JP4710445B2

JP4710445B2 - 医薬組成物

Info

Publication number: JP4710445B2
Application number: JP2005198615A
Authority: JP
Inventors: 隆行川口; 英則赤塚; 徹飯嶋; 達也渡邉; 潤村上; 隆志三井
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2004-07-08
Filing date: 2005-07-07
Publication date: 2011-06-29
Anticipated expiration: 2025-07-07
Also published as: JP2006045220A

Description

本発明は、縮合フラン化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物および活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤に関する。

近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴い、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。

血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（非特許文献１）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にワルファリンカリウムは、経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献２、３）、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれている。

また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められている（非特許文献４）。

トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（非特許文献５）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Bioavailability）が低く、副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題がある（非特許文献６）。

ＦＸａは、外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーエンザイム（Key Enzyme）であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（非特許文献７）。

したがって、ＦＸａを阻害し、酵素選択性に優れ、バイオアベイラビリティーが高いものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可能なＦＸａ阻害剤の創製が切望されている。
ＦＸａ阻害作用を示す化合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチオベンズアミド化合物およびベンゾフラン誘導体が知られている（特許文献１、２）。

一方、下記のベンゾフラン化合物が知られているが（非特許文献８）、当該化合物のＦＸａ阻害作用については一切記載されていない。

さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、自己免疫疾患の予防または治療薬として有用な下記の縮合二環性アミド化合物が知られている（特許文献３）。

しかし、当該公報には、ＦＸａ阻害作用に関する記載は一切なく、また、ピリジンおよびフランからなる縮合環にアミドおよびカルバモイルがジ置換した化合物が開示されているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、２つの置換基ＸおよびＹを同時に有する化合物群のみが記載されている。
総合臨床41：2141-2145，1989 Journal of Clinical Pharmacology，1992年，第32巻，p.196-209 NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE，1991年，第324巻、第26号，p.1865-1875 Thrombosis Research，1992年，第68巻，p.507〜512頁松尾理，ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，1986年，p.5-40 Biomedica Biochimica Acta，1985年，第44巻，p.1201-1210 Thrombosis Research，1980年，第19巻，p.339-349 Indian Journal of Heterocyclic Chemistry，1994年，第3巻，p.3247-3252頁国際公開第９９／４２４３９号国際公開第０３／８２８４７号国際公開第０２／１２１８９号

本発明は、縮合フラン化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物およびＦＸａ阻害剤を提供するものである。

本発明者等は、鋭意研究の結果、下記の縮合フラン化合物が、優れたＦＸａ阻害作用を有することを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。

１．式（Ｉ）：

（式中、環

は、

を示す。
環Ｘは、

を示す。
Ｙは置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい飽和異項環基または置換されていてもよい不飽和異項環基を示す。
Ａは単結合、オキソで置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルケニリデンまたは酸素原子を示す。
Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたは置換されていてもよいアミノを示す。
Ｒ^１Ｃは、水素、アルキルまたはハロゲンを示す。
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂは同一または異なって、それぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい飽和異項環基置換カルボニル、置換されていてもよい飽和異項環基、アリールまたは置換されていてもよい不飽和異項環基を示す。
Ｒ^３は水素またはアルキルを示す。Ｒ^４は水素またはアルキルを示す。）
により表される縮合フラン化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）またはその薬理学的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

２．環

が、

（式中、各記号は前記１と同義である。）
である前記１に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

３．環

が、

（式中、各記号は前記１と同義である。）
である前記１または２に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

４．Ｙが置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい飽和異項環基である前記１〜３のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

５．Ｙにおける置換されていてもよいシクロアルキルの置換基が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい飽和異項環基置換カルボニル、置換されていてもよいアミノおよび置換されていてもよい飽和異項環基から選ばれる基である前記１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

６．Ｙにおける置換されていてもよいシクロアルキルの置換基が、（１）置換されていてもよいアシル、アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルから選ばれる基により置換されていてもよいアミノ、（２）置換されていてもよいアシルおよび置換されていてもよいアルキルから選ばれる基により置換されていてもよいアミノアルキル、（３）置換されていてもよいアルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、（４）飽和異項環基置換カルボニルおよび（５）置換されていてもよい飽和異項環基から選ばれる基である前記１〜５のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

７．飽和異項環基が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１から４個含有する４〜７員の飽和環である前記５または６に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

８．飽和異項環基がイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノおよびピロリジニルから選ばれる基である前記５〜７のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

９．Ｙにおける置換されていてもよいシクロアルキルの置換基が、（１）アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノアルキル、アルキル置換アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、およびアシルアミノアルキルから選ばれる基により置換されていてもよいアミノ、（２）アルキルにより置換されていてもよいアミノアルキル、（３）アルキルで置換されていてもよいアミノアルキルもしくはアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、（４）ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ホモピペリジニルカルボニルおよびホモピペラジニルカルボニルまたは（５）オキソで置換されていてもよいピロリジニル、オキソで置換されていてもよいピペリジル、オキソで置換されていてもよいピペラジニル、オキソで置換されていてもよいモルホリノ、オキソで置換されていてもよいホモピペリジニルおよびオキソで置換されていてもよいホモピペラジニルから選ばれる飽和異項環基である前記１〜６のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１０．Ｙにおける置換されていてもよいシクロアルキルの置換基が、オキソで置換されていてもよいピロリジニル、オキソで置換されていてもよいモルホリノ、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、アルキルならびにアシルアミノアルキルでジ置換されたアミノ、またはジアルキルアミノである前記１〜６のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１１．Ｙが置換されていてもよいカルバモイルで置換されたアリールもしくは不飽和異項環基である前記１〜３のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１２．Ａが単結合またはメチレンである前記１〜１１のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１３．Ａが単結合またはメチレンであり、Ｙが不飽和異項環基またはアルキルで置換されていてもよい飽和異項環基ある前記１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１４．Ａがテトラメチレンであり、Ｙが置換されていてもよい飽和異項環基である前記１〜３に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１５．Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂが同一または異なって、それぞれ、水素、ハロゲンまたはアルキルである前記１〜１４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１６．Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂが同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、飽和異項環基置換カルボニルまたは飽和異項環基である前記１〜１５のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１７．飽和異項環基が、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１から４個含有する４から７員環の飽和異項環基である前記１６に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１８．Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂが同一または異なって、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはモルホリノである前記１〜１７のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

１９．Ｒ^３が水素である前記１〜１８のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

２０．Ｒ^４が水素である前記１〜１９のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

２１．環Ｘが

（式中、各記号は前記１と同義である。）
である前記１〜２０のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

２２．環Ｘが

（式中、各記号は前記１と同義である。）
である前記２１に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容される担体からなる医薬組成物。

２３．化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

２４．環

が、

（式中、各記号は前記１と同義である。）
である前記２３に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

２５．環

が、

（式中、各記号は前記１と同義である。）
である前記２３または２４に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

２６．Ｙが置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい飽和異項環基である前記１〜３のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

２７．Ｙにおける置換されていてもよいシクロアルキルの置換基が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい飽和異項環基置換カルボニル、置換されていてもよいアミノおよび置換されていてもよい飽和異項環基から選ばれる基である前記１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

２８．Ｙにおける置換されていてもよいシクロアルキルの置換基が、（１）置換されていてもよいアシル、アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルから選ばれる基により置換されていてもよいアミノ、（２）置換されていてもよいアシルおよび置換されていてもよいアルキルから選ばれる基により置換されていてもよいアミノアルキル、（３）置換されていてもよいアルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、（４）飽和異項環基置換カルボニルおよび（５）置換されていてもよい飽和異項環基から選ばれる基である前記１〜５のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

２９．飽和異項環基が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１から４個含有する４〜７員の飽和環である前記２７または２８に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３０．飽和異項環基がイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノおよびピロリジニルから選ばれる基である前記２７〜２９のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３１．Ｙにおける置換されていてもよいシクロアルキルの置換基が、（１）アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノアルキル、アルキル置換アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、およびアシルアミノアルキルから選ばれる基により置換されていてもよいアミノ、（２）アルキルにより置換されていてもよいアミノアルキル、（３）アルキルで置換されていてもよいアミノアルキルもしくはアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、（４）ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ホモピペリジニルカルボニルおよびホモピペラジニルカルボニルまたは（５）オキソで置換されていてもよいピロリジニル、オキソで置換されていてもよいピペリジル、オキソで置換されていてもよいピペラジニル、オキソで置換されていてもよいモルホリノ、オキソで置換されていてもよいホモピペリジニルおよびオキソで置換されていてもよいホモピペラジニルから選ばれる飽和異項環基である前記２３〜２９のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３２．Ｙにおける置換されていてもよいシクロアルキルの置換基が、オキソで置換されていてもよいピロリジニル、オキソで置換されていてもよいモルホリノ、ジアルキルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、アルキルならびにアシルアミノアルキルでジ置換されたアミノ、またはジアルキルアミノである前記２３〜２８のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３３．Ｙが置換されていてもよいカルバモイルで置換されたアリールもしくは不飽和異項環基である前記２３〜２５のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３４．Ａが単結合またはメチレンである前記２３〜３３のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３５．Ａが単結合またはメチレンであり、Ｙが不飽和異項環基またはアルキルで置換されていてもよい飽和異項環基ある前記２３〜２６のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３６．Ａがテトラメチレンであり、Ｙが置換されていてもよい飽和異項環基である前記２３〜２５に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３７．Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂが同一または異なって、それぞれ、水素、ハロゲンまたはアルキルである前記２３〜３６のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３８．Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂが同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、飽和異項環基置換カルボニルまたは飽和異項環基である前記２３〜３７のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

３９．飽和異項環基が、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１から４個含有する４から７員環の飽和異項環基である前記３８に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

４０．Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂが同一または異なって、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはモルホリノである前記２３〜３９のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

４１．Ｒ^３が水素である前記２３〜４０のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

４２．Ｒ^４が水素である前記２３〜４１のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

４３．環Ｘが

（式中、各記号は前記１と同義である。）
である前記２３〜４２のいずれかに記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

４４．環Ｘが

（式中、各記号は前記１と同義である。）
である前記４３に記載の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤。

４５．血栓ならびに塞栓によって引き起こされる疾患の予防または治療剤である前記２３〜４４に記載のＦＸａ阻害剤。

４６．血栓ならびに塞栓によって引き起こされる疾患が、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うっ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患（糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、アテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、および移植時の臓器保護あるいは機能改善から選ばれる疾患である前記４５に記載のＦＸａ阻害剤。

