CN110305064A - 羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用,属于化学合成技术领域,羟乙基桥连的磺酰唑类化合物如通式I‑IV所示,该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性,可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物,从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物,有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外,本发明的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物制备原料简单,廉价易得,合成路线短,对抗感染方面的应用具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
磺胺是应用最早的一类化学合成抗菌药,在治疗感染性疾病中起着重要作用,该类药物在细菌二氢叶酸的生物合成中和对氨基苯甲酸竞争性地与酶结合,影响核酸前体物的合成,从而抑制细菌生长和繁殖。随着研究的深入,发现含有对氨基苯磺酰胺经典结构的磺胺类化合物不仅具有强的抗菌能力,而且修饰后的衍生物还有抗真菌、抗癌、抗寄生虫、消炎镇痛、抗糖尿病、抗癫痫、利尿等多种生物活性,显示出巨大的药用潜力和开发价值,特别是芳香杂环衍生物,如磺胺嘧啶、磺胺噻唑、磺胺甲噁唑和磺胺吡啶等已经被广泛应用于临床微生物感染治疗。然而,抗菌药物滥用所产生的耐药性和药物的副作用依然是限制它们临床应用的主要因素。因此,研究具有高效,低毒以及低耐药性的新型抗菌磺胺类化合物已成为研究的热点。
羟乙基是广泛存在于许多活性分子中的一个重要的结构片段,该结构片段对改变药物分子的生物活性起着重要作用,不仅可以提高化合物的水溶性,并且可以与细菌的耐药性突变区域形成氢键,在一定程度上克服耐药性。已有很多羟乙基衍生物被广泛应用于临床治疗各种疾病,是目前药物研发的重点领域之一,例如,硝基咪唑类型的唑醇化合物甲硝唑、塞克硝唑和奥硝唑已经长期用于临床治疗厌氧菌引起的感染性疾病;三唑类型的化合物氟康唑是第一个被世界卫生组织推荐的用于治疗全身性真菌感染的首选唑类抗真菌药物,具有口服吸收好、抗真菌能力强、生物利用度高、对肝脏毒副作用小以及组织分布广等优势。以上都说明了羟乙基结构片段在发挥抗微生物活性方面起着重要作用。
唑类是一种重要的五元芳香族杂环化合物,广泛存在于天然产物和合成分子中。唑环独特的结构特点,具有良好的富电性,有利于唑类衍生物通过配位键、氢键、π-π堆积等多种非共价键与生物体的活性位点发生相互作用,改善药物分子的理化和药代动力学性质,从而提高其生物利用度和药物选择性,在医药发展中发挥重要的作用,广泛应用于药物设计与开发。众多唑类化合物作为临床药物,在临床上被广泛应用于治疗各种类型的疾病,具有很高的治疗效能,在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域显示出宽广的应用潜力和巨大的开发价值,受到广泛关注并成为药物化学研究的热点之一。
发明内容
本发明的目的之一在于提供羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐;本发明的目的之二在于提供羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制备方法;本发明的目的之三在于提供所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用;本发明的目的之四在于提供含所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的,本发明提供如下技术方案:
1、羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐,结构如通式I-IV所示:
式中:
R、R'为氢、烷基或酰基;
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基;
R4为氢或烷基;
Z为CH或N原子。
优选的,
R、R'为氢;
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基;
R4为氢或烷基;
Z为CH或N原子。
优选的,为下述化合物中的任一种:
优选的,所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制备方法,所述方法包括如下步骤:
a、中间体V的制备:以乙酰苯胺为起始原料与氯磺酸发生磺化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯,再经成盐反应得到对乙酰氨基苯磺酸钠,再以环氧氯丙烷作溶剂,四丁基碘化胺作相转移催化剂,反应即得中间体V;
b、中间体VI的制备:以邻苯二胺类化合物为起始原料,在盐酸作溶剂回流的条件下与有机羧酸类化合物发生关环缩合反应,即得中间体VI;
式中:R8、R9、R10为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基;
c、中间体VII-X的制备:中间体V分别与不同的五元唑环在以乙腈作溶剂,碳酸钾作碱的条件下发生开环反应,即得中间体VII-IX;中间体V与中间体VI在以乙腈作溶剂,碳酸钾作碱的条件下发生开环反应,即得中间体X;
式中:R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基;R4为氢或烷基;Z为CH或N原子;
d、通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物的制备:以乙醇作溶剂,中间体VII-X在盐酸催化条件下分别发生水解反应,即得通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物;
e、通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物的可药用盐的制备:将通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物溶于有机溶剂中,加入可药用酸反应至无沉淀生成为止,即得通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物的可药用盐。
