CN109020897A - 一种唑类硫（硒）酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于唑类硫(硒)酮衍生物制备技术领域，具体涉及一种唑类硫(硒)酮衍生物及其制备方法和应用。所述制备方法的具体步骤为：称取唑类化合物、单质硫或硒中的一种、催化剂亚硫酸盐，在反应容器中加入有机溶剂，注入卤代烷烃，在加热条件下反应获得相应的硫酮或硒酮衍生物即获得所述唑类硫(硒)酮衍生物。本发明提供了一种工艺简单，条件温和，便宜经济，高效的制备唑类硫(硒)酮衍生物的方法；本发明所述的唑类硫(硒)酮衍生物具有优良杀菌和抑菌活性，对柑橘青霉菌、小麦赤霉菌、香蕉炭疽菌、荔枝炭疽菌具有抑制活性。

Description

一种唑类硫(硒)酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于唑类硫(硒)酮衍生物制备技术领域，具体涉及一种具有抗菌活性的唑类硫(硒)酮衍生物及其制备方法。
背景技术
唑类化合物诸如苯并咪唑、咪唑、三氮唑等衍生物在药物和材料领域具有重要的应用，在新型高效药物创制中占有很重要的地位。这类化合物因具有高效、低毒、优良的生物活性和结构变化多样的特点，在农药和医药方面有着广泛的应用，一直是有机化学研究的热点和重点(李焱，有机化学,2007,28(2):210-217；张英，农药,2008,47(3),164-170)。将唑类药物分子或药物中间体，直接转化成唑类硫酮衍生物，可以快速构建新型的候选药物分子库，对于新型药物的筛选具有重要的应用价值。唑类硫酮化合物同样具有优异的生物活性，例如N-甲基咪唑硫酮是一种很好的抗甲状腺肿大药物(Chem.Eur.J.,2010,16(4):1175-1185；J.Med.Chem.,2008,51,7313–7317.)。此外，咪唑硫酮是优良的有机金属汞解毒剂(Chem.Eur.J.,2017,23,5696–5707；Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,9323–9327.)；同时还可以作为荧光探针在生命组织中用于成像检测次氯酸根负离子(Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54(16):4890–4894.)。咪唑硫酮金属络合物也表现出优异的催化活性，在交叉偶联反应领域有重要应用(Chemical Communications,2010,46(5):758-760.)。
唑类硫酮的应用实践表明，唑环氮原子上的取代基官能团的不同对唑类硫酮的功能差异有很大的影响，可以分别应用于医药，农药和生物功能材料。因此在唑环上导入不同的官能团极有可能获取有不同应用价值的唑类硫酮功能分子。鉴于唑类硫酮的重要功能与应用价值，发展简单、高效制备唑类硫酮化合物的技术方法，并创造新颖的唑类硫酮分子是非常有必要的。现有制备唑类硫酮的反应技术通常通过异硫氰酸酯或硫脲与其它底物的环化反应来实现，或者将咪唑盐与硫粉在强碱的作用下转化得到(Organic Letters,2014,16(21):5788-5791；Organic letters,2003,5(10):1657-1659.)。但是官能团丰富的异硫氰酸酯不易获取，而且底物的适用性非常有限，不利于获取结构多样的硫酮类化合物；强碱的使用对官能团也有不同程度的破坏作用，导致官能团兼容性不佳。这些不足对唑类硫酮功能分子的制备是很不利的。
鉴于现有的咪唑硫酮化合物制备技术的不足，需要发展一种广谱、经济、高效制备唑类硫酮衍生物的反应技术；同时非常有必要在唑环上引入多样的官能团，以期获得有不同功能应用价值的唑类硫酮衍生物。
发明内容
为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种唑类硫(硒)酮衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述唑类硫(硒)酮衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述唑类硫(硒)酮衍生物的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种唑类硫(硒)酮衍生物，包括苯并咪唑硫酮、咪唑硫酮、三唑硫酮及其相关硒酮衍生物，其结构式如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ或Ⅸ所示：
所述化学式Ⅰ和Ⅳ中，R1可以是C1～C12烷基或苄基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团；R2可以在苯环的任意位置，可以是氢、甲基、甲氧基、酯基、醚、氨基、硝基或卤素(氟、氯、溴、碘)；R3可以是C1～C12烷基或者苄基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键、乙酰氧基或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键、乙酰氧基或氰基其中的一种以上官能团取代的基团。
所述化学式Ⅱ和Ⅴ中，R4可以是C1～C12烷基或苯环基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被甲基、氟乙酰取代的苯基、酯基或酰胺基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被甲基、氟乙酰取代的苯基、酯基或酰胺基其中的一种以上官能团取代的基团；R5可以在咪唑环的4号或5号位，可以是氢、苯基、对羟基苯基、(虚线表示连接键)或(虚线表示连接键)；R6可以是C1～C12烷基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团。
