛1−被検化合物群の血栓重量／対照群の血栓重量｝×100
また、血栓重量を５０％減少させる用量としてＥＤ５０値を解析ソフト（GraphPad Prism, GraphPad Software, Inc.）を用いて算出した。その結果を表２に示す。
＜ラット動脈血栓モデルにおける抗血栓作用＞
動脈血栓モデルの被験動物として９〜１０週齢の雄性Wistar系ラット（日本チャールズリバー）を用いて、Jpn. J. Pharmacol., 68, 397 (1995)に準じて４時間の直流通電によって腹部大動脈内へ血栓を惹起した。被検化合物は０．１％Nikkol HCO-60（日光ケミカルズ）水溶液に溶解もしくは懸濁し、経口胃ゾンデを用いて経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）した。対照群には被検化合物の代わりに０．１％Nikkol HCO-60水溶液のみを同様に投与した。被検化合物投与後、被検化合物の血中濃度がピークに達する時点において通電を実施し、通電４時間後に形成された血栓を取り出し、その湿重量を秤量した。抗血栓作用は以下の式によって算出した。
血栓重量減少率（％）＝｛1−被検化合物群の血栓重量／対照群の血栓重量｝×100
また、血栓重量を５０％減少させる用量としてＥＤ５０値を解析ソフト（GraphPad Prism, GraphPad Software, Inc.）を用いて算出した。その結果を表２に示す。
調製例１:トランス−５−メトキシカルボニル−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１１３で得られるトランス−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸６３４ｍｇを塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルム５ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例７２で得られる３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド６９１ｍｇのピリジン１５ｍｌ懸濁液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻し１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、表題化合物７８５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５３９/５４１[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２:トランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１１４で得られるトランス−４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸１.８０ｇを塩化チオニル２０ｍｌに溶解し、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルム７０ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例７３で得られる３−アミノ−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２.２０ｇを加えた。さらにピリジン４.９５ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物２.９７ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５４１/５４３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３:３−[２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)アセチルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
参考例１２９で得られる(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)酢酸・塩酸塩４３２ｍｇを塩化チオニル５ｍｌに溶解し、室温にて３時間攪拌した。減圧下、塩化チオニルを留去後、得られる残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し氷冷した。この溶液に、参考例７４で得られる３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド３７４ｍｇおよびピリジン４２０μｌを加えた後、反応液を室温に戻し、３時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール＝１０/１、さらに６/１)にて精製し、３−[２−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)アセチルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド４８９ｍｇを得た。続いて、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン５ｍｌを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をメタノール−クロロホルムに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物４２３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４５５/４５７[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４−７５
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を調製例１、調製例２、あるいは調製例３と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例７６:３−[(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)カルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例７４で得られる３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２０１ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解し、参考例１３０で得られる(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)カルボン酸・塩酸塩１９９ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１３７ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド２０３ｍｇを順次加え、６０℃にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルパッドを通した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をリサイクルＨＰＬＣにて精製した後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁した。析出物を濾取し、表題化合物１７４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４４１[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例７７:トランス−５−カルボキシ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例１で得られるトランス−５−メトキシカルボニル−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド７１０ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール(１:１)１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、４規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた後、室温に戻し１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、氷水を注ぎ、１０％塩酸を加え中和した。析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物６５５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２３/５２５[Ｍ−Ｈ]−。
調製例７８−８６
対応するカルボン酸エステルを調製例７７と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例８７:トランス−５−(モルホリン−４−イルカルボニル)−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例７７で得られるトランス−５−カルボキシ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド８３０ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ピリジン(１:１)３０ｍｌに懸濁し、氷冷下、モルホリン１９６ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０６ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド５７６ｍｇを順次加え、室温にて１７時間撹拌した。反応液に氷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製した。得られる残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物８０５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５９４/５９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例８８−１４３
対応する化合物を調製例８７と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例１４４:トランス−５−(４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例７８で得られるトランス−５−カルボキシ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２２０ｍｇをピリジン３ｍｌに懸濁し、氷冷下、臭化２−ブロモエチルアンモニウム１２５ｍｇ、１.０Ｍ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液６００μｌおよび塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド１１５ｍｇを順次加え、室温にて２.５日間撹拌した。反応液に氷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/酢酸エチル＝４/１)にて精製後、得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物１１７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１０/５１２[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１４５:トランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２で得られるトランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２.９５ｇをテトラヒドロフラン６５ｍｌに懸濁し、水素化ホウ素リチウム２３８ｍｇを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に氷冷下１０％塩酸を注ぎ、室温にて１５分間攪拌した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応液を中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルに続き、クロロホルム/メタノール＝４０/１)にて精製した後、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物２.２４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１３/５１５[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１４６−１４９
対応する化合物を調製例１４５と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例１５０:トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−ヒドロキシメチル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例７８で得られるトランス−５−カルボキシ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２４３ｍｇを塩化チオニル２.５ｍｌに懸濁し、室温にて１０分間、さらに５０℃にて１０分間攪拌した。室温に戻し、１時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮乾固した。得られる残渣をテトラヒドロフラン−クロロホルム(２:１)１５ｍｌに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを加え、室温にて一晩攪拌した。氷冷下、反応液に１規定塩酸を注ぎ、０.５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール＝２００/１)にて精製し、トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−ヒドロキシメチル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド４６ｍｇを得た。本品４３ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶解し、２規定塩化水素−メタノール０.１ｍｌを加えた後、反応液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル−メタノールに懸濁後し、濾取後、乾燥し、表題化合物４５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４７１/４７３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１５１:トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−６−ヒドロキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例２３で得られるトランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−６−メトキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド４７３ｍｇのジクロロメタン２０ｍｌ懸濁液へ、−７８℃にて三臭化ホウ素３.５ｇを２分かけて滴下した。室温にて４日間撹拌した後、反応液を氷水へ注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルに懸濁し、析出物を濾取、乾燥し、トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−６−ヒドロキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド３３５ｍｇを得た。本品４８ｍｇをメタノールに懸濁後、４規定塩化水素−ジオキサンで処理し、表題化合物５４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４５７/４５９[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１５２:トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−ヒドロキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例１９で得られるトランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メチルオキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド４７３ｍｇを調製例１５１と同様の方法で処理することにより、表題化合物３３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４５７/４５９[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１５３:トランス−６−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例１５１で得られるトランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−６−ヒドロキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド９０ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１１０ｍｇとブロモ酢酸ｔ−ブチル３５.５μｌを加え、室温にて１２時間、さらに５０℃にて２.５時間撹拌した。反応液を放冷後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物２１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５７１/５７３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１５４−１５５
調製例１５１で得られるトランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−６−ヒドロキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドと対応する原料化合物を調製例１５３と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例１５６:トランス−６−カルボキシメチルオキシ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例１５３で得られるトランス−６−ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２１ｍｇを４規定塩化水素−ジオキサン溶液８ｍｌに懸濁し、室温にて２８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物１７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１５/５１７[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１５７:トランス−５−カルボキシメチルオキシ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例３１で得られるトランス−５−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１.９２ｇを６規定塩酸４０ｍｌに溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応液にイソプロパノール１００ｍｌを加え、析出する固体を濾取、イソプロパノールとジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、表題化合物１.８６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１５/５１７[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１５８−１７９
調製例１５７で得られるトランス−５−カルボキシメチルオキシ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩と対応原料化合物とを調製例８７と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。







調製例１８０:トランス−５−アミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例１８で得られるトランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−ニトロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド３.００ｇをエタノール１００ｍｌに懸濁し、塩化すず(ＩＩ)(無水)７.０２ｇおよび水１.０ｍｌを加え、７時間加熱環流した。放冷後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２００ｍｌを注ぎ、室温にて１時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、クロロホルム/酢酸エチル＝１/１)にて精製した。得られる残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、トランス−５−アミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１.４３ｇを得た。本品３５ｍｇをエタノールに溶解後、４規定塩化水素−酢酸エチルにて処理し、表題化合物４３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４５６/４５８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１８１:トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メチルアミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例２２で得られるトランス−５−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルアミノ]−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１００ｍｇに３０％臭化水素−酢酸溶液２ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル２０ｍｌを注ぎ、析出物を濾取した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メチルアミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得た。続いて、エタノールに溶解後、４規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物８８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４７０/４７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１８２:トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−(２−メチルアミノエトキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・３塩酸塩
調製例３６で得られるトランス−５−[２−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エトキシ]−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド３００ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン１０ｍｌを加え、室温にて５時間した。反応液を減圧下濃縮後、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取後、乾燥し、表題化合物３０１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１４/５１６[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１８３:トランス−５−(２−アミノオキシエトキシ)−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例１０で得られるトランス−５−[２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノオキシ)エトキシ]−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２５０ｍｇを調製例１８２と同様の方法で処理することにより、表題化合物334ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５５６/５５８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１８４:トランス−５−メトキシアセチルアミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例１８０で得られるトランス−５−アミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１００ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに懸濁し、氷冷下、メトキシ酢酸２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３９ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド５５ｍｇを順次加え、室温にて１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール＝３０/１)にて精製し、トランス−５−メトキシアセチルアミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得た。続いて、エタノールに溶解後、４規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物８４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２８/５３０[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１８５−１８８
調製例１８０で得られるトランス−５−アミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドと対応する原料化合物を調製例１８４と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例１８９:トランス−５−アセトキシアセチルアミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例１８０で得られるトランス−５−アミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１００ｍｇをジクロロメタン８ｍｌに溶解し、氷冷下、アセトキシアセチルクロリド３６ｍｇおよびピリジン３６μlを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール＝５０/１)にて精製し、トランス−５−アセトキシアセチルアミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１１０ｍｇを得た。本品の一部をエタノールに溶解後、４規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物１６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５５６/５５８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１９０−１９６
