CN118255679A - 1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸的合成方法 - Google Patents
1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供1‑氨基‑2,2‑二甲基环丙烷羧酸的新的合成方法，所述1‑氨基‑2,2‑二甲基环丙烷羧酸的合成是以2,2‑二甲基环丙烷甲酸为起始原料，经过溴化反应、上保护、取代反应、水解反应四个步骤。本发明原料廉价易得，操作安全，产品收率和纯度高，三废量少，所述方法具有优异的经济和环保效益。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸的合成方法。
背景技术：
1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸结构式如下：
1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸是一种重要的医药中间体，它广范用于药品及其他材料的制备。目前合成1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸的方法主要有三类：
第一类反应路线：(TL 1989,p1863-1866)
此路线主原料较昂贵，总体收率较低，特别是第3步用到剧毒氰化钾，操作风险较大，不易于工业化生产。
第二类反应路线：(T 1991，p3389-3406)
此路线虽然各步收率较高，但主原料较贵，且路线长，特别是第5步反化反应用到贵重试剂氧化钌及强氧化剂高碘酸钠，操作风险较大，总体来说不适合工业生产。
第三类反应路线：(JOC 1994,p8215-8219)
此路线是目前较优路线，但1、2、3步收率都偏低，且反应时间较长，特别是第1步反应，关环难度较大，原料成本高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸的制备方法，具体合成路线如下：
其合成方案，优选步骤如下：
第一步：25℃，把化合物A(2,2-二甲基环丙烷甲酸)、氯仿、NBS、五氯化磷、过氧化苯甲酰加入到反应瓶中，回流反应约2～3小时，降至25℃析晶2小时，抽滤，淋洗，即得化合物B。无需纯化，直接投入下一步反应。
第二步：25℃，将上一步制备的化合物B、甲醇(或乙醇)、催化量的浓硫酸投入到反应瓶中，回流约3～4小时，减压蒸馏除去溶剂后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩后，即得粗品化合物C。无需纯化，可直接投入至下一步反应。
第三步：25℃，将上一步制备的化合物C、对甲苯磺酰胺、碳酸钾、催化剂苄基三乙基氯化铵、乙腈等加至反应瓶中，搅拌反应5～6小时，抽滤除去无机盐，再浓缩除去大部分溶剂，搅拌冷冻析晶，抽滤，干燥，即得纯品化合物D。
第四步：25℃，将上一步制备的化合物D、稀盐酸加入到反应瓶中，回流2～3小时，TLC茚三酮监测原料消失后，调PH≈7，析出大量晶体，抽滤，干燥。再用甲醇重结晶即得产品1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸。
本发明与现有技术相比，其优势在于：
1、传统的三类方案都存在重大缺陷，例如都是通过发生SN2反应，卤原子离去进行关环，通常此类关环受位阻效应影响较大，关环收率较低；第一类方案用到剧毒品氰化钠，操作风险较大；第二类方案第5步为氧化反应，操作风险较大；第三类方案每一步收率都偏低，总体成本较高。而本发明最大的优势采用2,2-二甲基环丙烷甲酸作为起始原料，避开了收率较低的关环反应，反应收率显著提高；同时本发明所有步骤不涉及危险反应，安全性显著提高。
2、第一类方法及第二类方法所采用的主要起始原料，价格都比较昂贵，甚至可能需要定制合成，成本较高。特别是第二类方法第5步反应用到贵重试剂氧化钌。而本发明所采用的原料都是常规大化工基础产品，无需定制合成，所以成本更低。
3、本发明以2,2-二甲基环丙烷甲酸作为原料，第一步的卤化反应，为常规Hell-Volhard-Zelinski反应，卤化反应首先发生在α碳上，然后再发生在三元环上的其他碳上。但由于α碳位阻较大，卤化反应较困难。所以本发明提供以下解决方案：首先NBS作为卤化试剂，活性溴含量更高、卤化反应活性更强，与常规的溴素相比更易操控；其次通过控制溴代试剂(NBS)用量来使反应只能发生在α碳上；最后通过加入催化剂过氧化苯甲酰来促进反应进行，加快反应速率。第3步采用对甲苯磺酰胺作为氨化剂，是因为对甲苯磺酰基较易离去。
附图说明
图1为本发明制备1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸的路线图，同时为摘要附图。
图2为1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸的GC谱图.
