CN102503896A - 甲基丙烯酰基苯并咪唑（硫）酮衍生物及其作为抗菌药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物，该化合物的制备方法，以及该化合物作为抗菌药物的用途。该化合物具有如下通式(I)所示结构，式中R和Y具有如说明书所述的含义。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物，该化合物的制备方法，以及该化合物作为抗菌药物的用途；特别地，该化合物作为抗细菌和抗真菌药物的用途；特别地，所述细菌为致人、畜感染的细菌，所述真菌为致人、畜感染的真菌，或植物病原真菌，本发明属于医药技术和农业技术领域。
背景技术
苯并咪唑酮是咪唑环上2位碳原子的氧化衍生物，在染料工业中作为中间体具有非常广泛的用途(Jolanta S.et al.Dyes and pigments.2001，15-27)。除此之外，苯并咪唑酮衍生物也具有明显的药理活性，作为临床用药普遍应用，如第二代抗组胺药物奥沙米特就属于苯并咪唑酮衍生物(Iwamoto K.，et al.Arzneimittel-forschung-drugResearch.2001，51：971-976.)。最近欧洲专利公布了一个新型的磷酸二酯酶抑制剂，在临床上对多种心血管疾病具有很好的疗效，其有效成分就是苯并咪唑酮衍生物，其中N1位引入取代吡啶衍生物，N3位则引入烷基、芳基、杂环以及芳杂环等多种取代基(European patent.EP 1 958 947 A1)。英国科学家发现苯并咪唑酮在N3引入苯氧丙基哌啶后得到的一系列衍生物是新型阿片受体(NOP)激动剂，由于基于传统阿片受体的药物如吗啡等具有较大的副作用，因此该受体自1994年被发现后即引起了药物学家的极大兴趣，而这类苯并咪唑酮衍生物则表现出了开发成新型止痛药物的极大潜力(Ronald Palin et al..Bioorganic & Medicinal Chemistry.2007，15：1828-1847.)。意大利药物学家在苯并咪唑酮的N1引入取代芳基以后发现其表现出了较好的抗艾滋活性，其主要作用机理是抑制非核苷逆转录酶的活性(Anna-Maria Monforte et al.Bioorganic &Medicinal Chemistry.2008，16：7429-7435.)。
但值得注意的是，有关苯并咪唑酮衍生物抗细菌活性方面的研究报道很少。申请人在抗菌活性化合物的筛选中发现，在苯并咪唑酮N3位引入甲基丙烯酰基后，所得衍生物表现出极高的抗细菌活性。这一发现提供了一种具有全新分子骨架的抗细菌化合物，可望开发成一类新型抗细菌药物。同时，有关苯并咪唑酮衍生物抗真菌活性方面的研究报道也较少，申请人在抗菌活性化合物的筛选中发现，本申请的化合物对部分医用或农用真菌表现出良好的抗菌活性。
本发明公开了甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物、其制备方法及其作为抗菌药物的用途。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗细菌作用的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物、其制备方法及其作为抗菌药物的用途；特别地，该化合物作为抗细菌和抗真菌药物的用途。
本发明提供的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物具有如下通式(I)所示结构，
式(I)中R代表：
氢；C1～C8的烷基；或任选被氰基，卤素，苯环，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基取代的C1～C8烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基；或任选被氰基，卤素，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基取代的C3～C8链烯基或C3～C8炔基；苯基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基，苯基，苯氧基，苯甲酰基；
Y代表：
氢；或选自下列的1～4个取代基：卤素，硝基，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C1～C4卤代烷基；
其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基；
或者Y代表：
其中，Z1代表：羟基，C1～C8烷氧基，C3～C8烯氧基或C3～C8炔氧基，氨基，或者被1个或2个C1～C8烷基取代的胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，C1～C4烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8脂肪酰基，C1～C8卤代脂肪酰基，氨基甲酰基，N-甲基胺基甲酰基，N-乙基胺基甲酰基，N，N-二甲基胺基甲酰基，N，N-二乙基胺基甲酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；
或者Y代表：
其中，Z3代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8酰基，或带有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的的5元或6元杂环基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；Z4代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，除了氮原子以外，该杂环基可以含有一个或两个以上选自氮和氧的杂原子。
特别地，具有如下定义的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物是优选地：
其中，R代表：氢，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，2-氰乙基，苯甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基，2-乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧异丙基，苯基，或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基：氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙烷基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯乙氧基，2-氯丙氧基，羧基，硝基，氰基；
Y代表：氢，或选自下列的1～4个取代基：氟，氯，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基；
其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基；
或者Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺基，N-乙胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氯甲基，2-氯乙基，2-氯丙基，甲酰基，乙酰基，苯基，苯甲酰基，苯磺酰基，或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基，苯乙酰基或苯磺酰基：氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氯乙基，2-氯丙基，环丙烷，羟基，甲氧基，乙氧基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，氯甲氧基，2-氯乙氧基，2-氯丙氧基，溴甲氧基，2-溴乙氧基，2-溴丙氧基，羧基，硝基，氰基；
或者，Y代表：
其中，Z3代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙烷基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，甲酰基，乙酰基，正丙酰基，异丙酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；Z4代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基。
特别地，具有如下定义的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物是更为优选地：
其中，R代表：氢，丙烯基，异丙烯基，苯甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基，2-乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧异丙基；
Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺基，N-乙胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，苯磺酰基，或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯甲酰基，苯乙酰基或苯磺酰基：氟，氯，溴，羟基，甲氧基，乙氧基，硝基，氰基；
或者，Y代表：
其中，Z3代表氢，甲酰基，乙酰基，正丙酰基，异丙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基；Z4代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基。
特别地，具有如下定义的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物是更为优选地：
其中，R代表：氢，丙烯基，异丙烯基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基；
Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基。
本发明涉及的化合物还包括如通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物药学上可以接受的盐。
本申请通式(I)化合物可以根据如下合成路线来进行化学合成：
合成路线一：
当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y为：氢，或选自下列的1～4个取代基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C1～C4卤代烷基，且其它基团如上述通式(I)所定义时，可以采用如下图所示的合成路线制备本申请所要保护的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物：
该合成路线以卤素(或烷基，或卤代烷基)取代邻硝基苯胺为起始原料，首先以卤代烃为烃基化试剂，在氨基氮上引入各种烃基或取代烃基，再在铁粉/盐酸体系中对硝基进行还原，得取代邻苯二胺衍生物，再与尿素或硫脲在二甲苯中回流得到苯并咪唑(硫)酮衍生物，最后再与甲基丙烯酰氯进行酰化反应，制得目标化合物。
该方法为通用合成路线，对于具体化合物，也可以采用更方便的中间体通过简单的步骤得到目标化合物。
根据该反应路线制得的本发明的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物实例见表1。
表1
合成路线二：
当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y代表：
其中Z1代表：羟基，C1～C8烷氧基，C3～C8烯氧基或C3～C8炔氧基，氨基，或者被1个或2个C1～C8烷基取代的胺基，且其它基团如上述通式(I)所定义时，可以采用如下图所示的合成路线制备本申请所要保护的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物：
该合成路线以羧基取代邻硝基苯胺为起始原料，首先以卤代烃为烃基化试剂，在氨基氮上引入各种烃基或取代烃基，再在铁粉/盐酸体系中对硝基进行还原，再与尿素或硫脲在二甲苯中回流得到苯并咪唑酮衍生物，再与甲基丙烯酰氯进行酰化反应，最后苯环上羧基再与醇发生酯化反应生成酯，或与氨(胺)反应生成酰胺，制得目标化合物。