対応する化合物を調製例１８９と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例１９７:トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−ヒドロキシアセチルアミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例１８９で得られるトランス−５−アセトキシアセチルアミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド７０ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール(１:１)８ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５ｍｇを加え、室温にて４８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール＝３０/１)にて精製した。得られるトランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−ヒドロキシアセチルアミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドをエタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物４６mgを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１４[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１９８:トランス−５−ジメチルアミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例１８０で得られるトランス−５−アミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド５０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、氷冷下、３５％ホルムアルデヒド水溶液８２μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７０ｍｇを順次加え、反応液を室温に戻し、１１.５時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、トランス−５−ジメチルアミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド４４ｍｇを得た。続いて、本品をメタノールに懸濁後、４規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物４９ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２８/５３０[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例１９９−２００
調製例１８０で得られるトランス−５−アミノ−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドと対応原料化合物を調製例１９８と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例２０１:トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例３５で得られるトランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−(２−フェニル−[１,３]ジオキサン−５−イルオキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、２規定塩酸５ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と炭酸カリウムによりアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル＝１/２０からメタノール/酢酸エチル＝１/５)にて精製し、トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１６２ｍｇを得た。続いて、本品をメタノールに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液１ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１４１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５３１/５３３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２０２:トランス−３−[４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１１５で得られるトランス−４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸４.１２ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、ピリジン７.９ｍｌを加えた。氷冷下、塩化チオニル１.０４ｍｌを滴下後、室温にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣に氷冷下、ピリジン８０ｍｌ、参考例７２で得られる３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２.７６ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１９５ｍｇを順次加えた後、反応液を室温に戻し１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出物を濾取した。水およびジエチルエーテルにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物４.６３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５８５[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２０３:トランス−３−[４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１１６で得られるトランス−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸２.５４ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、ピリジン４.２２ｍｌを加え、氷冷した。塩化チオニル０.７６ｍｌを滴下後、室温にて５時間攪拌した。反応液を再び氷冷後、参考例７４で得られる３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２.００ｇおよびジクロロメタン２０ｍｌを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、５％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製後、ジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、表題化合物２.９４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１３/５１５[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２０４−２１７
対応原料化合物を調製例２０２、あるいは調製例２０３と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例２１８:トランス−５−メトキシカルボニル−３−[４−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例２０２で得られるトランス−３−[４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド４.６０ｇをジオキサン２０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温にて４８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物４.０２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４８５/４８７[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２１９:トランス−３−(４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例２０３で得られるトランス−３−[４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０.７０ｇをジオキサン１５０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１５０ｍｌを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル中で粉砕後、濾取し、表題化合物９.８０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４１２/４１４[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２２０:３−[２−(ピペリジン−４−イル)アセチルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２１２で得られる３−[２−(１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)アセチルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２.３４ｇを酢酸エチル３０ｍｌに懸濁し、２.６規定塩化水素−酢酸エチル溶液３０ｍｌを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣にクロロホルム、および炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、析出物を濾取し、表題化合物１.４７ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４１３/４１５[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２２１−２３３
対応原料化合物を調製例２１８、調製例２１９、あるいは調製例２２０と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例２３４:トランス−３−[４−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
イミダゾール７８３ｍｇおよびトリエチルアミン２.４１ｍｌのクロロホルム８０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、ギ酸７０９μｌを滴下した。さらに、オキサリルクロリド１.００ｍｌのクロロホルム１０ｍｌ溶液を滴下した後、室温にて０.５時間攪拌した。反応液を再度氷冷後、調製例２１８で得られるトランス−５−メトキシカルボニル−３−[４−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩１.５０ｇを加え、室温に戻し３時間攪拌した。反応液に氷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、表題化合物１.４５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１３/５１５[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２３５−２３８
対応原料化合物を調製例２３４と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例２３９:トランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２１８で得られるトランス−５−メトキシカルボニル−３−[４−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩１.５０ｇをジクロロメタン８０ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化アセチル３０７μｌおよびトリエチルアミン１.６０ｍｌを加え、室温に戻し、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、表題化合物１.５１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２７/５２９[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２４０:３−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)カルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２２８で得られる３−[(ピペリジン−４−イル)カルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１４０ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化アセチル３０μｌおよびトリエチルアミン７４μｌを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解後、活性炭処理した。得られる残渣を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物３８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４４１/４４３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２４１−２４５
対応原料化合物を調製例２３９、あるいは調製例２４０と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例２４６:トランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２２３で得られるトランス−５−(２−メトキシエトキシ)−３−[４−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩１１０ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、酢酸１３.２μｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３１ｍｇ、トリエチルアミン８０μｌおよび塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド４４ｍｇを順次加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に酢酸８.２μｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２０ｍｇ、トリエチルアミン６７μｌおよび塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド２８ｍｇを再度加え、さらに室温にて２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、酢酸エチル)にて精製し、ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物４２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５４３/５４５[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２４７:３−[１−((ピリジン−３−イル)カルボニル)ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例２２８で得られる３−[(ピペリジン−４−イル)カルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１００ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、ニコチン酸３４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３７ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド５３ｍｇを順次加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を注ぎ、析出物を濾取した。クロロホルム洗浄後、乾燥し、３−[１−((ピリジン−３−イル)カルボニル)ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０３ｍｇを得た。本品を塩化水素−ジオキサンにて処理し、表題化合物１１５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５０４/５０６[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２４８−２５７
対応原料化合物を調製例２４６、あるいは調製例２４７と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例２５８:トランス−５−カルボキシ−３−[４−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２３４で得られるトランス−３−[４−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１.９０ｇをテトラヒドロフラン−メタノール(１:１)５０ｍｌに懸濁し、氷冷下、４規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた後、室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、氷水を注ぎ、１０％塩酸を加え中和した。析出物を濾取し、水およびテトラヒドロフランにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１.５９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４９７/４９９[Ｍ−Ｈ]−。
調製例２５９−２６０
対応原料化合物を調製例２５８と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例２６１:トランス−５−ジメチルアミノカルボニル−３−[４−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２５８で得られるトランス−５−カルボキシ−３−[４−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１９６ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ピリジン(１:１)８ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン４９ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０８ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド１５３ｍｇを順次加え、室温にて４８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製した。得られる残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物１４１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２６/５２８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２６２−２７５
対応原料化合物を調製例２６１と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例２７６−２７７
対応原料化合物を調製例１４５と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例２７８:トランス−３−[４−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例２２１で得られるトランス−３−[４−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１２５ｍｇをエタノール５ｍｌに懸濁し、２−ヨードエタノール１０５μｌ、炭酸ナトリウム５７ｍｇを加え、５０℃にて１５時間攪拌した。２−ヨードエタノール５３μｌを追加し、さらに８０℃にて６時間攪拌した。再度、２−ヨードエタノール５３μｌを追加し、さらに８０℃にて２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/２に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−３−[４−(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド５３ｍｇを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(５/１)６ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル１ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物５５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４７１/４７３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２７９:３−[[１−((ピリジン−４−イル)メチル)ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２２８で得られる３−((ピペリジン−４−イル)カルボニルアミノ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１００ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍｌに懸濁し、４−(クロロメチル)ピリジン・塩酸塩４５ｍｇ、炭酸ナトリウム８０ｍｇおよびヨウ化ナトリウム４１ｍｇを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝２/１に続き、１/１)にて精製し、表題化合物１０９ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４９０/４９２[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２８０−２８９
対応原料化合物を調製例２７８、あるいは調製例２７９と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例２９０:トランス−３−[４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例２２５で得られるトランス−３−[４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩１５０ｍｇをアセトニトリル−メタノール(５/１)６ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン９３μｌを加え、室温にて数分間攪拌した。反応液を氷冷し、２−ヨードエタノール２９μｌを加えた後、５０℃にて３時間攪拌した。２−ヨードエタノール５８μｌを追加し、さらに５０℃にて３時間攪拌した。再度、２−ヨードエタノール５８μｌを追加し、さらに５０℃にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルに続き、酢酸エチル/メタノール＝２０/１)にて精製し、トランス−３−[４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０４ｍｇを得た。続いて、本品１０４ｍｇをクロロホルム−メタノール(５/１)６ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル１ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物９５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４５６/４５８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２９１−２９６
対応原料化合物を調製例２９０と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例２９７:トランス−３−[４−(モルホリン−４−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例２１９で得られるトランス−３−[４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩２００ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに懸濁し、ビス(２−クロロエチル)エーテル７３μｌ、ヨウ化ナトリウム１８５ｍｇ、および炭酸ナトリウム１３１ｍｇを加え、５０℃にて５時間、続いて８０℃にて３時間攪拌した。ビス(２−クロロエチル)エーテル７３μｌを追加し、さらに８０℃にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝５/１に続き１/１)にて精製し、トランス−３−[４−(モルホリン−４−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド７０ｍｇを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(５/１)６ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル１ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物６５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４８３/４８５[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例２９８−３０１
対応原料化合物を調製例２９７と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３０２:トランス−３−[４−(Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例２９３で得られるトランス−３−[４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド８２０ｍｇを調製例１５６と同様の方法で処理することにより、表題化合物７７８ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５０７/５０９[Ｍ＋Ｎａ]＋。
調製例３０３−３０５
調製例３０２で得られるトランス−３−[４−(Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩を調製例８７と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３０６:トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例２１９で得られるトランス−３−(４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩９.３０ｇをジクロロメタン４３０ｍｌに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン７.９９ｍｌを加え、数分間撹拌した。続いて、３５％ホルムアルデヒド水溶液７.５９ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２.１０ｇを順次加え、反応液を室温に戻し、１２時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝３/１に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド６.９２ｇを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(５/１)６０ｍｌに溶解後、氷冷下、４規定塩化水素−酢酸エチル５０ｍｌを加えた。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物７.８３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４４１/４４３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３０７:トランス−３−[４−[Ｎ−[３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−Ｎ−メチルアミノ]シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２２１で得られるトランス−３−[４−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２５０ｍｇをジクロロメタン８ｍｌに懸濁し、氷冷下、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパナール１９８ｍｇ、トリエチルアミン１６０μｌを加え、数分間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２４３ｍｇを加え、反応液を室温に戻し、４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝３/１に続き、１/１)にて精製し、表題化合物３１２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５８４/５８６[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３０８−３２６
