CN105585539B - 一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法 - Google Patents

一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法。所述方法步骤如下：(1)将4‑溴乙酰乙酸乙酯溶于水中，滴加亚硝酸钠水溶液和15％～25％的硫酸，滴加完后，保温反应，反应完毕，萃取，萃取液用饱和碳酸钾或碳酸钠水溶液洗涤，蒸馏，得肟化溶液；(2)将硫脲加入到水和甲醇的混合液中，然后滴加肟化溶液，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；(3)调节去甲氨噻肟酸乙酯溶液的pH，然后加入溴代异丁酸叔丁酯、相转移催化剂保温反应，反应完毕，冷却后抽滤，得头孢他啶侧链酸乙酯。本发明产品后续处理简单，纯度高，收率高，收率达96.5％以上。

Description

一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法。
背景技术
头孢他啶是非常重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，它的上游产品-头孢他啶侧链酸乙酯、头孢他啶侧链酸及其活性酯不仅是生产头孢他啶药物的重要中间体，而且是生产第四代头孢类抗生素的中间体，应用前景广阔。
头孢他啶侧链酸乙酯的品质与收率直接影响所合成的头孢他啶的质量好坏和成本高低。目前，头孢他啶侧链酸乙酯的合成主要有以下三条路线：
路线一：在碱性条件下(以无水碳酸钾为碱)，以DMSO或DMF为溶剂，去甲氨噻肟酸乙酯与α-溴代异丁酸叔丁酯反应制得该产品。但该路线反应重复性差，收率较低，且以DMSO或DMF为溶剂，溶剂沸点高，粘度大，后续溶剂处理困难，在工业生产中三废压力大。
路线二：向装有冷凝管和机械搅拌装置的四口瓶中加入去甲氨噻肟酸乙酯(38.7g，0.18mol)，N,N-二甲基甲酰胺350mL和无水碳酸钾(49.7g，0.36mol)，室温搅拌1h后，滴加α-溴代异丁酸叔丁酯(48.2g，0.216mol)，于45℃下反应24h。反应完毕，冷却至室温，向反应液中加水500mL，于25℃继续搅拌1h，降至10℃以下，滤出固体，用水多次洗涤，真空干燥，得到浅黄色固体产品58.1g，收率89.6％。该路线反应周期长，仅保温反应就需要24h，吨耗用水较大，环保压力大。
路线三：在250mL反应瓶中依次加入14.5gN,N-二甲基甲胺，9.5g(0.043mol)α-溴代异丁酸叔丁酯，8.0g(0.037mol)去甲氨噻肟酸乙酯，12.5g(0.091mol)无水碳酸钾，最后加水0.8g，搅拌，升温至60～65℃，保温反应1小时，然后降温到40～45℃，保温反应6小时，反应完毕，降温到20℃以下，缓慢加45.5g水。加水过程中控制物料温度不超过30℃。加完水降温到10℃以下、抽滤，用40.0g水淋洗，再用15.0g甲醇淋洗，得到12.33g产品，收率93.34％(以去甲氨噻肟酸乙酯计算)。该路线使用DMF作溶剂，溶剂沸点高，废水处理困难，吨耗用水较大，环保压力大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，具有方法简单、工艺稳定的特点，产品纯度高、收率高。
本发明所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，包括如下步骤：
本发明所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，包括如下步骤：
(1)将4-溴乙酰乙酸乙酯溶于水中，滴加亚硝酸钠水溶液和15％～25％的硫酸，滴加完后，保温反应，反应完毕，萃取，萃取液用饱和碳酸钾或碳酸钠水溶液洗涤，蒸馏，得肟化溶液；
(2)将硫脲加入到水和甲醇的混合液中，然后滴加肟化溶液，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；
(3)调节去甲氨噻肟酸乙酯溶液的pH，然后加入溴代异丁酸叔丁酯、相转移催化剂保温反应，反应完毕，冷却后抽滤，得头孢他啶侧链酸乙酯。
其中：
所述的头孢他啶侧链酸乙酯，化学结构式如下：
步骤(1)为肟化反应，所述的4-溴乙酰乙酸乙酯与亚硝酸钠的摩尔比为1：2～3。
步骤(1)中，所述的滴加温度为-5～5℃，滴加时间为1～2h。
15％～25％的硫酸硫酸的滴入量以滴完后反应体系的pH为1～3.5为准。
步骤(1)中，所述的保温反应，温度为5～20℃，时间为3.5～4.5h。
步骤(2)为环合反应，所述的水和甲醇的混合液的比重为0.8～0.95。
所述的4-溴乙酰乙酸乙酯与硫脲的摩尔比为1：1～2.5。
步骤(2)中，所述的滴加温度为20～35℃，滴加时间为3.5～4.5h。
