CN103923034A - 一种蒎烷基-3-[4-（取代基）-2-噻唑]腙类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种蒎烷基-3-[4-（取代基）-2-噻唑]腙类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物及其合成方法和应用。该类化合物的合成方法为：先以α-蒎烯为原料，经硼氢化氧化得到异松蒎醇；接着在冰浴条件下脱氢得到异松蒎酮；再在酸性催化剂作用下，异松蒎酮和氨基硫脲反应制得蒎烷基缩氨基硫脲；最后与α-卤代芳基酮反应即得蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物。本发明的化合物对细菌和真菌表现出良好的杀菌和抑菌活性，是极具潜力的抗细菌、抗真菌化合物。

Description

一种蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机化合物技术领域，涉及一种蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物及其合成方法和应用。
背景方法
噻唑衍生物是一类重要的含N,S杂环衍生物，该类化合物具有广谱的生物活性，许多抗病毒药物如青霉素、磺胺噻唑的分子中都有噻唑环，噻唑衍生物良好的抑菌、抗炎、抗HIV、抗病毒、抗癌活性使其合成备受关注。
腙类化合物因具有特殊的生物活性和强配位能力，被广泛用在农药、医药、材料和分析试剂领域，将噻唑环和其他基团引入到腙类化合物分子中，很可能由于加成作用，产生更强的生物活性，进而为药物筛选提供先导化合物。如BizzarriB等合成的系列噻唑腙类化合物，其中化合物1对假丝酵母菌的抗真菌活性高于药物克霉唑，并且具有较低的毒副作用。Cukurovali A等合成的新型3-取代环丁烷基噻唑腙类化合物，化合物2a和2b对热带念球菌、枯草芽孢杆菌和枯草杆菌有很强的抑制作用。
自从Hantzsch在1887年报道了利用α-卤代酮与硫脲反应合成噻唑，成为最早的方法之一。此后化学工作者在不断的发展Hantzsch合成法，他们运用各类催化剂及微波等现代手段对此合成法进行研究。如2012年Caputto M.E等人报道了在微波条件下，溶剂中以缩氨基硫脲和α-氯代苯乙酮反应得到具有抗菌活性的噻唑腙类化合物，得率66％～92％。虽然反应时间较短，但需要在微波照射下进行反应。2006年Das B等利用12钼磷酸胺盐(AMP)催化合成噻唑和氨基噻唑。该反应中12-钼磷酸铵盐可能起活化α-溴代酮化合物的羰基作用，优点是使用起来比液体酸方便、反应后只需过滤处理，且在室温条件下即可进行，耗时短，产率高。缺点是12-钼磷酸铵盐价格较贵。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物，使其能够满足杀菌抑菌活性需求；本发明的另一目的在于提供上述化合物的合成方法。本发明还有一目的是提供上述化合物的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物的结构式为：
式中，Ar为苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、间硝基苯基、对甲基苯基、对羟基苯基、对氰基苯基、萘基、联苯基和二氯苯基。
具体化合物如下：
一种蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物的合成方法，工艺步骤如下：
(1)以α-蒎烯为原料，经硼氢化氧化得到异松蒎醇；
(2)异松蒎醇在氧化剂作用下脱氢得到异松蒎酮；
(3)在酸性催化剂作用下，异松蒎酮和氨基硫脲在有机溶剂中，70℃～回流温度下反应10～48h得到蒎烷基缩氨基硫脲；
(4)蒎烷基缩氨基硫脲和α-卤代芳基酮在有机溶剂中，常温条件下反应0.5～4h后，过滤干燥得到固体蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物。
步骤(1)具体如下：
1)在配有搅拌器、温度计和加料漏斗的三口烧瓶中，依此加入四氢呋喃，α-蒎烯，硼氢化钠，冰浴冷却至0～5℃，滴加30％～60％的三氟化硼乙醚溶液，0.5～1h滴加完毕，常温反应2～5h。α-蒎烯：硼氢化钠：三氟化硼乙醚摩尔比为1:1～1.5:1～1.5；
2)反应液温度降至0～5℃，滴加无水乙醇，0.5～1h滴加完毕，α-蒎烯：乙醇摩尔比为1:1.5～2；
3)反应液温度控制在0～5℃，滴加10％～30％氢氧化钠水溶液，0.3～0.6h滴加完毕，α-蒎烯：氢氧化钠摩尔比为1:0.2～0.5；
4)反应液温度控制在0～5℃，滴加25％～35％的过氧化氢溶液，0.5～1h滴加完毕，常温反应1～2h。α-蒎烯：过氧化氢摩尔比为1:0.1～0.3；
5)反应结束后，加硫代硫酸钠除去过量的H2O2，用正己烷溶剂萃取，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩回收正己烷；
6)再减压蒸馏，收集70～80℃/2.66kPa馏分，得到白色针状晶体异松蒎醇。
步骤(2)具体如下：
1)在配有搅拌器、温度计和加料漏斗的三口烧瓶中，依此加入二氯甲烷，异松蒎醇，冰浴冷却至0～5℃，分批加入氧化剂，控制反应温度在0～5℃，反应4～10h。异松蒎醇：氧化剂摩尔比为1:1～2；
2)反应结束后，用硅藻土过滤，乙醚洗涤后，合并有机相，3％～6％盐酸和饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩回收溶剂；
3)再减压蒸馏，收集105～115℃/2.66kPa馏分，得到无色油状液体异松蒎酮。
步骤(3)反应式如下：
步骤(4)反应式如下：
所述蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物在抑菌中的应用。
所述的菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、荧光假单胞菌，白色念珠菌、黑曲霉、热带假丝酵母。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点有：
1)采用最为丰富的天然提取物松节油中的主要成分α-蒎烯，利用其特定的空间结构合成新型蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物，筛选具有高效杀菌、抑菌活性的化合物，以克服天然杀菌、抑菌剂所存在的来源少、价格高的缺点。由缩氨基硫脲合成噻唑腙类化物时，常温反应即可，反应时间短，得率高的特点。