対応原料化合物を調製例３０６、あるいは調製例３０７と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３２７:トランス−３−[４−[Ｎ―[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−メチルアミノ]シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・３塩酸塩
(１)３−アミノプロピオンアルデヒド ジエチルアセタール５.００ｇをジクロロメタン７０ｍｌに溶解し、氷冷下、３５％ホルムアルデヒド水溶液１３.５ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１８.０ｇを順次加え、反応液を室温に戻しながら、６時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、さらに炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、粗体として３−(ジメチルアミノ)プロピオンアルデヒド ジエチルアセタール５.３１ｇを得た。
(２)調製例３２７(１)で得られる３−(ジメチルアミノ)プロピオンアルデヒド ジエチルアセタール２８４ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、濃塩酸３ｍｌを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、得られる残渣をジクロロメタン７ｍｌに溶解した。調製例２２１で得られるトランス−３−[４−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１５０ｍｇおよびトリエチルアミン２２６μｌを加え、数分間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３７ｍｇを加え、反応液を室温に戻し、１５時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルに続き、酢酸エチル/メタノール＝２０/１)にて精製し、トランス−３−[４−[Ｎ―[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−メチルアミノ]シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド９９ｍｇを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(５/１)６ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル１ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１０６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１２/５１４[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３２８−３３２
対応原料化合物を調製例３２７と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３３３:トランス−３−[４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例２１９で得られるトランス−３−(４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩１２５ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン１０２μｌを加え、数分間撹拌した。続いて、約２５％グルタルアルデヒド水溶液１５０ｍｇおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５５ｍｇを順次加え、同冷却下、２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝３/１に続き１/１)にて精製し、トランス−３−[４−(ピペリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０６ｍｇを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(５/１)６ｍｌに溶解後、氷冷下、４規定塩化水素−酢酸エチル５ｍｌを加えた。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１０７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４８１/４８３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３３４:トランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例３１０で得られるトランス−３−[４−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１００ｍｇおよびトリエチルアミン６１μｌをクロロホルム５ｍｌに溶解し、塩化アセチル２４μｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き酢酸エチル)にて精製した。得られる残渣をｎ−ヘキサンに懸濁した後、濾取し、表題化合物６０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４９７/４９９[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３３５:トランス−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２１９で得られるトランス−３−(４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩１５０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン１２９μｌを加え、数分間撹拌した。続いて、１５％スクシニック セミアルデヒド水溶液２９０μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３１ｍｇを順次加え、同冷却下、０.５時間攪拌した。続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６３ｍｇ、塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド１１８ｍｇ、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌを順次加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムを注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き酢酸エチル)にて精製した。得られる残渣をn-ヘキサンに懸濁後、濾取し、表題化合物２９ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４８１/４８３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３３６:トランス−３−[４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−カルボキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２０９で得られるトランス−３−[４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド５４０ｍｇを調製例７７と同様の方法で処理することにより、表題化合物４７５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５５５/５５７[Ｍ−Ｈ]−。
調製例３３７:トランス−３−[４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−カルボキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２０２で得られるトランス−３−[４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド３.５２ｇを調製例７７と同様の方法で処理することにより、表題化合物３.１９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５６９/５７１[Ｍ−Ｈ]−。
調製例３３８−３４０
対応原料化合物を調製例８７と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例３４１−３４４
対応原料化合物を調製例２１８と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３４５:トランス−５−ジメチルアミノカルボニル−３−[４−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例３４４で得られるトランス−３−(４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−５−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩１６０ｍｇをジクロロメタン８ｍｌに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン１２９μｌ、アセトン１１３μｌ、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３０ｍｇを順次加え、反応液を室温に戻し、１７時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルに続き、クロロホルム/メタノール＝３０/１)にて精製した。得られる残渣をエタノールに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチルを加え、反応液を濃縮した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物９４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２６/５２８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３４６:トランス−５−カルボキシ−３−[４−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例３１１で得られるトランス−３−[４−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド６９０ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール(１:１)１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、４規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加えた後、室温に戻し１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、氷水を注ぎ、１０％塩酸を加え中和した。析出物を濾取し、水、テトラヒドロフラン、およびジエチルエーテルで順次洗浄後、乾燥し、表題化合物７０２ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４９７/４９９[Ｍ−Ｈ]−。
調製例３４７−３４９
調製例３４６で得られるトランス−５−カルボキシ−３−[４−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドを調製例８７と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３５０−３５４
対応原料化合物を調製例２１８と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３５５−３６２
対応原料化合物を調製例２３９、あるいは調製例２４６と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３６３−３６４
対応原料化合物を調製例３０６と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３６５−３６６
対応原料化合物を調製例２０１と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３６７:ヨウ化[４−[２−(４−クロロフェニルカルバモイル)ベンゾフラン−３−イルカルバモイル]シクロヘキシル]トリメチルアンモニウム
調製例３０８で得られるトランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(４−クロロフェニル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０６ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル３０μｌを加え、室温にて５時間撹拌した。反応液にジクロロメタン−ジエチルエーテル(１/５)２５ｍｌを注ぎ、析出物を濾取し、表題化合物１２６ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４５４/４５６[Ｍ−Ｉ]＋。
調製例３６８:ヨウ化[４−[２−(５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル)ベンゾフラン−３−イルカルバモイル]シクロヘキシル]トリメチルアンモニウム
調製例３０６で得られるトランス−３−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１５０ｍｇとヨウ化メチル２１μｌを調製例３６７と同様の方法で処理することにより、表題化合物１３７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４５５/４５７[Ｍ−Ｉ]＋。
調製例３６９:３−[２−[１−(４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)ピペリジン−４−イル]アセチルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２２０で得られる３−[２−(ピペリジン−４−イル)アセチルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０３ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、イソシアン酸２−ブロモエチル２７μｌを加え、室温にて１時間撹拌した後、トリエチルアミン２８０μｌを加え、室温にてさらに６時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを注ぎ、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、表題化合物５０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４８２/４８４[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３７０−３７２
対応原料化合物を調製例３６９と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例３７３:３−[[１−(２−チアゾリル)ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例２２８で得られる３−[(ピペリジン−４−イル)カルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１００ｍｇを２−ブタノール５ｍｌに懸濁し、２−ブロモチアゾール１１３μｌおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３１μｌを加え、２４時間加熱還流した。反応液に２−ブロモチアゾール５７μｌおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍｌを加え、さらに２４時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝３/１に続き、酢酸エチル)にて精製し、３−[[１−(２−チアゾリル)ピペリジン−４−イル]カルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド３８ｍｇを得た。続いて、本品を塩化水素−ジオキサンで処理し、表題化合物２５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４８２/４８４[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３７４:トランス−３−[４−((ピリミジン−２−イル)−アミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例２１９で得られるトランス−３−[４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩３５０ｍｇと２−クロロピリミジン９９ｍｇを調製例３７３と同様の方法で処理することにより、表題化合物６５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４９１/４９３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３７５:トランス−３−[４−(ピロール−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例２１９で得られるトランス−３−(４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩２００ｍｇ、テトラヒドロ−2,5−ジメトキシフラン５３μｌ、酢酸ナトリウム６８ｍｇを酢酸３ｍｌ中８０℃で２時間攪拌した。テトラヒドロ−2,5−ジメトキシフラン２６μｌを加え、更に８０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン＝１/５から酢酸エチル/へキサン＝１/３)にて精製し、表題化合物９６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４６３/４６５[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３７６:３−[(１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)オキシカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル１７５ｍｇおよびトリホスゲン９０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ピリジン７７μｌを加えた。反応液を室温にて３時間攪拌した後、再び氷冷した。参考例７４で得られる３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２５０ｍｇを加え、数分間撹拌し、さらに、ピリジン１０５μｌを加えた後、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１０/１に続き、５/１)にて精製し、表題化合物４０６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１５/５１７[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３７７:トランス−３−[４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例７４で得られる３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド５００ｍｇとトランス−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸ｔ−ブチル３７５ｍｇを調製例３７６と同様の方法で処理することにより、表題化合物６８０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２９/５３１[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３７８−３７９
調製例３７６あるいは調製例３７７で得られる化合物を調製例２２０と同様の方法で処理することにより、塩酸塩として以下の化合物を得た。
調製例３８０−３８１
調製例３７８あるいは調製例３７９で得られる化合物を調製例３４５と同様な方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３８２:３−[３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ウレイド]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
(１)参考例１３０で得られる１−イソプロピルピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩３.００ｇをトルエン１８０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン５.０ｍｌおよびジフェニルリン酸アジド４.０ｍｌを加え、１００℃で２時間加熱した。放冷後、反応液に室温にてベンジルアルコール４.５ｍｌを加え、４時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/ジエチルエーテル＝２/１に続き、ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)にて精製し、(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)カルバミン酸ベンジルを含む粗体６.３２ｇを得た。 ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２７７[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)調製例３８２(１)で得られる(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)カルバミン酸ベンジルを含む粗体６.３２ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素６００ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、一晩攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、トルエン共沸した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、クロロホルム/メタノール＝２０/１、さらに１０/１)にて精製し、４−アミノ−１−イソプロピルピペリジン１.９０ｇを得た。得られる４−アミノ−１−イソプロピルピペリジンを４規定塩化水素−ジオキサンで処理し、４−アミノ−１−イソプロピルピペリジン・２塩酸塩を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１４３[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)調製例３８２(２)で得られる４−アミノ−１−イソプロピルピペリジン・２塩酸塩１１２ｍｇおよびトリホスゲン５４ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、氷冷撹拌下、ピリジン２５３μｌを加えた。反応液を室温にて３時間攪拌した後、参考例７４で得られる３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１５０ｍｇを加え、室温にて１２時間撹拌し、さらに１５時間加熱還流した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝４/１に続き、２/１)にて精製し、３−[３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ウレイド]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１１２ｍｇを得た。続いて、本品を４規定塩化水素−酢酸エチル２ｍｌにて処理し、表題化合物１１４ｍｇを得た。 ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４５６/４５８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３８３:トランス−３−(４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルアミノ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
参考例７４で得られる３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２００ｍｇと１−メチルホモピペラジン８６μlを調製例３８２(３)と同様の方法で処理することにより表題化合物１１０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４２８/４３０[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３８４:トランス−３−[４−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
(１)調製例２１９で得られるトランス−３−(４−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩３００ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに懸濁し、５−ブロモ吉草酸メチル１０６μｌ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５３７μｌ、およびヨウ化ナトリウム１１１ｍｇを加え、１００℃にて２４時間攪拌した。５−ブロモ吉草酸メチル１０６μｌ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５３７μｌ、およびヨウ化ナトリウム１１１ｍｇを追加後、１００℃にて１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−３−[４−(４−メトキシカルボニルブチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２７/５２９[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)(１)で得られるトランス−３−[４−(４−メトキシカルボニルブチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド９５ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２１６μｌを加え、室温にて４時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液６８４μｌを追加し、さらに２日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、得られる残渣にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７３ｍｇ、および塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド１０４ｍｇを加え、室温にて１日間攪拌後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７３ｍｇ、および塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド１０４ｍｇを追加し、さらに１日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物４０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４９５/４９７[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例３８５:トランス−５−(Ｎ２−ヒドロキシ)アミジノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例６で得られるトランス−５−シアノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０７ｍｇをジメチルスルホキシド２ｍｌに懸濁し、塩化ヒドロキシルアンモニウム３６ｍｇおよび２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１００μｌを加えた後、５０℃で２時間、さらに８０℃で２時間加熱した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾取後、リサイクルＨＰＬＣにて精製し、表題化合物２５ｍｇ(ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５３９/５４１[Ｍ＋Ｈ]＋)、ならびにトランス−５−アミノカルボニル−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１８ｍｇ(ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２４/５２６[Ｍ＋Ｈ]＋)を得た。