该方法为通用合成路线，对于具体化合物，也可以采用更方便的中间体通过简单的步骤得到目标化合物。
根据该反应路线制得的本发明的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物实例见表2。
表2
合成路线三：
当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y代表：
-O(S)-Z2
其中Z2代表：氢，C1～C4烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8脂肪酰基，C1～C8卤代脂肪酰基，氨基甲酰基，N-甲基胺基甲酰基，N-乙基胺基甲酰基，N，N-二甲基胺基甲酰基，N，N-二乙基胺基甲酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基，且其它基团如上述通式(I)所定义时，可以采用如下图所示的合成路线制备本申请所要保护的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物：
该合成路线以硝基氨基取代苯酚为起始原料，其中硝基和氨基的取代位置不定，但二者必须是邻位，首先以卤代烃为烃基化试剂，在氨基氮上引入各种烃基或取代烃基，再经过羟基乙酰化保护、硝基还原、环化，得到苯并咪唑酮衍生物，再与甲基丙烯酰氯进行酰化反应，羟基脱保护，最后通过卤代烃发生烃基化反应引入烃基，或通过酰氯进行酯化反应引入酰基，即制得目标化合物。
该方法为通用合成路线，对于具体化合物，也可以采用更方便的中间体通过简单的步骤得到目标化合物。
根据该反应路线制得的本发明的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物实例见表3。
表3
合成路线四：
当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y代表：
其中Z3代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8酰基，或带有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的的5元或6元杂环基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；Z4代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，除了氮原子以外，该杂环基可以含有一个或两个以上选自氮和氧的杂原子，且其它基团如上述通式(I)所定义时，可以采用如下图所示的合成路线制备本申请所要保护的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物：
该合成路线以二硝基取代苯胺为起始原料，其中一个硝基和氨基是邻位，首先以卤代烃为烃基化试剂，在氨基氮上引入各种烃基或取代烃基，再用保险粉选择性还原氨基邻位的硝基，再进行环化、酰化、硝基还原，得到苯环上带有氨基的苯并咪唑酮衍生物，最后通过卤代烃发生烃基化反应引入烃基，或通过酰氯进行酯化反应引入酰基，即制得目标化合物。
该方法为通用合成路线，对于具体化合物，也可以采用更方便的中间体通过简单的步骤得到目标化合物。
根据该反应路线制得的本发明的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物实例见表4。
表4
本发明涉及的化合物还包括由通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物的药学上可以接受的盐。
当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y代表羧基时，可以采用以下工业上通用的方法制备其钠盐、钾盐或铵盐。将甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮羧酸衍生物配成适当浓度的乙酸乙酯溶液，再用适当浓度的碳酸氢钠(碳酸氢钾或碳酸氢铵)溶液进行萃取，分相后，再将水相与正丁醇以适当比例混合，在减压蒸馏下制得甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮羧酸衍生物的钠盐、钾盐或铵盐。
当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y代表氨基或胺基时，可以采用以下工业上通用的方法制备其盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐或甲酸盐、乙酸盐等有机酸盐。将甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮羧酸衍生物配成适当浓度的乙酸乙酯溶液，再用适当浓度的盐酸(硫酸，甲酸或乙酸)溶液进行萃取，分相后，再将水相与正丁醇以适当比例混合，在减压蒸馏下制得甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮羧酸衍生物的盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐或甲酸盐、乙酸盐等有机酸盐。
本发明提供的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物对金黄色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、枯草杆菌(Bacillussubtilis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)等多种革兰氏阳性细菌和大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、亚利桑那沙门菌(Salmonellaarizonae)等多种革兰氏阴性细菌具有很高的抑菌活性。抑菌活性测定结果表明，表1，2，3和4中的所有化合物对蜡状芽孢杆菌的最小抑制浓度范围在0.10μg·mL-1～12.5μg·mL-1之间，其中优选地，化合物IB-35，IC-01，ID-01，Ia-20，Ib-40，Ib-79，Id-10，Id-157，IIA-20，IIA-31，IIB-05，IIB-45，IIC-20，IIC-35，IID-18和IVd-51对蜡状芽孢杆菌的最小抑制浓度(MIC值)均不大于0.19μg/mL，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为3.13μg·mL-1；表1，2，3和4中的所有化合物对枯草芽孢杆菌的最小抑制浓度范围在0.10μg·mL-1～12.5μg·mL-1之间，其中优选地，化合物IA-50，IA-157，IB-20，IB-35，IC-01，IIC-41，IID-26，IIa-35，IIb-05，IIc-12，IId-41，IIIA-56，IVC-51和IVd-51对枯草芽孢杆菌的最小抑制浓度(MIC值)均不大于0.19μg/mL，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为25.0μg·mL-1；表1，2，3和4中的所有化合物对大肠杆菌的最小抑制浓度范围在0.10μg·mL-1～12.5μg·mL-1之间，其中优选地，化合物IA-50，IA-157，IB-40，Ic-167，Id-10，Id-89，IIB-16，IId-05，IId-12和IVb-01对大肠杆菌的最小抑制浓度(MIC值)均不大于0.19μg/mL，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为12.5μg·mL-1；表1，2，3和4中的所有化合物对绿脓杆菌的最小抑制浓度范围在0.19μg·mL-1～50.0μg·mL-1之间，其中优选地，化合物ID-01，ID-167，Ia-20，Ib-40，Ic-01，Ic-79，IIA-20，IIb-31，IIC-31和Ivd-51对绿脓杆菌的最小抑制浓度(MIC值)均不大于0.39μg/mL，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为25.0μg·mL-1；表1，2，3和4中的所有化合物对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑制浓度范围在0.10μg·mL-1～12.5μg·mL-1之间，其中优选地，化合物IB-20，IB-35，IC-01，ID-01，ID-35，Ib-18，Ib-40，Id-20，IIA-20，IIA-31，IIb-16，IIc-20，IId-41，IIIB-26和IIId-46对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑制浓度(MIC值)均不大于0.19μg/mL，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度为6.25μg·mL-1，对MRSA的最小抑制浓度为＞100μg·mL-1，所有供试化合物对敏感金黄色葡萄球菌和MRSA的活性完全一致，说明该类化合物与β-内酰胺类抗生素之间不存在交互抗性。MRSA作为遍及全球的重要病原菌之一，已对大多数β-内酰胺类抗生素产生了耐药性，而其对本申请提供的化合物则仍然表现敏感，这一特点使其非常适合于治疗耐药性细菌感染引起的疾病。；
本发明提供的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物可以加工成粉针剂、片剂、胶囊剂或其它适宜剂型用于治疗和/或预防由细菌感染所造成的人(畜)疾病。
本发明提供的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物对红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、白念珠菌(Monilia albican)、犬小孢子菌(Microsporum canis)和马拉色菌属(Malassezia)的大多数真菌也表现出一定程度的抑菌活性。采用试管内药基法(药物稀释法)对部分化合物的体外抗真菌活性进行了测试，其结果表明，表1，2，3和4中的所有化合物对红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)的最小抑制浓度范围均在3.9μg·mL-1～125μg·mL-1之间，其中优选地，化合物IVD-30，IIID-16和IA-89对红色毛癣菌的最小抑制浓度为3.9μg·mL-1；表1，2，3和4中的所有化合物对白念珠菌(Monilia albican)的最小抑制浓度范围均在3.9μg·mL-1～125μg·mL-1之间，其中优选地，化合物Ic-79，IIB-05，IIc-12，IIIa-11，IIIb-41，IVB-45和IVd-19对白念珠菌的最小抑制浓度为3.9μg·mL-1；表1，2，3和4中的所有化合物对犬小孢子菌(Microsporumcanis)的最小抑制浓度范围均在3.9μg·mL-1～125μg·mL-1之间，其中优选地，化合物IIIA-01和IIIC-01对犬小孢子菌的最小抑制浓度为3.9μg·mL-1；表1，2，3和4中的所有化合物对糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)的最小抑制浓度范围均在3.9μg·mL-1～125μg·mL-1之间，其中优选地，化合物IVa-18和IVc-34对糠秕马拉色菌的最小抑制浓度为3.9μg·mL-1。
本发明提供的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物可以加工成软膏剂、乳剂、粉剂或其它适宜剂型用于治疗和/或预防由真菌感染所致的人(畜)皮肤病。
本发明提供的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物对植物病原真菌，如番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)，黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)，小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)，苹果炭疽病菌(Glomerella cingulata)，棉花枯萎病菌(Fusariumoxysporium)和马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)均具有明显的抑菌活性。