2)本发明的化合物对大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)，白色念珠菌(C.albicans)、黑曲霉(A.niger)、热带假丝酵母(G.tropicalis)等具有很好的抑制活性能力。
3)为设计新型含氮杂环化合物及构效关系的分析，提供了一定的参考价值，对拓展我国松节油的利用领域具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1异松蒎醇的制备
本实施例中，异松蒎醇的制备，参照文献[左旋异松蒎酮的合成，有机化学，2007，27(12)：1612～1617]中公开的方法进行。所制备的异松蒎醇为白色针状固体，产率81％，纯度99.0％(GC)。
实施例2异松蒎酮的制备
本实施例中，异松蒎酮的制备，参照文献[左旋异松蒎酮的合成，有机化学，2007，27(12)：1612～1617]中公开的方法进行。也可照如下方法：将50.0g异松蒎醇和500mL二氯甲烷加入三口烧瓶中，在0～5℃下分批加入84.5gPCC，在0～5℃搅拌10h。加入300mL无水乙醚稀释反应液，用硅藻土过滤，用乙醚洗涤滤饼两次，合并有机相分别用5％的盐酸和饱和食盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。在用旋转仪除去溶剂，将所得的残余物进行减压蒸馏，收集105～115℃之间的馏分，得到无水油状液体，纯度98.0％(GC)，得率74％。
实施例3蒎烷基缩氨基硫脲的制备
在250mL圆底烧瓶中加入15.2g异松蒎酮和等摩尔量的氨基硫脲，再加入10％的HCl溶液10mL，在150mL异丙醇溶液中，回流条件下搅拌48小时，减压除去溶剂得粘稠状黄色液体，加入CH2Cl2溶解，过滤除去不溶物，旋转蒸发浓缩除去CH2Cl2液体，得淡黄色粘稠粗产物。用乙醇结晶即得白色晶体，得率78％，纯度99.2％(LC)。
蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物的制备
合成的蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物母体骨架碳原子编号如下所示。
实施例4，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-苯基-2-噻唑]腙(1)的制备：
在25mL圆底烧瓶中加入0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.20gα-溴代苯乙酮，10mL无水乙醇，常温条件下搅拌1h(TLC监测)，反应过程中有固体析出，反应完全后抽滤得固体粉末，用乙醇洗涤3次，干燥后得白色固体产物，得率80％，纯度99.2％(LC)。
产品表征：m.p.193～194℃；IR(KBr)ν：3076，2975，2929，2862(CH3，CH2)，1616，1565(C＝N)，1486，1204，1074，1021，747，688cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.03(d，J＝10.3Hz，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.80(d，J＝3.7Hz，1H)，2.01(s，1H)，2.27(t，J＝4.9Hz，1H)，2.60(s，2H)，2.83(d，J＝6.7Hz)，7.26(s，1H)，7.30(d，J＝7.4Hz)，7.40(t，J＝14.9Hz)，7.84(d，J＝7.8Hz)，10.76(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.23，19.32，26.16，27.61，32.78，37.43，38.14，44.86，103.59，125.49，127.44，128.52，134.50，155.22，170.04；LCMScalcd for C19H23N3S[M+H+]326.47，found：326.5。
实施例5，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-氯苯基)-2-噻唑]腙(2)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.23gα-溴代对氯苯乙酮为原料，按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-氯苯基)-2-噻唑]腙(2)，得白色固体产物，得率88％，纯度99.0％(LC)。
产品表征：m.p.192～193℃；IR(KBr)ν：3076，2975，2931，2870(CH3，CH2)，1614，1583(C＝N)，1490，1477，1203，1093，1027，1008，822cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.03(d，J＝10.3Hz，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.81(d，J＝3.8Hz，1H)，2.00(s，1H)，2.28(t，J＝4.6Hz，1H)，2.59(s，2H)，2.83(d，J＝6.9Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，10.75(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.23，19.31，26.15，27.60，32.76，37.43，38.13，44.86，104.35，127.16，128.31，128.52，131.73，133.61，155.00，170.17；LCMScalcd for C19H22ClN3S[M+H+]360.52，found：360.5。
实施例6，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(2’-氯苯基)-2-噻唑]腙(3)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.23gα-溴代邻氯苯乙酮为原料，按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(2’-氯苯基)-2-噻唑]腙(3)，得白色固体产物，得率80％，纯度99.8％(LC)。
