CN106699681A - 去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，属于抗生素类药物中间体的制备技术领域。本发明以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，以纯化水为溶剂，先进行肟化反应，然后进行卤化反应，再加入硫脲，以12‑磷钼酸铵(AMP)为催化剂，以甲醇为溶剂进行环合反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯，本发明工艺简单，缩短了反应周期，提高了反应收率，减轻了对设备的腐蚀，催所用化剂极易与产物分离，并且可以重复利用，降低了生产成本，极大地减少了“三废”污染，具有极高的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，属于抗生素类药物中间体的制备技术领域。
背景技术
(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺基乙酸乙酯(简称去甲氨噻肟酸乙酯)是合成β-内酰胺类抗生素头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢匹罗等的重要侧链中间体，该类药物具有广谱抗菌活性，并对败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染有显著的疗效，对肾脏基本无毒，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物。
目前现有技术中合成去甲氨噻肟酸乙酯的常用方法有：
①采用乙酰乙酸乙酯为原料，先肟化，再卤化，然后在常规的催化剂作用下，与硫脲环合而得，该工艺操作繁琐、分离纯化困难、产品色泽不佳、收率中等。
②采用乙酰乙酸乙酯为原料，先卤化，再肟化，然后与硫脲环合制得，采用该工艺，易发生2-位、4-位以及多卤代的竞争反应，从而使环合产物杂质明显增多、外观颜色较深，收率偏低。
③采用乙酰羰基甲酸乙酯为原料，经卤化得卤代乙酰羰基甲酸乙酯，然后与硫脲缩合成环，再经过羟胺肟化反应制得去甲氨噻肟酸乙酯，收率只有30％。由于原料乙酰羰基甲酸乙酯不易获得，总收率偏低，不利于工业化生产。
④以双乙烯酮为原料，经卤代、酯化制备4-卤代乙酰乙酸乙酯，再用亚硝酸钠和酸肟化，最后与硫脲环合制备去甲氨噻肟酸乙酯。该工艺能耗较高、单元操作多、生产周期长、后处理较麻烦。
综上所述，现有技术中都存在不足，需要研发一种新的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其工艺简单，缩短了反应周期，提高了反应收率，减轻了对设备的腐蚀，催所用化剂极易与产物分离，并且可以重复利用，降低了生产成本，极大地减少了“三废”污染，具有极高的工业应用价值。
本发明所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，是以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，以纯化水为溶剂，先进行肟化反应，然后进行卤化反应，再加入硫脲，以12-磷钼酸铵(AMP)为催化剂，以甲醇为溶剂进行环合反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯，反应路线如下：
所述浓硫酸的质量浓度为50％。
所述乙酰乙酸乙酯、浓硫酸、亚硝酸钠和纯化水的质量比为1：0.8278：0.5833：4.8～5.2。
所述乙酰乙酸乙酯与卤化反应所用的卤素的质量比为1：1.1～1.2。
所述乙酰乙酸乙酯、硫脲、12-磷钼酸铵和甲醇的质量比为1：0.53～0.58：0.50～0.60：10.60～10.70。
对于以上限定的原料用量比，只有在上述范围内，反应的收率比较高，才可以达到本发明所述效果。
所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)肟化反应：
在三口瓶中加入亚硝酸钠和纯化水，搅拌20～30min，待溶解后，降温至10～15℃，加入乙酰乙酸乙酯，然后滴加50％浓硫酸溶液，控制反应体系温度为10～15℃，滴加时间为3～5小时，滴加完毕后继续反应3～5小时；用氯仿分两次萃取，合并有机相，减压蒸馏，制得2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯Ⅱ；
(2)溴化反应：
将步骤(1)所得的反应液缓慢升温至30～40℃，缓慢滴加溴素，控制反应体系温度为30～40℃，滴加时间为3～5小时，滴加完毕后继续反应1～3小时，制得4-溴代-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯Ⅲ；
(3)环合反应：
在20～30℃下，将步骤(2)所得的反应液与硫脲、12-磷钼酸铵溶于甲醇中，反应20min后，过滤出12-磷钼酸铵，再将剩余母液减压蒸馏，得到去甲氨噻肟酸乙酯Ⅳ。
所述第一次萃取所用氯仿的质量为55-65g，第二次萃取所用氯仿的质量为45-55g。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)工艺简单，条件温和，易于大规模生产；
(2)肟化反应以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，以纯化水为溶剂，改变了原料以及纯化水的用量比，优化了反应条件，提高了反应收率；
(3)环合反应使用固体酸催化剂12-磷钼酸铵，催化活性高，缩短了反应周期，简化了操作工序，降低了“三废”产生量；12-磷钼酸铵易分离，后处理简单，并且可以重复使用，减少了对设备的腐蚀，降低了生产成本，收率较高，具有极高的工业应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
(1)肟化反应：制备2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅱ)
在三口瓶中加入52.5g亚硝酸钠和450g纯化水，搅拌25min，待充分溶解后，降温至10～15℃，加入90g乙酰乙酸乙酯，然后缓慢滴加74.5g50％浓硫酸溶液，控制反应体系温度为10～15℃，滴加时间为4小时，滴加完毕后继续反应3小时。静置15min，分层，向水相中加入65g氯仿，搅拌15min，静置15min，分层，水相再加入45g氯仿，搅拌15min，静置15min，分层，合并有机相，减压蒸馏，所得的反应液用于溴化反应。
(2)溴化反应：制备4-溴代-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅲ)
