CN114031575B - 去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法 - Google Patents

去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。将亚硝酸钠水溶液、乙醇和稀硫酸加入到微通道反应器中反应，得到亚硝酸乙酯；将亚硝酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇加入到管道反应器中反应，得到2‑(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液；将2‑(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液、磺酰氯和催化剂加入到管道反应器中进行反应，得到4‑氯‑2‑羟亚胺基乙酰乙酸乙酯；甲醇、硫脲、催化剂、碳酸钠水溶液和4‑氯‑2‑羟亚胺基乙酰乙酸乙酯反应，调节pH，过滤，洗涤，烘干，得到去甲氨噻肟酸乙酯。本发明方法简单，单元操作少产能高，成本低利于连续化工业生产。

Description

去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。
背景技术
头孢他啶是很重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，它的上游产品——去甲氨噻肟酸乙酯不仅是生产头孢他啶药物的重要中间体，而且是生产第四代头孢类抗生素的中间体，其应用前景广阔。而去甲氨噻肟酸乙酯的质量和收率直接影响所合成药物头孢他啶的质量好坏和成本高低。去甲氨噻肟酸乙酯的合成主要有以下两条路线：
路线一：将亚硝酸钠、乙酰乙酸乙酯、水按照一定比例加入反应釜，控制反应温度滴加稀硫酸，反应结束后使用氯仿萃取，所得中间体肟化物再同溴素、氯气反应得到氯化物，氯化物再环合得到去甲氨噻肟酸乙酯。该工艺连续化水平低，使用氯仿、溴素等环保形势压力大、成本高。
路线二：将亚硝酸钠、乙酰乙酸乙酯、水按照一定比例加入反应釜，控制反应温度滴加稀硫酸，反应结束后使用乙酸乙酯萃取，所得中间体肟化物再同氯气反应得到氯化物，氯化物再环合得到去甲氨噻肟酸乙酯。该工艺周期长，工业化连续生产水平低，所得去甲氨噻肟酸乙酯质量差、成本高。
中国专利CN 106699681 A公开一种去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，以纯化水为溶剂，先进行肟化反应，然后进行卤化反应，再加入硫脲，以12-磷钼酸铵(AMP)为催化剂，以甲醇为溶剂进行环合反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯。此专利为间歇式、釜式反应，周期长，收率低，需要人工多，存在安全隐患，生产过程产生废水量多，环保压力大。
目前，亟需提供一种方法简单、环保、单元操作少、成本低的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，方法简单，产生废水少且溶剂回收利于环保，单元操作少产能高，成本低利于连续化工业生产。
本发明所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备亚硝酸乙酯：将亚硝酸钠水溶液、乙醇和稀硫酸加入到微通道反应器中反应，得到亚硝酸乙酯；
(2)肟化反应：将亚硝酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇加入到管道反应器中反应，得到2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液；
(3)氯化反应：将2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液、磺酰氯和催化剂加入到管道反应器中进行反应，得到4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯；
(4)环合反应：甲醇、硫脲、催化剂、碳酸钠水溶液和4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯反应，调节pH，过滤，洗涤，烘干，得到去甲氨噻肟酸乙酯。
步骤(1)中所述的亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠、稀硫酸中的氢离子和乙醇的摩尔比为1:1.05-1.08:1.18-1.3。
步骤(1)中所述的亚硝酸钠水溶液的质量浓度为25-30％。
步骤(1)中所述的稀硫酸的质量浓度为48-51％。
步骤(1)中所述的反应温度为10-15℃，反应时间为10-15min，反应压力为0.12-0.14Mpa。
步骤(1)中所述的亚硝酸乙酯的收集温度为5-10℃。
步骤(1)中所述的亚硝酸钠水溶液和稀硫酸的进料速度之比为10-12:5-8。
步骤(2)中所述的乙酰乙酸乙酯和亚硝酸乙酯的摩尔比为1:1.01-1.08，乙酰乙酸乙酯和乙醇的质量比为160-170:70-80。
步骤(2)中所述的反应温度为5-10℃，反应时间为8-12min，反应压力为0.12-0.14Mpa。
步骤(2)中所述的亚硝酸乙酯和乙酰乙酸乙酯的进料速度之比为1:2.0-2.5，亚硝酸乙酯和乙醇的进料速度之比为1:2.0-2.5。
步骤(3)中所述的催化剂为浓硫酸。
步骤(3)中所述的2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯、磺酰氯和催化剂的质量比为1:1.0-1.6:0.01-0.05。
步骤(3)中所述的反应温度为5-10℃，反应时间为12-20min，反应压力为0.12-0.14Mpa。
步骤(3)中所述的2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液和磺酰氯的进料速度之比为1:2.5-3.0，催化剂和磺酰氯的进料速度之比为1:2.5-3.0。
步骤(4)中所述的硫脲、甲醇、催化剂、碳酸钠水溶液和4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的质量比为1：2.0-3.0：0.02-0.03：0.5-1.0：3.0-4.0。