抑制孢子萌发活性测定结果表明，表1，2，3和4中化合物对番茄灰霉病菌(Bcinerea)的抑制中浓度范围为9.2μg/mL～87.2μg/mL，其中优选地，化合物ID-18，IId-12和IIIB-11的抑制中浓度分别为9.5μg/mL，9.2μg/mL和9.7μg/mL；表1，2，3和4中化合物对黄瓜霜霉病菌(P cubensis)的抑制中浓度范围为7.8μg/mL～98.5μg/mL，其中优选地，化合物IIIB-11，Ib-40和IVc-17的抑制中浓度分别为7.8μg/mL，10.4μg/mL和10.5μg/mL；表1，2，3和4中化合物对小麦白粉病菌(Egraminis)的抑制中浓度范围为9.2μg/mL～88.6μg/mL，其中优选地，化合物ID-35和Ib-40的抑制中浓度分别为9.2μg/mL和9.7μg/mL；表1，2，3和4中化合物对苹果炭疽病菌(G cingulata)的抑制中浓度范围为10.4μg/mL～98.5μg/mL，其中优选地，化合物IID-18和IIIB-11的抑制中浓度均为10.4μg/mL；表1，2，3和4中化合物对棉花枯萎病菌(F oxysporium)的抑制中浓度范围为8.7μg/mL～87.8μg/mL，其中优选地，化合物IA-40和IIIA-01的抑制中浓度分别为8.7μg/mL和10.4μg/mL；表1，2，3和4中化合物对马铃薯晚疫病菌(P infestans)的抑制中浓度范围为9.7μg/mL～98.5μg/mL，其中优选地，化合物IIc-12和IVc-17的抑制中浓度分别为9.7μg/mL和10.4μg/mL。对照药剂多菌灵在供试浓度下则不表现明显的抑制孢子萌发作用，
抑制菌丝生长活性测定结果表明，表1，2，3和4中化合物对番茄灰霉病菌(Bcinerea)的抑制中浓度范围为22.5μg/mL～85.7μg/mL，其中优选地，化合物IIA-01和IIC-01的抑制中浓度分别为22.9μg/mL和22.5μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为18.7μg/mL；表1，2，3和4中化合物对黄瓜霜霉病菌(P cubensis)的抑制中浓度范围为20.6μg/mL～98.5μg/mL，其中优选地，化合物IVB-34和IC-40的抑制中浓度分别为20.6μg/mL和22.9μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为15.6μg/mL；表1，2，3和4中化合物对小麦白粉病菌(E graminis)的抑制中浓度范围为17.6μg/mL～110.5μg/mL，其中优选地，化合物IA-40和IId-12的抑制中浓度分别为17.6μg/mL和18.5μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为1.2μg/mL；表1，2，3和4中化合物对苹果炭疽病菌(G cingulata)的抑制中浓度范围为18.0μg/mL～107.5μg/mL，其中优选地，化合物IIb-05和IId-12的抑制中浓度分别为18.0μg/mL和18.5μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为6.8μg/mL；表1，2，3和4中化合物对棉花枯萎病菌(F oxysporium)的抑制中浓度范围为9.8μg/mL～98.5μg/mL，其中优选地，化合物IIA-01和IId-12的抑制中浓度分别为9.8μg/mL和10.6μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为13.5μg/mL；表1，2，3和4中化合物对马铃薯晚疫病菌(P infestans)的抑制中浓度范围为11.8μg/mL～97.8μg/mL，其中优选地，化合物IB-20和IA-40对马铃薯晚疫病菌(P infestans)的抑制中浓度分别为11.8μg/mL和16.8μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为0.9μg/mL。
分别以敏感品系和抗多菌灵品系的小麦赤霉病菌(Fusarium gramineurum)为供试病原菌，分别测定了本发明提供的化合物IIIA-56和多菌灵对两株病原菌的抑制菌丝生长毒力。多菌灵对敏感品系和抗性品系小麦赤霉病菌的抑制中浓度分别为0.67μg/mL和8.12μg/mL，即抗性倍数为12.1倍，而IIIA-56对两株小麦赤霉病菌的抑制中浓度分别为9.83μg/mL和8.75μg/mL，二者并无明显差异，说明供试药剂与多菌灵之间不存在交互抗性。防治番茄灰霉病田间药效试验结构表明，50％ IIIA-56可湿性粉剂1200倍稀释液和40％嘧霉胺悬浮剂1200倍稀释液防治效果相当，均可有效地控制番茄灰霉病危害。
本发明提供的化合物抑制植物病原真菌菌丝生长的毒力均低于对照药剂多菌灵，但多菌灵在供试浓度下基本不表现明显的抑制孢子萌发作用，而供试化合物则对孢子萌发具有明显的抑制作用。由此可见，其作用方式更为多样。更值得指出的是，由于多菌灵的多年频繁使用，植物病原真菌对该类杀菌剂已普遍产生很强的抗性，而本发明提供的化合物由于具有完全不同的分子结构，在抑菌活性测定中，则未表现出与苯并咪唑类杀菌剂的交互抗性。
本发明提供的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物可以加工成乳油、水乳剂、微乳剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、悬浮剂，或其它适宜剂型用于治疗和/或预防由真菌感染所引起的植物病害。
本发明提供了一类新型抗菌化合物，其分子骨架不同于任何已知抗菌化合物，其结构特征是在苯并咪唑酮分子骨架的N3位引入了甲基丙烯酰基。本发明的优点之一是，本发明提供的化合物对能造成人(畜)感染的多种细菌和真菌均有很强的抑制作用，属广谱抗菌化合物，同时与临床上使用较多的β-内酰胺类抗生素之间不存在交互抗性，具有广阔的应用前景。本发明提供的化合物对植物病原真菌也具有抑菌活性，且同时具有抑制孢子萌发和抑制菌丝生长的作用，与市场上广泛使用的苯并咪唑类杀菌剂之间不存在交互抗性。本发明的另一优点是，其提供的化合物合成路线简单，所需原料廉价易得，产品具有较低的生产成本。
具体实施方式
通过下述具体的制备实施例和生物实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
下述制备实施例1-18进一步说明了本申请通式(I)化合物及制剂的制备方法，但不限于此。
实施例1
3-甲基丙烯酰基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(化合物编号：IA-01)的合成
在50mL梨形瓶中加入中间体I-1 1.08g(10mmol)，脲0.72g(12mmol)，二甲苯10mL，加热回流4h，冷却至室温，加入乙酸乙酯/水(体积比2/1)30mL，搅拌10min后转移至分液漏斗中静置分层，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得中间体1-II 1.86g，产率92.1％；
称取干燥的中间体1-II 1.62g(8mmol)，10mL无水吡啶于100mL梨形瓶中，冰浴下滴加甲基丙烯酰氯1.04g(10mmol，溶于5mL二氯甲烷中)，加完后，缓慢升至室温，继续搅拌15min，升温至60℃继续反应5h。向反应瓶中加入60mL乙酸乙酯/水(体积比2/1)混合溶液，搅拌10min，转移至分液漏斗中静置分层，水相用乙酸乙酯再萃取一次。合并有机相，依次用1N盐酸100mL，去离子水，饱和氯化钠溶液各10mL洗涤，再经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得标题化合物IA-01 1.08g，产率66.7％。
化合物IA-01：无色粉末，熔点159.1-161.0℃。质谱(电喷雾，负离子模式)m/z201(M-H)-。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：2.15(s，3H，CH3)，5.60(s，1H，C＝CH2)，5.62(s，1H，C＝CH2)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.84(s，1H，NH).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：18.8，109.4，114.9，122.2，122.7，124.6，127.7，128.2，140.4，152.6，170.1。
实施例2
3-甲基丙烯酰基-1H-苯并咪唑-2(3H)-硫酮(化合物编号：Ia-01)的合成
除将脲换为硫脲，其余试剂和合成步骤完全同实施例1，即可制得标题化合物Ia-01，反应总收率52.6％。
化合物Ia-01：浅黄色粉末，熔点163.5-165.2℃。质谱(电喷雾，负离子模式)m/z217(M-H)-。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：2.16(s，3H，CH3)，5.60(s，1H，C＝CH2)，5.63(s，1H，C＝CH2)，6.85(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，5.82(s，1H，NH).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：19.6，109.5，111.6，114.7，122.8，124.9，125.7，131.7，140.4，165.9，172.3。
实施例3
3-甲基丙烯酰基-5-甲基-1-戊基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(化合物编号：IB-43)的合成
称取1.52g(10mmol)4-甲基-2-硝基苯胺(3-I)，3.36g(60mmol)氢氧化钾，10mL二甲基甲酰胺(DMF)于100mL梨形瓶中，室温搅拌30min，加入2.38g(12mmol)碘戊烷，继续室温搅拌反应15h。加入乙酸乙酯/水(体积比2/1)50mL，搅拌10min后转移至分液漏斗中静置分层，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得中间体3-II 2.05g，产率92.3％；
将还原铁粉1.12g(20mmol)，浓盐酸3mL及去离子水50mL加入100mL梨形瓶中，加热回流15min，冷却至85℃，缓慢加入中间体3-II 1.78g(8mmol)，加完后加热回流1h，冷却至室温，抽滤，滤渣水洗，合并滤液，减压浓缩得中间体3-III 1.45g，产率94.4％；
在50mL梨形瓶中加入中间体3-III 1.15g(6mmol)，脲0.54g(9mmol)，二甲苯10mL，加热回流4h，冷却至室温，加入乙酸乙酯/水(体积比2/1)30mL，搅拌10min后转移至分液漏斗中静置分层，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得中间体3-IV 1.18g，产率90.1％；
称取干燥的中间体3-IV 1.09g(5mmol)，2mL三乙胺，20mL无水二氯甲烷于50mL梨形瓶中，冰浴下滴加甲基丙烯酰氯0.63g(6mmol，溶于5mL二氯甲烷中)，加完后，缓慢升至室温，继续搅拌5h。向反应瓶中加入15mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10min，转移至分液漏斗中静置分层，水相用二氯甲烷萃取一次。合并有机相，依次用去离子水，饱和氯化钠溶液各10mL洗涤，再经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得标题化合物IB-43 1.21g，产率84.6％。
化合物IB-43，无色针状晶体，熔点230.1～231.6℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z287(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：0.89(t，J＝8.0Hz，3H，CH3)，1.33～1.42(m，4H，2×CH2)，1.52(m，2H，CH2)，2.19(s，CH3)，2.42(s，CH3)，4.11(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，5.47(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(s，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：13.5，19.8，21.9，22.7，26.8，29.6，45.7，108.7，115.4，122.3，124.5，129.8，132.1，134.6，137.1，150.9，174.1.