步骤(3)中，所述的去甲氨噻肟酸乙酯与溴代异丁酸叔丁酯的摩尔比为1：0.6～1.5。
步骤(3)中，所述的调节去甲氨噻肟酸乙酯溶液的pH，采用加入碳酸钾或碳酸钠的方式进行调节，调节pH至8～11。
步骤(3)中，所述的保温反应，温度为35～60℃，时间为3～4h。
步骤(3)中，所述的冷却为冷却至10～25℃。
步骤(3)中，所述的相转移催化剂为阳离型相转移催化剂，优选四丁基溴化铵。
综上所述，本发明的有益效果如下：
(1)环合反应中使用水和甲醇的混合液替代了DMF、DMSO等高沸点溶剂，反应完毕，不经分离直接进入下一步反应，抽滤得到头孢他啶侧链酸乙酯产品后，蒸馏母液即可实现溶剂的循环套用，节约成本，产品后续处理简单，降低了环境污染。
(2)去甲氨噻肟酸乙酯与溴代异丁酸叔丁酯的反应过程中没有用到水，降低了废水量，且生产工艺稳定，产品纯度高，收率高，收率达96.5％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
(1)将209g 4-溴乙酰乙酸乙酯与300g水加入到反应瓶中，搅拌溶解后，-5℃下，开始滴加亚硝酸钠(折合亚硝酸钠138g)水溶液与质量分数为15％的硫酸，保证溶液pH为1，1h滴完，滴加过程中放热，温度升至5℃，继续保温反应3.5h。反应完毕，加入二氯甲烷萃取，将萃取液用饱和碳酸钾水溶液洗涤，有机层减压蒸馏，得到肟化溶液。
(2)将76g硫脲加入到600g水和甲醇的混合液中，20℃下滴加步骤(1)制得的肟化溶液，3.5h滴完，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；所述的水和甲醇的混合液的比重为0.8。
(3)向步骤(2)制得的去甲氨噻肟酸乙酯溶液中加入碳酸钾，调节pH至8，滴加135g溴代异丁酸叔丁酯，加入1g四丁基溴化铵，20℃下保温反应3.5h，降温至10℃，抽滤，得精制的头孢他啶侧链酸乙酯，收率为96.7％。
实施例2
(1)将209g 4-溴乙酰乙酸乙酯与300g水加入到反应瓶中，搅拌溶解后，0℃下，开始滴加亚硝酸钠(折合亚硝酸钠172g)水溶液与质量分数为20％的硫酸，保证溶液pH为2.5，1.5h滴完，滴加过程中放热，温度升至10℃，继续保温反应4h。反应完毕，加入二氯甲烷萃取，将萃取液用饱和碳酸钾水溶液洗涤，有机层减压蒸馏，得到肟化溶液。
(2)将133g硫脲加入到1000g水和甲醇的混合液中，28℃下滴加步骤(1)制得的肟化溶液，4h滴完，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；所述的水和甲醇的混合液的比重为0.9。
(3)向步骤(2)制得的去甲氨噻肟酸乙酯溶液中加入碳酸钠，调节pH至9.5，滴加230g溴代异丁酸叔丁酯，加入1.2g四丁基溴化铵，27℃下保温反应4h，降温至18℃，抽滤，得精制的头孢他啶侧链酸乙酯，收率为97％。
实施例3
(1)将209g 4-溴乙酰乙酸乙酯与300g水加入到反应瓶中，搅拌溶解后，5℃下，开始滴加亚硝酸钠(折合亚硝酸钠207g)水溶液与质量分数为25％的硫酸，保证溶液pH为3.5，2h滴完，滴加过程中放热，温度升至20℃，继续保温反应4.5h。反应完毕，加入二氯甲烷萃取，将萃取液用饱和碳酸钾水溶液洗涤，有机层减压蒸馏，得到肟化溶液。
(2)将190g硫脲加入到1500g水和甲醇的混合液中，35℃下滴加步骤(1)制得的肟化溶液，4.5h滴完，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；所述的水和甲醇的混合液的比重为0.95。
(3)向步骤(2)制得的去甲氨噻肟酸乙酯溶液中加入碳酸钾，调节pH至11，滴加330g溴代异丁酸叔丁酯，加入1.5g四丁基溴化铵，35℃下保温反应4.5h，降温至25℃，抽滤，得精制的头孢他啶侧链酸乙酯，收率为97.5％。
实施例4
(1)将209g 4-溴乙酰乙酸乙酯与300g水加入到反应瓶中，搅拌溶解后，0℃下，开始滴加亚硝酸钠(折合亚硝酸钠180g)水溶液与质量分数为15％的硫酸，保证溶液pH为2，1.5h滴完，滴加过程中放热，温度升10℃，继续保温反应4h。反应完毕，加入二氯甲烷萃取，将萃取液用饱和碳酸钾水溶液洗涤，有机层减压蒸馏，得到肟化溶液。
(2)将100g硫脲加入到800g水和甲醇的混合液中，28℃下滴加步骤(1)制得的肟化溶液，4h滴完，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；所述的水和甲醇的混合液的比重为0.9。
(3)向步骤(2)制得的去甲氨噻肟酸乙酯溶液中加入碳酸钠，调节pH至10，滴加200g溴代异丁酸叔丁酯，加入1g四丁基溴化铵，27℃下保温反应4h，降温至10℃，抽滤，得精制的头孢他啶侧链酸乙酯，收率为98％。

