CN102675230A - 一种3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪的制备方法，由2-氰基吡嗪通过磺酰氯3-位上氯，氯转化为氨基，5-位上溴，得到目标化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪的制备方法的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。
背景技术
3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪是一种类白色固体，是一种重要的医药生物化工中间体。
3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪的制备，由2-氰基吡嗪通过磺酰氯3-位上氯，氯转化为氨基，5-位上溴，得到目标物。
发明内容
本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。
本发明提供式（1）化合物 
。
本发明还提供由式（4）化合物
上溴制备式（1）化合物的方法
该方法在适当反应溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、盐酸、硫酸，优选N,N-二甲基甲酰胺和醋酸；反应温度0~60度，优选0~20度；反应时间6~24小时，优选8~12小时；重结晶溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯，优选甲醇。
本发明提供由式（3）化合物
制备式（4）化合物的方法
化合物2-氯-3-氰基吡嗪与氨水反应，反应温度-10~40度，优选0~5度；反应时间4~12小时，优选6小时；烘干温度40~120度，优选60度。
本发明提供由式（2）化合物
制备式（3）化合物的方法
该方法由2-氰基吡嗪滴加磺酰氯，反应溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚，优选甲苯和N,N-二甲基甲酰胺；反应温度-10~20度，优选10度左右；反应时间2~12小时。优选8小时。
具体实施方式
实施例1
称取500克2-氰基吡嗪加入到反应瓶中，冰浴冷却。加入4升甲苯和500毫升N,N-二甲基甲酰胺，把1250毫升磺酰氯慢慢滴入反应瓶中,速度不要太快,温度控制10度左右，滴加完毕。继续搅拌约1hr.点板,反应完全，静置，上层反应液倒入1.5L冰水中，用碳酸氢钠调碱, 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品。硅胶柱纯化得170克化合物（3）。
实施例2
取150克化合物（2）零度下溶解在氨水中并保持该温度下反应，随着反应进行，反应液颜色变为红色，反应完全后，抽滤，用水洗涤固体至中性，烘干得50克化合物（3）。
实施例3
50克化合物（3）加入500毫升N,N-二甲基甲酰胺和100毫升醋酸，慢慢滴加溴素，搅拌，溶液变为红色。反应完毕后倒入冰水中，抽滤得粗产品，甲醇重结晶得100克目标物。
Claims (4)
1.一种3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪的制备方法，称取2-氰基吡嗪，加入甲苯和N,N-二甲基甲酰胺，冰浴冷却，慢慢滴加磺酰氯，温度控制10度左右， 滴完后，搅拌约1小时，静置，上层反应液倒入冰水中，用碳酸氢钠调碱, 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，柱层析纯化得化合物2-氯-3-氰基吡嗪，取化合物2-氯-3-氰基吡嗪零度下溶解在氨水中并保持该温度下反应，随着反应进行，反应液颜色变为红色，反应完全后，抽滤，用水洗涤固体至中性，烘干得化合物3-氨基吡嗪-2-甲腈，化合物3-氨基吡嗪-2-甲腈加入N,N-二甲基甲酰胺、醋酸，慢慢滴加溴素，搅拌，溶液变为红色，反应完毕后倒入冰水中，抽滤得粗产品，甲醇重结晶得化合物3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪。
2.如权利1要求所述3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪的制备方法，其特征在于：2-氰基吡嗪滴加磺酰氯，反应溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚，反应温度-10~20度，反应时间2~12小时。
3.如权利1要求所述3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪的制备方法，其特征在于：化合物2-氯-3-氰基吡嗪与氨水反应，反应温度-10~40度，反应时间4~12小时，烘干温度40~120度。
4.如权利1要求所述3-氨基-2-氰基-6-溴吡嗪的制备方法，其特征在于：3-氨基吡嗪-2-甲腈滴加溴素，所用溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、盐酸、硫酸；反应温度0~60度，反应时间6~24小时，重结晶溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1723210A (zh) * | 2003-01-09 | 2006-01-18 | 田边制药株式会社 | 稠合的呋喃化合物 |
| JP2006045220A (ja) * | 2004-07-08 | 2006-02-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| WO2011147764A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | N.V. Organon | Thieno (2, 3b) pyrazine compounds as b - raf inhibitors |
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2012
- 2012-05-17 CN CN2012101533771A patent/CN102675230A/zh active Pending
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Application publication date: 20120919 |