实施例4
3-甲基丙烯酰基-5-甲基-1-戊基-1H-苯并咪唑-2(3H)硫-酮(化合物编号：Ib-43)的合成
称取化合物4-I(即实施例3中的3-IV，0.218g，1mmol)，劳森试剂(Lawesson′sReagent，0.404g，1mmol)于干净干燥的25mL圆底烧瓶中，加入甲苯10mL，安装上冷凝管以及干燥管，加热回流反应，TLC跟踪监测至原料点消失，加入15mL饱和碳酸钠溶液淬灭反应，分液，乙酸乙酯萃取无机相(15mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸钠溶液(10mL×2)，水(10mL×2)和饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝5∶1)后得产物4-III 2.13g，产率91.1％。
除将中间体3-IV改为4-II，其余试剂与操作步骤与实施例3完全相同，即可制得标题化合物：Ib-43，该步反应产率84.6％。
化合物Ib-43：浅黄色针状晶体，熔点234.0～235.8℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z 303(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：0.89(t，J＝8.0Hz，3H，CH3)，1.31～1.39(m，4H，2×CH2)，1.46(m，2H，CH2)，2.16(s，CH3)，2.42(s，CH3)，4.45(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，5.47(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：13.5，19.8，21.9，22.7，27.3，29.9，49.7，108.7，115.4，122.3，124.5，131.5，132.1，134.2，136.5，170.4，172.9.
实施例5
3-甲基丙烯酰基-5-氯-1-异丙烯基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(化合物编号：IB-89)和3-甲基丙烯酰基-6-氯-1-异丙烯基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(化合物编号：IC-89)的合成
在装有分水器的50mL三口反应瓶中，加入中间体5-I 1.42g(10mmol)和10mL二甲苯，加热搅拌回流后，缓慢滴加乙酰乙酸乙酯1.56g(12mmol)和5mL二甲苯混合液，滴完后，搅拌回流共沸脱水至无水珠出现为止，再继续搅拌回流2h。反应毕，冷却，析出结晶，过滤、干燥，柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝3∶1)后得中间体5-IIa1.28g，5-IIb 0.46g；
再按照实施例1中同样的方法，分别用中间体5-IIa和5-IIb与甲基丙烯酰氯在无水吡啶中反应，即可制得标题化合物IB-89和IC-89，产率分别为76.5％和73.8％。
化合物IB-89：淡黄色晶体，熔点125.7～126.9℃。质谱(电喷雾，负离子模式)m/z275(M-H)-。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：2.17(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，5.25(s，1H，C＝CH2)，5.47(s，1H，C＝CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：19.8，20.1，108.7，117.9，122.0，124.3，125.6，124.7，128.9，131.2，140.5，148.9，154.8，170.2.
化合物IC-89：淡黄色晶体，熔点117.5～119.2℃。质谱(电喷雾，负离子模式)m/z275(M-H)-。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：2.16(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，5.18(s，1H，C＝CH2)，5.35(s，1H，C＝CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(s，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：19.7，20.1，108.2，118.3，123.5，124.1，124.6，128.7，130.7，132.9，140.7，149.1，154.2，170.9.
实施例6
乙基-3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸酯(化合物编号：IIA-26)和乙基-3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(化合物编号：IID-26)的合成
称取2，3-二氨基苯甲酸1.52g(6-I)(10mmol)，乙醇4.6g(100mmol)，甲苯30mL置于100mL梨形瓶中，再加入浓硫酸3mL加热回流3h，冷至室温后，加入饱和碳酸氢钠中和反应液，转移至分液漏斗后，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得中间体6-II 1.72g，收率95.6％；
在装有分水器的50mL三口反应瓶中，加入中间体6-II 1.44g(8mmol)和10mL二甲苯，加热搅拌回流后，缓慢滴加乙酰乙酸乙酯1.3g(10mmol)和5mL二甲苯混合液，滴完后，搅拌回流共沸脱水至无水珠出现为止，再继续搅拌回流2h。反应毕，冷却，析出结晶，过滤、干燥，得中间体6-IIIa 0.79g，6-IIIb 0.86g；
再按照实施例1中同样的方法，分别用中间体6-IIIa和6-IIIb与甲基丙烯酰氯在无水吡啶中反应，即可制得标题化合物IIA-26和IID-26，产率分别为79.8％和86.5％。。
化合物IIA-26：无色针状晶体，熔点132.2～134.5℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z 315(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.21(t，J＝8.0，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，4.52(2H，d，J＝8.0，CH2)，5.21(s，1H，C＝CH2)，5.44(s，1H，C＝CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，7.25(m，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：14.3，19.9，20.0，58.6，108.7，115.8，117.9，121.5，123.3，126.6，127.8，128.9，131.2，148.9，154.8，168.9，170.2.
化合物IID-26：无色针状晶体，熔点136.0～137.6℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z 315(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.18(t，J＝8.0，3H，CH3)，2.15(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，4.42(2H，d，J＝8.0，CH2)，5.21(s，1H，C＝CH2)，5.44(s，1H，C＝CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，7.20(m，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：14.1，19.7，20.5，58.6，108.7，115.8，117.9，122.3，123.8，126.0，128.7，129.2，131.6，148.9，154.6，168.6，170.7.
实施例7
N，1-二乙基-3-甲基丙烯酰基-2-酮-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(IIB-41)的合成
以3-硝基-4-氨基苯甲酸为起始原料，依照实施例3中的方法进行N-烷基化反应，制得中间体7-II，再依照实施例6中的方法对羧基进行酯化得中间体7-III，按照实施例3中的方法，经过硝基还原，环化和酰化三步反应制得中间体7-VI。
称取中间体7-VI 0.364g(10mmol)于100mL梨形瓶中，加入1N氢氧化钠溶液20mL，室温搅拌1h，薄层色谱检测原料点消失后停止反应。用1N盐酸溶液调pH 4～5，乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得中间体7-VII 2.60g，收率94.9％；
称取干燥的中间体7-VII 1.37g(5mmol)，乙胺0.23g(5mmol)，1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)1.24g(6mmol)和催化量的2-甲氨基吡啶(DMAP)于50mL梨形瓶中，加入20mL无水二氯甲烷，室温搅拌5h。反应停止后，过滤除去固体，用乙酸乙酯洗涤残渣两次，每次5mL。合并有机相，依次用去离子水，饱和氯化钠溶液各10mL洗涤，再经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得标题化合物IIB-41 1.16g，产率76.8％。
化合物IIB-41：淡黄色晶体，熔点135.0～136.5℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z302(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：0.98(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.21(t，J＝7.5，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)，3.28(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，4.75(q，J＝7.5，2H，CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(s，1H，NH)，8.20(s，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：13.1，14.8，19.9，34.8，41.2，117.3，118.9，121.6，125.3，127.8，130.7，137.2，141.9，155.8，167.5，170.5.
实施例8
乙基-3-甲基丙烯酰基-2-硫酮-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5羧酸酯(化合物编号：IIb-16)和乙基-3-甲基丙烯酰基-2-硫酮-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-6羧酸酯(化合物编号：IIc-16)的合成
以3，4-二氨基苯甲酸(8-I)为起始原料，按照实施例6中的方法对羧基进行乙酯化，制备中间体8-II。除将脲换为硫脲，其余步骤完全参照实施例1中的方法制备得标题化合物IIb-16和IIc-16，反应总产率42.9％，8-IVa和8-IVb比例为1∶1。
化合物IIb-16：淡黄色晶体，熔点187.9.0～189.5℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z291(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.21(t，J＝8.0，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)，4.26(q，J＝8.0Hz，2H，CH2)，5.28(s，1H，NH)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(s，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：14.8，20.2，62.3，117.6，119.2，125.6，126.5，126.8，129.5，133.2，141.6，165.8，167.6，171.9.
化合物IIc-16：淡黄色晶体，熔点195.2～197.0℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z291(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.20(t，J＝8.0，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)，4.21(q，J＝8.0Hz，2H，CH2)，5.12(s，1H，NH)，5.40(s，1H，C＝CH2)，5.60(s，1H，C＝CH2)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(s，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：14.9，20.2，63.6，117.2，119.8，126.6，127.8，128.3，129.9，132.5，140.9，166.4，167.8，171.5.
实施例9
3-甲基丙烯酰基-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸(化合物编号：IIB-01)钠盐的合成
称取化合物IIB-01 2.46g(10mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，室温下用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，至水相pH 7.0为止，分相后，得水相约30mL，水相中再加入正丁醇60mL，搅拌均匀后抽滤，滤液再在0.2个大气压下共沸蒸馏结晶，经过滤，无水乙醇洗涤、干燥后制得IIB-01钠盐2.18g，收率81.3％。
IIB-01钠盐：无色针状晶体，熔点243.5～245.2℃。质谱(电喷雾，负离子模式)m/z245(M-Na)-，元素分析结果：C，53.68％；H，3.41％；N，10.65％；理论值：C，53.74％；H，3.38％；N，10.44％。1H NMR(D2O，500MHz，δ，ppm)：2.21(s，3H，CH3)，5.52(s，1H，C＝CH2)，5.68(s，1H，C＝CH2)，5.82(s，1H，NH)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.35(s，1H).13C NMR(D2O，125MHz，δ，ppm)：19.3，118.5，123.1，124.5，130.6，131.2，132.8，134.6，142.8，150.8，170.6，172.5.