所述化学式Ⅲ和Ⅵ中，R7可以是C1～C12烷基、苄基或(虚线表示连接键)，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团；R8可以是C1～C12烷基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团。
优选的，所述唑类硫(硒)酮衍生物为以下结构式所示的化合物：
本发明还提供了制备上述式Ⅰ-Ⅸ所示唑类硫(硒)酮衍生物的方法，反应路径如下：
反应式(1)～(9)中，X＝Br或I；
所述反应式(1)、(4)中，R1可以是C1～C12烷基或苄基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团；当与咪唑环并连的是芳环时，R2可以在苯环的任意位置，可以是氢、甲基、甲氧基、卤素、酯基、硝基、氟、氯、溴或碘；所述反应式(1)、(4)、(7)、(8)、(9)中，R3可以是C1～C12烷基或者苄基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键、乙酰氧基或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键、乙酰氧基或氰基其中的一种以上官能团取代的基团。
所述反应式(2)、(5)中，R4可以是C1～C12烷基或苯环基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被甲基、氟乙酰取代的苯基、酯基或酰胺基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被甲基、氟乙酰取代的苯基、酯基或酰胺基其中的一种以上官能团取代的基团；R5可以在咪唑环的4号或5号位，可以是氢、苯基、对羟基苯基、(虚线表示连接键)或(虚线表示连接键)；R6可以是C1～C12烷基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团。
所述反应式(3)、(6)中，R7可以是C1～C12烷基、苄基或(虚线表示连接键)，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团；R8可以是C1～C12烷基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团。
优选的，所述反应式(1)、(4)中，化合物1、硫粉或硒粉、与化合物2的用量比(物质的量—摩尔比)为1.0:(1.0～3.0):(1.0～3.0)，优选1.0:2.0:2.5。反应式(7)、(8)、(9)中，起始化合物原料、硫粉或硒粉、与卤代烷烃的摩尔比为1.0:(1.0～3.0):(1.0～3.0)，优选1.0:2.0:2.5。
优选的，所述反应式(2)、(5)中，化合物3、硫粉或硒粉、与化合物4的用量比(物质的量—摩尔比)为1.0:(1.0～3.0):(1.0～3.0)，优选1.0:2.0:2.5。
优选的，所述反应式(3)、(6)中，化合物5、硫粉或硒粉、与化合物6的用量比(物质的量—摩尔比)为1.0:(1.0～3.0):(1.0～3.0)，优选1.0:2.0:2.5。
所述反应的具体步骤：称取唑类化合物、单质硫或硒中的一种、催化剂亚硫酸盐，在反应容器中加入有机溶剂，注入卤代烷烃，在加热条件下反应获得相应的硫酮或硒酮衍生物即获得式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ或Ⅸ所示的化合物。
优选的，上述方法中，反应溶剂为常用的有机溶剂，具体可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚和1,4-二氧六环中的至少一种，优选1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈和1,4-二氧六环中的至少一种，1,2-二氯乙烷为最佳溶剂。
优选的，所述卤代烷烃为溴代烷烃或碘代烷烃。
优选的，所述催化剂为亚硫酸盐，具体可选自甲醛合次亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的至少一种；优选连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的至少一种。
优选的，所述反应步骤中，反应温度为40℃～160℃，优选80℃～20℃；反应时间为6～24小时，优选12～24小时，最优选24小时。
本发明所述的唑类硫(硒)酮衍生物可以应用在农药、医药、有机功能材料、过渡金属输送和荧光探针领域。
本发明所述的唑类硫(硒)酮衍生物具有优良杀菌和抑菌活性，对柑橘青霉菌、小麦赤霉菌、香蕉炭疽菌、荔枝炭疽菌具有抑制活性。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明提供了一种工艺简单，条件温和，便宜经济，高效的制备唑类硫(硒)酮衍生物的方法；
(2)本发明提供的式Ⅰ-Ⅸ所示化合物在农药、医药、有机功能材料中有重要的潜在应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。以下实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
实施例1：
制备式Ⅰ所示2-氟-2-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯化合物(R1为甲基，R2为氢)：
方法一：在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入1-甲基苯并咪唑(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)纯化粗混合物，得到淡黄色固体产物(I-1)，m.p.:82.4～84.0℃，收率为92％。
方法二：与方法一的不同之处，所用到的无机还原剂碱连二亚硫酸钠(Na2S2O4)更换成亚硫酸氢钠(NaHSO3)，该合成的收率为91％。
方法三：与方法一的不同之处，所用到的无机还原剂碱连二亚硫酸钠(Na2S2O4)更换成硫代硫酸钠(Na2S2O3)，该合成的收率为92％。