优选的,
步骤a中,所述磺化反应温度为0-60℃;所述成盐反应中所用试剂为亚硫酸钠和碳酸氢钠,溶剂为水;所述对乙酰氨基苯磺酸钠与环氧氯丙烷的反应温度为80℃;
步骤b中,所述邻苯二胺类化合物与有机羧酸类化合物的摩尔比为1:1.5,所述盐酸的浓度为3mol/L;
步骤c中,反应温度为75℃,中间体V与不同的五元唑环或中间体VI的摩尔比为1:1.2;
步骤d中,所述盐酸的体积分数为40%,所述水解反应的温度为85℃,时间为10小时;
步骤e中,所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的一种或多种。
3、所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的,所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种;所述真菌为白色念珠菌、白色念珠菌ATCC90023、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌ATCC20019的一种或多种。
4、含所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制剂。
优选的,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于:本发明提供了羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用,本发明利用药物设计拼合原理,通过在磺酰结构引入不同的五元唑环或稠合杂环苯并咪唑,设计合成了一系列结构新颖的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物,这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)都有一定抑制活性,可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物,从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物,有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外,本发明的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物制备原料简单,廉价易得,合成路线短,对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述,并且在某种程度上,基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的,或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
中间体V的制备
在150mL圆底烧瓶中加入对乙酰氨基苯磺酸钠(4.73g,21.40mmol)和四丁基碘化胺(0.01g,0.03mmol),以环氧氯丙烷(25mL)作溶剂,80℃下搅拌反应,薄层色谱跟踪至反应结束。在减压条件下将溶剂旋干,残留物用乙酸乙酯作萃取剂,有机相被收集干燥,浓缩即得中间体V(2.03g),产率37.1%;白色固体,熔点:168-169℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(bs,1H,NH),7.83–7.79(m,4H,Ph-2,3,5,6-H),4.14(s,1H,SO2CH2),4.08(s,1H,SO2CH2),3.65–3.62(m,2H,CHOCH2),3.58–3.55(m,1H,CHOCH2),2.10(s,3H,CH3)ppm.
实施例2
中间体VII-1的制备
在150mL圆底烧瓶中加入咪唑(0.14g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-1(0.42g),产率82.7%;白色固体,熔点为216-218℃;1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.34(bs,1H,NH),7.70(d,J=8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.64(d,J=8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.53(s,1H,Im-2-H),7.08(s,1H,Im-5-H),6.70(s,1H,Im-4-H),5.18(bs,1H,OH),4.54–4.50(m,1H,Im-CH),3.99–3.95(m,1H,CH2OH),3.76(dd,J=15.1,3.5Hz,1H,CH2OH),3.59–3.52(m,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,COCH3)ppm.
实施例3
化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(0.20g,0.62mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-1(0.16g),产率92.0%;白色固体,熔点为242–243℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.50(s,1H,Im-2-H),7.30(d,J=8.6Hz,2H,Ph-3,5-H),7.11(s,1H,Im-5-H),6.75(s,1H,Im-4-H),6.58(d,J=8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(bs,2H,NH2),5.39(bs,1H,OH),4.46(d,J=4.9Hz,1H,Im-CH),3.76–3.72(m,1H,CH2OH),3.63(dd,J=14.9,3.8Hz,1H,CH2OH),3.60–3.47(m,2H,SO2CH2)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C12H16N3O3S[M+H]+,282.0912;found,282.0915.
实施例4
中间体VII-2的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-甲基咪唑(0.17g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-2(0.42g),产率73.3%;白色固体,熔点为219-220℃;1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(bs,1H,NH),7.72(d,J=8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.63(d,J=8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),6.98(s,1H,Im-5-H),6.53(s,1H,Im-4-H),5.17(bs,1H,OH),4.47–4.42(m,1H,Im-CH),3.96–3.91(m,1H,CH2OH),3.75(dd,J=15.1,3.4Hz,1H,CH2OH),3.61–3.49(m,2H,SO2CH2),2.23(s,3H,CH3),2.09(s,3H,COCH3)ppm.
实施例5
化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-2(0.20g,0.62mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-2(0.17g),产率92.9%;白色固体,熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J=8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.04(s,1H,Im-5-H),6.58(d,J=8.5Hz,3H,Ph-2,6-H,Im-4-H),6.20(bs,2H,NH2),5.28(bs,1H,OH),4.38(d,J=3.8Hz,1H,CH2OH),3.71–3.67(m,1H,CH2OH),3.63(dd,J=14.9,4.0Hz,1H,Im-CH),3.59–3.46(m,2H,SO2CH2),2.21(s,3H,Im-2-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C13H18N3O3S[M+H]+,296.1069;found,296.1070.
实施例6
中间体VII-3的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-乙基咪唑(0.20g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-3(0.40g),产率67.0%;白色固体,熔点为230-231℃;1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.35(bs,1H,NH),7.71(d,J=8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.62(d,J=8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),6.98(d,J=1.1Hz,1H,Im-5-H),6.55(d,J=0.6Hz,1H,Im-4-H),5.17(bs,1H,OH),4.49–4.45(m,1H,Im-CH),3.95–3.91(m,1H,CH2OH),3.75(dd,J=15.1,3.7Hz,1H,CH2OH),3.61–3.47(m,2H,SO2CH2),2.56(q,J=7.5Hz,2H,Im-CH2CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.18(t,J=7.5Hz,3H,Im-CH2CH3)ppm.
实施例7
化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-3(0.20g,0.55mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物1-3(0.16g),产率94.1%;白色固体,熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J=8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.05(s,1H,Im-5-H),6.64–6.55(m,3H,Ph-2,6-H and Im-4-H),6.21(bs,2H,NH2),5.31(bs,1H,OH),4.43–4.39(m,1H,Im-CH),3.67(t,J=5.7Hz,2H,CH2OH),3.61–3.47(m,2H,SO2CH2),2.56–2.53(q,J=7.5Hz,2H,Im-CH2CH3),1.18(t,J=7.5Hz,3H,Im-CH2CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C14H20N3O3S[M+H]+,310.1225;found,310.1222.
实施例8
中间体VII-4的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-丙基咪唑(0.22g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-4(0.45g),产率72.6%;白色固体,熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.36(s,1H,NH),7.71(d,J=8.4Hz,2H,Ph-2,6-H),7.62(d,J=8.4Hz,2H,Ph-3,5-H),6.98(s,1H,Im-5-H),6.53(s,1H,Im-4-H),5.18(bs,1H,OH),4.46(s,1H,Im-CH),3.94–3.90(m,1H,CH2OH),3.79(dd,J=14.9,3.3Hz,1H,CH2OH),3.60(dd,J=4.7,4.8Hz,2H,SO2CH2),2.46(t,J=7.7Hz,2H,Im-CH2-CH2-CH3),2.08(s,3H,COCH3),1.63–1.58(m,2H,Im-CH2-CH2-CH3),0.92(t,J=7.2Hz,3H,Im-CH2-CH2-CH3)ppm.
实施例9
化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-4(0.20g,0.55mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-4(0.17g),产率95.5%;白色固体;熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J=8.3Hz,2H,Ph-3,5-H),7.02(s,1H,Im-5-H),6.62(s,1H,Im-4-H),6.57(d,J=8.3Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(bs,2H,NH2),5.16(bs,1H,OH),4.38–4.36(m,1H,Im-CH),3.65(d,J=6.1Hz,2H,CH2OH),3.61(m,2H,SO2CH2),2.45(t,J=7.5Hz,2H,Im-CH2-CH2-CH3),1.63–1.55(m,2H,Im-CH2-CH2-CH3),0.91(t,J=7.3Hz,3H,Im-CH2-CH2-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.forC15H22N3O3S[M+H]+,324.1382;found,324.1384.
