CN105130981B - 黄连素苯并咪唑类化合物的应用 - Google Patents

黄连素苯并咪唑类化合物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了黄连素苯并咪唑类化合物，结构如通式I所示，该化合物具有抗微生物活性，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定的抑制活性，用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可以与药学上的辅料组合制成单方或复方制剂。并且本发明公开的化合物所涉及的制备原料商业化程度高、便宜易得，制备路线短、方法简便，生产成本低，为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，通用分子式中R、n、X1、X2、X3如权利要求书所定义。

Description

黄连素苯并咪唑类化合物的应用
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及黄连素苯并咪唑类化合物，还涉及该化合物的其制备方法和在制药方面的应用。
背景技术
黄连素是一类从黄连、黄柏等植物根茎中提取，具有显著的抑菌作用且大量应用于临床的季胺类异喹啉生物碱。近年来，随着研究的不断深入，发现黄连素在治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病等疾病方面具有潜在的医药研究价值，尤其是作为抗微生物药物在治疗肠道感染疾病等方面效果显著。由于黄连素在水中溶解度小，直接应用于临床存在吸收差、生物利用度低、患者用药次数多、耐受性差、疗效差等缺点，因此，科研工作者着力于对黄连素进行结构改造，一方面增强其水溶性，提高生物利用度；另一方面力求研发出抗微生物谱更广、活性更强、毒副作用更小的黄连素类衍生物。
由黄连素结构特点可知，黄连素具有多个修饰位点，易于引入药效团或药效增效团。其中二甲氧基是其发挥抗菌活性的必需基团，季铵结构也是其发挥抗疟和抗菌活性的必需基团，而8-、9-、13-位等为可修饰位点，在9-位引入取代基，亲脂性增强则有助于抗菌活性的增强。由于在9-位引入哌嗪环、吡咯环、哌啶环等杂环后，所得化合物的抗菌活性强于现有的许多黄连素类抗菌药，显示出巨大的开发潜力，因此，目前对黄连素9-位的结构修饰成为研究与开发的主要方向。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供黄连素苯并咪唑类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供黄连素苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供黄连素苯并咪唑类化合物及其可药用盐的应用；本发明的目的之四在于提供含有黄连素苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制剂，为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：
1、黄连素苯并咪唑类化合物，通式如I～III所示：
式中，
通式I中，R为氢、甲基、硝基或卤素取代基；通式II中，n为大于或等于0的整数；X1，X2和X3为H、硝基或卤素。
作为本发明进一步优选的技术方案，R为氢或卤素；n为0～20的整数；X1，X2和X3为H、硝基或卤素。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述黄连素苯并咪唑类化合物为下述化合物中的任一种：
2.权所述黄连素苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
a.通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的制备：合成通式V所示黄连素类化合物，然后将通式V所示、邻苯二胺、盐酸溶剂在温度110℃搅拌5小时后，冷却至18～25℃，氨水中和调节pH值5-7，固体析出，水洗涤，柱层析即制得通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物；
b.通式II/III所示黄连素苯并咪唑类化合物的制备：将通式I黄连素类化合物、碳酸钾、DMF在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加卤代烃，升温至60℃继续反应7小时后，冷却至室温，过滤固体，乙醚洗涤，干燥，柱层析即制得通式II/III所示黄连素苯并咪唑类化合物；
c.通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的可药用盐；
本发明中通式V所示黄连素类化合物的制备：按照文献方法“Liu Haiyan,WangJunbo,Zhang Rui,Csirns Nicholas,Liu Jingwen.Compounds,compositions andmethods for reducing lipid levels,wo 2009/002873 A1”。
3.所述黄连素苯并咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
作为本发明进一步优选的方案：所述细菌为藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌。
4.含有所述黄连素苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮吸收贴剂。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次将黄连素与苯并咪唑类杂合，设计合成了一系列结构新颖的黄连素苯并咪唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、变形杆菌)和真菌(产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌)都有一定抑制活性，所有化合物的抗微生物活性均远远强于黄连素，其中部分化合物的抗细菌活性与氯霉素或诺氟沙星相当甚至更强，部分化合物的抗真菌活性与氟康唑相当甚至更强，从而为临床抗微生物治疗提供了抗微生物谱更广、活性更强的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物的临床治疗问题。此外，这些化合物的制备方法简单，原料易得，成本较低。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
代表性实施例中使用的原料系参照文献(Anding Shi,et al.Synthesis,biological evaluation and molecular modeling of novel triazole-containingberberine derivatives as acetylcholinesterase andβ-amyloid aggregationinhibitors.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2011,19:2298-2305)所述方法，在无溶剂、压力10～15mmHg、温度190℃反应1～2小时合成。
通式V所示黄连素类化合物的制备：按照文献方法“Liu Haiyan,Wang Junbo,Zhang Rui,Csirns Nicholas,Liu Jingwen.Compounds,compositions and methods forreducing lipid levels,wo 2009/002873 A1”。在DMF中、KOH为碱、温度60℃反应5小时合成。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。
实施例1、化合物I-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素V(3.845g,9.247mmol)、邻苯二胺(1g,9.247mmol)、碘化钾(0.515g，0.0031mol)和适量盐酸(4N,30mL)，控温110℃搅拌反应5h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，加入氨水(30％)中和调节pH值5-7，将析出的固体用水洗涤，柱层析分离干燥得到0.94g化合物I-1，产率45％。
化合物I-1：黄色粉末；熔点178-179℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.74(s,1H),9.91(s,1H),8.94(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.18(s,2H),5.59(s,2H),4.87(t,J＝6.2Hz,2H),4.09(s,3H),3.20–3.14(m,2H)ppm.
实施例2、化合物I-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素V(3.845g,9.247mmol)、4-氟邻苯二胺(1g,9.247mmol)、碘化钾(0.515g，0.0031mol)和适量盐酸(4N,30mL)，控温110℃搅拌反应5h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，加入氨水(30％)中和调节pH值5-7，将析出的固体用水洗涤，柱层析分离干燥得到0.704g化合物I-2，产率42％。
化合物I-2：黄色粉末；熔点185-186℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.93(s,1H),9.96(s,1H),8.95(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(d,J＝32.0Hz,1H),7.40(d,J＝32.1Hz,1H),7.10(s,2H),6.18(s,2H),5.58(s,2H),4.91(t,J＝6.2Hz,2H),4.08(s,3H),3.22–3.17(m,2H)ppm.
实施例3、化合物I-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素V(3.845g,9.247mmol)、4-氯邻苯二胺(1g,9.247mmol)、碘化钾(0.515g，0.0031mol)和适量盐酸(4N,30mL)，控温110℃搅拌反应5h，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，加入氨水(30％)中和调节pH值5-7，将析出的固体用水洗涤，柱层析分离干燥得到0.704g化合物I-3，产率49％。
化合物I-3：黄色粉末；熔点193-194℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.95(d,J＝25.5Hz,1H),9.96(d,J＝11.1Hz,1H),8.95(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.72–7.54(m,2H),7.29–7.18(m,1H),7.10(s,1H),6.18(s,2H),5.59(s,2H),4.982–4.862(m,2H),4.08(s,3H),3.25–3.15(m,2H)ppm.
实施例4、化合物II-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加溴乙烷(0.14g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.27g化合物II-1，产率52％。
化合物II-1：黄色粉末；熔点168-169℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.78(s,1H),8.96(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.66(dd,J＝12.1,8.1Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.18(s,2H),5.63(s,2H),4.87 (t,J＝6.2Hz,2H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(s,3H),3.20–3.13(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例5、化合物II-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加溴丙烷(0.15g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.271g化合物II-2，产率50％。
化合物II-2：黄色粉末；熔点158-159℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.78(s,1H),8.96(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.66(dd,J＝16.9,8.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(s,1H),6.18(s,2H),5.63(s,2H),4.86(t,J＝6.2Hz,2H),4.45(t,J＝7.3Hz,2H),4.04(s,3H),3.19–3.13(m,2H),1.92–1.84(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)ppm.
实施例6、化合物II-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加溴戊烷(0.185g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.29g化合物II-3，产率53％。
化合物II-3：黄色粉末；熔点153-154℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),8.96(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.18(s,2H),5.63(s,2H),4.90–4.83(m,2H),4.47(t,J＝7.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.21–3.14(m,2H),1.90–1.78(m,2H),1.39–1.33(m,4H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.
实施例7、化合物II-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加溴庚烷(0.22g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.27g化合物II-4，产率51％。
化合物II-4：棕色粉末；熔点141-142℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),8.96(s,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.18(s,2H),5.63(s,2H),4.91–4.81(m,2H),4.46(t,J＝7.3Hz,2H),4.03(s,3H),3.20–3.12(m,2H),1.87–1.78(m,2H),1.39–1.31(m,2H),1.31–1.26(m,2H),1.25–1.16(m,5H),0.80(t,J＝6.6Hz,3H)ppm.
实施例8、化合物II-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加溴辛烷(0.237g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.27g化合物II-5，产率51％。
化合物II-5：黄褐色粉末；熔点139-140℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),8.96(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(s,1H),6.18(s,2H),5.63(s,2H),4.86(t,J＝6.2Hz,2H),4.46(t,J＝7.4Hz,2H),4.03(s,3H),3.19–3.12(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.38–1.32(m,2H),1.30–1.25(m,2H),1.24–1.17(m,6H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H)ppm.
实施例9、化合物II-6的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加溴癸烷(0.272g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.26g化合物II-6，产率40％。
化合物II-6：黄色粉末；熔点127-128℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),8.97(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.18(s,2H),5.63(s,2H),4.87(t,J＝6.2Hz,2H),4.46(t,J＝7.4Hz,2H),4.03(s,3H),3.21–3.12(m,2H),1.86–1.78(m,2H),1.36–1.31(m,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.29–1.24(m,J＝13.0,7.7Hz,2H),1.22–1.19(m,2H),1.18–1.10(m,8H),0.82(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
实施例10、化合物II-7的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加溴十二烷(0.306g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.27g化合物II-7，产率41％。
化合物II-7：黄色粉末；熔点127-128℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),8.97(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.18(s,2H),5.63(s,2H),4.87(t,J＝6.1Hz,2H),4.46(t,J＝7.4Hz,2H),4.03(s,3H),3.21–3.11(m,2H),1.86–1.78(m,2H),1.35–1.31(m,2H),1.27–1.25(m,2H),1.24–1.22(m,2H),1.16–1.07(m13H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
实施例11、化合物II-8的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加溴十六烷(0.375g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.29g化合物II-8，产率40％。
化合物II-8：黄色粉末；熔点123-124℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),8.97(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(s,1H),6.18(s,2H),5.62(s,2H),4.87(t,J＝6.2Hz,2H),4.46(t,J＝7.4Hz,2H),4.03(s,3H),3.19–3.13(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.36–1.30(m,2H),1.28–1.22(m,4H),1.20–1.10(m,20H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.
实施例12、化合物II-9的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加溴十八烷(0.409g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.26g化合物II-9，产率35％。
化合物II-9：褐色粉末；熔点121-122℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),8.97(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(s,1H),6.18(s,2H),5.62(s,2H),4.87(t,J＝6.2Hz,2H),4.46(t,J＝7.4Hz,2H),4.03(s,3H),3.19–3.13(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.36–1.31(m,2H),1.29–1.23(m,4H),1.21–1.10(m,24H),0.84(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.
实施例13、化合物III-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加4-氟苄氯(0.1778g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.321g化合物III-1，产率52％。
化合物III-1：褐色粉末；熔点178-179℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),8.94(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.71–7.68(m,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.29–7.23(m,4H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),7.10(s,1H),6.18(s,2H),5.76(s,2H),5.69(s,2H),4.86(t,J＝6.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.20–3.15(m,2H)ppm.
实施例14、化合物III-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加4-氟苄氯(0.1778g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.292g化合物III-2，产率48％。
化合物III-2：褐色粉末；熔点183-184℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.80(s,1H),8.94(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.36–7.31(m,1H),7.26(ddd,J＝21.3,10.3,4.4Hz,3H),7.11–7.07(m,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.18(s,2H),5.82(s,2H),5.69(s,2H),4.86(t,J＝6.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.20–3.14(m,2H)ppm.