方法四：与方法一的不同之处在于将反应的原料1-甲基苯并咪唑的量放大到8mmol(1.08g)，在安装有回流冷凝管的反应瓶中反应，反应后产物的纯化过程与方法一相同，产物的收率为67％。
实施例2：
制备式Ⅱ所示2-氟-2-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯化合物(R1为苄基，R2为氢)：
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入1-苄基苯并咪唑(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝6:1)纯化粗混合物，得到白色固体产物(I-20)，m.p.:140.2～141.2℃，收率为96％。
方法二：与方法一的不同之处在于将反应的原料1-苄基苯并咪唑的量放大到2mmol(0.396g)，反应后产物的纯化过程与方法一相同，产物的收率为81％。
实施例3：
制备式Ⅰ所示1-苄基-3-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮化合物(R1为甲基，R2为氢，R3为苄基)：
方法一：在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入1-甲基苯并咪唑(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、苄溴(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝6:1)纯化粗混合物，得到白色固体产物(I-31)，m.p.:134.0～135.0℃，收率为32％。
方法二：与方法一的不同之处在于将反应温度为120℃，反应时间为24h。反应后产物的纯化过程与方法一相同，产物的收率为95％。
实施例4：
制备式Ⅱ所示2-氟-2-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯化合物(R1为甲基，R2为氢)：
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入N-甲基咪唑(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)纯化粗混合物，得到浅黄色油状产物(II-36)，收率为98％。
实施例5：
制备式Ⅲ所示2-氟-2-(1-甲基-5-硫代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸乙酯(R1为甲基)：
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入1-甲基三氮唑(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)纯化粗混合物，得到浅黄色油状产物(III-42)，收率为79％。
实施例6：
制备式Ⅰ所示2-(6-溴-3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-2-氟乙酸乙酯(R1为甲基)：
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入6-溴-3-甲基-3H-咪唑并(4,5-b)吡啶(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝10:1)纯化粗混合物，得到白色固体产物(I-43)，m.p.:139.1～140.3℃，收率为53％。
实施例7：
制备式I所示2-氟-2-(1-异丁基-2-硫代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基)乙酸乙酯化合物(R1为异丙基)：
方法一：在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)纯化粗混合物，得到淡黄色固体产物(I-44)，m.p.:112.1～113.5℃，收率为27％。
方法二：与方法一的不同之处在于将反应温度为100℃，反应时间为24h。反应后产物的纯化过程与方法一相同，产物的收率为60％。
实施例8：
制备式Ⅰ所示2-(6-(苄基氨基)-7-甲基-8-硫代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-氟乙酸乙酯(R1为甲基)：
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入N-苄基-7-甲基-7H-嘌呤-6-胺(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝4:1)纯化粗混合物，得到白色固体产物(I-45)，m.p.:93.1–94.0℃，收率为55％。
实施例9：
制备式Ⅰ所示乙基-2-(3-(2-((4-氯苄基)氧基)-2-(2,4-二氯苯基)乙基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-氟乙酸酯：
方法一：在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入益康唑(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)纯化粗混合物，得到白色固体产物(II-46)，m.p.:98.5～100.1℃，收率为65％。
方法二：与方法一的不同之处在于将反应的原料益康唑的量放大到10mmol(3.93g)，反应后产物的纯化过程与方法一相同，产物的收率为59％。(反应效果依然能达到50％以上，与少量反应效果差别不大)。
实施例10：
制备式Ⅱ所示2-(3-(((2R，4S)-4-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-氟乙酸乙酯：