前記１〜４６に記載の本発明における好ましい化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩は、以下の（１）〜（１１６）から選ばれる化合物があげられる。
（１）５−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２）６−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（３）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（４）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（５）２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
（６）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（７）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（８）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１１）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１２）５−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１３）５−（アセチルアミノ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１４）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１５）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１６）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１７）Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^５，Ｎ^５−ジメチル−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（１８）５−（アセチルアミノ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１９）ｔ−ブチル（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバメート、
（２０）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２１）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２２）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２３）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２４）ｔ−ブチル［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］カルバメート、
（２５）６−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２６）６−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２７）２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
（２８）Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^５，Ｎ^５−ジメチル−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（２９）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（３０）ｔ−ブチル（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバメート、
（３１）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（３２）メチル２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、
（３３）５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（３４）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（３５）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（３６）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（３７）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−フルオロ−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（３８）Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^５−（２−メトキシエチル）−Ｎ^５−メチル−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（３９）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（４０）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（４１）ｔ−ブチル［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］カルバメート、
（４２）５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（４３）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（４４）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−メトキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（４５）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（４６）２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
（４７）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（４８）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（４９）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（５０）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（５１）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（５２）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（５３）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（５４）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（５５）Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ^５，Ｎ^５−ジメチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（５６）メチル２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、
（５７）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（５８）５−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（５９）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（６０）２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタノイル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
（６１）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（６２）６−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（６３）５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（６４）Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^５，Ｎ^５−ジメチル−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（６５）６−（アセチルアミノ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（６６）ｔ−ブチル［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］カルバメート、
（６７）６−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（６８）Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（６９）２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸、
（７０）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタノイル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（７１）５−（アセチルアミノ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（７２）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−｛［（トランス−４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（７３）５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（７４）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（７５）３−［（｛トランス−４−［［３−（アセチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（７６）トランス−Ｎ’−（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド、
（７７）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（７８）２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
（７９）メチル２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、
（８０）メチル２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、
（８１）２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
（８２）Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ^５−（２−メトキシエチル）−Ｎ^５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（８３）Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^５−（２−メトキシエチル）−Ｎ^５−メチル−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド
（８４）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（８５）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（８６）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−ピロリジン−１−イルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（８７）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（ジメチルアミノ）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（８８）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（８９）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９０）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９１）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９２）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９３）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９４）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−ピロリジン−１−イルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９５）Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^５−（２−メトキシエチル）−Ｎ^５−メチル−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（９６）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９７）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（ジメチルアミノ）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９８）Ｎ−１Ｈ−インドール−６−イル−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（９９）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１００）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−ピロリジン−１−イルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０１）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシ−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０２）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシ−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０３）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０４）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−モルホリン−４−イル−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０５）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（ジメチルアミノ）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０６）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−モルホリン−４−イルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０７）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０８）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（ジメチルアミノ）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１０９）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−５−イソプロポキシフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１１０）Ｎ−１Ｈ−インドール−６−イル−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１１１）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノ−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１１２）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１１３）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノ−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１１４）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（１１５）４−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、および
（１１６）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。

本明細書における各記号で表される置換基について以下に説明する。
（１）Ｙにおける「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい飽和異項環基またはアシルなどがあげられ、なかでも、アルキル、アルキルで置換されていてもよいピペリジルまたはアシルが好ましい。

ここで、アルキルとは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。このうち、炭素数１から４個のアルキルが好ましい。

アルキルで置換されていてもよいピペリジルとは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキル、好ましくは炭素数１から４個のアルキルで置換されていてもよいピペリジルであり、具体的には、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルなどがあげられる。

アシルとは、アルカノイル、アルキルチオカルボニルおよびアルキルスルホニルがあげられる。アルカノイルとは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルカノイルであり、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられる。アルキルチオカルボニルとは、例えば、炭素数２から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオカルボニルであり、具体的には、チオアセチル、チオプロピオニルなどがあげられる。アルキルスルホニルとは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニルであり、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどがあげられる。

（２）Ｙにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」とは、（ａ）置換されていてもよいアルキル、（ｂ）置換されていてもよいカルバモイル、（ｃ）置換されていてもよい飽和異項環式置換カルボニル、（ｄ）置換されていてもよいアミノ、（ｅ）置換されていてもよい飽和異項環基などの置換基を有していてもよいシクロアルキルがあげられる。当該シクロアルキルは、例えば、炭素数３から７個のシクロアルキルであって、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられ、好ましくはシクロヘキシルである。

（ａ）置換されていてもよいアルキルとは、置換基としてアシルまたはアルキルを１ないし２個有していてもよいアミノで置換されていてもよいアルキルを意味し、当該アルキルは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。

置換基であるアシルとは、アルカノイル、アルキルチオカルボニルおよびアルキルスルホニルがあげられる。アルカノイルとは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルカノイルであり、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられる。アルキルチオカルボニルとは、例えば、炭素数２から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオカルボニルであり、具体的には、チオアセチル、チオプロピオニルなどがあげられる。アルキルスルホニルとは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニルであり、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどがあげられる。

置換基であるアルキルとは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。

置換されていてもよいアルキルのうち、好ましくは置換されていてもよいアシルおよび置換されていてもよいアルキルから選ばれる基により置換されていてもよいアミノアルキルであり、より好ましくは、アルキルにより置換されていてもよいアミノアルキルである。

置換されていてもよいアルキルの具体例としては、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノメチルなどがあげられる。

（ｂ）置換されていてもよいカルバモイルとは、置換基として置換されていてもよいアルキルを有していてもよいカルバモイルを意味する。

置換基であるアルキルは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられ、特にメチル、エチルが好ましい。当該アルキルは、炭素数１〜４個のアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、水酸基または炭素数１〜４個のアルコキシで置換されていてもよく、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、水酸基、メトキシ、エトキシなどがあげられる。置換アルキルの具体例としては、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどがあげられる。

置換されていてもよいカルバモイルの具体例としては、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルなどがあげられる。

（ｃ）置換されていてもよい飽和異項環式基置換カルボニルとは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１から４個、好ましくは１ないし２個含有する５〜７員であって、置換基を有していてもよい飽和環が置換したカルボニルを意味し、具体的には、イミダゾリジニルカルボニル、ピラゾリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ホモピペラジニルカルボニル、ホモピペリジルカルボニル、ホモピペリジノカルボニル、ピロリジニルカルボニルなどがあげられ、好ましくは、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ホモピペリジノカルボニル、ホモピペラジニルカルボニルがあげられる。当該飽和異項環基は、置換されていてもよい炭素数１から４個のアルキル（当該アルキルの置換基は、炭素数１から４個のアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、炭素数１から４個のアルコキシ、水酸基など）、炭素数１から４個のアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、炭素数１から４個のアルコキシ、水酸基、オキソなどで置換されていてもよい。

（ｄ）置換されていてもよいアミノとは、（ｉ）置換されていてもよいアシル、（ｉｉ）アルコキシカルボニルまたは（ｉｉｉ）置換されていてもよいアルキルなどの置換基を有していてもよいアミノを意味する。

ここで、（ｉ）置換基である置換されていてもよいアシルとは、アルカノイル、アルキルチオカルボニルおよびアルキルスルホニルがあげられる。アルカノイルとは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルカノイルであり、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられる。アルキルチオカルボニルとは、例えば、炭素数２から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオカルボニルであり、具体的には、チオアセチル、チオプロピオニルなどがあげられる。アルキルスルホニルとは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニルであり、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどがあげられる。当該アシルは、飽和異項環基（ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イルなど）、あるいは炭素数１から６個のアシルまたは炭素数１から６個のアルキルにより置換されていてもよいアミノなどにより置換されていてもよい。

（ｉｉ）置換基であるアルコキシカルボニルとは、例えば、炭素数２から７個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニルであり、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどがあげられる。

（ｉｉｉ）置換基である置換されていてもよいアルキルとは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。当該アルキルは、置換基として、水酸基、置換されていてもよいアミノ、アルコキシカルボニル、シアノおよび飽和異項環基から選ばれる基を有していてもよい。これら置換基のうち、置換されていてもよいアミノとは、炭素数１から６個のアルキル、炭素数１から６個のアシルおよび炭素数２から７個のアルコキシカルボニルから選ばれる基を１ないし２個有していてもよいアミノを意味し、具体的には、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシカルボニルアミノなどがあげられる。アルコキシカルボニルとは、炭素数２から７個のアルコキシカルボニルを意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどがあげられる。飽和異項環基とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個有する５または６員であって、置換基を有していてもよい飽和環を意味し、具体的には置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニルなどがあげられる。

置換されていてもよいアミノの置換基のうち、好ましくは、置換されていてもよいアシル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルであり、より好ましくは、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキルである。

置換されていてもよいアミノの具体例としては、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−（アセチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アセチルアミノ、メトキシカルボニルメチルアミノ、シアノメチルアミノ、メトキシカルボニルアミノなどがあげられる。

（ｅ）置換されていてもよい飽和異項環基とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１から４個、好ましくは１ないし２個有する４〜７員であって、アルコキシカルボニル、アシル、アルキル、オキソなどの置換基を有していてもよい飽和環を意味し、当該環は縮合環を形成してもよい。具体的には、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、４−オキソオキサゾリジニル、４−オキソ−テトラヒドロオキサジニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロイソチアゾリル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、４−メチル−２−オキソピペラジニル、４−アセチル−２−オキソピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、３−オキソモルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノなどがあげられ、好ましくは、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、３−オキソモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、２−オキソオキサゾリジニル、４−オキソオキサゾリジニル、４−オキソ−テトラヒドロオキサジニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロイソチアゾリル、２−オキソピペラジニル、４−メチル−２−オキソピペラジニル、４−アセチル−２−オキソピペラジニルがあげられる。

（３）Ｙにおける「置換されていてもよいアリール」とは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい飽和異項環式置換カルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい飽和異項環基などの置換基を有していてもよいアリールがあげられる。当該アリールは、例えば、炭素数６から１４個の芳香族炭化水素基であって、具体的には、フェニル、ナフチルなどがあげられ、好ましくはフェニルである。

ここで、当該アリールの置換基は、Ｙにおける置換されていてもよいシクロアルキルの置換基と同義であり、なかでも、置換されていてもよいカルバモイルが好ましい。

（４）Ｙにおける「置換されていてもよい飽和異項環基」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１から４個、好ましくは１ないし２個含有する５〜７員であって、置換基を有していてもよい飽和環を意味し、当該環は縮合環を形成してもよい。具体的には、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、ピロリジニルなどがあげられ、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニルがあげられる。当該飽和異項環基の置換基としては、例えば、（ａ）置換されていてもよいアルキル、（ｂ）置換されていてもよい飽和異項環基、（ｃ）置換されていてもよいアシル、（ｄ）置換されていてもよい不飽和異項環基、（ｅ）オキソなどがあげられる。

（ａ）置換基である置換されていてもよいアルキルとは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられ、当該アルキルは置換基として不飽和異項環基（ピリジルなど）、炭素数１から６個のアルキルで置換されていてもよいアミノなどを有していてもよい。

（ｂ）置換基である置換されていてもよい飽和異項環基とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個含有する５または６員であって、オキソなどの置換基を有していてもよい飽和環を意味し、具体的には、ピペリジル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニルなどがあげられ、当該飽和異項環基は置換基として炭素数１から６個のアルキル、炭素数１から６個のアシルなどを有していてもよい。

（ｃ）置換基である置換されていてもよいアシルとは、例えば、アルカノイル、アルキルチオカルボニルおよびアルキルスルホニルがあげられる。アルカノイルとは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルカノイルであり、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられる。アルキルチオカルボニルとは、例えば、炭素数２から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオカルボニルであり、具体的には、チオアセチル、チオプロピオニルなどがあげられる。アルキルスルホニルとは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニルであり、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどがあげられる。当該アシルは、置換されていてもよいアミノ、ピリジルなどにより置換されていてもよい。

（ｄ）置換基である置換されていてもよい不飽和異項環基とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個含有する５または６員の不飽和環を意味し、具体的には、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリニルなどがあげられる。

置換された飽和異項環基の具体例としては、３−オキソモルホリノ、２−オキソピロリジニル、１−イソプロピルピペリジル、１−ジメチルカルバモイルピペリジルなどがあげられる。

（５）Ｙにおける「置換されていてもよい不飽和異項環基」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１〜４個、好ましくは１ないし２個含有する５〜７員であって、置換基を有していてもよい不飽和環を意味し、当該環は縮合環を形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどがあげられ、好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルがあげられる。当該不飽和異項環基は、置換基として、（ａ）置換されていてもよいアミノ、（ｂ）置換されていてもよいアミノアルキル、（ｃ）置換されていてもよい飽和異項環基、（ｄ）置換されていてもよいカルバモイルなどを有していてもよい。

（ａ）置換基である置換されていてもよいアミノの置換基としては、炭素数１から６個のアルキルを有していてもよいアミノで置換された炭素数１から６個のアルキルなどがあげられる。

（ｂ）置換基である置換されていてもよいアミノアルキルとは、炭素数１から６個のアルキルを有するアミノアルキルであって、置換基として、炭素数１から６個のアルキル、不飽和異項環基（オキサゾリニル等）などを有していてもよい。

（ｃ）置換基である置換されていてもよい飽和異項環基とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個有する５から７員の飽和環を意味し、具体的には、ホモピペラジニルなどがあげられる。