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明。本发明在酯化反应时,甲基酯或乙基酯都可使用,以下仅选择其中的一种作为实施例,以示说明。
第一步：25℃，把114克(1mol)化合物A(2,2-二甲基环丙烷甲酸)、500ml氯仿、195.8克(1.1mol)NBS、2.1克(0.01mol)五氯化磷、2.5克(0.01mol)过氧化苯甲酰加入到反应瓶中，回流反应约2～3小时，降至25℃析晶2小时，抽滤，淋洗，即得189.3克化合物B，收率98.1％。无需纯化，直接投入下一步反应。
第二步：25℃，将193克化合物B、1000ml甲醇、6ml浓硫酸投入到反应瓶中，回流约3～4小时，减压蒸馏除去溶剂后，加1000ml水猝灭反应，200ml乙酸乙酯萃取3次，干燥浓缩后，即得198.6克化合物C。收率95.9％。无需纯化，可直接投入至下一步反应。
第三步：25℃，将207克化合物C、171克(1mol)对甲苯磺酰胺、276克(2mol)碳酸钾、2.3克(0.01mol)苄基三乙基氯化铵、800ml乙腈等加至反应瓶中，搅拌反应5～6小时，抽滤除去无机盐，再浓缩除去大部分溶剂，搅拌冷冻析晶，抽滤，干燥，即得276.2克纯品化合物D，收率92.9％。
第四步：25℃，将297.3克化合物D、1000ml3N稀盐酸加入到反应瓶中，回流2～3小时，TLC茚三酮监测原料消失后，调PH≈7，析出大量晶体，抽滤，干燥,得125.6克粗品。再用3倍体积的甲醇重结晶即得118.4克纯品1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸，收率91.7％。HPLC谱图见附图2。核磁数据：1H NMR(400MHz,D2O)δ1.26(d,1H),1.12(s,3H),1.10(s,3H),0.91(d,1H)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，所述合成路线如下：
第一反应，使化合物A，即2,2-二甲基环丙烷甲酸与NBS在含有催化剂的溶剂中进行溴化反应，获得化合物B，所述溴化反应在加热条件下进行；
第二反应，对化合物B的羧基进行保护反应，得到化合物C,所述保护反应在本反应中为与甲醇或乙醇发生的酯化反应；
第三反应，使化合物C与对甲苯磺酰胺在碱性条件下与催化剂在溶剂中进行取代反应，以获得化合物D；
第四反应，将所述化合物D和稀盐酸混合，加热至回流状态进行水解反应，并脱除所述化合物D羧基的保护基，以获得1-氨基-2,2-二甲基环丙烷羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一反应的催化剂为三氯化磷和过氧化苯甲酰的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，按照物质的量计，所述2,2-二甲基环丙烷甲酸:NBS:三氯化磷:过氧化苯甲酰比例为1:0.5～0.55:0.01～0.05:0.01～0.02。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二反应的催化剂为浓硫酸，每1mol的化合物B使用5～10ml的甲醇或者乙醇及0.05～0.1mol的浓硫酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第三反应的催化剂为苄基三乙基氯化铵，所述第三反应的碱性条件由溶解于反应体系中的碳酸钾提供，按照物质的量计，所述化合物C:对甲苯磺酰胺:碳酸钾:苄基三乙基氯化铵比例为1:1～1.2:2～4:0.01～0.05。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第四反应中稀盐酸的浓度为3mol/L，按照稀盐酸的摩尔量为化合物D的3.5～4倍进行反应。
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118255679A true CN118255679A (zh) | 2024-06-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication |