CN109438330A - 磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，磺酰咔唑醇化合物如通式I‑III所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用。
背景技术
磺胺具有多种药理活性，因此磺胺类药物的开发在生物学和医学领域已引起高度关注。迄今为止，大量的磺酰胺类药物已经在临床被广泛使用，例如抗病毒安普那韦和替拉那韦，抗寄生虫药黄草消，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺和甲醋唑胺，降血糖格列本脲和氯磺丙脲片剂等。尤其是在抗菌方面，许多磺胺的抗菌药物如磺胺嘧啶，磺胺米隆，磺胺二甲氧嘧啶，磺胺吡啶，磺胺噻唑，磺胺甲恶唑，磺胺甲基嘧啶等已经在感染性疾病的治疗中的起着重要作用。磺胺类药物作用机制的研究表明：磺胺类化合物作为氨基苯甲酸的类似物，可与氨基苯甲酸竞争，有效地阻止核酸和蛋白质的合成，进而抑制各种微生物的生长。然而，抗菌药物滥用所产生的耐药性和药物的副作用限制了它们的临床应用。因此，研究具有低毒性高活性新磺胺类化合物已成为一个重点和热点。
天然和合成的咔唑类化合物组成了一大批在医药领域具有治疗作用的药物，特别是抗菌的咔唑霉素和murrayafoline A的成功上市更是促进了咔唑类抗菌试剂的开发。研究发现咔唑的π-共轭骨架可以共价结合DNA碱基对通过夹层，小沟结合或静电相互作用。咔唑也被证明具有膜活性，它能破坏细菌膜的完整性，并使必需的膜相关蛋白发生错误定位。这些优点大大提高了开发多靶点抗菌药物咔唑的积极性，这将为医药领域的发展迈出重要的一步。然而由于平面刚性结构使得咔唑类化合物的溶解性较差，大大限制了其进一步的应用，有报道称，引入羟基作为咔唑衍生物的氢键供体，可以改善咔唑衍生物的理化性质，提高与生物活性分子的结合亲和力，从而增强生物活性。唑醇是广泛存在于许多活性分子中的一个重要的结构片段，目前很多唑醇类化合物已经被广泛应用于临床治疗各种疾病，例如，硝基咪唑类型的唑醇化合物甲硝唑、塞克硝唑和奥硝唑已经长期用于临床治疗厌氧菌引起的感染性疾病；三唑类型的唑醇化合物氟康唑是第一个被世界卫生组织推荐的用于治疗全身性真菌感染的首选唑类抗真菌药物，具有口服吸收好、抗真菌能力强、生物利用度高、对肝脏毒副作用小以及组织分布广等优势。这些都说明了唑醇结构片段在发挥抗微生物活性方面起着重要作用，因此，有必要发展咔唑醇类化合物作为新结构的抗菌剂。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐；目的之二在于提供磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供含有所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐，结构如通式I-III所示：
式中：
R1、R2、R3、R4为氢、卤素、烷基、氰基、硝基或三氟甲基；
R5、R6为氢、卤素、烷基、氰基、硝基或三氟甲基；
R7、R8、R9、R10为氢、卤素、烷基、氰基、硝基或三氟甲基；
R11为氢、脂肪族取代基或芳基。
优选的，
R1为氢、溴或氯；
R2、R3为氢、溴、氯、碘或叔丁基；
R4为氢或溴；
R5、R6、R7、R8、R9、R10为氢；
R11为乙基。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a、中间体IV、V和VI的制备：以咔唑及咔唑衍生物为起始原料，与环氧氯丙烷在碱的作用下于N,N-二甲基甲酰胺中反应即得中间体IV、V和VI；
b、中间体VII、VIII和IX的制备：将中间体IV、V和VI分别与4-乙酰氨基苯磺酸钠在碱的作用下于乙腈中发生开环反应，即得中间体VII、VIII和IX；
c、通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物的制备：将中间体VII、VIII和IX分别在盐酸催化条件下于乙醇中发生水解反应，即得通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物；
d、通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物的可药用盐的制备：将通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成，即得通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物的可药用盐。
优选的，
步骤a中，所述碱为氢氧化钾，所述反应温度为4℃；
步骤b中，所述碱为碳酸钾，所述中间体IV、V和VI与4-乙酰氨基苯磺酸钠的物质量之比均为1:1:1.5；
步骤c中，所述盐酸的质量分数为40％，所述水解反应的温度为90℃，时间为10h；
步骤d中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的至少一种，所述可药用酸为硫酸、盐酸、硝酸或醋酸。
3、所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌27853或大肠杆菌25922中的至少一种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌20019中的至少一种。
4、含有所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，在磺胺上引入咔唑醇，设计合成了一系列结构新颖的磺酰咔唑醇类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌27853、大肠杆菌25922)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1：中间体IV、V和VI的制备
参考文献“Y.Zhang,V.K.R.Tangadanchu,Y.Cheng,R.G.Yang,J.M.Lin,C.H.Zhou.Potential Antimicrobial Isopropanol-Conjugated Carbazole Azoles asDual Targeting Inhibitors of Enterococcus faecalis.ACS Med.Chem.Lett.2018,9,244-249.”所公开的方法进行制备，得到中间体化合物IV、V和VI产率为65.1-78.6％。
实施例2：中间体VII-1的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1、R2、R3与R4均为H)(0.200g,0.90mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-1(0.282g)，产率73.9％。