步骤(4)中所述的催化剂为四丁基溴化铵。
步骤(4)中所述的碳酸钠水溶液的浓度为30-40％。
步骤(4)中所述的反应温度为20-28℃，反应时间为1.5-5h。
步骤(4)中所述的调节pH至7.0-7.5。
本发明所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，包括如下具体步骤：
(1)制备亚硝酸乙酯：亚硝酸钠水溶液、乙醇和稀硫酸按照不同进料速度进入微通道反应器中反应，反应结束后得到液态亚硝酸乙酯；
(2)肟化反应：液态亚硝酸乙酯同乙酰乙酸乙酯、乙醇进到管道反应器中继续反应，检测乙酰乙酸乙酯残留，得到肟化物2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液；
(3)氯化反应：2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液、磺酰氯和催化剂进入管道反应器中进行混合反应，控制肟化物残留，反应结束后得到氯化物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯；
(4)环合反应：将氯化物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯转入高位槽，使用甲醇作为环合母液，四丁基溴化铵作为催化剂，加入硫脲和碳酸钠水溶液，碳酸钠水溶液作为缓冲盐，同步滴加氯化物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯，调节pH＝3.0-4.5进行反应，反应结束后加碱调节pH至7.0-7.5，过滤，洗涤，烘干得到去甲氨噻肟酸乙酯。
本发明的反应方程式如下：
本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过亚硝酸乙酯工艺先制备出液态的亚硝酸乙酯，以液态形式进行肟化反应，可以实现均相反应。现有技术中的肟化反应为非均相反应，会导致反应条件不易控制，实验过程不稳定，收率及纯度偏低。本发明通过先制备出液态的亚硝酸乙酯，使用管道反应器进行肟化反应，反应条件更加可控，实验数据重复性高，安全性大大提高，所得肟化物纯度更高，相应的杂质大大降低，环保优势明显，收率更高。
(2)肟化反应后不使用氯仿、乙酸乙酯等溶剂进行萃取；使用乙醇作为溶剂进行氯化反应，更加环保。
(3)氯化反应充分利用了管道反应器的优良传质特点，促使2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯和磺酰氯向4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的转化，减少了返混现象，降低了多取代物的产生，从而降低产品的杂质，提高了反应收率。
(4)本发明实现了从起始原料到去甲氨噻肟酸乙酯的连续化生产，使用管道反应器操作更简便，成本更低，环保优势明显，适合大规模生产。
(5)本发明通过连续化反应器反应的方法获得去甲氨噻肟酸乙酯，生产安全性大大提高，操作强度低，生产效率高，减少了VOC的排放，是可工业化的绿色环保工艺。
(6)本发明制得的去甲氨噻肟酸乙酯的纯度在99.7％以上，收率在90％以上。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)亚硝酸乙酯制备：将100g亚硝酸钠、250g水和50g乙醇配成溶液使用打料泵加入微通道反应器的A通道，进料速度为10ml/min；75g浓硫酸、75g水和30g乙醇配成溶液加入微通道反应器的B通道，进料速度为5ml/min。原料分别通过A通道和B通道进入微通道反应器中进行反应，反应温度为15℃，停留时间为10min，压力为0.12Mpa。反应结束后通过收集装置进行收集，收集装置冷媒温度为5℃，上层亚硝酸乙酯以液态形式进行下步肟化反应，下层水相再进入微通道反应器的A通道进行循环反应，最终得到液态亚硝酸乙酯98g；其中，微通道反应器为常规的微通道反应器，微通道反应器上设置有A通道和B通道，物料分别通过A通道和B通道进入微通道反应器中进行反应。
(2)肟化反应：液态亚硝酸乙酯98.0g从管道反应器的A通道进入，进料速度为10ml/min；乙酰乙酸乙酯160g和乙醇70g从管道反应器的B通道进入，进料速度为20ml/min；原料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应，反应温度为8℃，停留时间为10min，压力为0.13Mpa。取样检测肟化物纯度为97％以上合格，若乙酰乙酸乙酯残留继续循环至纯度合格，肟化物2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液的质量为264g(含乙醇70g)；其中，管道反应器为常规的管道反应器，管道反应器上设置有A通道和B通道，物料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应。
(3)氯化反应：制备合格的2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液264g和催化剂浓硫酸3.5g从管道反应器的A通道进入，进料速度为10ml/min；磺酰氯290g从管道反应器的B通道进入，进料速度为25ml/min；原料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应，反应温度为10℃，停留时间为12min，压力为0.14Mpa。检测肟化物残留3.0％合格，若肟化物残留不合格继续循环至残留合格，得到氯化物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯300g；其中，管道反应器为常规的管道反应器，管道反应器上设置有A通道和B通道，物料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应。