实施例10
3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基乙酸酯(化合物编号：IIIA-26)和3-甲基丙烯酰基-1-异丙烯基苯并咪唑酮-7-乙酸酯(化合物编号：IIID-26)的合成
称取2，3-二氨基苯酚(10-I)1.24g(10mmol)，乙酸6.0g(100mmol)，甲苯30mL置于100mL梨形瓶中，再加入浓硫酸3mL加热回流3h，冷至室温后，加入饱和碳酸氢钠中和反应液，转移至分液漏斗后，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得中间体10-II 1.54g，收率92.8％；
在装有分水器的50mL三口反应瓶中，加入中间体10-II 1.33g(8mmol)和10mL二甲苯，加热搅拌回流后，缓慢滴加乙酰乙酸乙酯1.3g(10mmol)和5mL二甲苯混合液，滴完后，搅拌回流共沸脱水至无水珠出现为止，再继续搅拌回流2h。反应毕，冷却，析出结晶，过滤、干燥，得中间体10-IIIa 0.65g，10-IIIa 0.57g，；
称取干燥的中间体10-IIIa 0.23g(1mmol)，2mL三乙胺，20mL无水二氯甲烷于50mL梨形瓶中，冰浴下滴加甲基丙烯酰氯0.13g(1.2mmol，溶于5mL二氯甲烷中)，加完后，缓慢升至室温，继续搅拌5h。向反应瓶中加入15mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10min，转移至分液漏斗中静置分层，水相用二氯甲烷萃取一次。合并有机相，依次用去离子水，饱和氯化钠溶液各10mL洗涤，再经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得化合物IIIA-26 0.26g，产率86.0％。称取干燥的中间体10-IIIb 0.23g(1mmol)，采用与上述同样的方法制得标题化合物IIID-26 0.23g，产率75.0％，
化合物IIIA-26：无色针状晶体，熔点113.2～115.0℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z 301(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：2.17(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，5.21(s，1H，C＝CH2)，5.44(s，1H，C＝CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，7.16(m，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：19.9，20.0，21.6，108.5，109.0，110.6，112.8，122.5，124.6，126.8，141.5，145.2，149.7，154.8，168.0，170.6.
化合物IIID-26：无色针状晶体，熔点108.0～110.0℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z 301(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：2.14(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3)，5.20(s，1H，C＝CH2)，5.42(s，1H，C＝CH2)，5.46(s，1H，C＝CH2)，5.65(s，1H，C＝CH2)，7.25(m，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：19.7，20.6，21.7，108.9，109.1，110.6，112.2，123.8，124.0，126.5，142.7，146.8，148.2，154.3，168.1，170.5.
实施例11
3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-N-甲基氨基甲酸酯(化合物编号：IIIA-56)的合成
以实施例10的最终产物作为起始原料11-I，称取11-I 3.0g(10mmol)于100mL梨形瓶中，加入1N氢氧化钠溶液20mL，室温搅拌1h，薄层色谱检测原料点消失后停止反应。用1N盐酸溶液调pH 4～5，乙酸乙酯萃取3次，每次30mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得中间体11-II 2.4g，收率93.8％；
在100mL三口瓶中加入异氰酸甲酯0.29g(5mmol)，二氯甲烷5mL，室温下搅拌。在恒压滴液漏斗中加入中间体11-II 2.06g(8mmol)，三乙胺0.2mL和二氯甲烷中10mL，混合均匀后，缓慢滴加到上述异氰酸甲酯溶液中，室温下继续搅拌5h。向反应瓶中加入60mL乙酸乙酯/水(体积比2/1)混合溶液，搅拌10min，转移至分液漏斗中静置分层，水相用乙酸乙酯再萃取一次。合并有机相，依次用1N盐酸，去离子水，饱和氯化钠溶液各10mL洗涤，再经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得标题化合物IIIA-56 1.48g，产率93.7％。
化合物IIIA-56：无色针状晶体，熔点165.0-166.8℃。质谱(电喷雾，正离子模式)m/z 316(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：2.17(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，5.21(s，1H，C＝CH2)，5.44(s，1H，C＝CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，7.18(m，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(s，1H，NH).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：19.9，20.0，28.2，108.5，109.0，111.6，112.7，123.5，124.9，126.8，141.9，145.8，149.1，154.8，157.3，170.6.
实施例12
5-乙氧-3-甲基丙烯基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的(化合物编号：IIIB-31)和6-乙氧-3-甲基丙烯基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的(化合物编号：IIIC-31)合成
除起始原料改为3，4-二硝基苯酚、烷基化试剂改为碘乙烷，其余烷基化、硝基还原、环化等操作步骤与实施例3完全相同，可以制得中间体12-IV。再采用与实施例1完全相同的方法对12-IV进行甲基丙烯酰化，即可制得标题化合物IIIB-31和IIIC-31，反应总收率68.2％，IIIB-31与IIIC-31比例为2∶1。
化合物IIIB-31：无色针状晶体，熔点218.0～219.5℃。质谱(电喷雾，负离子模式)，m/z 245(M-H)-。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.28(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.63(s，1H，C＝CH2)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.81(s，1H，NH).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：13.9，19.1，63.8，106.7，109.5，114.9，122.2，122.7，127.7，128.2，142.5，150.6，170.6。
化合物IIIC-31：无色针状晶体，熔点220.0～221.8℃。质谱(电喷雾，负离子模式)，m/z 245(M-H)-。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.25(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.45(s，1H，C＝CH2)，5.68(s，1H，C＝CH2)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(s，1H，NH).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：13.7，18.6，62.8，107.9，109.1，115.3，123.5，124.2，127.4，128.9，142.6，150.2，170.1。
实施例13
N-(3-甲基丙烯酸-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙酸胺(化合物编号：IVB-15)和N-(3-甲基丙烯酸-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-6-基)乙酸胺(化合物编号：IVC-15)的合成
除将邻苯二胺改为2-氨基-4-硝基苯胺外，其余试剂与操作条件与实施例1完全相同，制备得到中间体13-IIIa和13-IIIb，再参照实施例12中的方法进行硝基还原，即制得中间体13-IVa和13-IVb，以上三步反应总收率65.8％，13-IVa组分和13-IVb组分比例为3∶2。
取中间体13-IVa 0.73g(3mmol)和乙酸0.42g(4mmoL)置于50mL干燥的梨形瓶中，加入20mL经干燥处理的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，加入三乙胺0.2mL。再称取三光气1.19g(0.004moL)溶于干燥好的10mL二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加于反应瓶中。滴加完后，反应体系恢复至室温，继续搅拌5～8h，反应结束后，向反应体系中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，充分震荡后静置分相，有机相经水洗、氯化镁干燥、减压脱溶，再经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，即得标题化合物IVB-150.72g，产率84.7％。取中间体13-IVb 0.73g(3mmol)，采用与上述相同方法制得目标化合物IVC-150.72g，产率87.6％，
化合物IVB-15：白色粉末，熔点117.6～119.4℃。质谱(电喷雾，正离子模式)，m/z 286(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.28(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.60(s，1H，C＝CH2)，5.63(s，1H，C＝CH2)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.81(s，1H，NH).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：13.9，19.1，63.8，106.7，109.5，114.9，122.2，122.7，127.7，128.2，142.5，150.6，170.6。
化合物IVC-15：白色粉末，熔点120.1～121.8℃。质谱(电喷雾，正离子模式)，m/z 286(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.28(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.15(s，3H，CH3)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.62(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(s，1H，NH).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：13.5，19.4，63.8，106.9，109.8，113.8，122.7，123.5，127.5，128.8，143.2，150.4，170.2。
实施例14
5-乙胺基-3-甲基丙烯酰基-1-异丙烯基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(化合物编号：IVB-20)和4-乙胺基-3-甲基丙烯酰基-1-异丙烯基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(化合物编号：IVC-20)的合成
除起始原料原料改为2-氨基-4-硝基苯胺外，其余合成步骤与实施例5完全相同，可以制得中间体14-IIIa和14-IIIb。再按照实施例12中的方法进行硝基还原和N-烷基化反应，即可制得标题化合物IVB-20和IVC-20，反应总收率42.6％，IVB-20和IVC-20比例为3∶2。
化合物IVB-20：无色针状晶体，熔点124.8～126.5℃。质谱(电喷雾，正离子模式)，m/z 286(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.26(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，3.58(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.21(s，1H，C＝CH2)，5.42(s，1H，C＝CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，6.01(s，1H，NH)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：15.9，19.1，20.3，38.4，108.5，109.4，110.8，113.0，123.4，125.6，126.2，141.0，146.4，148.2，154.9，170.2.