中间体VII-1：白色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH),8.13(d,J＝7.6Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H,carbazole-1,8-H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-3,5-H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H,carbazole-2,7-H),7.19(t,J＝7.4Hz,2H,carbazole-3,6-H),5.37(d,J＝6.0Hz,1H,CHOH),4.45(dd,J＝14.2,3.2Hz,1H,CHOH),4.38–4.32(m,2H,carbazole-CH2),3.56(d,J＝6.0Hz,2H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.57,144.34,140.92,134.00,129.45,126.04,125.94,122.63,120.57,119.29,119.05,118.99,110.07,65.51,60.46,48.83,24.63ppm.
实施例3：中间体VII-2的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1与R4为H，R2与R3均为叔丁基)(0.300g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-2(0.369g)，产率76.4％。
中间体VII-2：米白色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),8.15(s,2H,carbazole-4,5-H),7.80(dd,J＝20.3,8.8Hz,4H,carbazole-1,8-H&Ph-2,6-H),7.43(dd,J＝30.3,8.6Hz,4H,carbazole-2,7-H&Ph-3,5-H),5.32(d,J＝5.7Hz,1H,CHOH),4.37–4.28(m,3H,CHOH&carbazole-CH2),3.53(d,J＝4.9Hz,2H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3),1.40(s,18H,tert-Butyl-CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.55,144.35,141.62,139.43,134.04,129.50,123.53,122.60,119.00,116.60,109.39,65.58,60.51,48.93,34.85,32.37,24.62ppm.
实施例4：中间体VII-3的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1、R3与R4为H，R2为溴)(0.272g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-3(0.249g)，产率54.9％。
中间体VII-3：米白色固体；熔点：244–246℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),8.36(d,J＝1.4Hz,1H,carbazole-5-H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-4-H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-2,6-H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-3,5-H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H,carbazole-8-H),7.56–7.53(m,2H,carbazole-2,7-H),7.49–7.45(m,1H,carbazole-1-H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H,carbazole-6-H),5.35(d,J＝6.3Hz,1H,CHOH),4.45(dd,J＝14.8,3.5Hz,1H,carbazole-CH),4.36(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H,carbazole-CH),4.32–4.27(m,1H,CHOH),3.60(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H,SO2CH),3.53(dd,J＝14.5,6.9Hz,1H,SO2CH),2.10(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.58,144.36,141.26,139.76,133.95,129.46,128.35,126.86,124.59,123.12,121.68,121.14,119.75,119.02,112.18,111.43,110.34,65.49,60.36,48.91,24.64ppm.
实施例5：中间体VII-4的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1、R3与R4为H，R2为碘)(0.314g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-4(0.254g)，产率51.3％。
中间体VII-4：米白色固体；熔点：242–244℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,NH),8.52(d,J＝1.6Hz,1H,carbazole-5-H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-4-H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-2,6-H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-3,5-H),7.69(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H,carbazole-8-H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H,carbazole-2-H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H,carbazole-7-H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H,carbazole-1-H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H,carbazole-6-H),5.34(d,J＝6.3Hz,1H,CHOH),4.44(dd,J＝14.8,3.6Hz,1H,carbazole-CH),4.38–4.32(m,1H,carbazole-CH),4.28(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H,CHOH),3.58(d,J＝4.3Hz,1H,SO2CH),3.54(d,J＝7.0Hz,1H,SO2CH)s,2.10(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.57,144.36,140.92,140.20,133.95,133.87,129.47,129.06,126.78,125.34,121.44,121.08,119.79,119.01,112.71,110.25,65.47,60.36,48.85,24.66ppm.
实施例6：中间体VII-5的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1、R3与R4为H，R2为氯)(0.231g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-5(0.222g)，产率53.8％。
中间体VII-5：米白色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH),8.23(d,J＝2.0Hz,1H,carbazole-5-H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-4-H),7.79(dd,J＝8.8,8.2Hz,4H,Ph-2,3,4,6-H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H,carbazole-1,8-H),7.48–7.43(m,2H,carbazole-6,7-H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H,carbazole-2-H),5.36(d,J＝6.3Hz,1H,CHOH),4.48–4.44(m,1H,carbazole-CH),4.36(dd,J＝14.8,8.4Hz,1H,carbazole-CH),4.31–4.26(m,1H,CHOH),3.56(dd,J＝23.7,5.7Hz,2H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.57,144.36,141.42,139.47,133.95,129.45,126.84,125.75,121.14,120.17,119.69,119.00,111.68,110.36,65.51,60.35,48.93,24.63ppm.
实施例7：中间体VII-6的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1与R4为H，R2与R3均为溴)(0.343g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-6(0.238g)，产率45.3％。
中间体VII-6：米白色固体；熔点：228–230℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH),8.44(d,J＝1.2Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.79(dd,J＝22.4,8.8Hz,4H,Ph-2,3,4,6-H),7.60(d,J＝6.2Hz,1H,carbazole-2,8-H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H,carbazole-1,7-H),5.35(d,J＝6.4Hz,1H,CHOH),4.45(d,J＝14.8Hz,1H,carbazole-CH),4.38–4.33(m,1H,carbazole-CH),4.27–4.24(m,1H,CHOH),3.61(dd,J＝14.5,4.2Hz,1H,SO2CH),3.52(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H,SO2CH),2.10(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.58,144.35,140.29,140.06,133.91,129.47,129.18,129.09,123.72,123.60,123.53,123.40,119.00,112.65,112.46,111.86,111.65,65.47,60.22,48.97,24.65ppm.
实施例8：中间体VII-7的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1与R4为H，R2与R3均为碘)(0.427g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-7(0.295g)，产率48.4％。
中间体VII-7：米白色固体；熔点：225–227℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,NH),8.58(d,J＝1.4Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.78(dd,J＝20.9,8.9Hz,4H,Ph-2,3,4,6-H),7.72(dd,J＝8.6,1.6Hz,2H,carbazole-2,7-H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H,carbazole-1,8-H),5.32(d,J＝6.4Hz,1H,CHOH),4.42(dd,J＝14.8,3.4Hz,1H,carbazole-CH),4.32(dd,J＝14.8,8.6Hz,1H,carbazole-CH),4.23(d,J＝4.6Hz,1H,CHOH),3.62–3.57(m,1H,SO2CH),3.51(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H,SO2CH),2.10(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.56,144.36,140.18,134.60,133.93,129.62,129.47,124.05,119.01,112.83,65.44,60.24,48.87,24.67ppm.
实施例9：中间体VII-8的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1与R4为H，R2与R3均为氯)(0.263g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-8(0.233g)，产率52.6％。
中间体VII-8：米白色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),8.34(dd,J＝4.5,1.8Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.77–7.73(m,5H,Ph-2,3,4,6-H&carbazole-8-H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H,carbazole-1-H),7.55–7.48(m,2H,carbazole-2,7-H),5.25(d,J＝6.3Hz,1H,1H,CHOH),4.75(dd,J＝15.3,3.7Hz,1H,carbazole-CH),4.60(dd,J＝14.9,9.3Hz,1H,carbazole-CH),4.35(d,J＝4.9Hz,1H,CHOH),3.55(t,J＝5.8Hz,2H,SO2CH),2.10(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.54,144.30,141.20,134.77,133.85,129.41,127.61,127.42,126.20,124.98,124.17,122.69,120.70,119.99,118.91,116.35,113.09,66.56,60.18,49.78,24.64ppm.
实施例10：中间体VII-9的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1与R4为溴，R2与R3均为氢)(0.343g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-9(0.242g)，产率46.1％。
中间体VII-9：米白色固体；熔点：240–242℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH),8.10(d,J＝8.3Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.87–7.82(m,4H,Ph-2,3,4,6-H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H,carbazole-1,8-H),7.36(dd,J＝8.3,1.5Hz,2H,carbazole-3,6-H),5.30(d,J＝6.6Hz,1H,CHOH),4.44(dd,J＝14.9,3.0Hz,1H,carbazole-CH),4.35(dd,J＝14.9,8.9Hz,1H,carbazole-CH),4.24(d,J＝3.6Hz,1H,CHOH),3.67(dd,J＝14.5,4.2Hz,1H,SO2CH),3.56(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H,SO2CH),2.09(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.55,144.39,142.14,134.01,129.44,122.69,122.51,121.31,119.48,118.97,113.32,65.53,60.03,48.81,24.63ppm.
实施例11：中间体VII-10的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1为氯，R2、R3与R4均为氢)(0.231g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-10(0.176g)，产率42.7％。
中间体VII-10：米白色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH),8.14(dd,J＝7.9,3.7Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.69(s,1H,carbazole-1-H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H,carbazole-8-H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H,carbazole-7-H),7.23–7.18(m,2H,carbazole-3,6-H),5.34(s,1H,CHOH),4.45(dd,J＝14.8,3.2Hz,1H,carbazole-CH),4.38–4.34(m,1H,carbazole-CH),4.28(s,1H,CHOH),3.63(dd,J＝14.5,4.2Hz,1H,SO2CH),3.55(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H,SO2CH),2.10(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.55,144.37,141.72,141.28,134.00,130.65,129.45,126.47,122.13,121.91,121.51,120.77,119.88,119.39,118.98,110.31,110.19,65.52,60.27,48.86,24.62ppm.
实施例12：中间体VII-11的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体IV(R1为溴，R2、R3与R4均为氢)(0.231g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-11(0.232g)，产率51.3％。
中间体VII-11：米白色固体；熔点：247–249℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,NH),8.14(d,J＝7.5Hz,1H,carbazole-4-H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H,carbazole-5-H),7.83(t,J＝10.2Hz,3H,carbazole-1-H&Ph-2,6-H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-3,5-H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H,carbazole-8-H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H,carbazole-7-H),7.32(t,J＝8.2Hz,1H,carbazole-6-H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H,carbazole-3-H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H,CHOH),4.45(d,J＝12.9Hz,1H,carbazole-CH),4.37(d,J＝8.6Hz,1H,carbazole-CH),4.27(d,J＝7.1Hz,1H,CHOH),3.62(d,J＝4.1Hz,1H,SO2CH),3.56(d,J＝7.1Hz,1H,SO2CH),2.09(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.56,144.38,141.99,141.11,133.99,129.44,126.59,122.25,122.06,121.81,120.80,119.89,119.00,113.06,110.32,65.51,60.27,48.84,24.63ppm.
实施例13：中间体VIII的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体V(R5和R6均为氢)(0.204g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VIII(0.218g)，产率56.7％。
中间体VIII：米白色固体；熔点：241–243℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),7.86–7.72(m,4H,Ph-2,3,4,6-H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H,carbazole-8-H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H,carbazole-5-H),7.02(t,J＝7.1Hz,1H,carbazole-7-H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H,carbazole-6-H),5.33(d,J＝6.2Hz,1H,CHOH),4.18–4.11(m,2H,carbazole-CH2),4.00–3.92(m,1H,CHOH),3.52–3.40(m,2H,SO2CH2),2.75–2.70(m,1H,carbazole-1-H),2.62–2.58(m,3H,carbazole-1,4-H),2.10(s,3H,COCH3),1.81(d,J＝5.1Hz,2H,carbazole-2-H),1.75(d,J＝4.3Hz,2H,carbazole-3-H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.57,144.35,136.60,136.40,133.93,129.43,127.49,120.60,118.99,118.81,117.72,109.67,108.73,65.81,60.38,48.60,24.62,23.26,23.20,22.32,21.15ppm.
实施例14：中间体IX-1的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体VI(R7、R8、R9、R10与R11均为氢)(0.215g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体IX-1(0.195g)，产率49.3％。
中间体IX-1：类浅绿色固体；熔点：241–243℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H,carbazole-NH),10.39(s,1H,NHCOCH3),8.11(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-5-H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H,carbazole-1-H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H,carbazole-2-H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H,carbazole-7-H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H,carbazole-8-H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H,carbazole-3-H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H,carbazole-6-H),5.55(d,J＝5.9Hz,1H,CHOH),4.45–4.41(m,1H,CHOH),4.15(t,J＝4.9Hz,2H,carbazole-O-CH2),3.67(dd,J＝14.6,3.7Hz,1H,SO2CH2),3.57(dd,J＝14.6,7.7Hz,1H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.58,154.96,144.40,141.63,139.45,134.09,129.46,126.86,125.07,122.89,122.07,119.09,119.06,112.06,110.87,104.62,101.05,71.28,65.07,59.99,24.63ppm.
实施例15：中间体IX-2的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯磺酸钠(0.200g,0.90mmol)，以碳酸钾作碱(0.186g,1.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体VI(R7、R8、R9与R10均为氢，R11为乙基)(0.240g,0.90mmol)，继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体IX-2(0.188g)，产率44.7％。
中间体IX-2：米白色固体；熔点：237–239℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),8.15(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-5-H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H,carbazole-8-H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H,carbazole-7-H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H,carbazole-6-H),7.19(t,J＝7.9Hz,2H,carbazole-1,2-H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H,carbazole-3-H),5.56(d,J＝5.9Hz,1H,CHOH),4.44–4.38(m,3H,CHOH&carbazole-CH2CH3),4.17(d,J＝3.4Hz,2H,carbazole-CH2),3.66(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H,SO2CH),3.57(dd,J＝14.6,7.6Hz,1H,SO2CH),2.10(s,3H,COCH3),1.29(t,J＝7.1Hz,3H,carbazole-CH2CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.57,155.10,144.38,141.48,139.26,134.08,129.46,127.06,125.23,123.09,121.87,119.32,119.05,109.04,102.71,101.46,71.38,65.04,59.94,37.58,24.63,14.13ppm.
实施例16：化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(0.100g,0.24mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-1(0.082g)，产率91.3％。
化合物I-1：米白色固体；熔点：196–198℃；Yield:91.3％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝7.7Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H,carbazole-1,8-H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-3,5-H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H,carbazole-2,7-H),7.19(t,J＝7.3Hz,2H,carbazole-3,6-H),6.64(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-2,6-H),6.14(s,2H,NH2),5.36(d,J＝4.7Hz,1H,CHOH),4.47(dd,J＝14.8,2.9Hz,1H,carbazole-CH),4.37(dd,J＝14.8,8.5Hz,1H,carbazole-CH),4.28(s,1H,CHOH),3.48(dd,J＝14.3,5.3Hz,1H,SO2CH),3.40(dd,J＝14.3,5.9Hz,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.17,140.99,130.08,126.02,125.04,122.61,120.54,119.25,113.20,110.14,65.58,60.98,48.99ppm.
实施例17：化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-2(0.100g,0.19mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-2(0.085g)，产率92.6％。
化合物I-2：米白色固体；熔点：201–203℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝1.5Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H,carbazole-1,8-H),7.46(d,J＝1.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H,carbazole-2,7-H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),6.13(s,2H,NH2),5.34(s,1H,CHOH),4.39(d,J＝11.1Hz,1H,carbazole-CH),4.29(d,J＝12.5Hz,2H,carbazole-CH&CHOH),3.40(dd,J＝15.2,5.3Hz,2H,SO2CH2),1.41(s,18H,tert-Butyl-CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.16,141.57,139.51,130.09,125.15,123.52,122.57,116.56,113.18,109.48,65.62,61.03,49.05,34.85,32.39ppm.
实施例18：化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-3(0.100g,0.20mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-3(0.081g)，产率88.1％。
化合物I-3：白色固体；熔点：148–150℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝1.4Hz,1H,carbazole-5-H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H,carbazole-4-H),7.61–7.51(m,5H,Ph-3,5-H&carbazole-1,2,8-H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H,carbazole-7-H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H,carbazole-6-H),6.67(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),5.28–5.09(m,1H,CHOH),4.49–4.44(m,1H,carbazole-CH),4.41–4.35(m,1H,carbazole-CH),4.28–4.21(m,1H,CHOH),3.55–3.47(m,1H,SO2CH),3.40(dd,J＝14.3,6.0Hz,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.02,141.63,139.45,130.08,126.87,125.06,122.89,122.08,119.09,113.98,112.05,110.87,104.59,101.03,71.32,65.11,60.33ppm.