（ｄ）置換基である置換されていてもよいカルバモイルとは、Ｙにおけるシクロアルキルの置換基と同義である。

Ａにおける「アルキレン」とは、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数１から５個のアルキレンが好ましく、特にメチレン、テトラメチレンが好ましい。当該アルキレンはオキソで置換されていてもよく、具体的には、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルなどがあげられる。

Ａにおける「アルケニレン」とは、例えば、炭素数２から６個の直鎖または分枝鎖状のアルケニレンであり、具体的には、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンなどがあげられ、このうち、炭素数２から５個のアルケニレンが好ましい。

Ａにおける「アルケニリデン」とは、例えば、炭素数２から６個のアルケニリデンであり、具体的には、ビニリデン、プロペニリデン、ブテニリデン、ペンテニリデンなどがあげられる。

Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂにおける「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。

Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂにおける「アルキル」とは、炭素数１から６個、好ましくは炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられ、特にメチルが好ましい。

Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂにおける「ハロアルキル」とは、炭素数１から６個、好ましくは炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルにハロゲンが置換したものであって、具体的には、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。

Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂにおける「アルコキシ」とは、炭素数１から６個、好ましくは、炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであり、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられ、特にメトキシが好ましい。

Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂにおける「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、置換されていてもよい炭素数１から６個、好ましくは炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられ、特にメチルが好ましい。

Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂにおいて好ましい置換基はハロゲン、アルキルであり、特に塩素、臭素、メチルが好ましい。

Ｒ^１Ｃにおける「アルキル」、「ハロゲン」とは、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂにおけるアルキル、ハロゲンと同義であり、Ｒ^１Ｃにおいて好ましい置換基は水素である。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられ、好ましくはフッ素、塩素、臭素があげられる。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「置換されていてもよいアルキル」とは、炭素数１から６個、好ましくは炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられ、特にメチル、エチルが好ましい。当該アルキルは、置換基として、炭素数１から６個のアルキルにより置換されていてもよいアミノ、水酸基、炭素数１から６個のアルコキシ、カルボキシ、炭素数２から７個のアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルなどを有していてもよい。置換されたアルキルの具体例としては、例えば、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ジメチルカルバモイルメチルなどがあげられ、特にヒドロキシメチルが好ましい。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「置換されていてもよいアルコキシ」とは、炭素数１から６個、好ましくは炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであり、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられ、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシが好ましい。当該アルコキシは、置換基として、炭素数１から６個のアルキルにより置換されていてもよいアミノ、水酸基、炭素数１から６個のアルコキシなどを有していてもよい。置換されたアルコキシの具体例としては、例えば、アミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシなどがあげられ、メトキシエトキシが好ましい。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、炭素数１から６個のアルキル、炭素数１から６個のアシル（例えば、アルカノイル、アルキルチオカルボニル、アルキルスルホニル）、炭素数２から７個のアルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノなどがあげられ、特にアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノが好ましい。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」とは、例えば、炭素数２から７個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニルであり、具体的にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどがあげられる。当該アルコキシカルボニルは、置換基として、水酸基、炭素数１から６個のアルコキシ、置換されていてもよいアミノなどを有していてもよい。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、置換されていてもよい炭素数１から６個のアルキルなどがあげられ、当該アルキルは炭素数１から６個のアルキルもしくは炭素数１から６個のアシルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、または炭素数１から６個のアルコキシにより置換されていてもよい。当該カルバモイルの具体例としては、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルなどがあげられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルが好ましい。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「置換されていてもよい飽和異項環基置換カルボニル」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１から４個、好ましくは１ないし２個含有する５〜７員であって、置換基を有していてもよい飽和環が置換したカルボニルを意味し、具体的には、イミダゾリジニルカルボニル、ピラゾリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ホモピペラジニルカルボニル、ホモピペリジルカルボニル、ホモピペリジノカルボニル、ピロリジニルカルボニルなどがあげられ、好ましくは、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、ホモピペリジノカルボニル、ホモピペラジニルカルボニルがあげられる。当該飽和異項環基はオキソなどで置換されていてもよい。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「置換されていてもよい飽和異項環基」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１から４個、好ましくは１ないし２個含有する５〜７員であって、置換基を有していてもよい飽和環を意味し、当該環は縮合環を形成してもよい。具体的には、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、ピロリジニルなどがあげられ、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニルがあげられる。当該飽和異項環基の置換基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい飽和異項環基、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい不飽和異項環基、オキソなどがあげられ、これら置換基はＹにおける「置換されていてもよい飽和異項環基」の置換基と同義である。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「アリール」とは、例えば、炭素数６〜１４個の芳香族炭化水素があげられ、具体的にはフェニル、ナフチルなどがあげられる。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおける「置換されていてもよい不飽和異項環基」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１〜４個、好ましくは１ないし２個含有する５〜７員であって、置換基を有していてもよい不飽和環を意味し、具体的には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルなどがあげられる。当該不飽和異項環基は、置換基として、モノまたはジ置換されていてもよいアミノ（当該置換基としては炭素数１〜４個のアルキルまたは炭素数１〜４個のアルカノイルなど）、置換されていてもよいアルキル（当該置換基としては炭素数１〜４個のアルキルもしくは炭素数１〜４個のアルカノイルなどによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノなど）などを有していてもよい。

Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂにおいて好ましい置換基は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよい飽和異項環基置換カルボニルであり、なかでも水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、モルホリノカルボニルまたはピロリジニルカルボニルが好ましい。

環Ｘは、

があげられ、このうち、（ａ）〜（ｆ）、（ｋ）および（ｌ）が好ましく、特に（ａ）、（ｂ）および（ｋ）が好ましい。とりわけ、以下の基が好ましい。

Ｒ^３における「アルキル」とは、例えば、炭素数１から６個、好ましくは炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。なお、Ｒ^３は特に水素が好ましい。

Ｒ^４における「アルキル」とは、例えば、炭素数１から６個、好ましくは炭素数１から４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。なお、Ｒ^４は特に水素が好ましい。

なお、本明細書において「飽和異項環基」とは、少なくとも１個以上の窒素原子を含有する５〜７員の置換されていてもよい飽和異項環基が好ましく、窒素原子に結合手を有する１価基の当該飽和異項環基が特に好ましい。

また、環

は、

が好ましい。

本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどのアミン類との塩、あるいはリジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。

本発明の化合物（Ｉ）は４級塩も包含され、分子内塩、水和物、溶媒和物なども包含される。

また、本発明の化合物（Ｉ）に不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在するが、本発明化合物（Ｉ）は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。さらに、本発明化合物（Ｉ）に二重結合あるいは環上に２つ以上の置換基を持ったシクロアルキレン基を有する場合は、シス体、トランス体、メソ体が存在し、本発明化合物（Ｉ）にカルボニルなどの不飽和結合を有する場合は互変異性体として存在し、本発明化合物（Ｉ）は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。

また、本発明の化合物（Ｉ）には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、化合物（Ｉ）におけるアミノ、カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。

本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
方法１：化合物（Ｉ）は、以下の方法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を縮合反応に付すことにより製造することができる。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応は、縮合剤を用いて通常の縮合反応に付すか、あるいは化合物（ＩＩＩ）を反応性誘導体（酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等）に変換した後、化合物（ＩＩ）と反応させることにより製造することができる。
（１）化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を通常の縮合反応に付す場合、適当な溶媒中で実施することができる。縮合反応に用いる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等があげられ、とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩が好ましい。
本反応の反応温度は通常０℃から１００℃であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の温度を適宜選択することができる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の時間を適宜選択することができる。
（２）化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体を用いる場合、常法により、化合物（ＩＩＩ）をハロゲン化剤（塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロリド等）を用いて酸ハライドに変換するか、またはクロロ炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等）、酸クロリド（２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド等）を用いて混合酸無水物に変換するか、あるいは、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはｐ−ニトロフェノール等の活性エステル、または低級アルコールエステル（メチルエステル、エチルエステル等）に変換した後、適当な溶媒中または無溶媒で必要に応じて脱酸剤の存在下で化合物（ＩＩ）と縮合反応に付すことができる。
上記縮合反応では、酸ハライドに変換する方法が好ましい。
なお、酸ハライドに変換する方法では、ジメチルホルムアミドなどを触媒として添加することにより反応を加速させることができる。
また、上記縮合反応では、４−ジメチルアミノピリジンなどを添加することにより、縮合反応を進行させる、あるいは加速させることができる。
必要に応じて使用される脱酸剤としては、無機塩基又は有機塩基などを用いることができる。無機塩基としては、例えば、炭酸アルカリ金属類（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属類（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、水酸化アルカリ金属類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）などをあげることができ、有機塩基としては、例えば、鎖状アルキル三級アミン類（トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、環状三級アミン類（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）、芳香族三級アミン類（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン）、ピリジン、ルチジン、コリジンなどがあげられる。とりわけ、本反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが好ましい。なお、本反応で脱酸剤を使用する場合、脱酸剤を溶媒として使用することもできる。
本反応の反応温度は通常−２０℃から溶媒の還流温度であり、必要に応じて、これ以下の温度を適宜選択することができる。反応時間は通常３０分から２４時間であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の時間を適宜選択することができる。
上記縮合反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、エステル系溶媒（酢酸エチル等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル等）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジン、水などがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジンが好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよびこれらの混合溶媒がより好ましい。

方法２：化合物（Ｉ）において、Ｙが基−Ｎ（Ｇ）Ｒ^５、−ＮＨＲ^５、または−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２Ｒ^６により置換されたシクロアルキルである化合物（Ｉ−ａ）、化合物（Ｉ−ｂ）または化合物（Ｉ−ｃ）は、以下の方法により製造することができる。

（式中、Ｙ^１はシクロアルキレンを、Ｒ^５は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたは不飽和異項環基を、Ｒ^６は置換されていてもよいアルキルまたは不飽和異項環基を、Ｇは第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ−ａ）を縮合して化合物（Ｉ−ａ）とした後、アミノ保護基を除去することにより、化合物（Ｉ−ｂ）を製造することができる。さらに、化合物（Ｉ−ｂ）をアルデヒド化合物Ｒ^６ＣＨＯを用いて還元的アルキル化反応に付すことにより化合物（Ｉ−ｃ）を製造することができる。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ−ａ）との縮合反応は、方法１と同様の条件により行うことができる。
化合物（Ｉ−ａ）の脱保護は、有機合成化学の分野における公知の方法により行うことができ、例えば、化合物（Ｉ−a）においてＧが第３級ブトキシカルボニルの場合は、適当な溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールなど）中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）と処理することにより化合物（Ｉ−ｂ）を製造することができる。
化合物（Ｉ−ｂ）の還元的アルキル化反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下で、アルデヒド化合物Ｒ^６ＣＨＯと反応させることにより行うことができる。
還元的アルキル化反応に用いられる還元剤としては、アミド結合などに影響を及ぼさない還元剤であればいかなるものでもよく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属還元試薬があげられる。
還元的アルキル化反応に用いられる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール等）、水等があげられ、必要に応じて、これら２以上の溶媒の混合物であってもよい。なかでも、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール等が好ましい。
還元的アルキル化反応の反応温度は、通常−１０℃から溶媒の還流温度であり、とりわけ、氷冷下から室温が好ましい。また、反応時間は、通常３０分から２４時間であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
また、上記還元剤に代えて、本反応は金属触媒（パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）存在下で水素を用いた接触還元反応により行うことができる。
本反応に用いられる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、エステル系溶媒（酢酸エチル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール等）、水等があげられ、必要に応じて、これら２以上の溶媒の混合物であってもよい。なかでも、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールが好ましい。
本反応の反応温度は、通常−１０℃から溶媒の還流温度であり、とりわけ、氷冷下から室温が好ましい。本反応の反応時間は通常３０分から２４時間であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
なお、還元的アルキル化反応は、反応を円滑に進行させるため、酢酸等の有機酸あるいは塩酸等の鉱酸を添加してもよい。