Claims (9)

1.一种一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将4-溴乙酰乙酸乙酯溶于水中，滴加亚硝酸钠水溶液和15%～25%的硫酸，滴加完后，保温反应，反应完毕，萃取，萃取液用饱和碳酸钾或碳酸钠水溶液洗涤，蒸馏，得肟化溶液；
（2）将硫脲加入到水和甲醇的混合液中，然后滴加肟化溶液，得去甲氨噻肟酸乙酯溶液；
（3）调节去甲氨噻肟酸乙酯溶液的pH，然后加入溴代异丁酸叔丁酯、相转移催化剂在35～60℃下保温反应3～4h，反应完毕，冷却后抽滤，得头孢他啶侧链酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的4-溴乙酰乙酸乙酯与亚硝酸钠的摩尔比为1：2～3。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的滴加温度为-5～5℃，滴加时间为1～2h。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的保温反应，温度为5～20℃，时间为3.5～4.5h。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的水和甲醇的混合液的比重为0.8～0.95。
6.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，其特征在于：所述的4-溴乙酰乙酸乙酯与硫脲的摩尔比为1：1～2.5。
7.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的滴加温度为20～35℃，滴加时间为3.5～4.5h。
8.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的去甲氨噻肟酸乙酯与溴代异丁酸叔丁酯的摩尔比为1：0.6～1.5。
9.根据权利要求1所述的一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的调节去甲氨噻肟酸乙酯溶液的pH，采用加入碳酸钾或碳酸钠的方式进行调节，调节pH至8～11。
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