实施例10
中间体VII-5的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-异丙基咪唑(0.22g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-5(0.53g),产率85.3%;白色固体,熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(bs,1H,NH),7.70(d,J=8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.61(d,J=8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),6.95(d,J=1.0Hz,1H,Im-5-H),6.54(s,1H,Im-4-H),5.23(bs,1H,OH),4.52(s,1H,Im-CH),3.93–3.89(m,1H,CH2OH),3.78(dd,J=15.1,4.1Hz,1H,CH2OH),3.60–3.50(m,2H,SO2CH2),2.96–2.93(m,1H,Im-iPr-CH),2.09(s,3H,COCH3),1.19(d,J=6.7Hz,3H,Im-iPr-CH3),1.13(d,J=6.8Hz,3H,Im-iPr-CH3)ppm.
实施例11
化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-5(0.20g,0.55mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-5(0.16g),产率89.9%;白色固体,熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J=8.2Hz,2H,Ph-3,5-H),7.01(s,1H,Im-5-H),6.62(s,1H,Im-4-H),6.58(d,J=8.1Hz,2H,Ph-2,6-H),6.19(bs,2H,NH2),5.29(bs,1H,OH),4.4(t,J=6.8Hz,1H,Im-CH),3.65–3.60(m,2H,CH2OH),3.58–3.51(m,2H,SO2CH2),2.95–2.90(m,1H,Im-iPr-CH),1.15(dd,J=12.4,6.5Hz,6H,Im-iPr-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C15H22N3O3S[M+H]+,324.1382;found,324.1380.
实施例12
中间体VII-6的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-乙基-4-甲基咪唑(0.22g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-6(0.43g),产率69.2%;白色固体;熔点为239-240℃;1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.36(bs,1H,NH),7.67(d,J=8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.53(d,J=8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),6.52(s,1H,Im-5-H),5.16(bs,1H,OH),4.39–4.34(m,1H,Im-CH),3.94–3.90(m,1H,CH2OH),3.69(dd,J=15.2,3.4Hz,1H,CH2OH),3.54(d,J=4.4Hz,2H,SO2CH2),2.52(q,J=7.5Hz,2H,Im-CH2CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.80(s,3H,Im-4-CH3),1.15(t,J=7.5Hz,3H,Im-CH2CH3)ppm.
实施例13
化合物I-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-6(0.20g,0.55mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-6(0.16g),产率89.9%;白色固体;熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.27(d,J=7.5Hz,2H,Ph-3,5-H),6.62(s,1H,Im-5-H),6.56(d,J=7.5Hz,2H,Ph-2,6-H),6.18(bs,2H,NH2),5.27(bs,1H,OH),4.34(s,1H,Im-CH),3.63–3.59(m,1H,CH2OH),3.53(d,J=5.1Hz,1H,CH2OH),3.44(d,J=9.2Hz,2H,SO2CH2),2.51(s,2H,Im-CH2CH3),1.90(s,3H,Im-4-CH3),1.14(t,J=7.5Hz,3H,Im-CH2CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C15H22N3O3S[M+H]+,324.1382;found,324.1380.
实施例14
中间体VII-7的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-甲基咪唑(0.17g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-7(0.44g),产率76.3%;白色固体,熔点为226-227℃;1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(bs,1H,NH),7.69(d,J=8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.59(d,J=8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.34(d,J=0.9Hz,1H,Im-2-H),6.64(s,1H,Im-5-H),5.16(bs,1H,OH),4.41–4.39(m,1H,Im-CH),3.96–3.92(m,1H,CH2OH),3.70(dd,J=15.2,3.3Hz,1H,CH2OH),3.54–3.49(m,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,3H,COCH3),1.89(s,3H,CH3)ppm.