产品表征：m.p.181～182℃；IR(KBr)ν：3151，3061，2965，2927，2866(CH3，CH2)，1560(C＝N)，1466，1422，1319，1070，1031，761cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.03(d，J＝10.4Hz，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.81(d，J＝3.7Hz，1H)，2.00(s，1H)，2.28(t，J＝4.9Hz，1H)，2.59(s，2H)，2.83(d，J＝6.9Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.30～7.42(m，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(t，J＝3.8Hz，1H)，10.72(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.26，19.30，26.17，27.61，32.77，37.44，38.12，44.87，108.38，127.10，128.83，130.27，130.66，130.99，133.41，154.71，169.14；LCMS calcd for C19H22ClN3S[M+H+]360.52，found：360.4。
实施例7，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-硝基苯基)-2-噻唑]腙(4)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.24gα-溴代对硝基苯乙酮为原料，按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-硝基苯基)-2-噻唑]腙(4)，得黄色固体产物，得率81％，纯度98.1％(LC)。
产品表征：m.p.197～198℃；IR(KBr)ν：3053，2973，2924，2866(CH3，CH2)，1618，1604(C＝N)，1521，1344，1020，854cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.04(d，J＝10.2Hz，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.81(d，J＝3.8Hz，1H)，2.01(s，1H)，2.27(t，J＝4.6Hz，1H)，2.60(s，2H)，2.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，2H)，8.27(d，J＝8.9Hz，2H)，10.87(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.22，19.31，26.16，27.60，32.80，37.42，38.14，44.85，108.47，124.04，126.22，140.86，146.06，148.38，155.26，170.47；LCMS calcd for C19H22N4O2S[M+H+]371.47，found：371.45。
实施例8，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-甲氧基苯基)-2-噻唑]腙(5)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.23gα-溴代对甲氧基苯乙酮为原料，按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-甲氧基苯基)-2-噻唑]腙(5)，得白色固体产物，得率68％，纯度98.6％(LC)。
产品表征：m.p.189～190℃；IR(KBr)ν：3054，2953，2918，2865(CH3，CH2)，1617，1591(C＝N)，1508，1191，1253，1023，826cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.04(d，J＝10.4Hz，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.80(t，J＝2.8Hz，1H)，2.00(s，1H)，2.28(d，J＝8.4Hz，1H)，2.60(s，2H)，2.83(d，J＝6.3Hz，1H)，3.78(s，3H，Ph-O-CH3)，7.08(s，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，3.79(s，1H)，10.76(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.23，19.31，26.16，27.61，32.76，37.43，38.14，44.86，55.09，101.50，113.91，126.84，155.30，158.76，169.90；LCMS calcd for C20H25N3OS[M+H+]356.50，found：356.5。
实施例9，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(3’-硝基苯基)-2-噻唑]腙(6)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.24gα-溴代间硝基苯乙酮为原料，按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(3’-硝基苯基)-2-噻唑]腙(6)，得黄色固体产物，得率78％，纯度99.4％(LC)。