調製例３８６:トランス−５−[２−(グアニジノオキシ)エトキシ]−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
(１)調製例１８３で得られるトランス−５−(２−アミノオキシエトキシ)−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩９０ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３８μｌおよびＮ,Ｎ’−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン５７ｍｇを加え、室温にて１日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−５−{２−[Ｎ,Ｎ’−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノオキシ]エトキシ}−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド８２ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:８２０/８２２[Ｍ＋Ｎａ]＋,７９８/８００[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)(１)で得られるトランス−５−{２−[Ｎ,Ｎ’−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノオキシ]エトキシ}−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド７３ｍｇにトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール＝９７/３)にて精製し、トランス−５−[２−(グアニジノオキシ)エトキシ]−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１５ｍｇを得た。続いて、本品１５ｍｇをメタノール０.５ｍｌに懸濁後、４規定塩化水素−ジオキサン２５μｌを加えた。ジエチルエーテルを注ぎ、析出物をジエチルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物１７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５９８/６００[Ｍ＋Ｈ]＋
調製例３８７−３９１
調製例７７で得られるトランス−５−カルボキシ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドと対応原料化合物を調製例８７と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例３９２−３９３
調製例２５８で得られるトランス−５−カルボキシ−３−[４−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドとアミノ化合物を調製例２６１と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例３９４−３９９
調製例３４３で得られるトランス−５−ジメチルアミノカルボニル−３−[４−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩と酸クロリド化合物を調製例２３９と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例４００:トランス−５−ジメチルアミノカルボニル−３−[４−(Ｎ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例３９８で得られるトランス−３−[４−(Ｎ−アセトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド９１ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール(２:３)５ｍｌに溶解し、室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液３００μｌを加え４時間攪拌した。反応液に希塩酸を注ぎ酸性とした後、クロロホルムで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をリサイクルＨＰＬＣにて精製し、表題化合物４４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５５６/５５８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４０１−４０３
調製例３４５、３４７、あるいは３４８で得られる化合物と塩化アセチルを調製例３３４と同様の方法でそれぞれ処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例４０４−４０５
参考例８６で得られる３−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミドとカルボン酸を調製例１、あるいは調製例２と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例４０６:トランス−５−アミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例４０４で得られるトランス−５−ニトロ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２.５０ｇをエタノール−テトラヒドロフラン(１:１)４００ｍｌに懸濁し、ラネーニッケルを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて１２時間攪拌した。得られる黄色懸濁液にクロロホルム２００ｍｌを注ぎ室温にて０.５時間攪拌後、不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムからクロロホルム/メタノール＝４/１)にて精製後、酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁し、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、トランス−５−アミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１.９４ｇを得た。本品１５０ｍｇをメタノールに懸濁後、４規定塩化水素−ジオキサンにて処理し、表題化合物１５８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４９６/４９８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４０７:トランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩
調製例４０５で得られるトランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−ニトロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２.２７ｇを調製例４０６と同様な方法で処理することにより、トランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１.６２ｇを得た。得られるフリー体１５０ｍｇをメタノールに懸濁後、４規定塩化水素−ジオキサンにて処理し、表題化合物１５８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４８４/４８６[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４０８−４０９
調製例４０６で得られるトランス−５−アミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩、あるいは調製例４０７で得られるトランス−３−[４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−５−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・塩酸塩を調製例１９８と同様な方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
調製例４１０:トランス−５−ジメチルアミノカルボニル−３−[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１４１で得られるトランス−４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)シクロヘキサンカルボン酸８５ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、塩化チオニル３０μlおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを一滴加え、室温にて１５時間攪拌した。得られる反応液に参考例１５６で得られる３−アミノ−５−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド９６ｍｇおよびピリジン２ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝２/１に続き、酢酸エチル)にて精製後、さらにリサイクルＨＰＬＣにて精製し、表題化合物２８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５６８/５７０[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４１１−４１７
参考例１５６−１５８で得られるアミノ化合物と対応カルボン酸を調製例４１０と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
調製例４１８:トランス−４−メトキシカルボニル−３−[４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１５２で得られる３−アミノ−４−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド３５１ｍｇと、参考例１４２で得られるトランス−４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)シクロヘキサンカルボン酸４３２ｍｇとを用いて、調製例１と同様の方法で処理することにより表題化合物１２９ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５４１/５４３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４１９:トランス−４−カルボキシ−３−[４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例４１８で得られるトランス−４−メトキシカルボニル−３−[４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０７ｍｇを調製例７７と同様の方法で処理することにより表題化合物８０.４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２５/５２７[Ｍ−Ｈ]−。
調製例４２０:トランス−４−ジメチルアミノカルボニル−３−[４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例４１９で得られるトランス−４−カルボキシ−３−[４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド５０ｍｇを調製例８７と同様の方法で処理することにより表題化合物３６.４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５５４/５５６[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４２１:トランス−４−メトキシカルボニル−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１５２で得られる３−アミノ−４−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２.３３ｇと、参考例１４２で得られるトランス−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸２.０６ｇとを用いて、調製例１と同様の方法で処理することにより表題化合物１.９０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５３９/５４１[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４２２:トランス−４−カルボキシ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例４２１で得られるトランス−４−メトキシカルボニル−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド８８０ｍｇを調製例７７と同様の方法で処理することにより表題化合物６２３ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２３/５２５[Ｍ−Ｈ]−。
調製例４２３:トランス−４−ヒドロキシメチル−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例４２１で得られるトランス−４−メトキシカルボニル−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド３５０ｍｇを調製例１４５と同様の方法で処理することにより表題化合物４０.９ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５１１/５１３[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４２４:トランス−４−[Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド・２塩酸塩
調製例４２２で得られるトランス−４−カルボキシ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド７０ｍｇを調製例８７と同様の方法で処理することによりトランス−４−[Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド４０.７ｍｇを得た。本品をメタノールに溶解後、４規定塩化水素−ジオキサン溶液５０μｌで処理し、表題化合物３５.７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:６０９/６１１[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４２５:トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例４２２で得られるトランス−４−カルボキシ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド３２５ｍｇをｔ−ブタノール８ｍｌに溶解、室温にてトリエチルアミン９１μｌとジフェニルリン酸アジド１４０μｌを加え、６０℃にて１.５時間撹拌した後、５.５時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール＝１００/１に続き、１０/１)にて精製し、表題化合物１４１.７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５９６/５９８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４２６:トランス−４−アミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例４２５で得られるトランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０８ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、酢酸エチル)にて精製し表題化合物８５.４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:4９６/４９８[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４２７:トランス−４−ジメチルアミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例４２６で得られるトランス−４−アミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド４１.７ｍｇを調製例１９８と同様の方法で処理することにより表題化合物８.０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５２４/５２６[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４２８:トランス−４−メタンスルホニルアミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
調製例４２６で得られるトランス−４−アミノ−３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２７ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、氷冷下塩化メタンスルホニル７μｌを加えた。室温にて一晩撹拌した後、ピリジン３ｍｌと塩化メタンスルホニル５００μｌを氷冷下追加し、室温にて６時間した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール＝９/１)にて精製し、表題化合物２１.２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:５７４/５７６[Ｍ＋Ｈ]＋。
調製例４２９：トランス−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例７４で得られる３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド６６ｍｇと、参考例１４１で得られるトランス−４−（３−オキソ−モルホリン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸６８ｍｇとを用いて、調製例４１０と同様の方法で処理することにより表題化合物７４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１:３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
４−ヒドロキシ安息香酸メチル１.５２ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン７００ｍｇを加え、２時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルムに溶解後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝４/１)にて精製し、表題化合物５４０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７９[Ｍ−Ｈ]−。
参考例２:(３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル
(４−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル１.６６ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン７００ｍｇを加え、２時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝９/１に続き４/１)にて精製し、表題化合物１.０８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１９３[Ｍ−Ｈ]−。
参考例３−４
対応原料化合物を参考例１、あるいは参考例２と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例５:３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
参考例１で得られる３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル２８.６０ｇをギ酸１２０ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム１４.３０ｇを加え、１５時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物２４.２５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７６[Ｍ−Ｈ]−。
参考例６:(３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル
参考例２で得られる(３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル１.０５ｇをギ酸１５ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム０.４９ｇおよびギ酸ナトリウム０.８１ｇを加え、８時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物５２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１９０[Ｍ−Ｈ]−。
参考例７−１９
対応原料化合物を参考例５、あるいは参考例６と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例２０:２−(４−メトキシカルボニル−２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
(１)塩化クロロアセチル９５.５ｍｌをジクロロメタン５００ｍｌに溶解し、氷冷下２−アミノ−５−クロロピリジン１２８.６ｇおよびトリエチルアミン１６９ｍｌのジクロロメタン１０００ｍｌ懸濁液を滴下した後、反応液を室温に戻し０.５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭で処理した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、２−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド１５３.４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２０５/２０７[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例５で得られる３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル５００ｍｇをアセトン２５ｍｌに溶解し、参考例２０(１)で得られる２−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド６９５ｍｇ、炭酸カリウム５４６ｍｇおよびヨウ化ナトリウム５５０ｍｇを加え、２時間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/酢酸エチル＝４/１)にて精製した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物６６０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３４６/３４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例２１:２−[２−シアノ−４−(メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
参考例６で得られる(３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル５００ｍｇをアセトン２５ｍｌに溶解し、参考例２０(１)で得られる２−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド６４０ｍｇ、炭酸セシウム１.２０ｇおよびヨウ化ナトリウム５１０ｍｇを加え、５時間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、残渣に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム＝３/１/１)にて精製した。得られる残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物５７０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３６０/３６２[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例２２−２３
対応原料化合物を参考例２０、あるいは参考例２１と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例２４:(２−シアノフェノキシ)酢酸ｔ−ブチル
２−シアノフェノール１０７.１ｇをアセトン１０００ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル２００.０ｇを加えた。さらに、炭酸カリウム１４１.６ｇを加えた後、反応液を２時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾去し、不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルにて共沸操作を行なった。得られる残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル(５/１)６００ｍｌにて結晶化後、氷冷下攪拌した。析出物を濾取し、冷ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル(１０/１)６００ｍｌで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物１９４.５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２５１[Ｍ＋ＮＨ４]＋。
参考例２５−３６
対応原料化合物を参考例２４と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例３７:(２−シアノフェノキシ)酢酸
参考例２４で得られる(２−シアノフェノキシ)酢酸ｔ−ブチル３００.０ｇをジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸９９０ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル１００ｍｌに懸濁後、ジイソプロピルエーテル５００ｍｌを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、１９８.４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７６[Ｍ−Ｈ]−。
参考例３８−４９
対応原料化合物を参考例３７と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例５０:[４−(N-ベンジルオキシカルボニル−N-メチルアミノ)−２−シアノフェノキシ]酢酸