(4)将硫脲90g、甲醇200g和催化剂四丁基溴化铵2g加入反应瓶中，再加入72g浓度35％的碳酸钠水溶液，内温控制25℃同步滴加氯化物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯300g，滴加时间为1.5h，pH由7.0滴加至3.5，25℃保温反应2h后加碱调节pH至7.0得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液，去甲氨噻肟酸乙酯溶液经过过滤、洗涤、烘干得到去甲氨噻肟酸乙酯，纯度为99.81％，收率为91％。
实施例2
(1)亚硝酸乙酯制备：将102g亚硝酸钠、260g水和55g乙醇配成溶液使用打料泵加入微通道反应器的A通道，进料速度为12ml/min；77g浓硫酸、77g水和30g乙醇配成溶液加入微通道反应器的B通道，进料速度为7ml/min。原料分别通过A通道和B通道进入微通道反应器中进行反应，反应温度为10℃，停留时间为15min，压力为0.13Mpa。反应结束后通过收集装置进行收集，收集装置冷媒温度为10℃，上层亚硝酸乙酯以液态形式进行下步肟化反应，下层水相再进入微通道反应器的A通道进行循环反应，最终得到液态亚硝酸乙酯99g；其中，微通道反应器为常规的微通道反应器，微通道反应器上设置有A通道和B通道，物料分别通过A通道和B通道进入微通道反应器中进行反应。
(2)肟化反应：液态亚硝酸乙酯99.0g从管道反应器的A通道进入，进料速度为12ml/min；乙酰乙酸乙酯165g和乙醇75g从管道反应器的B通道进入，进料速度为25ml/min；原料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应，反应温度为10℃，停留时间为8min，压力为0.14Mpa。取样检测肟化物纯度为97％以上合格，若乙酰乙酸乙酯残留继续循环至纯度合格，肟化物2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液的质量为272g(含乙醇75g)；其中，管道反应器为常规的管道反应器，管道反应器上设置有A通道和B通道，物料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应。
(3)氯化反应：制备合格的2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液272g和催化剂浓硫酸5.0g从管道反应器的A通道进入，进料速度为12ml/min；磺酰氯310g从管道反应器的B通道进入，进料速度为30ml/min；原料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应，反应温度为8℃，停留时间为15min，压力为0.13Mpa。检测肟化物残留3.0％合格，若肟化物残留不合格继续循环至残留合格，得到氯化物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯315g；其中，管道反应器为常规的管道反应器，管道反应器上设置有A通道和B通道，物料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应。
(4)将硫脲95g、甲醇250g和催化剂四丁基溴化铵2g加入反应瓶中，再加入66.5g浓度35％的碳酸钠水溶液，内温控制20℃同步滴加氯化物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯315g，滴加时间为1.5h，pH由7.0滴加至3.0，20℃保温反应2.5h后加碱调节pH至7.0得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液，去甲氨噻肟酸乙酯溶液经过过滤、洗涤、烘干得到去甲氨噻肟酸乙酯，纯度为99.76％，收率为92％。
实施例3
(1)亚硝酸乙酯制备：将105g亚硝酸钠、270g水和60g乙醇配成溶液使用打料泵加入微通道反应器的A通道，进料速度为12ml/min；79g浓硫酸、79g水和30g乙醇配成溶液加入微通道反应器的B通道，进料速度为8ml/min。原料分别通过A通道和B通道进入微通道反应器中进行反应，反应温度为13℃，停留时间为12min，压力为0.13Mpa。反应结束后通过收集装置进行收集，收集装置冷媒为8℃，上层亚硝酸乙酯以液态形式进行下步肟化反应，下层水相再进入微通道反应器的A通道进行循环反应，最终得到液态亚硝酸乙酯100g；其中，微通道反应器为常规的微通道反应器，微通道反应器上设置有A通道和B通道，物料分别通过A通道和B通道进入微通道反应器中进行反应。
(2)肟化反应：液态亚硝酸乙酯100.0g从管道反应器的A通道进入，进料速度为10ml/min；乙酰乙酸乙酯170g和乙醇80g从管道反应器的B通道进入，进料速度为25ml/min；原料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应，反应温度为6℃，停留时间为12min，压力为0.14Mpa。取样检测肟化物纯度为97％以上合格，若乙酰乙酸乙酯残留继续循环至纯度合格，肟化物2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液的质量为280g(含乙醇80g)；其中，管道反应器为常规的管道反应器，管道反应器上设置有A通道和B通道，物料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应。
(3)氯化反应：制备合格的2-(羟亚氨基)乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液280g和催化剂浓硫酸6.0g从管道反应器的A通道进入，进料速度为12ml/min；磺酰氯320g从管道反应器的B通道进入，进料速度为30ml/min；原料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应，反应温度为5℃，停留时间为20min，压力为0.14Mpa。检测肟化物残留4.0％合格，若肟化物残留不合格继续循环至残留合格，得到氯化物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯325g；其中，管道反应器为常规的管道反应器，管道反应器上设置有A通道和B通道，物料分别通过A通道和B通道进入管道反应器中进行反应。