产品表征：m.p.184～185℃；IR(KBr)ν：3055，2971，2918，2872(CH3，CH2)，1615，1590(C＝N)，1529，1346，1082，736cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.04(d，J＝10.2Hz，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.81(d，J＝3.2Hz，1H)，2.01(s，1H)，2.29(t，J＝4.9Hz，1H)，2.60(s，2H)，2.83(d，J＝6.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，8.12～8.15(dd，J＝1.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，8.69(s，1H)，10.85(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.23，19.31，21.45，26.16，26.90，27.60，32.78，37.43，44.86，106.25，119.88，121.82，130.13，131.45，136.39，147.99，148.26，155.08，170.39；LCMS calcd for C19H22N4O2S[M+H+]371.47，found：371.4。
实施例10，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-甲基苯基)-2-噻唑]腙(7)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.21gα-溴代对甲基苯乙酮为原料按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-甲基苯基)-2-噻唑]腙(7)，得白色固体产物，得率53％，纯度99.8％(LC)。
产品表征：m.p.177～178℃；IR(KBr)ν：3151(νN-H，-NH-)，3071，2917，2867(CH3，CH2)，1560(C＝N)，1491，1422，1035，820cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.03(d，J＝10.2Hz，1H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.80(d，J＝3.8Hz，1H)，2.00(s，1H)，2.28(t，J＝4.6Hz，1H)，2.31(s，3H，Ph-CH3)，2.66(s，2H)，2.82(m，1H)，7.15(s，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，10.65(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.23，19.31，26.16，27.61，32.76，37.43，38.14，44.86，55.09，101.50，113.91，126.84，155.30，158.76，169.90；LCMS calcd for C20H25N3S[M+H+]339.50，found340.5。
实施例11，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-羟基苯基)-2-噻唑]腙(8)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.21gα-溴代对羟基苯乙酮为原料按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-羟基苯基)-2-噻唑]腙(8)，得白色固体产物，得率70％，纯度99.5％(LC)。
产品表征：m.p.159～160℃；IR(KBr)ν：3243(νO-H)，3058，2975，2918，2878(CH3，CH2)，1613，1601(C＝N)，1507，1478，1344(ρO-H)，1290，1073，1023，833cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.79(s，3H)，1.02～1.09(m，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.80(s，1H)，2.01(s，1H)，2.28(s，1H)，2.69(s，2H)，2.85(d，J＝6.7Hz，1H)，5.75(s，1H，Ph-OH)，7.04(s，1H)，6.77(dd，J＝8.4Hz，8.2Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.2Hz，8.2Hz，2H)，9.20(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.19，19.34，26.12，27.61，33.00，37.40，38.27，44.78，101.07，115.10，115.42，127.17，129.07，157.62；LCMS calcd for C19H23N3OS[M+H+]342.47，found342.4。
实施例12，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-氰基苯基)-2-噻唑]腙(9)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.22gα-溴代对氰基苯乙酮为原料按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(4’-氰基苯基)-2-噻唑]腙(9)，得白色固体产物，得率72％，纯度99.8％(LC)。
产品表征：m.p.192～193℃；IR(KBr)ν：3055，2965，2924，2869(CH3，CH2)，2225(C≡N)，1617(C＝N)，1476，1216，1072，1027，838cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.79(s，3H)，1.03(d，J＝10.2Hz，1H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.79(s，1H)，2.00(s，1H)，2.28(d，J＝4.9Hz，1H)，2.59(s，2H)，2.82(d，J＝5.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.89(dd，J＝8.2Hz，8.2Hz，2H)，8.04(dd，J＝8.4Hz，8.4Hz，2H)，10.84(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.23，19.32，26.17，27.62，32.82，37.44，38.16，44.87，107.46，109.41，118.93，126.06，128.34，132.32，132.61，138.90，148.57，155.32，170.39；LCMS calcd for C20H22N4S[M+H+]351.48，found352.4。