方法３：化合物（Ｉ）は、以下の方法によっても製造することができる。

（式中、Ｒは水素、炭素数１〜４個のアルキルまたはカルボキシの保護基を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を縮合反応に付すことにより製造することができる。
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との縮合反応は、無溶媒中加熱するか、または適当な溶媒中、化合物（Ｖ）をトリ低級アルキルアルミニウム（トリメチルアルミニウムなど）またはジエチルジヒドロアルミニウムナトリウムなどを用いて対応するアルミニウムアミド化合物とした後、化合物（ＩＶ）と反応させることにより実施することができる。
溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、炭化水素系溶媒（ヘキサン等）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジンまたはこれらの混合溶媒があげられ、とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサンが好ましい。
本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜溶媒の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。反応時間は、用いる溶媒により異なるが、通常１〜１２時間であり、好ましくは２〜８時間である。

方法４：化合物（ＩＩ）において、Ｒ^４が水素であり、環

が

（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物、すなわち、式（ＩＩ−ａ）

（式中、環

は

を示し、他の記号は前記と同義である。）
により表される化合物は、以下の方法により製造することができる。

（式中、Ｈａｌは塩素、臭素などのハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
（１）化合物（ＶＩ−ａ）のＯ−アルキル化反応は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。
Ｏ−アルキル化反応で用いる塩基としては、例えば、無機塩基、有機塩基などをあげることができる。無機塩基としては、炭酸アルカリ金属類（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属類（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、水酸化アルカリ金属類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、水素化アルカリ金属類（水素化ナトリウム類）などをあげることができる。Ｏ−アルキル化反応では、塩基とともにハロゲン化物（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウムなど）、好ましくはヨウ化物（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウムなど）を使用して行う。
有機塩基としては、鎖状アルキル三級アミン類（トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、環状三級アミン類（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）、芳香族三級アミン類（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等）、ピリジン、ルチジン、コリジンなどをあげることができる。また、アルコキシアルカリ金属類（ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等）などの塩基も用いることができる。本反応では、とりわけ、炭酸アルカリ金属類を用いることが好ましい。なお、本反応においては、上記塩基を溶媒として用いることもできる。
Ｏ−アルキル化反応で用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル等）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジンなどがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、ケトン系溶媒、アミド系溶媒が好ましい。
本反応の反応温度は、通常氷冷下から溶媒の還流温度である。本反応の反応時間は通常３０分から２４時間であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の時間を適宜選択することができる。
（２）化合物（ＶＩＩＩ−ａ）の環化反応は、必要に応じて適当な溶媒中、塩基と処理することにより行うことができる。
環化反応に用いられる塩基としては、上記Ｏ−アルキル化反応で用いる塩基と同様の塩基を使用することができ、とりわけ、炭酸アルカリ金属類、ｔ−ブトキシカリウム、環状三級アミン類が好ましい。
環化反応で溶媒が用いられる場合、溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジンなどがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。なかでも、ケトン系溶媒、アミド系溶媒、アルコール系溶媒が好ましく、とりわけ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ブタノールが好ましい。
本反応の反応温度は、通常氷冷下から溶媒の還流温度である。環化反応の反応時間は通常３０分から２４時間であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の時間を選択することもできる。

方法５：化合物（ＩＩ）において、Ｒ^４が水素であり、環

が

（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される化合物、すなわち、式（ＩＩ−ｂ）

（式中、環

は

（式中、各記号は前記と同義である。）
（１）化合物（ＶＩ−ｂ）と化合物（ＶＩＩ−ｂ）との反応は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。本反応で用いる塩基としては、炭酸アルカリ金属類（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水素化アルカリ金属類（水素化ナトリウム等）、アルコキシアルカリ金属類（ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）が好ましく、とりわけ水素化ナトリウムが好ましい。用いる溶媒としては、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）が好ましく、とりわけＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が好ましい。
（２）化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）の環化反応は、方法３の環化反応と同様の条件で行うことができる。

方法６：化合物（ＩＶ）は、以下の方法で製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＸ）と化合物（ＩＩＩ）を縮合反応に付すことにより製造することができる。本縮合反応は、方法１と同様の条件で実施することができる。

方法７：化合物（ＩＸ）において、Ｒ^４が水素の化合物（ＩＸ−ａ）は、以下の方法で製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＶＩ−ａ）を化合物（ＶＩＩ−ｃ）と塩基の存在下でＯ−アルキル化反応に付して化合物（ＶＩＩＩ−ｃ）とした後、環化させることにより化合物（ＩＸ−ａ）を製造することができる。本Ｏ−アルキル化反応および環化反応は方法４と同様の条件で実施することができる。

方法８：化合物（ＶＩＩ−ａ）は、以下の方法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＶＩＩ−ａ）は、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）を縮合剤を用いて通常の縮合反応に付すか、あるいは化合物（Ｘ）を反応性誘導体（酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等）に変換した後、化合物（ＸＩ）と反応させることにより製造することができる。
本反応は、方法１と同様の条件により行うことができ、特に、化合物（Ｘ）の反応性誘導体（酸ハライド）を用いて行うことが好ましい。

方法９：化合物（ＶＩＩ−ｂ）は、以下の方法により製造することができる。

（式中、Ａｃはアセチルを示し、他の記号は前記と同義である。）
ハライドを水酸基に変換する一般的な方法に準じて、適当な溶媒中で化合物（ＶＩＩ−ａ）と酢酸ナトリウムを反応させ、得られた化合物（ＸＩＩ）を加溶媒分解あるいは加水分解することにより化合物（ＶＩＩ−ｂ）を製造することができる。
本反応に用いられる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）を用いることが好ましい。
本反応の反応温度は通常０℃〜１００℃であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の温度を適宜選択することができる。本反応の反応時間は通常３０分から２４時間であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の時間を適宜選択することができる。
化合物（ＶＩＩ−ｂ）は化合物（ＸＩＩ）をアルコール（メタノール、エタノールなど）、水などの溶媒中で無機塩基等と処理するか、もしくは不活性溶媒中でアルコキシアルカリ金属類または無機塩基と処理することにより製造することができる。
本反応に用いられる無機塩基としては、炭酸アルカリ金属類（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）などがあげられ、とりわけ、炭酸アルカリ金属類が好ましい。
本反応に用いられるアルコキシアルカリ金属類としては、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどがあげられる。
本反応に用いられる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等）、水、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）などがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。なかでも、メタノール、水が好ましい。

方法１０：化合物（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ^５が水素の化合物は、以下の方法により製造することができる。

（式中、Ｒａはメチルなどのアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（ＸＩＩ）を適当な溶媒中、塩基の存在下、必要に応じて活性化剤の存在下でアジ化剤と処理してクルチウス（Curtius）転位反応に付すことにより化合物（ＸＩＩＩ）とした後、アルコールと処理することにより化合物（ＸＩＩＩ−ｂ）とし、加水分解することにより化合物（ＸＩＩＩ−ａ）を製造することができる。
クルチウス転位反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがあげられる。
クルチウス転位反応に必要に応じて用いられる活性化剤としては、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸フェニルなどがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられるアジ化剤としてはアジ化ナトリウム、ジフェニルリン酸アジドなどがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、第３級ブチルアルコール、などがあげられる。なお、第３級ブチルアルコールを溶媒として使用する場合は、必ずしも下記のアルコール処理を行う必要はなく、上記処理のみで化合物（ＸＩＩＩ−ｂ）を得ることができる。
クルチウス転位反応の反応温度は通常−２０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
クルチウス転位反応の反応時間は、通常３０分から１０時間の範囲であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物（ＸＩＩＩ−ｂ）への反応に用いられるアルコールとしては、例えば、フェニルを有していてもよい炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコールであり、具体的には、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、ベンジルアルコールなどがあげられる。
化合物（ＸＩＩＩ−ｂ）への反応の反応温度は通常−２０℃〜溶媒の還流温度であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
化合物（ＸＩＩＩ−ｂ）への反応の反応時間は、通常３０分から２４時間の範囲であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
本方法で得られた化合物（ＸＩＩＩ−ｂ）を有機合成化学の分野で通常用いられる公知の加水分解反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＩ−ａ）へ誘導することができる。

方法１１：
本発明化合物において、アミノ基を有する場合、有機合成化学の分野における公知の方法により、Ｎ−アルキル化またはＮ−アシル化をすることができる。本発明化合物において、カルバモイル基、アミド基を有する場合、有機合成化学の分野における公知の方法により、Ｎ−アルキル化することができる。本発明化合物において、カルボキシル基を有する場合、有機合成化学の分野における公知の方法により、エステル化、アミド化することができる。また、本発明化合物において、エステル、アミドを有する場合、有機合成化学の分野における公知の方法により、加水分解または還元することにより対応するカルボン酸化合物、アルコール化合物またはアミン化合物に変換することができる。
本発明化合物において、アリールあるいは不飽和異項環上にハロゲンを有する場合、パラジウムあるいはニッケル触媒を用いたカップリング反応などの有機合成化学の分野における公知の方法により、対応するアリール、不飽和異項環基、置換されていてもよいアミノ基またはアルコキシ基に変換することができる。
また、上記と同様のカップリング反応を一酸化炭素雰囲気下で行うことにより、アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいカルバモイル基に変換することができる。

このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモットなど）に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うっ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患（糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、アテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防または治療に有用である。
また、本発明化合物は、優れたＦＸａ阻害作用を有すると同時に、毒性が軽減され、既存抗凝固薬の副作用（出血など）がほとんどみられない特徴を有する。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

以下、本発明を実験例、調製例および参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実験例１：活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用
２００ｍＭ塩化ナトリウムおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含む１００ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．４）に発色基質Ｓ−２２２２を０．６２５ｍＭ（終濃度０．５ｍＭ）となる様に溶解した基質溶液２００μｌに、１０％ジメチルスルホキシドを含む緩衝液に溶解した被検化合物溶液２５μｌを添加した。対照群には被検化合物溶液の代わりに１０％ジメチルスルホキシドを含む緩衝液２５μｌを添加した。３７℃で３分間予備加温後、緩衝液に溶解した０．５Ｕ／ｍｌのヒトＦＸａ（Enzyme Research Laboratories, Inc.）を２５μｌ添加（終濃度０．０５Ｕ／ｍｌ）し、反応を開始した。３７℃での５分間の反応下、４０５ｎｍの吸光度を９６ウェルマイクロプレートリーダー（Spectra MAX250, Molecular Devices）にて持続的に測定し、吸光度の増加をＦＸａ活性の指標とした。被験化合物のＦＸａ阻害活性を評価するために、対照群に対して被検化合物がＦＸａ活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０値）を解析ソフト（GraphPad Prism, GraphPad Software, Inc.）を用いて算出した。その結果を表１に示す。

本発明化合物またはその薬理学的に許容しうる塩は、１μＭ以下の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を示し、なかでも本発明の好ましい化合物は、２０ｎＭ以下の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を示すことから、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示すことが判明した。

実験例２：抗血栓作用
＜ラット静脈血栓モデルにおける抗血栓作用＞
静脈血栓モデルの被験動物として７週齢の雄性Wistar系ラット（日本チャールズリバー）を用いて、Eur. J. Pharmacol., 330, 151 (1997)に準じて血流のうっ滞と過凝固状態の組み合わせによって、腹部下行大静脈内に血栓を惹起した。被検化合物は０．１％Nikkol HCO-60（日光ケミカルズ）水溶液に溶解もしくは懸濁し、経口胃ゾンデを用いて経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）した。対照群には被検化合物の代わりに０．１％Nikkol HCO-60水溶液のみを同様に投与した。被検化合物投与後、被検化合物の血中濃度がピークに達する時点から血栓形成惹起を開始し、１５分後に形成された血栓を取り出し、その乾燥重量を秤量した。抗血栓作用は以下の式によって算出した。
血栓重量減少率（％）＝｛１−被検化合物群の血栓重量／対照群の血栓重量｝×100
また、血栓重量を５０％減少させる用量としてＥＤ_５０値を解析ソフト（GraphPad Prism, GraphPad Software, Inc.）を用いて算出した。その結果を表２に示す。