(１)参考例２９で得られる２−(４−ニトロ−２−シアノフェノキシ)酢酸ｔ−ブチル５００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、２時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、(４−アミノ−２−シアノフェノキシ)酢酸ｔ−ブチル４４０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２４９[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例５０(１)で得られる(４−アミノ−２−シアノフェノキシ)酢酸ｔ−ブチル４３０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えた後、氷冷下、クロロ炭酸ベンジル３５５ｍｇを加えた。反応液を氷冷下、1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝９/１に続き、３/１)にて精製し、(４-ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノフェノキシ)酢酸ｔ−ブチル５４０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３８３[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)参考例５０(２)で得られる(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノフェノキシ)酢酸ｔ−ブチル１００ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナトリウム１２.５ｍｇを加えた。室温にて２０分間攪拌後、ヨウ化メチル２４.４μｌを滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝９/１に続き、３/１)にて精製し、[４−(N-ベンジルオキシカルボニル−N-メチルアミノ)−２−シアノフェノキシ]酢酸ｔ−ブチル９１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４１４[Ｍ＋ＮＨ４]＋。
(４)参考例５０(３)で得られる[４−(N-ベンジルオキシカルボニル−N-メチルアミノ)−２−シアノフェノキシ]酢酸ｔ−ブチル２.４２ｇを参考例３７と同様の方法で処理することにより、表題化合物２.０６ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３３９[Ｍ−Ｈ]−。
参考例５１:(２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
参考例３７で得られる(２−シアノフェノキシ)酢酸４８.６３ｇをジクロロメタン１０００ｍｌに溶解し、オキサリルクロリド２６.３４ｍｌおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０滴を加え、室温にて３.５時間攪拌した。反応液を氷冷し、２−アミノ−５−クロロピリジン３２.０８ｇを加えた後、ピリジン６０.５４ｍｌを加えた。５分後、反応液を室温に戻し、一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、さらに、１０％塩酸を加え、ｐＨを約４とした後、反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−酢酸エチルに懸濁した後、析出物を濾取し、(２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド５１.５８ｇを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、１１.５０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２８８/２９０[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例５２−６６
対応原料化合物を参考例５１と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例６７:(２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(４−クロロフェニル)アセトアミド
参考例３７で得られる(２−シアノフェノキシ)酢酸３０.００ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、４−クロロアニリン２５.９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２２.７ｇおよび塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド３５.６ｇを順次加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈した。水、５％塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物４４.００ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２８７/２８９[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例６８−７１
対応原料化合物を参考例６７と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例７２:３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例２０で得られる２−(４−メトキシカルボニル−２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド１.７３ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム１６０ｍｇを加え、１００℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取した。水、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１.２０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３４６/３４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例７３:３−アミノ−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例２１で得られる２−[２−シアノ−４−(メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド５００ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム７４ｍｇを加え、１００℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム＝３/１/１)にて精製した後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物１８０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３６０/３６２[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例７４:３−アミノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例５１で得られる(２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド１５０.００ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１５００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム６０.８ｇを加え、７０℃にて７時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ析出物を濾取し、水で数回洗浄した。得られる析出物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を活性炭処理した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル−酢酸エチルに懸濁した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物１１９.３３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２８８/２９０[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例７５−９６
対応原料化合物を参考例７２、参考例７３、あるいは参考例７４と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例９７:(２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
参考例５９で得られる(２−シアノ−４−メトキシフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド４０.０ｇのジクロロメタン２０００ｍｌ懸濁液へ、−５８℃にて三臭化ホウ素１７３ｇを４０分かけて滴下した。内温を−２０℃から０℃に保ちながら２６時間攪拌した後、反応液を氷水へ注いだ。析出する固体を濾取、水洗した後、減圧下乾燥した。得られる固体３７.２ｇのうち２４.３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール＝５０/１〜１０/１)にて精製し、表題化合物１７.０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３０４/３０６[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例９８:３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例９７で得られる(２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド３２１ｍｇを参考例７３と同様な方法で処理することにより、表題化合物２７４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３０４/３０６[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例９９:(４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
参考例９７で得られる(２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド５.７５ｇをアセトン１６０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム８.０８ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル４.５８ｇ、およびヨウ化ナトリウム３.６４ｇを加えた。反応液を８時間加熱還流後、炭酸セシウム１.８９ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル８４０μｌ、およびヨウ化ナトリウム８７５ｍｇを追加し、さらに１４時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、１０％塩酸にてｐＨ１〜２とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝３/１に続き、２/１、さらに１/１)にて精製後、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝２/１に続き、１/１)にて精製し、表題化合物４.０２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４１８/４２０[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１００:３−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例９９で得られる(４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド８.１８ｇを参考例７３と同様な方法で処理することにより、表題化合物５.７２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:４１８/４２０[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１０１:３−アミノ−５−(２−メトキシエトキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
(１)参考例９７で得られる(２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド１００ｍｇをテトラヒドロフランに溶解し、２−メトキシエタノール９.３０ｍｌおよびトリフェニルホスフィン３１.０ｇを加えた後、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル２２.２ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し１７時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られる残渣にジイソプロピルエーテルを注ぎ、不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/酢酸エチル＝１０/１)にて精製し、粗体として[４−(２−メトキシエトキシ)−２−シアノフェノキシ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド７１.４８ｇを得、これ以上精製することなく次の反応に用いた。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３６２/３６４[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１０１(１)で得られる[４−(２−メトキシエトキシ)−２−シアノフェノキシ]−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミドを含む粗体７１.４８ｇを参考例７２と同様な方法で処理することにより、表題化合物２４.４０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３６２/３６４[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１０２−１０６
参考例９７で得られる(２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミドと対応するアルコールを参考例１０１と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例１０７:(２,４−ジシアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
４−ニトロベンゾニトリル３.０２ｇとシアン化カリウム２.０２ｇをジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、１００℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、炭酸カリウム１.４９ｇ、参考例２０(１)で得られる２−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド１０.４２ｇ、およびヨウ化ナトリウム８.７６ｇを加え、６０℃にて４.５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出する固体を濾取、水洗、風乾した。得られる固体を酢酸エチルに溶解、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝５/１から１/１)にて精製した後、得られる残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物２.８１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３１３/３１５[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１０８:３−アミノ−５−シアノ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１０７で得られる(２,４−ジシアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド１.０２ｇを参考例７３と同様な方法で処理することにより、表題化合物０.９６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３１３/３１５[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１０９:(３−クロロ−２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
(１)参考例２０(１)で得られる２−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド３０.６８ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム２４.５５ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、結晶を濾取した。ｎ−ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)−２−アセトキシアセトアミド３０.５８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２９/２３１[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１０９(１)で得られる２−アセトキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド３０.３６ｇをメタノール１２００ｍｌに懸濁し、氷冷下、炭酸カリウム２２.０ｇを加えた。反応液を室温に戻し０.５時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られる残渣に酢酸エチル１５００ｍｌおよび氷水１０００ｍｌを注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量の酢酸エチルに懸濁後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、析出する結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、２−ヒドロキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド２２.８５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１８７/１８９[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)２−クロロ−６−ニトロベンゾニトリル１８７ｍｇおよび参考例１０９(２)で得られる２−ヒドロキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド１８３ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、水冷下、６０％油性水素化ナトリウム８０ｍｇを加えた。同冷却下、６時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取後、乾燥し、表題化合物２８６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３２２/３２４[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１１０:３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１０９で得られる(３−クロロ−２−シアノフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド２７４ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム３３３ｍｇを加え、１００℃にて８時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取し、水洗した。得られる析出物を熱酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に活性炭およびＮＨ−シリカゲル５ｇを加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１１２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３２２/３２４[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１１１:３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
２−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル５８９ｍｇおよび参考例１０９(２)で得られる２−ヒドロキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド５６０ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８１０ｍｇを加えた。反応液を６０℃にて一晩攪拌した後、炭酸カリウム８１０ｍｇを追加し、１００℃にて４時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理をした。不溶物を濾去し、不溶物をクロロホルム−メタノールにて洗浄後、濾液および洗浄液を合わせ減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１０４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３１７/３１９[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１１２:トランス−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル
(１)−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍｌに塩化チオニル２５４ｍｌを約１時間かけて滴下した。終了後、室温にて０.５時間攪拌した後、トランス−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸５００.０ｇを加え室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸ジメチル５４５.０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２０１[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１１２(１)で得られるトランス−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸ジメチル１５０.０ｇをテトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解し、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３.２ｇの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３.５時間攪拌した後、ｎ−ヘキサン１５００ｍｌを注ぎ、析出物を濾取した。得られる固体を氷冷下、濃塩酸５０ｍｌ、水４５０ｍｌ、およびクロロホルム１０００ｍｌの混合溶液に加え、室温にて２０分間攪拌後、クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸モノメチル１０６.０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１８５[Ｍ−Ｈ]−。
(３)参考例１１２(２)で得られるトランス−シクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸モノメチル１００.０ｇをｔ−ブタノール１０００ｍｌに溶解し、ジフェニルリン酸アジド１５５ｇおよびトリエチルアミン７８.６ｍｌを加えた後、約６０℃で１時間加熱し、さらに１７時間加熱環流した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をメタノール２５０ｍｌに溶解し水７５０ｍｌを加えた後、氷冷下攪拌した。０.５時間後、析出物を濾取し、水−メタノール(３:１)１０００ｍｌおよびｎ−ヘキサンにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１１７.０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２７５[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１１３:トランス−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸
(１)参考例１１２で得られるトランス−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル２３４.０ｇをジオキサン５００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン５００ｍｌを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１２１.９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１５８[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１１３(１)で得られるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩４５.３１ｇをジクロロメタン１０００ｍｌに懸濁し、氷冷下、４−クロロブチリルクロリド３１.５ｍｌを加え、続いて、トリエチルアミン８１.５ｍｌのジクロロメタン８０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られる残渣に酢酸エチルおよび５％塩酸を注ぎ、有機層を分取後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、トランス−４−(４−クロロブチリルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル３８.８１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２６２/２６４[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)６０％油性水素化ナトリウム９.６０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド５００ｍｌに懸濁し、氷冷下、参考例１１３(２)で得られるトランス−４−(４−クロロブチリルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル５２.３２ｇを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し２４時間攪拌後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製した後、残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。結晶を濾取後、乾燥し、トランス−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル３９.２０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２６[Ｍ＋Ｈ]＋。
(４)参考例１１３(３)で得られるトランス−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル３９.１５ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸を注ぎ反応液をｐＨ１〜２とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物３５.９４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２１０[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１１４:トランス−４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