实施例15
化合物I-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-7(0.20g,0.55mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-7(0.16g),产率89.9%;白色固体,熔点为243–245℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,1H,Im-2-H),7.32(d,J=8.5Hz,2H,Ph-3,5-H),6.73(s,1H,Im-5-H),6.56(d,J=8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(bs,2H,NH2),5.21(bs,1H,OH),4.35(d,J=5.1Hz,1H,Im-CH),3.72–3.68(m,1H,CH2OH),3.59(dd,J=14.9,3.6Hz,1H,CH2OH),3.54–3.48(m,2H,SO2CH2),1.98(s,3H,Im-4-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C13H18N3O3S[M+H]+,296.1069;found,296.1067.
实施例16
中间体VII-8的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-溴咪唑(0.30g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-8(0.38g),产率55.7%;白色固体,熔点为211-212℃;1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(bs,1H,NH),7.73(d,J=8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.63(d,J=8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.55(s,1H,Im-2-H),7.20(s,1H,Im-2-H),5.22(bs,1H,OH),4.50(d,J=5.2Hz,1H,Im-CH),4.05–4.01(m,1H,CH2OH),3.74(dd,J=15.2,2.8Hz,1H,CH2OH),3.60–3.49(m,2H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3)ppm.
实施例17
化合物I-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-8(0.20g,0.55mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-8(0.16g),产率81.2%;白色固体,熔点为237–239℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H,Im-2-H),7.34(d,J=8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.29(s,1H,Im-5-H),6.59(d,J=8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.19(bs,2H,NH2),5.29(bs,1H,OH),4.51–4.41(m,1H,Im-CH),3.83–3.79(m,1H,CH2OH),3.61(dd,J=15.0,3.2Hz,1H,CH2OH),3.58–3.49(m,2H,SO2CH2)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C12H14BrN3NaO3S[M+Na]+,381.9837;found,381.9836.
实施例18
中间体VII-9的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-碘咪唑(0.40g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-9(0.47g),产率61.8%;白色固体,熔点为217-218℃;1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.36(bs,1H,NH),7.72(d,J=7.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.61(d,J=8.0Hz,2H,Ph-3,5-H),7.53(s,1H,Im-2-H),7.22(s,1H,Im-4-H),5.19(bs,1H,OH),4.52(s,1H,Im-CH),4.02(d,J=10.4Hz,1H,CH2OH),3.73(d,J=15.1Hz,1H,CH2OH),3.58–3.48(m,2H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3)ppm.
实施例19
化合物I-9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-9(0.20g,0.45mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-9(0.16g),产率87.4%;白色固体,熔点为231–233℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H,Im-2-H),7.34(d,J=9.0Hz,3H,Ph-3,5-H and Im-5-H),6.59(d,J=8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.19(bs,2H,NH2),5.26(bs,1H,OH),4.49–4.44(m,1H,Im-CH),3.80(dd,J=15.0,9.2Hz,1H,CH2OH),3.61(dd,J=15.0,3.6Hz,1H,CH2OH),3.56–3.47(m,2H,SO2CH2)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C12H15IN3O3S[M+H]+,407.9879;found,407.9880.
实施例20
中间体VII-10的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-甲基4-碘咪唑(0.42g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-10(0.44g),产率55.9%;白色固体,熔点为211-212℃;1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.36(bs,1H,NH),7.71(d,J=7.9Hz,2H,Ph-2,6-H),7.55(d,J=7.9Hz,2H,Ph-3,5-H),7.08(s,1H,Im-4-H),5.15(bs,1H,OH),4.44(d,J=2.3Hz,1H,Im-CH),4.04–3.98(m,1H,CH2OH),3.71(d,J=15.1Hz,1H,CH2OH),3.50(d,J=6.6Hz,2H,SO2CH2),2.24(s,3H,Im-CH3),2.09(s,3H,COCH3)ppm.
实施例21
化合物I-10的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-10(0.20g,0.43mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-10(0.15g),产率82.9%;白色固体,熔点为226–228℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J=8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.24(s,1H,Im-5-H),6.57(d,J=8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.14(bs,2H,NH2),5.14(bs,1H,OH),4.41–4.35(m,1H,Im-CH),3.76(dd,J=15.0,9.2Hz,1H,CH2OH),3.61–3.56(m,1H,CH2OH),3.53–3.47(m,2H,SO2CH2),2.21(s,3H,Im-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C13H17IN3O3S[M+H]+,422.0035;found,422.0034.
实施例22
中间体VII-11的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-乙基4-碘咪唑(0.45g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VII-11(0.47g),产率58.0%;白色固体,熔点为210-211℃;1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.36(bs,1H,NH),7.71(d,J=8.9Hz,2H,Ph-2,6-H),7.54(d,J=8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.09(s,1H,Im-4-H),5.17(bs,1H,OH),4.49–4.44(m,1H,Im-CH),4.02(dd,J=15.2,9.9Hz,1H,CH2OH),3.71(dd,J=15.2,3.4Hz,1H,CH2OH),3.60–3.47(m,2H,SO2CH2),2.58(dd,J=7.5,1.6Hz,2H,Im-CH2-CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.18(d,J=7.5Hz,3H,Im-CH2-CH3)ppm.
实施例23
化合物I-11的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-11(0.20g,0.46mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-11(0.16g),产率80.0%;白色固体,熔点为219–220℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J=8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.24(s,1H,Im-5-H),6.57(d,J=8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(bs,2H,NH2),5.16(bs,1H,OH),4.40(dd,J=8.0,3.9Hz,1H,Im-CH),3.75(dd,J=14.9,8.8Hz,1H,CH2OH),3.61–3.55(m,1H,CH2OH),3.53–3.45(m,2H,SO2CH2),2.55(q,J=7.5Hz,2H,Im-CH2-CH3),1.15(t,J=7.5Hz,3H,Im-CH2-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.forC14H19IN3O3S[M+H]+,436.0192;found,436.0193.
实施例24
中间体VIII的制备
在150mL圆底烧瓶中加入1-甲基-2-巯基咪唑(0.23g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.30mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VIII(0.34g),产率54.2%;白色固体,熔点为220-221℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.33(bs,1H,NH),7.70–7.66(m,4H,Ph-2,3,5,6-H),6.99(s,1H,Im-4-H),6.79(s,1H Im-3-H),5.22(bs,1H,OH),5.14(s,1H,Im-CH),4.14–4.10(m,1H,CH2OH),3.68(d,J=15.3Hz,1H,CH2OH),3.48(m,2H,SO2CH2),3.34–3.29(m,3H Im-2-CH3),2.09(s,3H,COCH3)ppm.
实施例25
化合物II的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VIII(0.20g,0.54mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II(0.14g),产率79.1%;浅黄色固体,熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J=8.5Hz,2H,Ph-3,5-H),6.74(d,J=12.5Hz,1H,Im-3-H),6.65(d,J=8.4Hz,2H,Ph-2,6-H),6.55(d,J=14.9Hz,1H,Im-4-H),6.16(bs,2H,NH2),5.27(bs,1H,OH),4.13(s,2H,CH2OH and Im-CH),3.96(dd,J=53.3,7.6Hz,1H,CH2OH),3.58–3.41(m,2H,SO2CH2),3.39(s,3H,Im-2-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C13H18N3O3S2[M+H]+,328.0790;found,328.0792.
实施例26
中间体IX的制备
在150mL圆底烧瓶中加入三唑(0.14g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体IX(0.35g),产率63.5%;白色固体,熔点为237-238℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.37(bs,1H,NH),8.44(s,1H,triazole-5-H),7.80(s,1H,triazole-3-H),7.73(d,J=8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.67(d,J=8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),5.21(bs,1H,OH),4.76–4.72(m,1H,triazole-CH),3.99–3.95(m,1H,CH2OH),3.79(dd,J=15.0,2.8Hz,1H,CH2OH),3.64–3.56(m,2H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3)ppm.
实施例27
化合物III的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IX(0.20g,0.54mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物III(0.13g),产率85.5%;白色固体,熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H,triazole-5-H),7.85(s,1H,triazole-3-H),7.36(d,J=8.6Hz,2H,Ph-3,5-H),6.57(d,J=8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.19(bs,2H,NH2),5.27(bs,1H,OH),4.71–4.66(m,1H,triazole-CH),3.81–3.79(m,1H,CH2OH),3.65(dd,J=14.9,2.9Hz,1H,CH2OH),3.61–3.55(m,2H,SO2CH2)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C11H15N4O3S[M+H]+,283.0865;found,283.0864.