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入酮康唑(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)纯化粗混合物，得到黄色油状产物(II-47)，收率为37％。
实施例11：
制备式Ⅲ所示((2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基丙烷-1,3-二基)二(5-硫代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-2-基)-1,4-二基))双(2-氟代乙酸乙酯)：
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入氟康唑(0.4mmol)、硫粉(S8)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)纯化粗混合物，得到白色固体产物(III-48)，m.p.:117.7～119.0℃，收率为48％。
实施例12：
制备式Ⅰ所示2-氟-2-(3-甲基-2-硒氧基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯(R1为甲基，R2为氢):
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入N-甲基苯并咪唑(0.4mmol),硒粉(Se)(0.8mmol),溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝7:1)纯化粗混合物，得到白色固体产物((I-49)，m.p.:154.3–155.7，收率为62％。
实施例13：
制备式Ⅱ所示乙基2-(3-(2-((4-氯苄基)氧基)-2-(2,4-二氯苯基)乙基)-2-硒代氧基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-氟乙酸乙酯:
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入益康唑(0.4mmol),硒粉(Se)(0.8mmol),溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝5:1)纯化粗混合物，得到黄色油状产物(II-50)，收率为43％。
实施例14：
制备式Ⅲ所示2-氟-2-(1-甲基-5-硒氧基-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸乙酯(R1为甲基)：
在装有磁力搅拌子的带有四氟乙烯帽的烘箱干燥的15mL密封管中加入1-甲基三氮唑(0.4mmol)、硒粉(Se)(0.8mmol)、溴氟乙酸乙酯(1.0mmol)，在Na2S2O4(0.8mmol)作催化剂下、溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)(2.0mL)溶液中反应在100℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上将溶剂真空蒸发。使用300-400目硅胶进行快速柱色谱法，通过制备型TLC监控点板在(石油(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)纯化粗混合物，得到黄色油状产物(III-51)，收率为55％。
按照实施例1相同的方法，仅将式(1)反应式的R1、R2和R3按照表2所示进行替换，得到其他相应的式I-III所示产物，编号依次为(I-III)—(1-51)。上述化合物的外观及产率均列于表2中，红外、低分辨和核磁氢谱检测结果均列于表3中。由上可知，上述编号依次为(I-III)—(1-51)的化合物结构正确，均为式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ所示化合物。
二倍稀释法抑菌活性测试实验：
(1)选取柑橘青霉菌，小麦赤霉菌，香蕉炭疽菌和荔枝炭疽菌等4种植物病原真菌为测试真菌。活化所测试的真菌。用接种针挑取少量菌种，于土豆培养基中37摄氏度培养24h，此时的菌落浓度约为10^7，适宜下一步实验。上述柑橘青霉菌和荔枝炭疽菌在文献(Fitoterapia2017,123,23–28)中公开。上述小麦赤霉菌、香蕉炭疽菌在文献(华南农业大学学报,2017，38(3):64-69)中公开。
(2)称取样品，配制成512μg/mL药液，用滤膜过滤备用。若样品不溶于水，可以加5％DMSO,5％吐温-80促溶，这时应先将容量瓶，蒸馏水等灭菌，再到超净工作台中配制溶液(悬浊液)。
(3)取11支小试管，分别加入1mL培养基。向第一支试管中加入1mL药液，混合均匀后，吸取1mL加入第二管中，如此，从第十管吸取1mL弃去，则各管的样品浓度为200，100，50，……，0.39μg/mL，第十一管不加药液作为空白对照。再向管中分别加入20uL菌液，此时药液的终浓度为100，50，25，……，0.20μg/mL。
(4)将接种好的菌液放在37摄氏度培养箱中培养观察各管中菌种的生长情况，判断出其MIC值。当溶液是悬浊液时，可以取10μm菌液均匀涂布在固体肉汤培养基中，培养每24h在观察菌种的生长情况，以一周为周期。
选取唑类硫酮化合物I-1、II-46、III-48、III-42进行活性测试，第十一管作对照，再根据试管中菌丝的变化情况得出MIC值。测试结果如下表1所示：
表1抗菌活性测试结果
结果表明：化合物I-1、II-46、III-48、III-42对于不同的植物病原真菌有不同的抑菌活性，抑制效果最好的是柑橘青霉菌，MIC值为12.5μg/mL，该种新型化合物对于水果、蔬菜作物的病菌干扰有一定的抑菌效果。
表2式I-III所示化合物的物理常数
表3式I-III所示化合物的表征数据

Claims (8)

1.一种唑类硫(硒)酮衍生物，其特征在于，结构式如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ或Ⅸ所示：