(１)参考例１１２で得られるトランス−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル３０.００ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム５.６０ｇを加えた。同冷却下、０.５時間攪拌した後、ヨウ化メチル１４.５ｍｌおよびメタノール０.１５ｍｌを順次加え、反応液を室温に戻し４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝１０/１に続き、７/１)にて精製し、トランス−４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル２６.３３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１１４(１)で得られるトランス−４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル２６.３２ｇをジオキサン１００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１００ｍｌを加えた。反応液を室温にて４時間攪拌した後、ジイソプロピルエーテル５００ｍｌを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、トランス−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１９.０１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)参考例１１４(２)で得られるトランス−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１８.９３ｇをジクロロメタン４００ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化アセチル８.４２ｍｌを加え、続いて、トリエチルアミン３８.１ｍｌのジクロロメタン４０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、反応液に５％塩酸を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、トランス−４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル１９.０５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２１４[Ｍ＋Ｈ]＋。
(４)参考例１１４(３)で得られるトランス−４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル１９.００ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸を注ぎ反応液をｐＨ１〜２とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物１６.３１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１９８[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１１５:トランス−４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
参考例１１４(１)で得られるトランス−４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル４４.７８ｇをメタノール３００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に氷冷下、氷水、酢酸エチルおよび１０％塩酸を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ｎ−ヘキサンを注ぎ、結晶を濾取した。ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物３９.２０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２５６[Ｍ−Ｈ]−
参考例１１６:トランス−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
参考例１１２で得られるトランス−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル４４.７８ｇを参考例１１５と同様な方法で処理することにより表題化合物２４.０４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２４２[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１１７:トランス−４−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩
(１)参考例１１３(１)で得られるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩９３.０ｇをメタノール１０００ｍｌに溶解し、３５％ホルムアルデヒド水溶液９５.４ｍｌ、酢酸ナトリウム３９.４ｇおよび１０％パラジウム−炭素１０ｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて３.５時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、得られる残渣に２０％炭酸カリウム水溶液５００ｍｌを注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝２/１)にて精製し、トランス−４−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル８７.３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１８６[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１１７(１)で得られるトランス−４−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル２７.６ｇをジオキサン３００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶解し、６規定塩酸５０ｍｌ加え、４時間加熱還流した。６規定塩酸５０ｍｌを追加しさらに１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンにて共沸操作を行った後、得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物２７.５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１１８:トランス−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩
(１)参考例１１３(１)で得られるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１０ｇ、１,４−ジヨードブタン１９.２ｇ、炭酸ナトリウム１６.４ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｍｌに懸濁し、７０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン＝１/５)にて精製し、トランス−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル１０.９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２１２[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１１８(１)で得られるトランス−４−(ピロリジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル１０.９ｇのジオキサン１５０ｍｌ溶液に、２規定塩酸８０ｍｌを加え、メタノールを留去しながら１１０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１１.１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１９８[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１１９:トランス−４−(モルホリン−４−イル)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩
(１)参考例１１３(１)で得られるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩４７.５ｇ、ビス(２−クロロエチル)エーテル３４.５ｍｌ、炭酸ナトリウム７７.９ｇ、およびヨウ化ナトリウム８８ｇをテトラヒドロフラン１４００ｍｌ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド２８０ｍｌに懸濁し、１８時間還流した。ビス(２−クロロエチル)エーテル２３ｍｌ、ヨウ化ナトリウム２２ｇを反応液に加え、更に６時間還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン＝１/３０に続き、酢酸エチル/へキサン＝１/５、更に1/３)にて精製し、トランス−４−(モルホリン−４−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル５３.９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２８[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１１９(１)で得られるトランス−４−(モルホリン−４−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル５３.８ｇのジオキサン７５０ｍｌ溶液に、２規定塩酸４００ｍｌを加え、メタノールを留去しながら１１０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物５４.８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２１４[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１２０:トランス−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]酢酸・塩酸塩
(１)水酸化カリウム１２.８ｇを水３０ｍｌに溶解した後、ジエチルエーテル４５ｍｌを加えた。得られる混合液に氷冷下、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア５.０７ｇを加え、同冷却下、１０分間攪拌後、有機層を分離し、水酸化カリウムで乾燥することにより、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を得た。
(２)アルゴン雰囲気下、参考例１１６で得られるトランス−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸３.０ｇをジエチルエーテル４０ｍｌに懸濁し、−１０℃でトリエチルアミン１.８９ｍｌを加え、続いて、クロロぎ酸イソブチル１.７５ｍｌを滴下した。反応液を−１０℃で３０分間攪拌した後、参考例１２０(１)で調整したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を−１０℃で滴下し、その後、反応液を室温に戻し１５時間攪拌した。氷冷下、１０％クエン酸水溶液を注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン＝１/３に続き、酢酸エチル/へキサン＝１/２)にて精製し、トランス−[４−(２−ジアゾアセチル)シクロヘキシル]カルバミン酸ｔ−ブチル１.８６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２８５[Ｍ＋ＮＨ４]＋。
(３)アルゴン雰囲気下で遮光した反応容器に参考例１２０(２)で得られるトランス−[４−(２−ジアゾアセチル)シクロヘキシル]カルバミン酸ｔ−ブチル１.６２ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、−２５℃に冷却した。安息香酸銀１５３ｍｇのトリエチルアミン２.４ｍｌ溶液を加えた後、反応液を室温に戻し３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、トランス−[４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]酢酸メチル１.２５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２８９[Ｍ＋ＮＨ４]＋。
(４)参考例１２０(３)で得られるトランス−[４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]酢酸メチル１.２３ｇの１,４−ジオキサン８ｍｌ溶液に、４規定塩化水素−ジオキサン溶液８ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、トランス−(４−アミノシクロヘキシル)酢酸メチル・塩酸塩８９８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
(５)参考例１２０(４)で得られるトランス−(４−アミノシクロヘキシル)酢酸メチル・塩酸塩８９５ｍｇのジクロロメタン３０ｍｌ懸濁液に、氷冷下トリエチルアミン１.２ｍｌを加え攪拌した。そこに氷冷下３５％ホルムアルデヒド水溶液１.７１ｍｌを加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２.７４ｇを加えた。反応液を室温に戻し６時間攪拌後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、トランス−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]酢酸メチル７７１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２００[Ｍ＋Ｈ]＋。
(６)参考例１２０(５)で得られるトランス−[４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]酢酸メチル７６０ｍｇのジオキサン２５ｍｌ溶液に、１規定塩酸１５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物７９５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１８６[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１２１:トランス−４−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩
(１)トランス−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸６.２９ｇをメタノール３２ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化チオニル６ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し一晩攪拌後、反応液を減圧下濃縮乾固し、トランス−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩８.６９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１２１(１)で得られるトランス−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩８.６９ｇをジクロロメタン４００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１１.２ｍｌを加え、室温にて数分攪拌後、氷冷下、３５％ホルムアルデヒド水溶液１５.９ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２５.４３ｇを加えた。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、トランス−４−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル７.４２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２００[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)参考例１２１(２)で得られるトランス−４−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル７.４１ｇをジオキサン１４０ｍｌに溶解し、２規定塩酸７０ｍｌを加え、３時間加熱環流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をトルエンにて共沸後、乾燥し、表題化合物８.４５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１８６[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１２２:トランス−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸８.３５ｇをジオキサン１００ｍｌに懸濁し、水５０ｍｌおよび１規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えた後、氷冷下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１２.７ｇを滴下した。反応液を室温に戻し４時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルにて希釈し、クエン酸水溶液を加えｐＨを約３〜４とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をｎ−ヘキサンに懸濁し、濾取後、乾燥し、表題化合物１３.３０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２５６[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１２３:３−(ピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル・塩酸塩
(１)６０％油性水素化ナトリウム３３.６ｇをテトラヒドロフラン６００ｍｌに懸濁し、氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル１８８.４ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した。同冷却下０.５時間攪拌後、ピリジン−４−カルバルデヒド７５.００ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下し、１時間攪拌した。同冷却下、反応液に氷水１０００ｍｌを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量のジイソプロピルエーテルに氷冷下懸濁し、析出物を濾取した。少量のジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンで順次洗浄後、乾燥し、３−(ピリジン−４−イル)アクリル酸エチル７７.５３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７８[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１２３(１)で得られる３−(ピリジン−４−イル)アクリル酸エチル２８.００ｇを酢酸２８０ｍｌに溶解し、酸化白金１.８０ｇを加え、５５ｐｓｉ水素雰囲気下、室温にて２４時間振盪した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をジオキサン２００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン２００ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物３３.５０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１８６[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１２４:(ピペリジン−４−イル)酢酸エチル・塩酸塩
(ピリジン−４−イル)酢酸エチル５０.００ｇを酢酸５００ｍｌに溶解し、酸化白金３.４４ｇを加え、５５ｐｓｉ水素雰囲気下、室温にて２０時間振盪した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をジオキサン２００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン４００ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物６１.８０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１２５:３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル
参考例１２３で得られる３−(ピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル・塩酸塩７０.８３ｇをエタノール７００ｍｌに溶解し、２−ヨードプロパン３８.２ｍｌおよび炭酸カリウム１３２.３ｇを加え、６時間加熱環流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル８００ｍｌで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝２０/１に続き９/１)にて精製し、表題化合物５７.１３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２８[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１２６−１２７:
対応原料化合物を参考例１２５と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例１２８:３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)プロピオン酸・塩酸塩
参考例１２５で得られる３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル５７.１２ｇをジオキサン１２００ｍｌに溶解し、２規定塩酸６００ｍｌを加え、３時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、ジオキサンにて共沸操作を行った後、得られる残渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテル(１:１)５００ｍｌに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物５５.３６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２００[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１２９−１３０
対応原料化合物を参考例１２８と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例１３１:１−(ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−カルボン酸
４−クロロピリジン・塩酸塩９.５５ｇおよびトリエチルアミン２６.０ｍｌをエタノール１０ｍｌおよび水３０ｍｌに溶解し、イソニコチン酸エチル１０.００ｇを加えた後、反応液を封管条件下150℃にて９６時間加熱した。放冷後、反応液にエタノールを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をクロロホルムに懸濁後、析出物を濾取した。水−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶し、表題化合物１０.３４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２０７[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１３２:[１−(ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]酢酸・塩酸塩
(１)参考例１２４で得られる(ピペリジン−４−イル)酢酸エチル・塩酸塩５.００ｇ、４−クロロピリジン・塩酸塩３.６２ｇ、およびトリエチルアミン１０.１ｍｌをキシレン１３０ｍｌに懸濁し、２０時間加熱還流した。反応液を水冷後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をクロロホルムで希釈後、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/酢酸エチル＝４/１)にて精製し、[１−(ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]酢酸エチル４.１５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２４９[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１３２(１)で得られる[１−(ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]酢酸エチル４.１５ｇをジオキサン２００ｍｌに溶解し、１規定塩酸７０ｍｌを加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られる残渣を凍結乾燥し、表題化合物３.９０ｇを得た。 ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２１[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１３３:３−[１−(ピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]プロピオン酸・塩酸塩
(１)参考例１２３で得られる３−(ピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル・塩酸塩５.００ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し、室温にて４,６−ジクロロピリミジン２.８０ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１３.１ｍｌを加えた。室温にて３時間攪拌後、反応液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝５/１に続き、３/１)にて精製し、３−[１−(６−クロロピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]プロピオン酸エチル５.５８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２９８/３００[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１３３(１)で得られる３−[１−(６−クロロピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]プロピオン酸エチル５.５４ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０.５５ｇを加えた後、常圧水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、３−[１−(ピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]プロピオン酸エチル３.５７ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２６４[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)参考例１３３(２)で得られる３−[１−(ピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル]プロピオン酸エチル３.５４ｇをジオキサン１４０ｍｌに溶解し、１規定塩酸７０ｍｌを加え３時間加熱環流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した後、ジオキサンにて共沸した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した後、濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物３.６３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２３４[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１３４:３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)アクリル酸・塩酸塩