实施例19：化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-4(0.100g,0.18mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-4(0.089g)，产率89.4％。
化合物I-4：白色固体；熔点：163–165℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-5-H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H,carbazole-4,8-H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.48–7.41(m,2H,carbazole-2,7-H),7.19(t,J＝7.4Hz,2H,carbazole-1,6-H),6.64(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H,Ph-2,6-H),6.13(s,2H,NH2),5.32(s,1H,CHOH),4.48–4.43(m,1H,carbazole-CH),4.39–4.33(m,1H,carbazole-CH),4.26(d,J＝8.3Hz,1H,CHOH),3.53–3.45(m,1H,SO2CH),3.43–3.37(m,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.15,140.98,133.85,130.11,130.09,126.02,122.61,120.55,119.25,113.19,110.12,65.56,60.98,49.00ppm.
实施例20：化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-5(0.100g,0.22mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-5(0.078g)，产率91.3％。
化合物I-5：米白色固体；熔点：189–191℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H,carbazole-4-H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-5-H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-3,5-H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H,carbazole-1,7-H),7.49–7.44(m,2H,carbazole-2,8-H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H,carbazole-6-H),6.64(d,J＝7.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.14(s,2H,NH2),5.34(d,J＝6.2Hz,1H,CHOH),4.46(dd,J＝14.7,2.4Hz,1H,carbazole-CH),4.37(dd,J＝14.9,8.7Hz,1H,carbazole-CH),4.24(d,J＝3.3Hz,1H,CHOH),3.50(dd,J＝14.3,5.4Hz,1H,SO2CH),3.41–3.38(m,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.17,141.48,139.53,130.10,126.83,125.74,121.12,120.16,119.65,113.19,111.73,110.41,65.56,60.86,49.09ppm.
实施例21：化合物I-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-6(0.100g,0.17mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-6(0.077g)，产率91.3％。
化合物I-6：米白色固体；熔点：165–167℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝1.8Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.61(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H,carbazole-1,8-H),7.56(dd,J＝8.7,2.4Hz,4H,Ph-3,5-H&carbazole-2,7-H),6.72(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.06(s,2H,NH2),4.45(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H,carbazole-CH),4.37(dd,J＝15.0,8.8Hz,1H,carbazole-CH),4.20(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H,CHOH),3.55–3.51(m,1H,SO2CH),3.43–3.38(m,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ140.13,130.11,129.17,123.71,123.51,113.94,112.51,111.83,65.54,60.68,49.12ppm.
实施例22：化合物I-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-7(0.100g,0.15mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-7(0.076g)，产率81.5％。
化合物I-7：米白色固体；熔点：171–173℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝8.2Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-3,5-H),7.43(s,2H,carbazole-2,7-H),7.19(dd,J＝12.9,5.4Hz,2H,carbazole-1,8-H),6.66–6.61(m,2H,Ph-2,6-H),6.14(s,2H,NH2),5.33(s,1H,CHOH),4.45(t,J＝11.4Hz,1H,carbazole-CH),4.39–4.34(m,1H,carbazole-CH),4.28–4.22(m,1H,CHOH),3.51–3.46(m,1H,SO2CH),3.40(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.15,140.98,133.85,130.08,126.01,122.61,120.54,119.24,113.19,110.12,65.56,65.52,60.98,49.00ppm.
实施例23：化合物I-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-8(0.100g,0.20mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-8(0.076g)，产率83.7％。
化合物I-8：米白色固体；熔点：153–155℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.35(dd,J＝5.5,2.0Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H,Ph-3,5-H),7.55–7.51(m,2H,carbazole-1,8-H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H,carbazole-2,7-H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.11(s,2H,NH2),5.18(d,J＝6.2Hz,1H,CHOH),4.75(dd,J＝15.1,3.2Hz,1H,carbazole-CH),4.67–4.58(m,1H,carbazole-CH),4.35–4.28(m,1H,CHOH),3.48–3.38(m,2H,SO2CH2)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.07,141.27,130.08,127.60,127.39,126.17,125.10,124.95,124.12,122.69,120.68,119.96,116.44,113.11,66.51,60.76,49.93ppm.
实施例24：化合物I-9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-9(0.100g,0.17mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-9(0.076g)，产率82.4％。
化合物I-9：米白色固体；熔点：168–170℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝7.6Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.86(s,2H,carbazole-1,8-H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H,Ph-3,5-H),7.36(d,J＝7.4Hz,2H,carbazole-3,6-H),6.66(d,J＝7.6Hz,2H,Ph-2,6-H),4.46(d,J＝14.2Hz,1H,carbazole-CH),4.41–4.34(m,1H,carbazole-CH),4.18(s,1H,CHOH),3.56(d,J＝9.8Hz,1H,SO2CH),3.44–3.39(m,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.11,142.17,130.06,125.01,122.67,122.52,121.29,119.48,113.48,113.35,113.25,65.52,60.51,48.95ppm.