实施例15、化合物III-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加3-氯苄氯(0.198g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.305g化合物III-3，产率50％。
化合物III-3：褐色粉末；熔点145-146℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.80(s,1H),8.97(s,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.32–7.26(m,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(s,1H),6.21(s,2H),5.81(s,2H),5.72(s,2H),4.92–4.85(m,2H),3.98(s,3H),3.26–3.16(m,3H)ppm.
实施例16、化合物III-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加3-氯苄氯(0.198g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.311g化合物III-4，产率50％。
化合物III-4：褐色粉末；熔点148-149℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.77(s,1H),8.94(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J＝6.5Hz,1H),7.49(d,J＝6.5Hz,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,2H),7.26(s,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,2H),7.10(s,1H),6.18(s,2H),5.78(s,2H),5.68(s,2H),4.85(s,2H),3.94(s,3H),3.18(s,2H)ppm.
实施例17、化合物III-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加3-氟苄氯(0.1778g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.292g化合物III-5，产率48％。
化合物III-5：褐色粉末；熔点176-177℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.81(s,1H),8.94(s,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.26(s,2H),7.12–6.99(m,4H),6.18(s,2H),5.80(s,2H),5.69(s,2H),4.87(s,2H),3.93(s,3H),3.18(s,2H)ppm.
实施例18、化合物III-6的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加4-硝基苄溴(0.266g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.335g化合物III-6，产率55％。
化合物III-6：褐色粉末；熔点145-146℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,1H),8.93(s,1H),8.18–8.11(m,8.9Hz,3H),8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.76–7.71(m,1H),7.50–7.45(m,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.30–7.25(m,2H),7.10(s,1H),6.18(s,2H),5.96(s,2H),5.69(s,2H),4.91–4.83(m,2H),3.93(s,3H),3.22–3.14(m,2H)ppm.
实施例10、化合物III-7的制备
在100mL圆底烧瓶中，将黄连素I(0.5g,1.024mmol)、碳酸钾(0.11g,0.081mmol)和适量干燥的DMF(2.5mL)，在氮气保护下于0℃搅拌1小时后，滴加2,4-二氯苄氯(0.240g,1.229mmol)，升温至60℃继续反应约7小时，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温(18～25℃)，过滤固体，乙醚(10mL)洗涤，干燥，柱层析即制得0.24g化合物III-7，产率36％。
化合物III-7：褐色粉末；熔点165-166℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.75(s,1H),8.93(s,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝9.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.75-7.74(m,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.42(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.10(s,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.18(s,2H),5.81(s,2H),5.65(s,2H),4.86(t,J＝6.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.19–3.16(m,2H)ppm.
参照上述代表性实施例I-1～3、II-1～9与III-1～7并结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式I/II/III所示的其它结构的黄连素苯并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐。
实施例11、黄连素苯并咪唑类化合物的抗微生物活性
采用96孔微量稀释法检测实施例I-1～3、II-1～9与III-1～7制得的黄连素苯并咪唑类化合物对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌ATCC 250、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌N315、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌JM109、大肠杆菌DH52、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、变形杆菌)和真菌(产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌)的最低抑菌浓度(MIC)，该方法符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee for Clinical Laboratory Standards,NCCLS)，是将化合物样品用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为12.8mg/mL的溶液，再用培养液稀释至512μg/mL，35℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，用分光光度计于波长490nm处测定MIC50。结果见表1。