所述化学式Ⅰ和Ⅳ中，R1是C1～C12烷基或苄基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团；R2在苯环的任意位置，是氢、甲基、甲氧基、酯基、醚、氨基、硝基、氟、氯、溴或碘；R3可以是C1～C12烷基或者苄基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键、乙酰氧基或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键、乙酰氧基或氰基其中的一种以上官能团取代的基团；
所述化学式Ⅱ和Ⅴ中，R4是C1～C12烷基或苯环基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被甲基、氟乙酰取代的苯基、酯基或酰胺基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被甲基、氟乙酰取代的苯基、酯基或酰胺基其中的一种以上官能团取代的基团；R5在咪唑环的4号或5号位，可以是氢、苯基、对羟基苯基、R6是C1～C12烷基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团；
所述化学式Ⅲ和Ⅵ中，R7是C1～C12烷基、苄基或或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团；R8是C1～C12烷基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团。
2.根据权利要求1所述的唑类硫(硒)酮衍生物，其特征在于，所述唑类硫(硒)酮衍生物为以下结构式所示的化合物：
3.权利要求1或2所述的唑类硫(硒)酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：称取唑类化合物、单质硫或硒中的一种、催化剂亚硫酸盐，在反应容器中加入有机溶剂，注入卤代烷烃，在加热条件下反应获得相应的硫酮或硒酮衍生物，即获得式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ或Ⅸ所示的化合物；
反应式(1)～(9)中，X＝Br或I；
所述反应式(1)、(4)中，R1是C1～C12烷基或苄基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团；当与咪唑环并连的是芳环时，R2在苯环的任意位置，可以是氢、甲基、甲氧基、卤素、酯基、硝基、氟、氯、溴或碘；所述反应式(1)、(4)、(7)、(8)、(9)中，R3是C1～C12烷基或者苄基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键、乙酰氧基或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键、乙酰氧基或氰基其中的一种以上官能团取代的基团；
所述反应式(2)、(5)中，R4是C1～C12烷基或苯环基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被甲基、氟乙酰取代的苯基、酯基或酰胺基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被甲基、氟乙酰取代的苯基、酯基或酰胺基其中的一种以上官能团取代的基团；R5在咪唑环的4号或5号位，是氢、苯基、对羟基苯基、R6是C1～C12烷基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团；
所述反应式(3)、(6)中，R7是C1～C12烷基、苄基或或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被碳碳双键、碳碳三键、氰基、四氢呋喃环、二氧环戊基、醚、乙酰氧基、酯基、苄基或五氟苄基其中的一种以上官能团取代的基团；R8是C1～C12烷基，或者是C1～C12烷基上的一个或多个碳原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团，或者是C1～C12烷基上的一个或多个氢原子被酯基、氟、碳碳双键、碳碳三键或氰基其中的一种以上官能团取代的基团。
4.根据权利要求3所述的唑类硫(硒)酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应式(1)、(4)中，化合物1、硫粉或硒粉、与化合物2的摩尔比为1.0:(1.0～3.0):(1.0～3.0)；
所述反应式(2)、(5)中，化合物3、硫粉或硒粉、与化合物4的摩尔比为1.0:(1.0～3.0):(1.0～3.0)；
所述反应式(3)、(6)中，化合物5、硫粉或硒粉、与化合物6的摩尔比为1.0:(1.0～3.0):(1.0～3.0)。
5.根据权利要求3所述的唑类硫(硒)酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚和1,4-二氧六环中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的唑类硫(硒)酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为亚硫酸盐，选自甲醛合次亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的唑类硫(硒)酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应步骤中，反应温度为40℃～160℃；反应时间为6～24小时。
8.权利要求1或2所述的唑类硫(硒)酮衍生物在抑制柑橘青霉菌，小麦赤霉菌，香蕉炭疽菌或荔枝炭疽菌中的应用。
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