(１)水素化リチウムアルミニウム１.１０ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌに懸濁し、参考例１２７で得られる１−イソプロピルピペリジン−４−カルボン酸エチル５.００ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を氷冷下滴下した。反応液を同冷却下２時間攪拌後、水１.１ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１.１ｍｌ、および水３.３ｍｌを順次滴下し、さらに１０分間攪拌した。得られる反応液に炭酸カリウムを加え２０分間攪拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/酢酸エチル＝１/１)にて精製し、(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)メタノール４.２９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１５８[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)オキサリルクロリド２.０ｍｌをジクロロメタン１２０ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトンにて冷却下、ジメチルスルホキシド３.３ｍｌのジクロロメタン１５ｍｌ溶液を滴下した。同冷却下１０分間攪拌後、参考例１３４(１)で得られる(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)メタノール３.００ｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液を約１５分間かけて滴下した。終了後、反応液を同冷却下２時間攪拌し、トリエチルアミン１３.３ｍｌを１０分間かけて滴下した。反応液を室温に戻しながら１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。ジクロロメタンにて抽出し、溶媒を減圧下留去した。水層を酢酸エチルにて抽出し、その抽出液を上記ジクロロメタン抽出残渣と合わせ、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗体として１−イソプロピルピペリジン−４−カルバルデヒド１.９６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１５６[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)ホスホノ酢酸トリエチル７.９６ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム１.４５ｇを少しずつ加えた。同冷却下２０分間攪拌後、参考例１３４(２)で得られる１−イソプロピルピペリジン−４−カルバルデヒド５.０３ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌを加えた。反応液を同冷却下３時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝９/１)にて精製し、３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル６.８７ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２６[Ｍ＋Ｈ]＋。
(４)参考例１３４(３)で得られる３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル１.０１ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液４.５ｍｌを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液に２規定塩酸９ｍｌを加え、減圧下濃縮後、得られる残渣を凍結乾燥し、表題化合物１.４３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１９８[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１３５:(１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)酢酸
(１)参考例１２４で得られる(ピペリジン−４−イル)酢酸エチル・塩酸塩１０.００ｇをテトラヒドロフラン９５ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウム１２.１４ｇおよび水１５０ｍｌを加えた後、氷冷下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１１.６０ｇのテトラヒドロフラン５５ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温にて２０時間攪拌した後、炭酸カリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ｎ−ヘキサン/酢酸エチル＝５/１)にて精製し、(１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)酢酸エチル１３.０６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１３５(１)で得られる(１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)酢酸エチル１３.００ｇをテトラヒドロフラン−エタノール(２:１)１８０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム４.８０ｇの水６０ｍｌ溶液を加えた。室温にて一晩攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られる水層をジエチルエーテルにて洗浄した。氷冷下、水層を１規定塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物１１.１０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２４２[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１３６−１３７
対応原料化合物を参考例１３５と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例１３８:４−カルボキシメチレン−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル
(１)アルゴン雰囲気下、ｔ−ブトキシカリウム４.４９ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル５.８３ｇを滴下した。同冷却下、０.５時間攪拌後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル４.０７ｇを滴下し、反応液を室温に戻し１.５時間攪拌した。氷冷下、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取後、乾燥し、４−エトキシカルボニルメチレン−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル３.０２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２８７[Ｍ＋ＮＨ４]＋。
(２)参考例１３８(１)で得られる４−エトキシカルボニルメチレン−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル１.０８ｇをジオキサン１２ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を１規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール＝５０/１)にて精製し、表題化合物０.７２ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２４０[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１３９:(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)酢酸
(１)１−イソプロピルピペラジン１.２１ｇをアセトニトリル１２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３.１５ｇを加えた後、ブロモ酢酸ベンジル２.０８ｇのアセトニトリル２ｍｌ溶液を滴下した。反応液を１時間加熱還流し、放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール＝５０/１に続き、９/１)にて精製し、(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)酢酸ベンジル２.８４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２７７[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１３９(１)で得られる(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)酢酸ベンジル２.８３ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０.３１ｇを加えた後、常圧水素雰囲気下、室温にて７時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物１.８２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１８７[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１４０:３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)プロピオン酸・２塩酸塩
(１)１−イソプロピルピペラジン６５０ｍｇをアセトニトリル７ｍｌに溶解し、氷冷下、アクリル酸ｔ−ブチル７４３μｌを加えた。反応液を室温に戻し４時間攪拌後、アクリル酸ｔ−ブチル１４８μｌを追加し、さらに室温にて１０時間攪拌した。再度アクリル酸ｔ−ブチル２２２μｌを加え６時間攪拌した後、反応液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール＝２０/１に続き１０/１)にて精製し、３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)プロピオン酸ｔ−ブチル１.１８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２５７[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)参考例１４０(１)で得られる３−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)プロピオン酸ｔ−ブチル１.１５ｇをジオキサン１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン２５ｍｌを加えた後、反応液を室温にて４８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物１.０６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２０１[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１４１:トランス−４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)シクロヘキサンカルボン酸
(１)
６０％油性水素化ナトリウム６.８０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ｍｌに懸濁し、氷冷下、２−ベンジルオキシエタノール１２.９ｇのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下した。室温で１５分間撹拌した後、反応液を氷冷し、クロロ酢酸８.１３ｇを少しずつ加え、室温で１１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して(２−ベンジルオキシエトキシ)酢酸１８.２４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２０９[Ｍ−Ｈ]−。
(２)
(１)で得られる(２−ベンジルオキシエトキシ)酢酸６.５１ｇ、参考例１１３(１)で得られるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５.２７ｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５.０６ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド７.１０ｇとトリエチルアミン４.５０ｍｌを順次加え、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝１:１に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−４−[２−(２−ベンジルオキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル８.２４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３５０[Ｍ+Ｈ]＋。
(３)
(２)で得られるトランス−４−[２−(２−ベンジルオキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル５.０９ｇを酢酸１５０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１.０１ｇを加え、常圧水素雰囲気下に室温で２.４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−４−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル３.３２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２６０[Ｍ+Ｈ]＋。
(４)
(３)で得られるトランス−４−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル１.３７ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン８９０μｌを加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホニル４５０μｌを滴下した。反応液を氷冷下３時間撹拌した後、水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−４−[２−(２−メタンスルホニルオキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル１.８３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３３８[Ｍ+Ｈ]＋。
(５)
(４)で得られるトランス−４−[２−(２−メタンスルホニルオキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル１.０８ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム１３５ｍｇを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に、水と過剰の食塩を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝１:１に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル７１５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２４２[Ｍ+Ｈ]＋。
(６)
(５)で得られるトランス−４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル５００ｍｇを参考例１１３(４)と同様の方法で処理することにより、表題化合物３２２ｍｇを得た。 ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２６[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１４２:トランス−４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)シクロヘキサンカルボン酸
(１)参考例１１３(１)で得られるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５.００ｇをクロロホルム６０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１１ｍｌを加え、続いてクロロギ酸２−クロロエチル３.３ｍｌのクロロホルム１０ｍｌ溶液を滴下した。室温にて２.５時間撹拌後、反応液に５％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥して、トランス−４−(２−クロロエチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル５.１１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２６４/２６６[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)(１)で得られるトランス−４−(２−クロロエチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル３.７０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム６３０ｍｇを加え、室温で１６.５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル１.８３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２８[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)(２)で得られるトランス−４−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル１.８４ｇを参考例１１３(４)と同様の方法で処理することにより、表題化合物１.７５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２１２[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１４３:トランス−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)シクロヘキサンカルボン酸
(１)参考例１２１(１)で得られるトランス−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩４.５７ｇを参考例１１３(２)と同様の方法で処理することにより、トランス−４−(４−クロロブチリルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル５.３５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２７６/２７８[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)(１)で得られるトランス−４−(４−クロロブチリルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル３.７５ｇを参考例１１３(３)と同様の方法で処理することにより、トランス−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル２.０７ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２４０[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)(２)で得られるトランス−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル２.０４ｇを参考例１１３(４)と同様の方法で処理することにより、トランス−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)シクロヘキサンカルボン酸２.４１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２４[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１４４:トランス−４−[(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
(１)参考例１２１(１)で得られるトランス−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５.８６ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１２ｍｌを加え、続いて塩化アセチル２.６９ｇを滴下した。室温にて１時間４０分間撹拌した後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝１/１に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−４−(アセチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル５.９２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２１４[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)(１)で得られるトランス−４−(アセチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル４.３２ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム１.００ｇ、ヨウ化メチル５.９１ｇおよびメタノール５滴を順次加えた。室温にて８時間撹拌した後、水素化ナトリウム４３０ｍｇ、ヨウ化メチル１.５ｍｌおよびメタノール２滴を追加し、２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝１/２に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−４−[(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル３.０４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２２８[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)(２)で得られるトランス−４−[(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル３.０３ｇを参考例１１３(４)と同様の方法で処理することにより、表題化合物２.６７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２１２[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１４５:５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)ペンタン酸
(１)５−アミノ吉草酸７.３５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル４.９ｍｌを滴下後、反応液を室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩９.９３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１３２[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)(１)で得られる５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩１.６８ｇをクロロホルム２０ｍｌに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン２.５４ｇを加えた後、４−クロロブチリルクロリド１.５５ｇを滴下した。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、５−(４−クロロブチリルアミノ)ペンタン酸メチル２.３４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２３６/２３８[Ｍ＋Ｈ]＋。
(３)(２)で得られる５−(４−クロロブチリルアミノ)ペンタン酸メチル２.３３ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム０.４７ｇを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し２０時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/酢酸エチル＝２０/１)にて精製し、５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)ペンタン酸メチル２.１５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:２００[Ｍ＋Ｈ]＋。
(４)(３)で得られる５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)ペンタン酸メチル１.００ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液２.５ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し１８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、２規定塩酸５.０ｍｌを加えた後、減圧下濃縮した。得られる残渣をクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物０.９０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１８４[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１４６:２−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
３−ヒドロキシ安息香酸メチル７５.５ｇをトリフルオロ酢酸２Ｌに溶解し、室温にてヘキサメチレンテトラミン１４１.４ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して得られる残渣に水を加え、炭酸カリウムと炭酸水素ナトリウムで液性をｐＨ８とした後、水で希釈、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝８/１に続き、５/1、さらに２/１)にて精製し、２−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル５４.６ｇ(ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ:１７９[Ｍ−Ｈ]−)、および４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル４.４ｇ(ＥＳＩ−ＭＳ ｍ/ｚ:１７９[Ｍ−Ｈ]−)を得た。
参考例１４７:４−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
参考例１４６で得られる４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１.９６ｇをギ酸５０ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシアンモニウム０.８５ｇおよびギ酸ナトリウム０.８５ｇを加え、１４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物０.６６ｇを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝３/２)にて精製し、表題化合物１.０８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７６[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１４８:２−(２−シアノ−５−メトキシカルボニルフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