在30～40℃下，将99g溴素缓慢滴加到步骤①所得的反应液中，滴加3.5小时，滴加完毕后继续反应2小时，所得的反应液直接用于环合反应。
(3)环合反应：制备去甲氨噻肟酸乙酯(Ⅳ)
在20～30℃下，将步骤②所得的反应液与52g硫脲，45gAMP(12-磷钼酸铵)，963g甲醇加入到三口瓶中，反应20分钟后，过滤出AMP(12-磷钼酸铵)，再将剩余母液减压蒸馏，回收甲醇，得到去甲氨噻肟酸乙酯粗品，少量甲醇洗涤，抽滤，真空干燥，得到类白色粉末状固体125.32g，熔点为186～188℃，收率为84.20％(以乙酰乙酸乙酯计)，HPLC纯度为99.57％。
实施例2
(1)肟化反应：制备2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅱ)
在三口瓶中加入52.5g亚硝酸钠和435g纯化水，搅拌30min，待充分溶解后，降温至10～15℃，加入90g乙酰乙酸乙酯，然后缓慢滴加74.5g50％浓硫酸溶液，控制反应体系温度为10～15℃，滴加时间为3小时，滴加完毕后继续反应5小时。静置15min，分层，向水相中加入55g氯仿，搅拌15min，静置15min，分层，水相再加入55g氯仿，搅拌15min，静置15min，分层，合并有机相，减压蒸馏，所得的反应液用于溴化反应。
(2)溴化反应：制备4-溴代-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅲ)
在30～40℃下，将100g溴素缓慢滴加到步骤①所得的反应液中，滴加3小时，滴加完毕后继续反应1小时，所得的反应液直接用于环合反应。
(3)环合反应：制备去甲氨噻肟酸乙酯(Ⅳ)
在20～30℃下，将步骤②所得的反应液与50g硫脲，51gAMP(12-磷钼酸铵)，960g甲醇加入到三口瓶中，反应20分钟后，过滤出AMP(12-磷钼酸铵)，再将剩余母液减压蒸馏，回收甲醇，得到去甲氨噻肟酸乙酯粗品，少量甲醇洗涤，抽滤，真空干燥，得到类白色粉末状固体124.76g，熔点为185～187℃，收率为83.82％(以乙酰乙酸乙酯计)，HPLC纯度为99.38％。
实施例3
(1)肟化反应：制备2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅱ)
在三口瓶中加入52.5g亚硝酸钠和465g纯化水，搅拌20min，待充分溶解后，降温至10～15℃，加入90g乙酰乙酸乙酯，然后缓慢滴加74.5g50％浓硫酸溶液，控制反应体系温度为10～15℃，滴加时间为5小时，滴加完毕后继续反应3小时。静置15min，分层，向水相中加入60g氯仿，搅拌15min，静置15min，分层，水相再加入50g氯仿，搅拌15min，静置15min，分层，合并有机相，减压蒸馏，所得的反应液用于溴化反应。
(2)溴化反应：制备4-溴代-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯(Ⅲ)
在30～40℃下，将108g溴素缓慢滴加到步骤①所得的反应液中，滴加4.5小时，滴加完毕后继续反应1小时，所得的反应液直接用于环合反应。
(3)环合反应：制备去甲氨噻肟酸乙酯(Ⅳ)
在20～30℃下，将步骤②所得的反应液与48g硫脲，54gAMP(12-磷钼酸铵)，954g甲醇加入到三口瓶中，反应20分钟后，过滤出AMP(12-磷钼酸铵)，再将剩余母液减压蒸馏，回收甲醇，得到去甲氨噻肟酸乙酯粗品，少量甲醇洗涤，抽滤，真空干燥，得到类白色粉末状固体124.95g，熔点为185～187℃，收率为83.95％(以乙酰乙酸乙酯计)，HPLC纯度为99.46％。
Claims (9)
1.一种去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，以纯化水为溶剂，先进行肟化反应，然后进行卤化反应，再加入硫脲，以12-磷钼酸铵为催化剂，以甲醇为溶剂进行环合反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：浓硫酸的质量浓度为50％。
3.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：乙酰乙酸乙酯、浓硫酸、亚硝酸钠和纯化水的质量比为1：0.8278：0.5833：4.8～5.2。
4.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：乙酰乙酸乙酯与卤化反应所用的卤素的质量比为1：1.1～1.2。
5.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：乙酰乙酸乙酯、硫脲、12-磷钼酸铵和甲醇的质量比为1：0.53～0.58：0.50～0.60：10.60～10.70。
6.根据权利要求1所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于具体包括以下步骤：
(1)肟化反应：
在三口瓶中加入亚硝酸钠和纯化水，搅拌20～30min，待溶解后，降温至10～15℃，加入乙酰乙酸乙酯，然后滴加50％浓硫酸溶液，滴加完毕后继续反应3～5小时；用氯仿分两次萃取，合并有机相，减压蒸馏，制得2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯Ⅱ；
(2)溴化反应：
将步骤(1)所得的反应液升温至30～40℃，滴加溴素，滴加完毕后继续反应1～3小时，制得4-溴代-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯Ⅲ；
(3)环合反应：
在20～30℃下，将步骤(2)所得的反应液与硫脲、12-磷钼酸铵溶于甲醇中，反应20min后，过滤出12-磷钼酸铵，再将剩余母液减压蒸馏，得到去甲氨噻肟酸乙酯Ⅳ。
7.根据权利要求6所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：第一次萃取所用氯仿的质量为55-65g，第二次萃取所用氯仿的质量为45-55g。
8.根据权利要求6所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，滴加浓硫酸溶液时，控制反应体系温度为10～15℃，滴加时间为3～5小时。
9.根据权利要求6所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，滴加溴素时，控制反应体系温度为30～40℃，滴加时间为3～5小时。
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