(4)将硫脲97g、甲醇250g和催化剂四丁基溴化铵2g加入反应瓶中，再加入87g浓度35％的碳酸钠水溶液，内温控制28℃同步滴加氯化物4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯325g，滴加时间为1.5h，pH由7.0滴加至3.5，28℃保温反应2h后加碱调节pH至7.0得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液，去甲氨噻肟酸乙酯溶液经过过滤、洗涤、烘干得到去甲氨噻肟酸乙酯，纯度为99.72％，收率为93％。
对比例1
(1)肟化反应：制备2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯
在三口瓶中加入52.5g亚硝酸钠和450g纯化水，搅拌25min，待充分溶解后，降温至10～15℃，加入90g乙酰乙酸乙酯，然后缓慢滴加74.5g50％浓硫酸溶液，控制反应体系温度为10～15℃，滴加时间为4小时，滴加完毕后继续反应3小时。静置15min，分层，向水相中加入65g氯仿，搅拌15min，静置15min，分层，水相再加入45g氯仿，搅拌15min，静置15min，分层，合并有机相，减压蒸馏，所得的反应液用于溴化反应。
(2)溴化反应：制备4-溴代-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯
在30～40℃下，将99g溴素缓慢滴加到步骤①所得的反应液中，滴加3.5小时，滴加完毕后继续反应2小时，所得的反应液直接用于环合反应。
(3)环合反应：制备去甲氨噻肟酸乙酯
在20～30℃下，将步骤②所得的反应液与52g硫脲，45gAMP(12-磷钼酸铵)，963g甲醇加入到三口瓶中，反应20分钟后，过滤出AMP(12-磷钼酸铵)，再将剩余母液减压蒸馏，回收甲醇，得到去甲氨噻肟酸乙酯粗品，少量甲醇洗涤，抽滤，真空干燥，得到类白色粉末状固体125.32g，熔点为186～188℃，收率为84.20％(以乙酰乙酸乙酯计)，HPLC纯度为99.57％。

Claims (10)

1.一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）制备亚硝酸乙酯：将亚硝酸钠水溶液、乙醇和稀硫酸加入到微通道反应器中反应，得到亚硝酸乙酯；
（2）肟化反应：将亚硝酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇加入到管道反应器中反应，得到2-（羟亚氨基）乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液；
（3）氯化反应：将2-（羟亚氨基）乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液、磺酰氯和催化剂加入到管道反应器中进行反应，得到4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯；
（4）环合反应：甲醇、硫脲、催化剂、碳酸钠水溶液和4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯反应，调节pH，过滤，洗涤，烘干，得到去甲氨噻肟酸乙酯；
步骤（1）中所述的反应温度为10-15℃，反应时间为10-15min，反应压力为0.12-0.14Mpa，亚硝酸乙酯的收集温度为5-10℃。
2.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠、稀硫酸中的氢离子和乙醇的摩尔比为1:1.05-1.08:1.18-1.3。
3.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的亚硝酸钠水溶液的质量浓度为25-30%，稀硫酸的质量浓度为48-51%。
4.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的亚硝酸钠水溶液和稀硫酸的进料速度之比为10-12:5-8。
5.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的乙酰乙酸乙酯和亚硝酸乙酯的摩尔比为1:1.01-1.08，乙酰乙酸乙酯和乙醇的质量比为160-170:70-80。
6.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的反应温度为5-10℃，反应时间为8-12min，反应压力为0.12-0.14Mpa，亚硝酸乙酯和乙酰乙酸乙酯的进料速度之比为1:2.0-2.5，亚硝酸乙酯和乙醇的进料速度之比为1:2.0-2.5。
7.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的催化剂为浓硫酸，2-（羟亚氨基）乙酰乙酸乙酯、磺酰氯和催化剂的质量比为1:1.0-1.6:0.01-0.05。
8.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的反应温度为5-10℃，反应时间为12-20min，反应压力为0.12-0.14Mpa，2-（羟亚氨基）乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液和磺酰氯的进料速度之比为1:2.5-3.0，催化剂和磺酰氯的进料速度之比为1:2.5-3.0。
9.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（4）中所述的硫脲、甲醇、催化剂、碳酸钠水溶液和4-氯-2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的质量比为1：2.0-3.0：0.02-0.03：0.5-1.0：3.0-4.0。
10.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤（4）中所述的催化剂为四丁基溴化铵，碳酸钠水溶液的浓度为30-40%，反应温度为20-28℃，反应时间为1.5-5h，调节pH至7.0-7.5。
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