参考例１４７で得られる４−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル６５５ｍｇをアセトン２０ｍｌに溶解し、参考例２０(１)で得られる２−クロロ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド８９７ｍｇ、炭酸カリウム７７３ｍｇ、およびヨウ化ナトリウム６５７ｍｇを加え、４０分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物１.１６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３４６/３４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１４９:３−アミノ−６−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１４８で得られる２−(２−シアノ−５−メトキシカルボニルフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド１.０３ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム９７ｍｇを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注ぎ、析出物を濾取し、水およびエタノールで洗浄後乾燥して、表題化合物８３９ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３４６/３４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１５０:２−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
(１)参考例１４６で得られる２−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル９.２３ｇをメタノール１５０ｍｌに懸濁し、塩化ヒドロキシアンモニウム３.５６ｇの水溶液１５ｍｌおよび酢酸ナトリウム４.３６ｇの水溶液１５ｍｌを氷冷下に加えた。室温に昇温して２時間撹拌後、メタノールを減圧下留去、得られる残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、２−ヒドロキシイミノメチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル９.８９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１９６[Ｍ＋Ｈ]＋。
(２)(１)で得られる２−ヒドロキシイミノメチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１０.５７ｇをクロロホルム１００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１９.３５ｇを氷冷下に加えた。得られる溶液へ、同温にて無水トリフルオロ酢酸２５.４０ｇを３０分間かけて滴下した。室温にて３日間撹拌した後、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１５.６ｇを加え、室温で５０分間撹拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、表題化合物８.７１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:１７６[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１５１:２−(２−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
参考例１５０で得られる２−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１.７０ｇを参考例１４８と同様の方法で処理することにより、表題化合物２.６９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３４６/３４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１５２:３−アミノ−４−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１５１で得られる２−(２−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド１.５１ｇを参考例１４９と同様の方法で処理することにより、表題化合物３３５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３４６/３４８[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１５３:３−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例７２で得られる３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド２.０１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌ−メタノールに懸濁し、氷冷下、４規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、反応液を室温にて１３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈後、氷冷下、１０％塩酸を注ぎｐＨを約３とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１.８７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３３０[Ｍ−Ｈ]−。
参考例１５４−１５５
参考例１４９、あるいは参考例１５２で得られるエステルを参考例１５３と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例１５６:３−アミノ−５−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキアミド
参考例１５３で得られる３−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンゾフラン−２−カルボキアミド１.５１ｇをピリジン１５ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン０.７７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１.３７ｇおよび１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩１.７９ｇを順次加えた後、室温にて１４時間撹拌した。反応液を水１００ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎｐＨ８〜９とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１.５０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ/Ｚ:３５９/３６１[M+H]＋。
参考例１５７−１５８
参考例１５４、あるいは参考例１５５で得られるカルボン酸化合物を参考例１５６と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
本発明の化合物[１]またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、低毒性で安全であり、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、深部静脈血栓症、脳塞栓、不安定狭心症、急性心筋梗塞、肺塞栓等の血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予防または治療薬として有用である。

Claims (8)

  1. 一般式[１]:
    （式中、Ｘは式:−Ｎ＝または式:−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙは置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい飽和異項環基を示す。Ａは単結合手、鎖中若しくは鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖または酸素原子を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式:
    で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）により表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
  2. 環Ｂが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基、置換されたカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、４，５―ジヒドロオキサゾリル基及び式：
    で表される基から独立して選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｙにおける「置換されていてもよいシクロアルキル基」が、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい、式：
    から選ばれる基、及び置換されていてもよい低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル基である請求項１に記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
  3. Ｙにおける「置換されていてもよい飽和異項環基」が、
    （１）低級アルキル基、
    （２）ピリジル基置換低級アルキル基、
    （３）低級アルキル基置換ピペリジル基、
    （４）ピペリジル基、
    （５）低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
    （６）ピリジル基、ピリミジニル基、４，５―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
    （７）低級アルカノイル基、
    （８）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
    （９）ピリジル基置換カルボニル基、
    （１０）低級アルキルスルホニル基、
    （１１）低級アルコキシカルボニル基、
    （１２）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
    （１３）オキソ基、
    から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基であり、
    Ｙにおける「置換されていてもよいアミノ基」が、
    （１）低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
    （２）低級アルキル基、及び
    （３）低級アルコキシカルボニル基、
    から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であり、
    Ｙにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよいアミノ基」が、
    （１）低級アルキル基、
    （２）シクロアルキル基、
    （３）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （４）低級アルキル基で置換された１，３−ジオキサニル基、
    （５）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルカノイル基、（ｃ）低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び（ｄ）低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
    （６）シアノ基置換低級アルキル基、
    （７）低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
    （８）カルボキシル基置換低級アルキル基、
    （９）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
    （１０）アリール基で置換された低級アルキル基、
    （１１）ピリジル基置換低級アルキル基、
    （１２）低級アルコキシカルボニル基、
    （１３）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
    （１４）低級アルカノイル基、
    （１５）ピリミジニル基、
    （１６）モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
    （１７）低級アルキルスルホニル基、
    （１８）低級アルキル基置換カルバモイル基、
    （１９）アリール基置換カルボニル基、
    （２０）低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
    （２１）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
    （２２）ヒドロキシ基置換アリール基、及び
    （２３）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
    から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であり、
    Ｙにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよい、式：
    から選ばれる基」が、オキソ基で置換されていてもよい式：
    から選ばれる基であり、
    Ｙにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
    （１）オキソピロリジニル基、
    （２）オキソモルホリニル基、及び
    （３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
    環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
    （１）低級アルコキシカルボニル基、
    （２）カルボキシル基、
    （３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
    （４）モルホリニル基置換カルボニル基、
    （５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
    （６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
    （７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
    （８）ヒドロキシル基、
    から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
    環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
    （１）カルボキシル基、
    （２）低級アルコキシカルボニル基、
    （３）低級アルコキシ基、
    （４）ヒドロキシル基、
    （５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
    （６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
    （７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
    （８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
    （９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
    （１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
    （１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
    （１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び （ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
    （１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
    （１４）式：―Ｏ―ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ で示される基、
    から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
    環Ｂの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」がアリール基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
    環Ｂの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
    （１）低級アルコキシ基、
    （２）ヒドロキシル基、
    （３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
    （４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
    （５）ヒドロキシピペリジル基、
    （６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
    （７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
    （８）低級アルキルピペラジニル基、
    から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
    環Ｂの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
    （１）低級アルキル基、
    （２）低級アルコキシ低級アルキル基、
    （３）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （４）低級アルカノイル基、
    （５）低級アルコキシ低級アルカノイル基、
    （６）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
    （７）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
    （８）（ａ）低級アルキル基、及び（ｂ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
    （９）低級アルコキシカルボニル基、
    （１０）アリール基置換低級アルコキシカルボニル基、
    （１１）低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
    （１２）低級アルキルスルホニル基、及び
    （１３）モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
    から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である請求項２に記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
  4. 環Ｂが
    （１）低級アルコキシカルボニル基、
    （２）カルボキシル基、
    （３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
    （４）モルホリニル基置換カルボニル基、
    （５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
    （６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
    （７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
    （８）ヒドロキシル基、
    から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Ｙが
    Ａ）
    （１）低級アルキル基、
    （２）シクロアルキル基、
    （３）ヒドロキシ低級アルキル基、
    （４）低級アルキル基で置換された１，３−ジオキサニル基、
    （５）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルカノイル基、（ｃ）低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び（ｄ）低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
    （６）シアノ基置換低級アルキル基、
    （７）低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
    （８）カルボキシル基置換低級アルキル基、
    （９）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
    （１０）アリール基で置換された低級アルキル基、
    （１１）ピリジル基置換低級アルキル基、
    （１２）低級アルコキシカルボニル基、
    （１３）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
    （１４）低級アルカノイル基、
    （１５）ピリミジニル基、
    （１６）モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
    （１７）低級アルキルスルホニル基、
    （１８）低級アルキル基置換カルバモイル基、
    （１９）アリール基置換カルボニル基、
    （２０）低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
    （２１）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
    （２２）ヒドロキシ基置換アリール基、及び
    （２３）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
    から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
    Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい、式：
    から選ばれる基、または
    Ｃ）
    （１）オキソピロリジニル基、
    （２）オキソモルホリニル基、及び
    （３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
    で置換されていてもよいシクロアルキル基である請求項３に記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
  5. 式：
    が
    であり、
    式：
    が
    または
    であり、
    Ｒ １ がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ 2 が
    Ａ）水素原子、
    Ｂ）（１）低級アルコキシカルボニル基、
    （２）カルボキシル基、
    （３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
    （４）モルホリニル基置換カルボニル基、
    （５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
    （６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
    （７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
    （８）ヒドロキシル基、
    から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
    Ｃ）（１）カルボキシル基、
    （２）低級アルコキシカルボニル基、
    （３）低級アルコキシ基、
    （４）ヒドロキシル基、
    （５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
    （６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
    （７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
    （８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
    （９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
    （１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
    （１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
    （１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
    （１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
    （１４）式：―Ｏ―ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ ２ で示される基、
    から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
    Ｄ）（１）低級アルコキシ基、
    （２）ヒドロキシル基、
    （３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
    （４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
    （５）ヒドロキシピペリジル基、
    （６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
    （７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
    （８）低級アルキルピペラジニル基、
    から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
    であり、Ａが単結合手であり、Ｒ ３ が水素原子である請求項３に記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
  6. トランス−５−ジメチルアミノカルボニル−３−［４−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
    トランス−３−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
    トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
    トランス−３−（４−ジメチルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
    またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
  7. 血栓ならびに塞栓によって引き起こされる疾患の予防または治療薬である請求項１〜６に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
  8. 血栓ならびに塞栓によって引き起こされる疾患が肺塞栓症または深部静脈血栓症である請求項７に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
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