实施例13，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-萘基-2-噻唑]腙(10)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.25gα-溴代萘基乙酮为原料按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-萘基-2-噻唑]腙(10)，得白色固体产物，得率76％，纯度99.5％(LC)。
产品表征：m.p.195～196℃；IR(KBr)ν：3051，2966，2910，2873(CH3，CH2)，1612，1599(C＝N)，1477，1069，1027，858cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.04(d，J＝10.1Hz，1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.79(d，J＝3.8Hz，1H)，2.01(s，1H)，2.27(s，1H)，2.60(d，J＝13.5Hz，2H)，2.84(d，J＝6.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.42～8.37(m，7H)，10.92(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.24，19.33，26.16，27.62，32.84，37.46，38.20，44.87，123.91，124.10，125.54，126.01，126.43，127.04，127.52，127.63，128.06，128.17，131.63，132.40，133.08，156.13，170.09；LCMS calcd for C23H25N3S[M+H+]376.53，found376.5。
实施例14，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-联苯基-2-噻唑]腙(11)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.27gα-溴代对苯基苯乙酮为原料按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-联苯基-2-噻唑]腙(11)，得白色固体产物，得率72％，纯度98.3％(LC)。
产品表征：m.p.185～186℃；IR(KBr)ν：3045，2965，2911，2872(CH3，CH2)，1612，1555(C＝N)，1487，1072，1027，845，766，746，696cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.04(d，J＝9.9Hz，1H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.80(d，J＝3.8Hz，1H)，2.01(s，1H)，2.28(s，1H)，2.62(s，2H)，2.84(d，J＝6.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.36～7.95(m，9H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，10.85(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.25，19.33，26.17，27.63，32.83，37.46，38.19，44.88，103.89，126.10，126.56，126.78，127.43，128.29，128.91，133.41，139.08，139.58，155.64，170.08；LCMS calcd for C25H27N3S[M+H+]402.57，found402.5。
实施例15，化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(3’,4’-二氯苯基)-2-噻唑]腙(12)的制备：
以0.22g蒎烷基缩氨基硫脲，0.26gα-溴代-3’,4’-二氯苯乙酮为原料，按实施例4的方法制备化合物2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-[4-(3’,4’-二氯苯基)-2-噻唑]腙(12)，得白色固体产物，得率79％，纯度99.8％(LC)。
产品表征：m.p.190～191℃；IR(KBr)ν：3043，2984，2933，2874(CH3，CH2)，1615(C＝N)，1489，1472，1219(νC-N)，1033，893，755cm-1；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.79(s，3H)，1.03(d，J＝10.2Hz，1H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.79(d，J＝3.8Hz，1H)，2.00(s，1H)，2.28(t，J＝5.0Hz，1H)，2.59(s，2H)，2.82(d，J＝6.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.63～8.07(s，3H)，10.74(s，1H，N-H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：18.22，19.31，26.16，27.61，32.77，37.44，38.14，44.87，105.80，125.46，127.19，129.37，129.48，130.61，130.78，131.35，135.35，155.17，170.26；LCMS calcdfor C19H21Cl2N3S[M+H+]394.36，found394.3。