表1 黄连素苯并咪唑类化合物的抗微生物活性[MIC50(μg/mL)]
由表1可知，在抗细菌活性方面，黄连素唑类化合物I-1～3、II-1～9和III-1～7对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抑制作用，大部分活性强于黄连素。其中，在抗革兰氏阳性菌方面，苯并咪唑环上癸烷取代化合物II-6对金黄色葡萄球菌ATCC 250的抑制活性(MIC50为4μg/mL)强于氯霉素(MIC50为8μg/mL)与诺氟沙星(MIC50为8μg/mL)；化合物I-2、II-2、II-4与III-7对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌N315的抑制活性(MIC50为4～8μg/mL)强于氯霉素(MIC50为16μg/mL)；化合物II-5对枯草芽孢单菌的抑制活性(MIC50为8μg/mL)强于氯霉素(MIC50为32μg/mL)。苯并咪唑环上邻氟苄基取代化合物III-2金黄色葡萄球菌的抑制活性(MIC50为2μg/mL)显著强于诺氟沙星(MIC50为8μg/mL)。在抗革兰氏阴性菌方面，化合物II-5对铜绿假单胞菌的抑制活性(MIC50为8μg/mL)强于氯霉素(MIC50为16μg/mL)；化合物I-1、II-2、II-3、II-4、II-6、II-7与III-4对伤寒杆菌的抑制活性(MIC50为2～16μg/mL)强于氯霉素(MIC50为32μg/mL)，部分与诺氟沙星(MIC50为4μg/mL)活性相当甚至更强。
在抗真菌活性方面，黄连素唑类化合物I-1～3、II-1～9和III-1～7对真菌的的抑制活性强 于黄连素。其中，黄连素唑类化合物II-4与II-6对白色念珠菌具有较好的抑制活性(MIC50为4～8μg/mL)，显著强于黄连素(MIC50＞512μg/mL)；化合物I-1～3、II-2～4、II-6、II-7～8、II-6、III-2、III-4和III-7对黄曲霉菌的抑制活性(MIC50为8～128μg/mL)比氟康唑(MIC50为256μg/mL)更强；苯并咪唑环上2,4-二氯苄基取代化合物III-7对假丝酵母菌的抑制活性(MIC50为2μg/mL)优于氟康唑(MIC50为4μg/mL)。
虽然表1只提供了部分具有代表性的黄连素苯并咪唑类化合物的抗微生物活性检测结果，但本领域技术人员根据表1给出的结果和本领域的专业知识，可以预测本发明所述的通式I-1～3、II-1～9和III-1～7所示的其它结构的黄连素苯并咪唑类化合物及其药学上可接受的盐也具有相同或相近的抗微生物活性。
实施例12、黄连素苯并咪唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的黄连素苯并咪唑类化合物具有较好的抗微生物活性，因此，黄连素苯并咪唑类化合物或其药用盐可以制成抗微生物药物供临床使用。所述抗微生物药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的黄连素苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的黄连素苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种黄连素苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、片剂1的制备
处方：化合物I-1 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、片剂2的制备
处方：化合物II-8 10g，乳糖80g，微晶纤维素5.0g，硬脂酸镁5.0g，共制成200片。
制法：将化合物II-8与乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；每片重0.5g，活性成分含量为50mg。
3、胶囊剂的制备
处方：化合物II-2 10g，乳糖188g，硬脂酸镁2.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000粒。
制法：将化合物II-2、乳糖和硬脂酸镁混合均匀，过筛，装入空胶囊中，即得；每粒胶囊内容物重200mg，活性成份含量为10mg。
4、颗粒剂的制备
处方：化合物II-3 126g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物II-3、糊精和蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
5、注射剂的制备
处方：化合物II-1 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物II-1，加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
6、粉针剂的制备
制法：将化合物II-2的无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
7、滴眼剂的制备
处方：化合物II-9 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：将化合物II-9和氯化钠加至600mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加入苯乙醇，再加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
8、搽剂的制备
处方：化合物III-1 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用；称取化合物III-1，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
9、栓剂的制备
处方：化合物III-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制成100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化，呈糊状时加入化合物III-4，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
10、软膏剂的制备
处方：化合物III-3 0.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘酯2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加热完全融化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加至甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物III-3，搅拌冷却，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (3)

1.式Ⅱ-4或式Ⅱ-6所示化合物在制备抗白色念珠菌的药物中的应用，其特征在于：式Ⅱ-4或式Ⅱ-6所示化合物结构式如下：
。
2.式Ⅲ-2所示化合物在制备抗金黄色葡萄球菌ATCC 250的药物中的应用，其特征在于：所述式Ⅲ-2所示化合物结构式如下：
。
3.式Ⅲ-7所示化合物在制备抗假丝酵母菌的药物中的应用，其特征在于：所述式Ⅲ-7所示化合物结构式如下：
。
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