調製例１：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例２で得られたトランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸２２．０ｇを塩化チオニル１５０ｍｌに溶解し、室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルム５００ｍｌに懸濁し、氷冷下、参考例２４で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキアミド２０．０ｇを少しずつ加えた。続いて、ピリジン５６ｍｌを滴下した後、反応液を室温に戻し、１５時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１に続き、クロロホルム）にて精製した。得られた残渣を加温下で酢酸エチルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物３２．２ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
また、表題化合物をメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸および塩酸と常法にて処理することにより、対応する表題化合物の塩を得た。
・メタンスルホン酸塩
：ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
・２メタンスルホン酸塩
：ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
・ベンゼンスルホン酸塩
：ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
・２ベンゼンスルホン酸塩
：ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
・硫酸塩：ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
・塩酸塩：ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例２：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例４で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸１１８ｍｇを塩化チオニル３ｍｌに溶解し、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルム５ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例２４で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキアミド１００ｍｇを加えた。続いて、ピリジン２８０μｌを加え、反応液を室温に戻し、１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルに続き、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１２０ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４９８／５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例３〜７８
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を調製例２と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

調製例７９：２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸

調製例３９で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル９．４０ｇをテトラヒドロフラン１３５ｍｌに懸濁し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液３４ｍｌを加えた後、室温に戻し３時間攪拌した。反応液に氷冷下２規定塩酸１７ｍｌを注ぎ、反応液を減圧下濃縮した。残渣を水に懸濁後、濾取した。得られた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物７．８３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５４０／５４２［Ｍ−Ｈ］⁻。

調製例８０〜８４
対応する原料化合物を調製例７９と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

調製例８５：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例７９で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、モルホリン３２μｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５０ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド７１ｍｇを順次加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁後、固体を濾取し、表題化合物１０９ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：６１１／６１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例８６〜９３
対応する原料化合物を調製例８５と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

調製例９４：［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル

調製例７９で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸６．８０ｇをｔ−ブタノール３００ｍｌに懸濁し、室温にてトリエチルアミン３．４８ｍｌとジフェニルリン酸アジド５．３９ｍｌを加え、１００℃にて１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１に続き、２０／１）にて精製し、表題化合物５．６４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：６１３／６１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例９５〜９９
対応する原料化合物を調製例９４と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

調製例１００：５−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド・塩酸塩

調製例９４で得られた［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル５．５５ｇをメタノール２０ｍｌに懸濁し、氷冷下、４規定塩化水素−ジオキサン溶液５０ｍｌを加え、室温にて８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物４．６７ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１０１：５−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例９６で得られた（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル２８０ｍｇをジオキサン３ｍｌに懸濁し、氷冷下、４規定塩化水素−ジオキサン溶液３ｍｌを加えた。反応液を室温に戻し、メタノール２ｍｌを加え、８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、塩酸塩として表題化合物２６６ｍｇを得た。得られた塩酸塩をクロロホルムに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出する固体を濾取し、表題化合物８８ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１０２〜１０５
対応する原料化合物を調製例１００、あるいは調製例１０１と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

調製例１０６：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例１０１で得られる５−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド１１０ｍｇをピリジン３ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル４６μｌを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製した後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物７６ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５９１／５９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１０７−１１４
対応する原料化合物を調製例１０６と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

調製例１１５：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例３９で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル３００ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに懸濁し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム２４ｍｇを加えた後、室温にて２０時間攪拌した。反応液に氷冷下１０％塩酸を注ぎ、室温にて１５分間攪拌した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応液をアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルに続き、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）にて精製し、得られる固体をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁後、濾取し、表題化合物８０ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５２８／５３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１１６、１１７
対応する原料化合物を調製例１１５と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

調製例１１８：（トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル

参考例１２で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸１．３０ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、ピリジン２．８０ｍｌを加えた。氷冷下、塩化チオニル０．３８ｍｌを滴下後、室温にて５時間攪拌した。得られた反応液に氷冷下、参考例２４で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド１．００ｇおよびピリジン７．２０ｍｌを順次加えた後、反応液を室温に戻し、３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムにて抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物１．７１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５２８／５３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１１９：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド・３塩酸塩

調製例１１８で得られた（トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル１．５５ｇをジオキサン１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液２０ｍｌを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物１．４９ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１２０：｛３−［（トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル

調製例１１９で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド・３塩酸塩３００ｍｇをクロロホルム７ｍｌに懸濁した。文献（Synthesis, 1994, 37）記載の方法で３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセタールから２工程で得られる３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパナール２０８ｍｇおよびトリエチルアミン３３４μｌを氷冷下で加え、数分間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９０ｍｇを加え、反応液を室温に戻し、２時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルに続き、酢酸エチル／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物２９１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５８５／５８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１２１：３−［（｛トランス−４−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例１２０で得られた｛３−［（トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）（メチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル２６５ｍｇをジオキサン３ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液６ｍｌを加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をジエチルエーテルに懸濁し、析出物を濾取した。得られた固体をクロロホルムに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物２０６ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４８５／４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１２２：３−［（｛トランス−４−［［３−（アセチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例１２１で得られた３−［（｛トランス−４−［（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド１１３ｍｇおよびトリエチルアミン６５μｌをクロロホルム５ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化アセチル２５μｌを加え、室温に戻して１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルに続き、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）にて精製した。得られた固体をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、濾取し、表題化合物９０ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１２３：６−（アセチル）アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例１０３で得られた６−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド５６ｍｇを調製例１２２と同様の方法で処理することにより、表題化合物３９ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５５５／５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１２４：４−（トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

参考例７１で得られたトランス−４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸３７０ｍｇおよび参考例２４で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキアミド３２７ｍｇを調製例１１８と同様の方法で処理することにより、表題化合物１５１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５９７／５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１２５：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例１２４で得られた４−（トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル２２０ｍｇを調製例１２１と同様の方法で処理することにより、表題化合物１６５ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１２６：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例１２５で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド６０ｍｇおよび３５％ホルムアルデヒド水溶液１９μｌを調製例１２０と同様の方法で処理することにより、表題化合物４６ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１２７：３−（｛［トランス−４−（４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例１２５で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド５０ｍｇおよび塩化アセチル９μｌを調製例１２２と同様の方法で処理することにより、表題化合物４１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１２８〜１３８
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を調製例２と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例１３９：２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタノイル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸

調製例１３８で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタノイル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル１１５ｍｇを調製例７９と同様の方法で処理することにより、表題化合物９４ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５１４／５１６［Ｍ−Ｈ］⁻。

調製例１４０：Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^５−（メトキシエチル）−Ｎ^５−メチル−３−｛［５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタノイル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド

調製例１３９で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタノイル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸８２ｍｇおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン２８ｍｇを調製例８５と同様の方法で処理することにより、表題化合物７０ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５８７／５８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１４１：Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

２−アミノ−５−メチルピリジン８１ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、氷冷下、０．９８Mトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液７６３μｌを加えた後、反応液を氷冷下１０分間、さらに室温にて０．５時間攪拌した。得られた反応液に、参考例７９で得られた３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル１５０ｍｇを加えた後、室温で２時間、さらに５０℃加温下で５時間攪拌した。氷冷下、反応液に１０％塩酸３ｍｌを加え、室温で０．５時間攪拌した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応液を中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルに続き、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１１０ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１４２〜１４５
対応するエステルとアミノ化合物を調製例１４１と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例１４６〜１４９
対応するカルボン酸とアミノ化合物を調製例１あるいは調製例２と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例１５０、１５１
対応するエステルを調製例７９と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例１５２、１５３
対応するカルボン酸とアミノ化合物を調製例８５と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例１５４：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例８８で得た３−アミノ−N−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド８２ｍｇと参考例１０で得たトランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩１０６ｍｇを用いて調製例２と同様の方法で処理することにより、表題化合物３９ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４９８／５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例１５５、１５６
調製例８１で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸と対応するアミノ化合物とを調製例８５と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

調製例１５７〜１８５
参考例で得られた対応するアミノ化合物とカルボン酸とを調製例２と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

調製例１８６〜１９２
対応するエステルとアミノ化合物を調製例１４１と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例１９３〜２０２
参考例２４、８７、９０および９１で得られた対応するアミノ化合物とカルボン酸を調製例２と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例２０３、２０４
参考例７９のエステルとアミノ化合物を調製例１４１と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例２０５：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

調製例２０４で得られたＮ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド５０ｍｇをエタノール３ｍｌに懸濁し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１０４ｍｇを加え、室温で１５時間攪拌後、さらに５０℃で５時間、７０℃で７時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを注ぎ、室温にて激しく攪拌した。有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム続き、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物３２ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：５１２／５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

調製例２０６〜２０８
参考例１２５のアミン化合物を対応するカルボン酸と調製例２と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例２０９〜２１１
調製例２０６〜２０８の化合物を調製例７９と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例２１２〜２１４
調製例２０９〜２１１の化合物を調製例８５と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

調製例２１５〜３５５
上記調製例と同様にして、以下の化合物を得ることができる。

参考例１：トランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル

（１）−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍｌに塩化チオニル２５４ｍｌを約１時間かけて滴下した。終了後、室温にて０．５時間攪拌した後、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇをテトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解し、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３．５時間攪拌した後、ｎ−ヘキサン１５００ｍｌを注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体を氷冷下、濃塩酸５０ｍｌ、水４５０ｍｌ、およびクロロホルム１０００ｍｌの混合溶液に加え、室温にて２０分間攪拌後、クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１０６．０ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］⁻。
（３）上記（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１００．０ｇをｔ−ブタノール１０００ｍｌに溶解し、ジフェニルリン酸アジド１５５ｇおよびトリエチルアミン７８．６ｍｌを加えた後、約６０℃で１時間加熱し、さらに１７時間加熱環流した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール２５０ｍｌに溶解し水７５０ｍｌを加えた後、氷冷下攪拌した。０．５時間後、析出物を濾取し、水−メタノール（３：１）１０００ｍｌおよびｎ−ヘキサンにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１１７．０ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２：トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例１で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２３４．０ｇをジオキサン５００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン５００ｍｌを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１２１．９ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩４５．３１ｇをジクロロメタン１０００ｍｌに懸濁し、氷冷下、４−クロロブチリルクロリド３１．５ｍｌを加え、続いて、トリエチルアミン８１．５ｍｌのジクロロメタン８０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよび５％塩酸を注ぎ、有機層を分取後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、トランス−４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル３８．８１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２６２／２６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）６０％油性水素化ナトリウム９．６０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５００ｍｌに懸濁し、氷冷下、上記（２）で得られたトランス−４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル５２．３２ｇを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し２４時間攪拌後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製した後、残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。結晶を濾取後、乾燥し、トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３９．２０ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られたトランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３９．１５ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液１７４ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸を注ぎ反応液をｐＨ１〜２とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物３５．９４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１０［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例３：トランス−４−［アセチル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例１で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル３０．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム５．６０ｇを加えた。同冷却下、０．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル１４．５ｍｌおよびメタノール０．１５ｍｌを順次加え、反応液を室温に戻し４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に続き、７／１）にて精製し、トランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２６．３３ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２６．３２ｇをジオキサン１００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１００ｍｌを加えた。反応液を室温にて４時間攪拌した後、ジイソプロピルエーテル５００ｍｌを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１９．０１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られたトランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１８．９３ｇをジクロロメタン４００ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化アセチル８．４２ｍｌを加え、続いて、トリエチルアミン３８．１ｍｌのジクロロメタン４０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、反応液に５％塩酸を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−［アセチル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１９．０５ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られたトランス−４−［アセチル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１９．００ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸を注ぎ反応液をｐＨ１〜２とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物１６．３１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１９８［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例４：トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸

（１）６０％油性水素化ナトリウム６．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ｍｌに懸濁し、氷冷下、２−（ベンジルオキシ）エタノール１２．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下した。室温で１５分間撹拌した後、反応液を氷冷し、クロロ酢酸８．１３ｇを少しずつ加え、室温で１１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］酢酸１８．２４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２０９［Ｍ−Ｈ］⁻。
（２）上記（１）で得られた［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］酢酸６．５１ｇ、参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５．２７ｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド７．１０ｇとトリエチルアミン４．５０ｍｌを順次加え、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（｛［２−（２−ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル８．２４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られたトランス−４−（｛［２−（２−ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル５．０９ｇを酢酸１５０ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素１．０１ｇを加え、常圧水素雰囲気下に室温で２．４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−４−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３．３２ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られたトランス−４−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル１．３７ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン８９０μｌを加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホニル４５０μｌを滴下した。反応液を氷冷下３時間撹拌した後、水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−４−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１．８３ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（５）上記（４）で得られたトランス−４−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１．０８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム１３５ｍｇを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、水と過剰の食塩を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル７１５ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（６）上記（５）で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル５００ｍｇを参考例２（４）と同様の方法で処理することにより、表題化合物３２２ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２２６［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例５：トランス−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５．００ｇをクロロホルム６０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１１ｍｌを加え、続いてクロロギ酸２−クロロエチル３．３ｍｌのクロロホルム１０ｍｌ溶液を滴下した。室温にて２．５時間撹拌後、反応液に５％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥して、トランス−４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル５．１１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２６４／２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３．７０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム６３０ｍｇを加え、室温で１６．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１．８３ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られたトランス−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１．８４ｇを参考例２（４）と同様の方法で処理することにより、表題化合物１．７５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１２［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例６：５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ペンタン酸

（１）５−アミノ吉草酸７．３５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル４．９ｍｌを滴下後、反応液を室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩９．９３ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩１．６８ｇをクロロホルム２０ｍｌに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン２．５４ｇを加えた後、４−クロロブチリルクロリド１．５５ｇを滴下した。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、５−［（４−クロロブタノイル）アミノ］ペンタン酸メチル２．３４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２３６／２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた５−［（４−クロロブタノイル）アミノ］ペンタン酸メチル２．３３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム０．４７ｇを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し２０時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ペンタン酸メチル２．１５ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られた５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ペンタン酸メチル１．００ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し１８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、２規定塩酸５．０ｍｌを加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物０．９０ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１８４［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例７：５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタン酸

（１）参考例６（１）で得られた５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩３．３５ｇ、参考例４（１）で得られた［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］酢酸４．６３ｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．７８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド５．３７ｇおよびトリエチルアミン３．３５ｍｌを順次加え、室温で２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、５−（｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）ペンタン酸メチル５．５６ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた５−（｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）ペンタン酸メチル５．５４ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素０．５ｇを加え、常圧水素雰囲気下に室温で４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、５−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝ペンタン酸メチル３．７６ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた５−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝ペンタン酸メチル１．１７ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．８４ｍｌを加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホニル０．４３ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し１時間撹拌した後、氷水を注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、５−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］ペンタン酸メチル１．５１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られた５−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］ペンタン酸メチル１．４８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２２ｍｌに溶解し、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム０．２０ｇを加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に氷水を注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタン酸メチル０．９３ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（５）上記（４）で得られた５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタン酸メチル５００ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム（０．４０ｇ）水溶液２ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、２規定塩酸で中和した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物０．３５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２００［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例８：トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩

（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩９３．０ｇをメタノール１０００ｍｌに溶解し、３５％ホルムアルデヒド水溶液９５．４ｍｌ、酢酸ナトリウム３９．４ｇおよび１０％パラジウム−炭素１０ｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて３．５時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣に２０％炭酸カリウム水溶液５００ｍｌを注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル８７．３ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル２７．６ｇをジオキサン３００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶解し、６規定塩酸５０ｍｌ加え、４時間加熱還流した。６規定塩酸５０ｍｌを追加しさらに１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンにて共沸操作を行った後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物２７．５ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９：トランス−４−[（ジメチルアミノ）メチル]シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩

（１）トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸６．２９ｇをメタノール３２ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化チオニル６ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し一晩攪拌後、反応液を減圧下濃縮乾固し、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩８．６９ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩８．６９ｇをジクロロメタン４００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１１．２ｍｌを加え、室温にて数分攪拌後、氷冷下、３５％ホルムアルデヒド水溶液１５．９ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２５．４３ｇを加えた。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、トランス−４−[（ジメチルアミノ）メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル７．４２ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られたトランス−４−[（ジメチルアミノ）メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル７．４１ｇをジオキサン１４０ｍｌに溶解し、２規定塩酸７０ｍｌを加え、３時間加熱環流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエンにて共沸後、乾燥し、表題化合物８．４５ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０：トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩

（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１０ｇ、１，４−ジヨードブタン１９．２ｇ、炭酸ナトリウム１６．４ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｍｌに懸濁し、７０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１／５）にて精製し、トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンカルボン酸メチル１０．９ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンカルボン酸メチル１０．９ｇのジオキサン１５０ｍｌ溶液に、２規定塩酸８０ｍｌを加え、メタノールを留去しながら１１０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１１．１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１１：トランス−４−モルホリン−４−イルシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩

（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩４７．５ｇ、ビス（２−クロロエチル）エーテル３４．５ｍｌ、炭酸ナトリウム７７．９ｇ、およびヨウ化ナトリウム８８ｇをテトラヒドロフラン１４００ｍｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２８０ｍｌに懸濁し、１８時間還流した。ビス（２−クロロエチル）エーテル２３ｍｌ、ヨウ化ナトリウム２２ｇを反応液に加え、更に６時間還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１／３０に続き、酢酸エチル／へキサン＝１／５、更に1／３）にて精製し、トランス−４−モルホリン−４−イルシクロヘキサンカルボン酸メチル５３．９ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−モルホリン−４−イルシクロヘキサンカルボン酸メチル５３．８ｇのジオキサン７５０ｍｌ溶液に、２規定塩酸４００ｍｌを加え、メタノールを留去しながら１１０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物５４．８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２：トランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸

参考例３（１）で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル４４．７８ｇをメタノール３００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に氷冷下、氷水、酢酸エチルおよび１０％塩酸を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ｎ−ヘキサンを注ぎ、結晶を濾取した。ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物３９．２０ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２５６［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例１３：［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］酢酸・塩酸塩

（１）水酸化カリウム１２．８ｇを水３０ｍｌに溶解した後、ジエチルエーテル４５ｍｌを加えた。得られた混合液に氷冷下、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア５．０７ｇを加え、同冷却下、１０分間攪拌後、有機層を分離し、水酸化カリウムで乾燥することにより、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を得た。
アルゴン雰囲気下、参考例１２で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸３．０ｇをジエチルエーテル４０ｍｌに懸濁し、−１０℃でトリエチルアミン１．８９ｍｌを加え、続いて、クロロぎ酸イソブチル１．７５ｍｌを滴下した。反応液を−１０℃で３０分間攪拌した後、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を−１０℃で滴下し、その後、反応液を室温に戻し１５時間攪拌した。氷冷下、１０％クエン酸水溶液を注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１／３に続き、酢酸エチル／へキサン＝１／２）にて精製し、［トランス−４−（２−ジアゾアセチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチル１．８６ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８５［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（２）アルゴン雰囲気下で遮光した反応容器に上記（１）で得られた［トランス−４−（２−ジアゾアセチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチル１．６２ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、−２５℃に冷却した。安息香酸銀１５３ｍｇのトリエチルアミン２．４ｍｌ溶液を加えた後、反応液を室温に戻し３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、｛トランス−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝酢酸メチル１．２５ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。
（３）上記（２）で得られた｛トランス−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝酢酸メチル１．２３ｇの１，４−ジオキサン８ｍｌ溶液に、４規定塩化水素−ジオキサン溶液８ｍｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、（トランス−４−アミノシクロヘキシル）酢酸メチル・塩酸塩８９８ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られた（トランス−４−アミノシクロヘキシル）酢酸メチル・塩酸塩８９５ｍｇのジクロロメタン３０ｍｌ懸濁液に、氷冷下トリエチルアミン１．２ｍｌを加え攪拌した。そこに氷冷下３５％ホルムアルデヒド水溶液１．７１ｍｌを加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．７４ｇを加えた。反応液を室温に戻し６時間攪拌後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］酢酸メチル７７１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（５）上記（４）で得られた［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］酢酸メチル７６０ｍｇのジオキサン２５ｍｌ溶液に、１規定塩酸１５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物７９５ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４：ピペリジン−４−イル酢酸エチル・塩酸塩

（ピリジン−４−イル）酢酸エチル５０．００ｇを酢酸５００ｍｌに溶解し、酸化白金３．４４ｇを加え、５５ｐｓｉ水素雰囲気下、室温にて２０時間振盪した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジオキサン２００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン４００ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物６１．８０ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１５：（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）酢酸・塩酸塩

（１）参考例１４で得られたピペリジン−４−イル酢酸エチル・塩酸塩１１．１２ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解し、２−ヨードプロパン６．４ｍｌおよび炭酸カリウム２２．２ｇを加え、一晩加熱環流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）酢酸エチル９．８７ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）酢酸エチル９．７７ｇに水３３ｍｌおよび濃塩酸６６ｍｌを加え、２４時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をトルエンにて共沸操作を行った。得られた残渣を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物９．７６ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１６：１−イソプロピルピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩

ピペリジン−４−カルボン酸エチルを参考例１５と同様な方法で処理することにより、表題化合物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１７：１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−カルボン酸

４−クロロピリジン・塩酸塩９．５５ｇおよびトリエチルアミン２６．０ｍｌをエタノール１０ｍｌおよび水３０ｍｌに溶解し、イソニコチン酸エチル１０．００ｇを加えた後、反応液を封管条件下１５０℃にて９６時間加熱した。放冷後、反応液にエタノールを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに懸濁後、析出物を濾取した。水−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶し、表題化合物１０．３４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１８：トランス−４−（４−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５００ｍｇ、トリエチルアミン５４０μｌ、グリコール酸２９５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド７４２ｍｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５２３ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムからメタノール／クロロホルム＝１／２０）にて精製し、トランス−４−（グリコロイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル６０２ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−（グリコロイルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル２８０ｍｇ、パラホルムアルデヒド２８０ｍｇ、パラトルエンスルホン酸一水和物４５ｍｇをトルエン５ｍｌに加え、１００℃で４時間撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝1／1から酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（４−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１９０ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られたトランス−４−（４−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３３０ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液２.９ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、２規定塩酸で溶液を酸性にし、塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物２８８ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１２［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例１９：トランス−４−（４−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１.０ｇ、トリエチルアミン１.１ｍｌ、３０% ３−ヒドロキシプロピオン酸水溶液１.８６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に、氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１.１９ｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８３７ｍｇを加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−［（３−ヒドロキシプロパノイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル５３４ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−［（３−ヒドロキシプロパノイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル５３０ｍｇ、パラホルムアルデヒド５３０ｍｇ、パラトルエンスルホン酸一水和物８５ｍｇをトルエン１０ｍｌに加え、１００℃で４時間撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを注ぎ、不溶物を濾別した。濾液の有機層を分離し、水層は酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（４−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３０６ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られたトランス−４−（４−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３００ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液２.５ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮した後、２規定塩酸で溶液を酸性にし、塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物２５２ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２２６［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例２０：トランス−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩４．０８ｇをクロロホルム５０ｍｌに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン８．８ｍｌを加え、続いて同温にて、３−クロロプロパンスルホニルクロリド３．３５ｍｌのクロロホルム２０ｍｌ溶液を２０分間かけて滴下した。室温にて２時間撹拌した後、反応液に５％塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルアミンに懸濁後、析出物を濾取し、トランス−４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル６．１４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３１５／３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られたトランス−４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３．０８ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、氷冷下カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１．３５ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下した。室温にて３．５時間撹拌後、氷冷下カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド３７０ｍｇを追加し、室温にて一晩撹拌した。反応液を５％塩酸１００ｍｌへ注下し、過剰の食塩で水層を飽和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１．４２ｇ（ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２７９［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋）、および表題化合物０．５６ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２４６［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例２１：２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド

塩化クロロアセチル９５．５ｍｌをジクロロメタン５００ｍｌに溶解し、氷冷下２−アミノ−５−クロロピリジン１２８．６ｇおよびトリエチルアミン１６９ｍｌのジクロロメタン１０００ｍｌ懸濁液を滴下した後、反応液を室温に戻し０．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭で処理した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物１５３．４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２０５／２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２２：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド

（１）参考例２１で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド３０．６８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム２４．５５ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、結晶を濾取した。ｎ−ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、酢酸２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル３０．５８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２２９／２３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた酢酸２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル３０．３６ｇをメタノール１２００ｍｌに懸濁し、氷冷下、炭酸カリウム２２．０ｇを加えた。反応液を室温に戻し０．５時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル１５００ｍｌおよび氷水１０００ｍｌを注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、析出する結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物２２．８５ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１８７／１８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２３：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド

文献（Synthesis 1983, 316）記載の方法で得られた２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン３５．０ｇをアセトン８００ｍｌに溶解し、参考例２１で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド６２．６ｇ、炭酸カリウム６０．０ｇおよびヨウ化ナトリウム４５．８ｇを加え、２時間加熱環流した。放冷後、水および酢酸エチルを注ぎ、不溶物を濾去した後、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物８０．３ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２４：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例２３で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド８０．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム３５．２ｇを加え、１００℃で１０時間撹拌した。放冷後、反応液を約１／３まで減圧下濃縮した後、氷水を注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁した後、濾取した。クロロホルムおよびジエチルエーテルにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物４８．５ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２５：４−クロロニコチノニトリル

（１）ジイソプロピルアミン２０．０ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、氷冷下、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液を滴下した後、同冷却下３０分間攪拌した。続いて、反応液をドライアイス−アセトンにて冷却し、４−クロロピリジン２０．４ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した後、同冷却下２０分間攪拌した。得られた反応液を粉砕ドライアイス中に一度に注いだ後、室温に戻した。反応液を氷冷し、水酸化ナトリウムを加え塩基性とした後、減圧下濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、ジクロロメタンにて洗浄後、水層を氷冷し、濃塩酸にて酸性とした。析出物を濾取後、乾燥し、４−クロロニコチン酸・塩酸塩２１．４ｇを得た。
（２）上記（１）で得られた４−クロロニコチン酸・塩酸塩５００ｍｇを塩化チオニル６ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた後、反応液を１２時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化アンモニウム１５２ｍｇおよびトリエチルアミン１．８ｍｌを加え、同冷却下、２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１から１０／１）にて精製し、４−クロロニコチナミド２１１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１５７／１５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた４−クロロニコチナミド２１０ｍｇを塩化ホスホリル７ｍｌに懸濁後、１００℃にて２時間加熱した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを注ぎ、室温に戻し１時間攪拌した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物１１５ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．４Ｈｚ）。

参考例２６：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（３−シアノピリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド

参考例２２で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド１４２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム６１ｍｇを加えた。反応液を室温に戻し、１５分間攪拌した後、再度氷冷し、参考例２５で得られた４−クロロニコチノニトリル１０５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液を加えた。反応液を室温にて１時間攪拌後、氷冷下、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取後、乾燥し、表題化合物２００ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２７：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例２６で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（３−シアノピリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド１９５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム８６ｍｇを加え、１００℃にて３時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に氷水を注ぎ、析出物を濾取した。水洗後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物１７１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２８：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−シアノピリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド

（１）３−アミノイソニコチン酸エチル５．５５ｇを水７０ｍｌに懸濁し、濃硫酸４．０ｍｌを加えた。反応液を氷冷後、亜硝酸ナトリウム２．７９ｇの水３０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を同冷却下２０分間、続いて、９０℃にて８０分間攪拌した。反応液を水１００ｍｌで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ８〜９とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、３−ヒドロキシイソニコチン酸エチル２．６４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた３−ヒドロキシイソニコチン酸エチル１．６０ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、氷冷下、アンモニアガスを吹き込んだ。反応液にテトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、さらにアンモニアガスを吹き込んだ。反応液を室温に戻し、３時間攪拌後、アンモニアガスの吹込みを止め、室温にてさらに２．５日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、３−ヒドロキシイソニコチナミド１．３５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１３７［Ｍ−Ｈ］⁻。
（３）トリフルオロ酢酸無水物３．１０ｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液に、氷冷下、ピリジン１．２０ｍｌを滴下後、上記（２）で得られた３−ヒドロキシイソニコチナミド６８３ｍｇのジクロロメタン１０ｍｌ懸濁液を少しずつ加えた。反応液を室温に戻し、１３時間攪拌した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ。水層を分取後、減圧下濃縮乾固し、粗体として３−ヒドロキシイソニコチノニトリルを得た。続いて、得られた粗体をアセトン５０ｍｌに懸濁し、参考例２１で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．０８ｇ、炭酸セシウム３．０３ｇおよびヨウ化ナトリウム０．７８ｇを加え、１９時間加熱環流した。放冷後、水、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルを注ぎ、不溶物を濾去した後、有機層を分取した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き１／２）にて精製し、表題化合物８７ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２９：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例２８で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（４−シアノピリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド８２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム３９ｍｇを加え、１００℃にて３時間攪拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、析出物を濾取した。水洗後、乾燥し、表題化合物４７ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３０：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］アセトアミド

参考例２２で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド１８７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナトリウム８０ｍｇを加えた。反応液を１５分間攪拌した後、２−クロロニコチノニトリル１３９ｍｇを加えた。反応液を室温にて１時間攪拌後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を順次注ぎ、析出物を濾取した。水およびジイソプロピルエーテルにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物２１２ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３１：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例３０で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ］アセトアミド２０９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム９２ｍｇを加え、１００℃にて一晩攪拌した。さらに炭酸ナトリウム９０ｍｇを加えた後、１００℃にてさらに一晩攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取した後、クロロホルム−メタノールに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物１１１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３２：３−クロロピラジン−２−カルボニトリル

ピラジン−２−カルボニトリル２６．３６ｇをトルエン１８７ｍｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化スルフリル１３５ｇを滴下した。終了後、反応液を徐々に室温まで戻し、一晩攪拌した。トルエン層を分離し、残存する赤色油状物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ氷冷し、氷水を注いだ後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物１６．５８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

参考例３３：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（３−シアノピラジン−２−イル）オキシ］アセトアミド

参考例２２で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド１．３４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナトリウム５７４ｍｇを加えた。反応液を室温にて１５分間攪拌した後、再度氷冷し、参考例３２で得られた３−クロロピラジン−２−カルボニトリル１．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加えた。反応液を室温にて１時間攪拌後、氷冷下、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物１．９２ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３４：７−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド

参考例３３で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（３−シアノピラジン−２−イル）オキシ］アセトアミド１．９０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム８３４ｍｇを加え、１００℃にて３日間攪拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を注いだ。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物０．３８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３５：５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル１−オキシド

５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル５．３０ｇのジクロロメタン７５ｍｌ懸濁液に、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（＞６５％）１１.０ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾取することにより、表題化合物４．６２ｇを得た。また、母液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムからメタノール／クロロホルム＝１／５）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁後、濾取することにより、表題化合物０．６８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３６：６−シアノ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル

参考例３５で得られた５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル１−オキシド５．１８ｇ、シアン化ナトリウム４．５０ｇ、トリエチルアミン２９．９ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５５ｍｌに加え、クロロトリメチルシラン１９．４ｍｌを２０分間かけて加えた後、８０℃で２８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール１５０ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムからメタノール／クロロホルム＝１／５）にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁後、濾取することにより、表題化合物４．６６ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１７７［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例３７〜４３
対応する原料化合物を参考例３５と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

参考例４４〜５０
対応する原料化合物を参考例３６と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

参考例５１〜５８
対応する原料化合物を参考例２３と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

参考例５９〜６６
対応する原料化合物を参考例２４と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

参考例６７：３−アミノ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸

参考例６３で得られた３−アミノ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル８００ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）４０ｍｌに懸濁し、１規定水酸化ナトリウム水溶液１１．５ｍｌを加え、室温で２日間攪拌した。反応液を１規定塩酸１１．５ｍｌにて中和後、水で希釈した。析出した固体を濾取後、乾燥し、表題化合物６１５ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３３１／３３３［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例６８
対応する原料化合物を参考例６７と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

参考例６９：３−アミノ−Ｎ^２−（５−クロロピリジン−２−イル）−N^５，Ｎ^５−ジメチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，５−ジカルボキサミド

調製例６７で得られた３−アミノ−２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸６０５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、塩酸ジメチルアミン２９７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４９２ｍｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド６９８ｍｇ、およびトリエチルアミン６３４μｌを順次加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を注いだ。析出した固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物６２１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７０
対応する原料化合物を参考例６９と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。

参考例７１：トランス−４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１．２２ｇをジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１．７６ｍｌを加え数分間攪拌した。氷冷下、（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル１．００ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．４６ｇを順次加え、反応液を室温に戻し、１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣２．３３ｇのうち１．７１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、トランス−４−（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル７９３ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）参考例７１（１）で得られたトランス−４−（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル７８５ｍｇをクロロホルム８ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１．８２ｍｌおよび塩化クロロアセチル２４９μｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を再度氷冷後、塩化クロロアセチル６２μｌを追加し、さらに室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１に続き、１／１）にて精製し、トランス−４−［｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（クロロアセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル５６８ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）参考例７１（２）で得られたトランス−４−［｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（クロロアセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル５６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム１１９ｍｇを加え、反応液を同冷却下０．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を順次注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、４−［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル３０２ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）参考例７１（３）で得られた４−［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル３８５ｍｇをメタノール８ｍｌに溶解し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液３．４ｍｌを加えた。反応液を室温にて２０時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣に水およびクロロホルムを注ぎ、水層が酸性になるまで２規定塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物３７５ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３２５［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例７２：２−［（６−ブロモ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド

（１）２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン３．００ｇをアセトニトリル−水（５：１）９０ｍｌに溶解し、氷冷下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド５．３４ｇを少しずつ加えた後、同冷却下、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗体として６−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル６．２６ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１９７／１９９［Ｍ−Ｈ］⁻。
（２）参考例７２（１）で得られた６−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル６．２０ｇを参考例２３と同様の方法で処理することにより、表題化合物４．３６ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７３：３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例７２で得られた２−［（６−ブロモ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド４．００ｇを参考例２４と同様の方法で処理することにより、表題化合物２．９６ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７４：２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド

５−クロロアニリン７．０３ｇを参考例２１と同様の方法で処理することにより、表題化合物１０．１８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２０４／２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７５：Ｎ−（４−クロロフェニル）２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド

２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン２．００ｇおよび参考例７４で得られた２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド３．７５ｇを参考例２３と同様の方法で処理することにより、表題化合物４．５８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７６：３−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例７５で得られたＮ−（４−クロロフェニル）２−［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］アセトアミド４．５０ｇを参考例２４と同様の方法で処理することにより、表題化合物２．９８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７７：［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］酢酸メチル

２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン５．００ｇをアセトン５０ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル７．０ｇおよび炭酸カリウム６．３ｇを加え、１．５時間加熱環流した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁後、固体を濾取し、表題化合物７．９１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７８：３−アミノフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル

参考例７７で得られた［（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ］酢酸メチル４．００ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム１．５３ｇを少しずつ加えた後、反応液を室温に戻し、１時間攪拌した。氷冷下、反応液を塩化アンモニウム−クエン酸水溶液中に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、固体を濾取し、表題化合物２．９６ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７９：３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル

参考例４で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸３．５５ｇを塩化チオニル２０ｍｌに溶解し、室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、クロロホルム２５ｍｌに溶解した。氷冷下、参考例７８で得られた３−アミノフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル２．００ｇを加え、続いてピリジン１．６８ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し５時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルに続き、酢酸エチル／メタノール＝５／１）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁後、濾取し、表題化合物３．５４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８０：トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン１０．５ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン２６．０ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）参考例８０（１）で得られたトランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム７．５０ｇを水４０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１５．７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１９８［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例８１：トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、ピロリジン９．２ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン１３．６ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）参考例８１（１）で得られたトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．７ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム３．９５ｇを水２０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１０．１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２２４［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例８２：トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８００ｍｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷冷下、モルホリン５６０ｍｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．２４ｇ、およびトリエチルアミン６５０ｍｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製し、トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８９７ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）参考例８２（１）で得られたトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８６０ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液１．６８ｍｌを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、１０％塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物６３８ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２４０［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例８３：トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸

（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８．８４ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．１４ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１０．００ｇ、およびＮ，Ｎ，Ｎ'−トリメチルエチレンジアミン５．３３ｇを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝２００／１０／１）にて精製し、トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．９８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）参考例８３（１）で得られたトランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル６．３２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸２５ｍｌを加えた後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、等モルの食塩を含む粗体として、表題化合物６．７１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８４：６−モルホリン−４−イル−６−オキソヘキサン酸

（１）アジピン酸モノメチル３．２０ｇをクロロホルム７０ｍｌに溶解し、氷冷下、モルホリン２．６１ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド５．７５ｇ、およびトリエチルアミン３．０４ｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、６−モルホリン−４−イル−６−オキソヘキサン酸メチル４．６３ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）参考例８４（１）で得られた６−モルホリン−４−イル−６−オキソヘキサン酸メチル４．６０ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１．６１ｇを水８ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を２規定塩酸で中和した。残渣を減圧下濃縮後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物４．１１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２１４［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例８５：５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタン酸

グルタル酸無水物１．１４ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、モルホリン０．８７ｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムで希釈し、１０％塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物１．０５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２００［Ｍ−Ｈ］⁻。

参考例８６：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（２−ブロモ−３−シアノピリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド

（１）２−ブロモ−３−シアノ−４（１H）−ピリドン（参考文献：M. Mittelback et al., Arch. Pharm., 1985, 318, 481-486.）８３７ｍｇをアセトン３０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム８５３ｍｇ、参考例２１で得た２−クロロ−N−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．２２ｇ、およびヨウ化ナトリウム９００ｍｇを加え、２時間２０分間加熱還流した。炭酸カリウム１５０ｍｇ、参考例２１で得た２−クロロ−N−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド２２１ｍｇ、およびヨウ化ナトリウム１６２ｍｇを追加し、さらに４５分間加熱還流した。室温まで放冷した反応液を水へ注下し、析出固体を濾取した。得られた固体をテトラヒドロフランに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１に続き、３０／１、さらに９／１）にて精製し、クロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物６６９ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８７：３−アミノ−４−ブロモ−N−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例８６で得たN−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（２−ブロモ−３−シアノピリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド４２９ｍｇを参考例２４と同様の方法で処理することにより、表題化合物２６０ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８８：３−アミノ−４−メトキシ−N−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例８７で得た３−アミノ−４−ブロモ−N−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１２５ｍｇをN，N−ジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、氷冷下メタノール２００μlおよび６０％油性水素化ナトリウム６９ｍｇを加えた。室温にて３．５時間攪拌後、反応液にクエン酸水溶液を加えて、析出固体を濾取し、表題化合物８２ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３１９／３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８９：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例８７で得られた３−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド５０８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、氷冷下２−メトキシエタノール２ｍｌおよび６０％油性水素化ナトリウム２８０ｍｇを加えた。室温にて２０時間攪拌後、反応液をクエン酸水溶液へ注下した。析出固体を濾取し、水、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物３７７ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３６３／３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９０：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例８７で得られた３−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１．０９ｇを１０％含水１，４−ジオキサン３０ｍｌに懸濁し、室温にてトリメチルボロキシン０．５７ｍｌ、および炭酸カリウム１．６７ｇを加えた。反応液を脱気、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）４１６ｍｇを加え、再度脱気、アルゴン置換してから１１０℃にて２１時間攪拌した。反応液に水を加え、少量のメタノールを含むクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１に続き、１／１）で精製し、表題化合物７７５ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３０３／３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９１：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例８７で得られた３−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１０３ｍｇおよびシアン化亜鉛２４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ懸濁液を、脱気、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）２３ｍｇを加え、再度脱気、アルゴン置換してから８０℃にて４日間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、不溶物を炉別した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０に続き、４０／６０）で精製し、表題化合物２１ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３１４／３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９２：３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル

参考例７２（１）で得られた６−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル５３．８ｇをアセトン５５０ｍｌに溶解し、臭化ベンジル３５．６ｍｌおよび炭酸カリウム４３．１ｇを加え、４時間加熱還流した。放冷後、反応液に水６００ｍｌを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、先の有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１に続き、３／１）にて精製した。得られた残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁後、固体を濾取し、表題化合物２４．１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９３：３−（ベンジルオキシ）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル

参考例９２で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル２．５０ｇをトルエン２５ｍｌに加え、２モル／ｌジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液８．６５ｍｌ、リン酸三カリウム２．７５ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）１５８ｍｇ、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル２４３ｍｇを加えた。反応液を封管中、８０℃にて２４時間加熱後、２モル／ｌジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液８．６５ｍｌ、リン酸三カリウム１．３８ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）７９ｍｇ、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１２２ｍｇを追加し、封管中８０℃にてさらに２４時間加熱した。放冷後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１／２）にて精製し、表題化合物１．２９ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９４：３−（ベンジルオキシ）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル

参考例９２で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル２．００ｇと２モル／ｌメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液２６．０ｍｌを参考例９３と同様の方法で処理することにより、表題化合物０．３４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９５：［５−（ベンジルオキシ）−６−シアノピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチル

参考例９４で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル３３５ｍｇをクロロホルム７ｍｌに溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル３２１ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン３４ｍｇを加え、室温にて２時間、続いて５０℃にて２時間攪拌した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル３２１ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１７ｍｇを追加し、５時間加熱還流後、さらに、二炭酸ジ−ｔ−ブチル６４２ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１３７ｍｇを追加し、６０℃にて１５時間攪拌した。再度、二炭酸ジ−ｔ−ブチル９２０ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１７１ｍｇを追加し、１０時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１に続き、２／１）にて精製し、表題化合物１５６ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９６：３−（ベンジルオキシ）−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボニトリル

参考例９２で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル１．００ｇをトルエン１０ｍｌに加え、モルホリン３６２μｌ、リン酸三カリウム１．０３ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）６３ｍｇ、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル９７ｍｇを加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃にて２４時間攪拌後、モルホリン３６２μｌ、リン酸三カリウム１．０３ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）６３ｍｇ、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル９７ｍｇを追加し、８０℃にてさらに２４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物０．６２ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９７：３−（ベンジルオキシ）−６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−カルボニトリル

参考例９２で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル２．００ｇとピロリジン３．４６ｍｌを参考例９６と同様の方法で処理することにより、表題化合物１．３０ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９８：３−（ベンジルオキシ）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル

参考例９２で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル１００ｍｇをトルエン２ｍｌに加え、炭酸セシウム１６９ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１．６ｍｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ラセミ体）３．４ｍｇ、および２−メトキシエタノール５５μｌを加えた後、７０℃にて２４時間攪拌した。放冷後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１に続き、２／１）にて精製し、表題化合物８４ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９９：３−（ベンジルオキシ）−６−イソプロポキシピリジン−２−カルボニトリル

参考例９２で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル２．００ｇと２−プロパノール３．９６ｍｌを参考例９８と同様の方法で処理することにより、表題化合物１．５３ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１００：６−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル

参考例９３で得られた３−（ベンジルオキシ）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリル１．２８ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素０．１３ｇを加え、常圧水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下濃縮後、乾固し、表題化合物０．８８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０１〜１０５
対応する原料化合物を参考例１００と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

参考例１０６〜１１１
対応する原料化合物を参考例２３と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

参考例１１２：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（ジメチルアミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例１０６で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−｛［２−シアノ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド１．５９ｇをｔ−ブタノール５０ｍｌに懸濁し、カリウムｔ−ブトキシド５４ｍｇを加え、２時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物１．１６ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３３２／３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１１３〜１１７
対応する原料化合物を参考例１１２と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

参考例１１８、１１９
対応するカルボン酸と参考例７８で得られた３−アミノフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルを参考例７９と同様の方法で処理することにより、下記の化合物を得た。

参考例１２０：３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

（１）既知（参考文献：M. Mittelback et al., Arch. Pharm., 1985, 318, 481-486.）の２−クロロ−４−メトキシ−３−カルボニトリルを２５％臭化水素−酢酸で脱メチル化することによって２−クロロ−３−シアノ−４（１Ｈ）−ピリドンを粗固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳＭ／Ｚ：１５３／１５５［Ｍ−Ｈ］⁻。
（２）（１）で得た２−クロロ−３−シアノ−４（１Ｈ）−ピリドンを参考例２３と同様に処理することによって、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）オキシ］アセトアミドを粗固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）（２）で得たＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）オキシ］アセトアミドを参考例１１２と同様の方法で処理することにより、表題化合物を粗固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２１：４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジン−３−カルボニトリル

２−ブロモ−３−シアノ−４（１Ｈ）−ピリドンを参考例９２と同様の方法で処理することにより、表題化合物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２８９／２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２２：４−（ベンジルオキシ）−２−（プロポキシカルボニル）ピリジン−３−カルボニトリル

参考例１２１で得られた４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジン−３−カルボニトリル５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、室温にて１−プロパノール２０ｍｌおよびトリエチエルアミン４１０μｌを加え、アルゴン置換した。この反応液へ、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン１１４ｍｇと酢酸パラジウム６２ｍｇを加え、脱気した後、一酸化炭素置換した。一酸化炭素雰囲気下、９０℃にて１９.５時間攪拌した後、反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１に続き、１／１）にて精製し、表題化合物２００ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２３：４−ヒドロキシ−２−（プロポキシカルボニル）ピリジン−３−カルボニトリル

参考例１２２で得られた４−（ベンジルオキシ）−２−（プロポキシカルボニル）ピリジン−３−カルボニトリル１９９ｍｇを参考例１００と同様の方法で処理することにより、表題化合物１４９ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２４：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（２−プロポキシカルボニル−３−シアノピリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド

参考例１２３で得られた４−ヒドロキシ−２−（プロポキシカルボニル）ピリジン−３−カルボニトリル１４５ｍｇを参考例２３と同様の方法で処理することにより、表題化合物６７．３ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２５：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（プロポキシカルボニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド

参考例１２４で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［（２−プロポキシカルボニル−３−シアノピリジン−４−イル）オキシ］アセトアミド６５ｍｇを参考例１１２と同様の方法で処理することにより、表題化合物６８ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳＭ／Ｚ：３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、低毒性で安全であり、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、深部静脈血栓症、脳塞栓、不安定狭心症、急性心筋梗塞、肺塞栓等の血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予防または治療薬として有用である。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、環

は、

を示す。
環Ｘは、

を示す。
Ｙは置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい飽和異項環基または置換されていてもよい不飽和異項環基を示す。
Ａは単結合、オキソで置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルケニリデンまたは酸素原子を示す。
Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたは置換されていてもよいアミノを示す。
Ｒ^１Ｃは、水素、アルキルまたはハロゲンを示す。
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂは同一または異なって、それぞれ、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい飽和異項環基置換カルボニル、置換されていてもよい飽和異項環基、アリールまたは置換されていてもよい不飽和異項環基を示す。
Ｒ^３は水素またはアルキルを示す。Ｒ^４は水素またはアルキルを示す。）
により表される縮合フラン化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
血栓ならびに塞栓によって引き起こされる疾患の予防または治療剤である請求項１に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
５−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
トランス−Ｎ’−（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシ−３−｛［（トランス−４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、および
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチル−３−｛［（トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。