本发明化合物的抑菌活性试验
1)供试菌种
大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)、白色念珠菌(C.albicans)、黑曲霉(A.niger)、热带假丝酵母(G.tropicalis)，均由南京林业大学化学工程学院微生物实验室提供。
2)培养基的制备
细菌培养用牛肉膏蛋白胨培养基(NA培养基)的制备：称取牛肉膏5.0g，蛋白胨10.0g，葡萄糖1.0g，NaCl5.0g，琼脂18.0g，蒸馏水1000mL，加热溶解，用10％NaOH溶液调pH至7.0～7.2，本实验省略过滤，分装于三角瓶中，分别塞上棉花塞，在1.05kg·cm－2、121℃下灭菌20min后备用。
真菌培养用马铃薯葡萄糖琼胶培养基(PDA培养基)的制备：称取200g洗净并去皮的马铃薯丁置于1000mL水中，煮沸30min后，用4层纱布过滤，再加入20.0g葡萄糖和18.0g琼脂，加热融化后再补足水至1000mL，分装于三角瓶中，分别塞上棉花塞，在121℃下灭菌20min后备用。
3)菌悬液的制备
将测试用细菌和真菌分别接种于无菌的NA和PDA平板培养基上。细菌于35℃下培养24h；真菌于28℃下培养72h。用接种针分别挑取少许已活化的菌体置于装有无菌生理盐水的试管中，振荡摇匀，制成一系列106～107CFU·mL－1的菌悬液。
4)最低抑菌浓度(MIC)测定
最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)采用二倍稀释法测定。具体操作：先将第2孔到第12孔加入75μL无菌水，再将待测化合物和阳性对照品酮康唑及阿米卡星分别用DMSO配成500μg/mL的溶液150μL加入第1孔，将化合物和阳性对照溶液分别在96孔分析板上进行二倍稀释，从第1到第12孔配成一系列的浓度梯度(500μg/mL～0.244μg/mL)，每孔含75μL溶液，以纯的DMSO作为参照，然后向每个孔中加入75μL预先配好的菌悬液，充分混匀。最后将96孔分析板置于30℃培养箱中，细菌培养24h，真菌培养48h后观察，以不产生混浊的最低浓度的孔对应的浓度作为该样品对该测试菌的最低抑菌浓度。每个样品对每种测试菌重复三次，结果取平均值。
5)抑菌活性试验结果
本发明对合成的蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物(1)～(12)的抑菌活性进行了评价，试验结果见表1。
表1化合物(1)～(12)的最低抑菌浓度(MIC)
a阳性对照(positive control)：细菌为阿米卡星，真菌为酮康唑。
从表1数据可知，蒎烷基-3-[4-(取代基)-2-噻唑]腙类化合物对大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)、白色念珠菌(C.albicans)、黑曲霉(A.niger)、热带假丝酵母(G.tropicalis)等具有很好的抑制活性能力，在制备真菌、细菌的杀菌剂或抑制剂中将有广泛的用途。

Claims (6)

1.蒎烷基-3-[4-（取代基）-2-噻唑]腙类化合物，其特征在于：结构式为：
式中，Ar选自苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、间硝基苯基、对甲基苯基、对羟基苯基、对氰基苯基、萘基、联苯基和二氯苯基。
2.一种蒎烷基-3-[4-（取代基）-2-噻唑]腙类化合物的合成方法，其特征在于，工艺步骤如下：
（1）以α-蒎烯为原料，经硼氢化氧化得到异松蒎醇；
（2）异松蒎醇在氧化剂作用下脱氢得到异松蒎酮；
（3）在酸性催化剂作用下，异松蒎酮和氨基硫脲在有机溶剂中，70℃~回流温度下反应10~48h，得到蒎烷基缩氨基硫脲；
（4）蒎烷基缩氨基硫脲和α-卤代芳基酮在有机溶剂中，常温条件下反应0.5~4 h后，过滤干燥得到固体蒎烷基-3-[4-（取代基）-2-噻唑]腙类化合物。
3.根据权利要求2所述的蒎烷基-3-[4-（取代基）-2-噻唑]腙类化合物的合成方法，其特征在于，步骤（1）具体如下：
1）在配有搅拌器、温度计和加料漏斗的三口烧瓶中，依此加入四氢呋喃，α-蒎烯，硼氢化钠，冰浴冷却至0~5℃，滴加30%~60%的三氟化硼乙醚溶液，0.5~1 h滴加完毕，常温反应2~5h；α-蒎烯：硼氢化钠：三氟化硼乙醚摩尔比为1:1~1.5:1~1.5；
2）反应液温度降至0~5℃，滴加无水乙醇，0.5~1h滴加完毕，α-蒎烯：乙醇摩尔比为1:1.5~2；
3）反应液温度控制在0~5℃，滴加10%~30%氢氧化钠水溶液，0.3~0.6 h滴加完毕，α-蒎烯：氢氧化钠摩尔比为1:0.2~0.5；
4）反应液温度控制在0~5℃，滴加25%~35%的过氧化氢溶液，0.5~1h滴加完毕，常温反应1~2h；α-蒎烯：过氧化氢摩尔比为1:0.1~0.3；
5）反应结束后，加硫代硫酸钠除去过量的H2O2，用正己烷溶剂萃取，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩回收正己烷；
6）再减压蒸馏，收集70~80℃/2.66kPa馏分，得到白色针状晶体异松蒎醇。
4.根据权利要求2所述的蒎烷基-3-[4-（取代基）-2-噻唑]腙类化合物的合成方法，其特征在于，步骤（2）具体如下：
1）在配有搅拌器、温度计和加料漏斗的三口烧瓶中，依此加入二氯甲烷，异松蒎醇，冰浴冷却至0~5℃，分批加入氧化剂，控制反应温度在0~5℃，反应4~10 h；异松蒎醇：氧化剂摩尔比为1:1~2；
2）反应结束后，用硅藻土过滤，乙醚洗涤后，合并有机相，3%~6%盐酸和饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩回收溶剂；
3）再减压蒸馏，收集105~115℃/2.66kPa馏分，得到无色油状液体异松蒎酮。
5.权利要求1所述蒎烷基-3-[4-（取代基）-2-噻唑]腙类化合物在抑菌中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，所述的菌为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、荧光假单胞菌，白色念珠菌、黑曲霉、热带假丝酵母。
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