化合物IVC-20：无色针状晶体，熔点127.0～128.8℃。质谱(电喷雾，正离子模式)，m/z 286(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：1.25(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，3.32(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.19(s，1H，C＝CH2)，5.40(s，1H，C＝CH2)，5.44(s，1H，C＝CH2)，5.65(s，1H，C＝CH2)，6.25(s，1H，NH)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：15.8，18.9，20.4，38.7，108.6，109.6，110.8，113.5，122.5，125.8，128.0，141.5，146.0，148.9，154.7，170.6.
制备实施例15
5-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基丙烯酰基-1-异丙烯基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(化合物编号：IVB-34)的合成
首先按照制备实施例5的方法制备3-甲基丙烯酰基-5-氯-1-异丙烯基-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮(15-I)。除将碘乙烷换为15-I外，其余步骤按照实施例14中合成14-V的方法即可制得标题化合物IVB-34，反应总收率56.9％。
化合物IVB-34：无色针状晶体，熔点158.1～159.7℃。质谱(电喷雾，正离子模式)，m/z 309(M+H)+。1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)：2.17(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)，5.21(s，1H，C＝CH2)，5.43(s，1H，C＝CH2)，5.41(s，1H，C＝CH2)，5.61(s，1H，C＝CH2)，6.85(s，1H)，7.15(s，1H)，7.18(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H).13C NMR(CDCl3，125MHz，δ，ppm)：19.1，20.4，105.7，108.5，109.6，114.6，119.5，123.6，126.7，128.3，130.6，134.6，135.8，142.1，149.6，155.8，170.6.
制备实施例16
以乙基-3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸酯(IIIA-26)为有效成分的片剂制备
称取50g IIIA-26和100g蔗糖，混匀均匀，然后加入赋形剂(如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮等)，按常规制片剂制法即可制成规格为50mg/片的片剂1000片。
制备实施例17
以3-甲基丙烯酰基-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5羧酸钠盐为有效成分的粉针剂制备
取3-甲氧丙烯酰基-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5羧酸钠盐2g，羟丙基-β-环糊精23g，加注射用水500mL调成糊状，再加入75g甘露醇溶解，用1mol/L盐酸调pH 6.0，加入针用活性炭室温搅拌，过滤脱碳，精滤。滤液按每支2mL进行分装，采用速冻法，每分钟降低10℃，直至溶液降温到-40℃，维持4h，再升温至-20℃，进行升华干燥，将制品取出，进行封口，即得到性状为白色粉末的3-甲氧丙烯酰基-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5羧酸钠盐粉针剂。
制备实施例18
以乙基-3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸酯(IIA-26)为有效成分的软膏剂制备
称取卡波姆0.75g用10％的氢氧化钠溶液调节至pH 6.5～7.5，搅拌使其溶胀均匀；称取IIA-26 1.0g用10g乙醇溶解，再加入20g甘油混匀，将该混合液与卡波姆溶液混合均匀，加入3.0g氮酮、2.0g吐温80，并加去离子水至总量为100g，研磨至乳化均匀，即制得1.0％乙基-3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸酯乳膏剂。
制备实施例19
以3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-N-甲基氨基甲酸酯(IIIA-56)为有效成分的可湿性粉剂制备
称取IIIA-56原药40kg，十二烷基硫酸钠6kg，木质素磺酸钠8kg和46kg过450目的凹凸棒土加入混合配料器中混合，再将混合均匀的物料经过加料器缓慢均匀加入气流粉碎机进行粉碎，将粉碎后的物料送入混合器中再次进行混合均匀，即制得含量为40％的3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-N-甲基氨基甲酸酯可湿性粉剂。
制备实施例20
以3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-N-甲基氨基甲酸酯(IIIA-56)为有效成分的悬浮剂制备
称取IIIA-56原药40kg，十二烷基萘磺酸钠2kg，十二烷基苯磺酸钠8kg，阿拉伯树胶2kg，苯甲酸钠1.5kg，抗冻剂丙三醇5kg，消泡剂有机硅酮1kg，加去离子水至100kg。混合均匀后于砂磨机中研磨3h，即制得40％ 3-甲基丙烯酰基-2-氧-1-异丙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-N-甲基氨基甲酸酯。
生物实施例
采用下述生物实施例1～6来测定本申请通式(I)化合物的生物活性：
实施例1化合物对部分供试细菌抑菌活性测定
参照NCCLS制订的微量稀释法对本申请通式(I)的部分代表性化合物进行最小抑制浓度测定，具体操作步骤如下：以接种环自培养平皿上挑取4～5个相同形态的供试菌菌落，接入Mueller-Hinton肉汤中，35℃培养至轻度混浊后(约3～5h)转入0.9％生理盐水中，调整到麦氏浊度为0.5(使其在650nm波长下吸光度为0.020，此时相当于1.5×108CFU/mL)，再用Mueller-Hinton肉汤稀释200倍，其接种量则相当于7.5×105CFU/mL。将稀释好的接种液转入96孔板中，每孔加液量190μL。称取供试药剂2mg溶于1mL二甲亚砜(DMSO)中，再用去离子水等比稀释成系列浓度梯度，分别取10μL加入96孔板上接种液中，使得最终药液浓度梯度分别为100，50，25，12.50，6.25，3.13，1.56，0.78μg·mL-1，每板另设不加药剂的空白对照和加入氨苄青霉素钠盐的阳性对照，实验中每个处理设三次重复。将处理好的96孔板置培养箱中，35℃培养24h，650nm测定透光率，记录不同药剂对供试细菌的MIC值。以透光率大于85％为抑制生长的标准，MIC为抑制生长的最低浓度。其结果见表5。
表5部分化合物对6种细菌的抑菌活性
注：表中B.C：蜡状芽孢杆菌Bacillus cereus；B.S：枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis；S.A：金黄色葡萄球菌Staphyloccocus aureus；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌Methicillin-resistantStaphylococcus aureus；E.C：大肠杆菌Escherichia coli；P.A：绿脓杆菌Pseudomonas aeruginosa
从表5中可以看出，本申请提供的通式(I)化合物对蜡状芽孢杆菌的最小抑制浓度范围为0.10μg·mL-1～12.5μg·mL-1，其中活性最高的是IC-01和IID-18，其最小抑制浓度均为0.10μg·mL-1，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为3.13μg·mL-1；本申请提供的通式(I)化合物对枯草芽孢杆菌的最小抑制浓度范围为0.10μg·mL-1～12.5μg·mL-1，其中活性最高的是IC-01，IID-26，IIb-05，IVC-51和Ivd-51，其最小抑制浓度均为0.10μg·mL-1，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为25.0μg·mL-1；本申请提供的通式(I)化合物对金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度范围为0.10μg·mL-1～12.5μg·mL-1，其中活性最高的是IC-01，IIb-16和IIIB-26，其最小抑制浓度均为0.10μg·mL-1，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为6.25μg·mL-1；本申请提供的通式(I)化合物对大肠杆菌的最小抑制浓度范围为0.10μg·mL-1～12.5μg·mL-1，其中活性最高的是IIB-16，IId-05，IId-12和IVb-01，其最小抑制浓度均为0.10μg·mL-1，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为12.5μg·mL-1；本申请提供的通式(I)化合物对绿脓杆菌的最小抑制浓度范围为0.19μg·mL-1～50.0μg·mL-1，其中活性最高的是Ia-20，IIb-31和IVd-51，其最小抑制浓度均为0.19μg·mL-1，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为25.0μg·mL-1。此外，本申请提供的通式(I)化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)也表现出强烈的抑菌活性，其最小抑制浓度范围为0.10μg·mL-1～12.5μg·mL-1，而对照药剂氨苄青霉素钠盐对该供试菌的最小抑制浓度为＞100μg·mL-1，所有供试化合物对敏感金黄色葡萄球菌和MRSA的活性完全一致，说明该类化合物与β-内酰胺类抗生素之间不存在交互抗性。MRSA作为遍及全球的重要病原菌之一，已对大多数β-内酰胺类抗生素产生了耐药性，而其对本申请提供的化合物则仍然表现敏感，这一特点使其非常适合于治疗耐药性细菌感染引起的疾病。
本申请提供的通式(I)化合物均对革兰氏阴性细菌，如大肠杆菌也表现出强烈的抑菌活性，同时大多数化合物对绿脓杆菌也表现出很强的抑菌活性。
由此可见，本申请提供的通式(I)化合物具有较宽的抗细菌谱，其中对革兰氏阳性细菌的抗菌活性尤为突出。
实施例2化合物对皮肤真菌抑菌活性测定
采用试管内药基法(药物稀释法)对本发明提供的部分通式(I)化合物进行最小抑制浓度测定，具体操作步骤如下：以接种环自培养平皿上挑取活化好的供试菌，用无菌生理盐水将菌悬液浓度调节为1.0×106CFU/mL。称取供试药剂2mg溶于1mL二甲亚砜(DMSO)中，再用去离子水等比稀释成系列浓度梯度，置冰箱中冷藏备用。制备不含药物的沙氏培养基及橄榄油培养基(含葡萄糖、琼脂、蛋白胨、酵母浸膏、单硬脂酸甘油酯、吐温、橄榄油等)，冷却至40～50℃时分别加入不同浓度的药剂溶液，混匀制成斜面，每管终体积3mL。将以上制备菌悬液2μL分别接种在不同浓度的含不同药物的沙氏培养基(红色毛癣菌、犬小孢子菌和白色念珠菌)及橄榄油培养基(糠秕马拉色菌)试管内，红色毛癣菌、犬小孢子菌于28℃培养10～15d，白色念珠菌培养48h后观察结果，糠秕马拉色菌于36～37℃培养7～10d后观察结果。以上试验中设定培养基中接种菌悬液但不含药物作为阳性对照，以不含药物的培养基(纯培养基)作为阴性对照。以不加菌的空白对照管为标准，无真菌生长的试管中最低浓度即为最小抑制浓度。每个处理重复3次，取其中间值作为有效值。其测试结果见表6。