实施例25：化合物I-10的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-10(0.100g,0.22mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-10(0.076g)，产率88.4％。
化合物I-10：米白色固体；熔点：182–184℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝8.1,3.1Hz,2H,carbazole-4,5-H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H,carbazole-8-H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H,carbazole-7-H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H,carbazole-1-H),7.24–7.19(m,2H,carbazole-3,6-H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.14(s,2H,NH2),5.33(d,J＝6.4Hz,1H,CHOH),4.46(dd,J＝14.9,3.1Hz,1H,carbazole-CH),4.37(dd,J＝14.9,8.8Hz,1H,carbazole-CH),4.24(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H,CHOH),3.53(dd,J＝14.3,5.5Hz,1H,SO2CH),3.40(dd,J＝14.3,6.0Hz,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.17,141.77,141.32,130.64,130.07,126.47,125.01,122.11,121.91,121.49,120.77,119.86,119.36,113.19,110.33,110.24,65.55,60.77,49.00ppm.
实施例26：化合物I-11的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-11(0.100g,0.20mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-11(0.075g)，产率81.5％。
化合物I-11：白色固体；熔点：156–158℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-4-H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H,carbazole-5-H),7.84(s,1H,carbazole-8-H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H,carbazole-1-H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-3,5-H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H,carbazole-7-H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H,carbazole-3-H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H,carbazole-6-H),6.64(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-2,6-H),6.13(s,2H,NH2),5.31(d,J＝6.3Hz,1H,CHOH),4.46(d,J＝12.8Hz,1H,carbazole-CH),4.38(d,J＝8.8Hz,1H,carbazole-CH),4.22(s,1H,CHOH),3.55–3.50(m,1H,SO2CH),3.40(dd,J＝14.3,5.8Hz,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.17,142.04,141.15,130.07,126.59,125.00,122.24,122.11,122.02,121.79,120.79,119.86,118.91,113.20,113.11,110.34,65.54,60.77,48.99ppm.
实施例27：化合物II的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VIII(0.100g,0.26mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II(0.071g)，产率78.7％。
化合物II：白色固体；熔点：169–171℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-3,5-H),7.32(dd,J＝25.2,7.8Hz,2H,carbazole-4,8-H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H,carbazole-7-H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H,carbazole-6-H),6.63(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-2,6-H),6.14(s,2H,NH2),5.29(d,J＝6.1Hz,1H,CHOH),4.16(dd,J＝14.5,2.8Hz,1H,carbazole-CH),4.08(s,1H,CHOH),3.96(dd,J＝14.5,8.8Hz,1H,carbazole-CH),3.36(dd,J＝14.3,5.4Hz,1H,SO2CH),3.31–3.26(m,1H,SO2CH),2.74–2.69(m,1H,carbazole-1-H),2.61(d,J＝5.4Hz,3H,carbazole-1,4-H),1.82(d,J＝4.5Hz,2H,carbazole-2-H),1.76(d,J＝4.8Hz,2H,carbazole-3-H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.13,136.64,136.47,130.05,127.47,124.99,120.56,118.76,117.68,113.17,109.71,108.64,65.85,60.91,48.72,23.28,23.23,22.35,21.17ppm.
实施例28：化合物III-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IX-1(0.100g,0.23mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物III-1(0.078g)，产率85.9％。
化合物III-1：白色固体；熔点：207–209℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H,carbazole-NH),8.11(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-5-H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H,carbazole-1-H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H,carbazole-8-H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H,carbazole-7-H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H,carbazole-2-H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H,carbazole-6-H),6.71(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H,carbazole-3-H),4.40–4.36(m,1H,CHOH),4.18–4.12(m,2H,carbazole-O-CH2),3.57(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H,SO2CH),3.42(dd,J＝14.4,7.1Hz,1H,SO2CH)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.02,141.63,139.45,130.08,126.87,125.06,122.89,122.08,119.09,113.98,112.05,110.87,104.59,101.03,71.32,65.11,60.33ppm.