表6供试化合物对4种皮肤真菌的最小抑制浓度
从表6结果中可以看出，供试通式(I)化合物对4种皮肤致病真菌均有抑制作用，其最小抑制浓度范围均在3.9μg·mL-1～125μg·mL-1之间，但不同化合物之间活性有着明显差异。供试化合物中IVD-30，IIID-16和IA-89对红色毛癣菌的活性最高，其最小抑制浓度均为3.9μg·mL-1；供试化合物中Ic-79，IIB-05，IIc-12，IIIa-11，IIIb-41，IVB-45和IVd-19对白念珠菌的活性最高，其最小抑制浓度范围均为3.9μg·mL-1；供试化合物中IIIA-01和IIIC-01对犬小孢子菌的活性最高，其最小抑制浓度范围均为3.9μg·mL-1；供试化合物中IVa-18和IVc-34对糠秕马拉色菌的活性最高，其最小抑制浓度范围均为3.9μg·mL-1。
实施例3化合物对植物病原真菌抑制孢子萌发活性测定
采用抑制孢子萌发法测定本发明提供的部分化合物的离体抑菌活性，具体操作步骤如下。取供试病原菌的孢子配成适当浓度的孢子悬浮液，在10×10低倍镜下，每个视野有80～100个孢子。称取供试药剂2mg溶于1mL二甲亚砜(DMSO)中，用去离子水等比稀释成系列浓度梯度，再与孢子悬浮液混合，取一滴滴加在凹玻片上，每处理3次重复。在25℃下保湿培养6h后检查对照孢子的萌发。当对照的萌发率达到85％后，检查所有处理的萌发率。以孢子芽管长度大于孢子短半径者为萌发。另设多菌灵为阳性对照，不加药处理为空白对照。按下式计算抑制孢子萌发率：
以供试药剂质量浓度的对数值为自变量(x)，以抑制率的几率值为因变量(y)，采用最小二乘法求出供试药剂的毒力回归方程，并计算出其抑制中浓度(EC50)，各供试化合物的EC50值如表7所示。
表7供试化合物对植物病原真菌抑制孢子萌发活性
注：“-”表示未观察到明显的抑制作用。
从表7中可以看出，对照药剂多菌灵在供试浓度下不表现明显的抑制孢子萌发作用，但供试药剂则均表现出不同程度的抑菌活性。供试化合物对番茄灰霉病菌(Bcinerea)的抑制中浓度在9.2μg/mL～87.2μg/mL之间，其中化合物IID-18，IId-12和IIIB-11的抑制中浓度分别为9.5μg/mL，9.2μg/mL和9.7μg/mL；供试化合物对黄瓜霜霉病菌(P cubensis)的抑制中浓度在7.8μg/mL～98.5μg/mL之间，其中化合物IIIB-11，Ib-40和IVc-17的抑制中浓度分别为7.8μg/mL，10.4μg/mL和10.5μg/mL；供试化合物对小麦白粉病菌(E graminis)的抑制中浓度在9.2μg/mL～88.6μg/mL之间，其中化合物ID-35和Ib-40的抑制中浓度分别为9.2μg/mL和9.7μg/mL；供试化合物对苹果炭疽病菌(G cingulata)的抑制中浓度在10.4μg/mL～98.5μg/mL之间，其中化合物IID-18和IIIB-11的抑制中浓度均为10.4μg/mL；供试化合物对棉花枯萎病菌(Foxysporium)的抑制中浓度在8.7μg/mL～87.8μg/mL之间，其中化合物IA-40和IIIA-01的抑制中浓度分别为8.7μg/mL和10.4μg/mL；供试化合物对马铃薯晚疫病菌(Pinfestans)的抑制中浓度在9.7μg/mL～98.5μg/mL之间，其中化合物IIc-12和IVc-17的抑制中浓度分别为9.7μg/mL和10.4μg/mL。
实施例4化合物对植物病原真菌抑制菌丝生长活性测定
用抑制菌丝生长速率法测定本发明提供的部分化合物的离体抑菌活性，具体操作步骤如下。称取供试药剂2mg溶于1mL二甲亚砜(DMSO)中，用去离子水等比稀释成系列浓度梯度，取不同浓度的供试药液1mL与9mL融化的PDA培养基混匀，趁热倒入无菌的培养皿中制成带药培养基平板。培养基凝固后，在每个培养基平面放入1个供试菌菌饼(直径为4mm)，使带菌丝的一面贴在培养基表面，每处理3次重复。培养72～96h后，用十字交叉法测量供试菌菌落生长直径，用下述公式计算抑制率。其结果见表1。
以供试药剂质量浓度的对数值为自变量(x)，以抑制率的几率值为因变量(y)，采用最小二乘法求出供试药剂的毒力回归方程，并计算出其抑制中浓度(EC50)，各供试化合物的EC50值如表8所示。
表8供试化合物对植物病原真菌抑制菌丝生长活性
从表8中可以看出，供试药剂对6种供试菌均表现出不同程度的抑菌活性。供试化合物对番茄灰霉病菌(B cinerea)的抑制中浓度在22.5μg/mL～85.7μg/mL之间，其中化合物IIA-01和IIC-01的抑制中浓度分别为22.9μg/mL和22.5μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为18.7μg/mL；供试化合物对黄瓜霜霉病菌(P cubensis)的抑制中浓度在20.6μg/mL～98.5μg/mL之间，其中化合物IVB-34和IC-40的抑制中浓度分别为20.6μg/mL和22.9μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为15.6μg/mL；供试化合物对小麦白粉病菌(E graminis)的抑制中浓度在17.6μg/mL～110.5μg/mL之间，其中化合物IA-40和IId-12的抑制中浓度分别为17.6μg/mL和18.5μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为1.2μg/mL；供试化合物对苹果炭疽病菌(G cingulata)的抑制中浓度在18.0μg/mL～107.5μg/mL之间，其中化合物IIb-05和IId-12的抑制中浓度分别为18.0μg/mL和18.5μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为6.8μg/mL；供试化合物对棉花枯萎病菌(F oxysporium)的抑制中浓度在9.8μg/mL～98.5μg/mL之间，其中化合物IIA-01和IId-12的抑制中浓度分别为9.8μg/mL和10.6μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为13.5μg/mL；供试化合物对马铃薯晚疫病菌(P infestans)的抑制中浓度在11.8μg/mL～97.8μg/mL之间，其中化合物IB-20和IA-40的抑制中浓度分别为11.8μg/mL和16.8μg/mL，对照药剂多菌灵的抑制中浓度为0.9μg/mL。
实施例5化合物与苯并咪唑类杀菌剂的交互抗性测定
以IIIA-56为供试药剂，敏感品系和抗多菌灵品系的小麦赤霉病菌(Fusariumgramineurum)为供试病原菌，采用与实施例4相同的抑制菌丝生长速率法测定供试药剂与多菌灵是否存在交互抗性。具体结果见表9。
表9供试药剂对两种小麦赤霉病菌的抑菌活性
从表9中可以看出，多菌灵对敏感品系和抗性品系小麦赤霉病菌的抑制中浓度分别为0.67μg/mL和8.12μg/mL，即抗性倍数为12.1倍，而IIIA-56对两株小麦赤霉病菌的抑制中浓度分别为9.83μg/mL和8.75μg/mL，二者并无明显差异，说明供试药剂与多菌灵之间不存在交互抗性。
实施例650％ IIIA-56可湿性粉剂防治番茄灰霉病田间试验
参照“GB/T 17980.28-2000农药田间药效试验准则(一)杀菌剂防治番茄灰霉病”的方法，对本发明提供的50％IIIA-56可湿性粉剂(以下简称“供试药剂”)进行了防治番茄灰霉病田间药效试验。
试验在陕西省杨凌区张家岗村进行，土壤类型为沙壤土，肥力中等，水浇地。供试作物为番茄，品种为上海908。栽培方式为起垄栽植，株行距40cm×50cm，定植时间为2011年6月25日。第1次施药在番茄结果期灰霉病初发生期(7月20日)进行，第2次施药在膨大期(7月28日)进行。试验设供试药剂800倍，1000倍和1200倍三个浓度，40％嘧霉胺悬浮剂1200倍及清水对照5种处理，小区面积45m2，3次重复，随机区组排列，每小区喷雾液量3.5Kg。分别于第1次药后7d，第2次药后7d和第2次药后14d调查防治效果，结果见表10。
表10供试药剂防治番茄灰霉病大田试验结果
表10的结果说明，50％ IIIA-56可湿性粉剂1200倍稀释液和40％嘧霉胺悬浮剂1200倍稀释液防治效果相当，均可有效地控制番茄灰霉病危害。
本发明的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物及其作为抗菌药物的用途已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
Claims (14)
1.一种甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮化合物，其具有如下通式(I)所示结构，
式(I)中R代表：
氢；C1～C8的烷基；或任选被氰基，卤素，苯环，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基取代的C1～C8烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基；或任选被氰基，卤素，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基取代的C3～C8链烯基或C3～C8炔基；苯基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基，苯基，苯氧基，苯甲酰基；
Y代表：
氢；或选自下列的1～4个取代基：卤素，硝基，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C1～C4卤代烷基；
其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基；
或者Y代表：
其中，Z1代表：羟基，C1～C8烷氧基，C3～C8烯氧基或C3～C8炔氧基，氨基，或者被1个或2个C1～C8烷基取代的胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，C1～C4烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8脂肪酰基，C1～C8卤代脂肪酰基，氨基甲酰基，N-甲基胺基甲酰基，N-乙基胺基甲酰基，N，N-二甲基胺基甲酰基，N，N-二乙基胺基甲酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；
或者Y代表：
其中，Z3代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8酰基，或带有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的的5元或6元杂环基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；Z4代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，除了氮原子以外，该杂环基可以含有一个或两个以上选自氮和氧的杂原子；
或其药学上可以接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，在通式(I)中，
R代表：氢，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，2-氰乙基，苯甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基，2-乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧异丙基，苯基，或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基：氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙烷基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯乙氧基，2-氯丙氧基，羧基，硝基，氰基；
Y代表：氢，或选自下列的1～4个取代基：氟，氯，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基；
其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基；
或者Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺基，N-乙胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氯甲基，2-氯乙基，2-氯丙基，甲酰基，乙酰基，苯基，苯甲酰基，苯磺酰基，或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基，苯乙酰基或苯磺酰基：氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氯乙基，2-氯丙基，环丙烷，羟基，甲氧基，乙氧基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，氯甲氧基，2-氯乙氧基，2-氯丙氧基，溴甲氧基，2-溴乙氧基，2-溴丙氧基，羧基，硝基，氰基；
或者，Y代表：
其中，Z3代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙烷基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，甲酰基，乙酰基，正丙酰基，异丙酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；Z4代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基；
或其药学上可以接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，在通式(I)中，
R代表：氢，丙烯基，异丙烯基，苯甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基，2-乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧异丙基；
Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺基，N-乙胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，苯磺酰基，或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯甲酰基，苯乙酰基或苯磺酰基：氟，氯，溴，羟基，甲氧基，乙氧基，硝基，氰基；
或者，Y代表：
其中，Z3代表氢，甲酰基，乙酰基，正丙酰基，异丙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基；Z4代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基；
或其药学上可以接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，在通式(I)中，
R代表：氢，丙烯基，异丙烯基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基；
Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基；
或其药学上可以接受的盐。
5.制备权利要求1化合物的方法，其特征在于，通式(I)化合物可以根据如下合成路线来进行制备：
合成路线一：当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y为：氢，或选自下列的1～4个取代基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C1～C4卤代烷基，且其它基团如权利要求1的通式(I)所定义时，可以采用如下图所示的合成路线制备本申请所要保护的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物：
该合成路线以卤素或烷基，或卤代烷基取代的邻硝基苯胺为起始原料，首先以卤代烃为烃基化试剂，在氨基氮上引入各种烃基或取代烃基，再在铁粉/盐酸体系中对硝基进行还原，得取代邻苯二胺衍生物，再与尿素或硫脲在二甲苯中回流得到苯并咪唑(硫)酮衍生物，最后再与甲基丙烯酰氯进行酰化反应，制得目标化合物；
或合成路线二：当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y代表：
其中Z1代表：羟基，C1～C8烷氧基，C3～C8烯氧基或C3～C8炔氧基，氨基，或者被1个或2个C1～C8烷基取代的胺基，且其它基团如上述通式(I)所定义时，可以采用如下图所示的合成路线制备本申请所要保护的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物：
该合成路线以羧基取代邻硝基苯胺为起始原料，首先以卤代烃为烃基化试剂，在氨基氮上引入各种烃基或取代烃基，再在铁粉/盐酸体系中对硝基进行还原，再与尿素或硫脲在二甲苯中回流得到苯并咪唑酮衍生物，再与甲基丙烯酰氯进行酰化反应，最后苯环上羧基再与醇发生酯化反应生成酯，或与氨(胺)反应生成酰胺，制得目标化合物；
或合成路线三：当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y代表：
-O(S)-Z2
其中Z2代表：氢，C1～C4烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8脂肪酰基，C1～C8卤代脂肪酰基，氨基甲酰基，N-甲基胺基甲酰基，N-乙基胺基甲酰基，N，N-二甲基胺基甲酰基，N，N-二乙基胺基甲酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基，且其它基团如上述通式(I)所定义时，可以采用如下图所示的合成路线制备本申请所要保护的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物：
该合成路线以硝基氨基取代苯酚为起始原料，其中硝基和氨基的取代位置不定，但二者必须是邻位，首先以卤代烃为烃基化试剂，在氨基氮上引入各种烃基或取代烃基，再经过羟基乙酰化保护、硝基还原、环化，得到苯并咪唑酮衍生物，再与甲基丙烯酰氯进行酰化反应，羟基脱保护，最后通过卤代烃发生烃基化反应引入烃基，或通过酰氯进行酯化反应引入酰基，即制得目标化合物；
或合成路线四：当在通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，Y代表：
其中Z3代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8酰基，或带有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的的5元或6元杂环基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；Z4代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，除了氮原子以外，该杂环基可以含有一个或两个以上选自氮和氧的杂原子，且其它基团如上述通式(I)所定义时，可以采用如下图所示的合成路线制备本申请所要保护的通式(I)所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物：
该合成路线以二硝基取代苯胺为起始原料，其中一个硝基和氨基是邻位，首先以卤代烃为烃基化试剂，在氨基氮上引入各种烃基或取代烃基，再用保险粉选择性还原氨基邻位的硝基，再进行环化、酰化、硝基还原，得到苯环上带有氨基的苯并咪唑酮衍生物，最后通过卤代烃发生烃基化反应引入烃基，或通过酰氯进行酯化反应引入酰基，即制得目标化合物；
视需要，采用常规方法将由该上述制备方法获得的通式(I)化合物转化成盐。
6.权利要求1-4任一所述化合物抑制细菌的用途，其中所述细菌为革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌。
7.根据权利要求6的用途，所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、枯草杆菌(Bacillussubtilis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)；革兰氏阴性细菌为大肠杆菌(Escherichiacoli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、亚利桑那沙门菌(Salmonella arizonae)。
8.权利要求1-4任一所述化合物用于制备治疗和/或预防由下述细菌感染所造成的人/畜疾病药物的用途：金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、枯草杆菌、蜡状芽孢杆菌；革兰氏阴性细菌为大肠杆菌、绿脓杆菌、亚利桑那沙门菌。
9.根据权利要求8的用途，所述化合物可以加工成粉针剂、片剂、胶囊剂或其它适宜剂型。
10.权利要求1-4任一所述化合物抑制真菌的用途，其中所述真菌为红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、白念珠菌(Monilia albican)、犬小孢子菌(Microsporumcanis)和马拉色菌属(Malassezia)。
11.权利要求1-4任一所述化合物用于制备治疗和/或预防由下述真菌感染所造成的人/畜皮肤病药物的用途：红色毛癣菌、白念珠菌、犬小孢子菌和马拉色菌。
12.根据权利要求11的用途，所述化合物可以加工成软膏剂、乳剂、粉剂或其它适宜剂型。
13.权利要求1-4任一所述化合物用于防治由下列植物病原真菌所引起的植物病害的用途：茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)，黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonosporacubensis)，小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)，苹果炭疽病菌(Glomerella cingulata)，棉花枯萎病菌(Fusarium oxysporium)和马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)。
14.根据权利要求13的用途，所述化合物可以加工成乳油、水乳剂、微乳剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、悬浮剂，或其它适宜剂型。
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