实施例29：化合物III-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IX-2(0.100g,0.21mmol)，乙醇(5mL)作溶剂，滴加40wt％盐酸溶液(5mL)，90℃回流10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物III-2(0.074g)，产率81.1％。
化合物III-2：白色固体；熔点：211–213℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-5-H),7.56(dd,J＝14.3,8.4Hz,3H,carbazole-8-H&Ph-3,5-H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H,carbazole-7-H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H,carbazole-2-H),7.21–7.18(m,2H,carbazole-1,6-H),6.70–6.64(m,3H,carbazole-3-H&Ph-2,6-H),6.15(s,2H,NH2),5.52(d,J＝5.8Hz,1H,CHOH),4.44–4.38(m,3H,carbazole-NCH2CH3&CHOH),4.16(d,J＝5.3Hz,2H,carbazole-O-CH2),3.55(d,J＝4.4Hz,1H,SO2CH),3.42(d,J＝7.0Hz,1H,SO2CH),1.29(t,J＝7.1Hz,3H,carbazole-NCH2CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.18,154.14,141.49,139.26,130.09,127.08,125.22,125.14,123.11,121.89,119.32,113.23,109.03,102.67,101.47,71.44,65.09,60.35,37.59,14.14ppm.
实施例30：磺酰咔唑醇类化合物的体外抗微生物活性
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee forClinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，测试实施例2–29制得的中间体和化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌27853、大肠杆菌25922)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测中间体和化合物分别用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–2。
表1实施例2–29制得的中间体和化合物的体外抗细菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1可以看出，本发明实施例2–29制得的化合物VII-1–IX-2和I-1–III-2，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美。特别说明的是，由于其中一些化合物水溶性低，将直接影响其抑制活性。
表2实施例2–29制得的中间体和化合物的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表2可以看出，本发明实施例2–29制得的化合物VII-1–IX-2和I-1–III-2，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗真菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。特别说明的是，由于其中一些化合物水溶性低，将直接影响其抑制活性。
实施例31：磺酰咔唑醇类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的磺酰咔唑醇类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的磺酰咔唑醇类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的磺酰咔唑醇类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种磺酰咔唑醇类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-3片剂的制备
处方：化合物I-3 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-3与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-5胶囊剂的制备
处方：化合物I-5 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-5微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-11颗粒剂的制备
处方：化合物I-11 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-11、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-1注射剂的制备
处方：化合物I-1 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-1、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-2粉针剂的制备
制法：化合物I-2无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-8滴眼剂的制备
处方：化合物I-8 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-8、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-10搽剂的制备
处方：化合物I-10 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-10，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-4栓剂的制备
处方：化合物I-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-4，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物III-1软膏剂的制备
处方：化合物III-1 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物III-1，搅拌冷却，即得。
10、化合物II与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物II 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物II、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物I-9气雾剂的制备
处方：化合物I-9 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-9、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-III所示：
式中：
R1、R2、R3、R4为氢、卤素、烷基、氰基、硝基或三氟甲基；
R5、R6为氢、卤素、烷基、氰基、硝基或三氟甲基；
R7、R8、R9、R10为氢、卤素、烷基、氰基、硝基或三氟甲基；
R11为氢、脂肪族取代基或芳基。
2.根据权利要求1所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1为氢、溴或氯；
R2、R3为氢、溴、氯、碘或叔丁基；
R4为氢或溴；
R5、R6、R7、R8、R9、R10为氢；
R11为乙基。
3.根据权利要求1所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求1所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a、中间体IV、V和VI的制备：以咔唑及咔唑衍生物为起始原料，与环氧氯丙烷在碱的作用下于N,N-二甲基甲酰胺中反应即得中间体IV、V和VI；
b、中间体VII、VIII和IX的制备：将中间体IV、V和VI分别与4-乙酰氨基苯磺酸钠在碱的作用下于乙腈中发生开环反应，即得中间体VII、VIII和IX；
c、通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物的制备：将中间体VII、VIII和IX分别在盐酸催化条件下于乙醇中发生水解反应，即得通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物；
d、通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物的可药用盐的制备：将通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成，即得通式I-III所示磺酰咔唑醇化合物的可药用盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述碱为氢氧化钾，所述反应温度为4℃；
步骤b中，所述碱为碳酸钾，所述中间体IV、V和VI与4-乙酰氨基苯磺酸钠的物质量之比均为1:1:1.5；
步骤c中，所述盐酸的质量分数为40％，所述水解反应的温度为90℃，时间为10h；
步骤d中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的至少一种，所述可药用酸为硫酸、盐酸、硝酸或醋酸。
7.权利要求1-4任一项所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌27853或大肠杆菌25922中的至少一种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌20019中的至少一种。
9.含有权利要求1-4任一项所述的磺酰咔唑醇化合物及其可药用盐的制剂。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
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