实施例28
中间体VI-1~15的制备
参考文献“Zhang L,Addla D,Ponmani J,Wang A,X Dan,Wang Y N,Zhang S L,Geng R X,Cai G X,Li S,Zhou C H.Discovery of membrane active benzimidazolequinolones-based to poisomerase inhibitors as potential DNA-bindingantimicrobial agents.Eur.J.Med.Chem.,2016,111,160-182”所述方法进行制备,得到中间体VI-1~15产率为86.0–97.3%,其中,中间体VI-1为苯并咪唑、中间体VI-2为2-甲基苯并咪唑、中间体VI-3为5-硝基苯并咪唑、中间体VI-4为2-甲基5-硝基苯并咪唑、中间体VI-5为2-乙基苯并咪唑、中间体VI-6为5,6-二甲基苯并咪唑、中间体VI-7为5-氯苯并咪唑、中间体VI-8为5-溴苯并咪唑、中间体VI-9为2-甲-5-溴苯并咪唑、中间体VI-10为5-氟苯并咪唑、中间体VI-11为5-甲基苯并咪唑、中间体VI-12为2-甲基-5-氯苯并咪唑、中间体VI-13为2-甲基5-氟苯并咪唑、中间体VI-14为2,5-二甲基苯并咪唑、中间体VI-15为2-甲基5-甲氧基苯并咪唑。
实施例29
中间体X-1的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-1苯并咪唑(0.24g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-1(0.43g),产率67.8%;白色固体,熔点为173-175℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.34(bs,1H,NH),8.23(s,1H,Bim-2-H),7.65–7.52(m,6H,Ph-H andBim-4,7-H),7.23(m,2H,Bim-5,6-H),5.28(bs,1H,OH),4.91(s,1H,Bim-CH),4.30(s,1H,CH2OH),3.97(s,1H,CH2OH),3.83–3.76(m,2H,SO2CH2),2.14(s,3H,COCH3)ppm.
实施例30
化合物IV-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-1(0.20g,0.54mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-1(0.17g),产率95.0%;白色固体,熔点为188–189℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.20(s,1H,Bim-2-H),7.59(d,J=7.7Hz,1H,Bim-7-H),7.46(d,J=7.8Hz,1H,Bim-4-H),7.28(d,J=8.5Hz,2H,Bim-5,6-H),7.19(dd,J=14.1,7.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.50(d,J=8.5Hz,2H,Ph-3,5-H),6.11(bs,2H,NH2),5.23(bs,1H,OH),4.79(s,1H,Bim-CH),4.00(s,1H,CH2OH),3.81-3.71(m,3H,CH2OH and SO2CH2)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C16H17N3NaO3S[M+Na]+,354.0883;found,354.0885.
实施例31
中间体X-2的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-2 2-甲基苯并咪唑(0.27g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-2(0.46g),产率69.9%;白色固体,熔点为223-224℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.24(bs,1H,NH),7.59–7.42(m,6H,Bim-H,Ph-2,6-H),7.04–7.01(m,2H,Ph-3,5-H),5.17(bs,1H,OH),4.79(s,1H,Bim-CH),4.20(s,1H,CH2OH),3.98(s,1H,CH2OH),3.8(s,2H,SO2CH2),2.46(s,3H,Bim-2-CH3),2.07(s,3H,COCH3)ppm.
实施例32
化合物IV-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-2(0.20g,0.52mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-2(0.17g),产率95.0%;白色固体,熔点为208–210℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J=7.3Hz,2H,Bim-4,7-H),7.33(d,J=8.3Hz,2H,Ph-2,6-H),7.08(d,J=8.0Hz,2H,Bim-5,6-H),6.50(d,J=8.6Hz,2H,Ph-3,5-H),6.10(bs,2H,NH2),5.14(bs,1H,OH),4.73(s,1H,Bim-CH),4.02–3.80(m,3H,CH2OH and SO2CH2),3.81–3.73(m,1H,CH2OH),2.42(s,3H,CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C17H19N3O3S[M+H]+,345.1220;found,345.1223.
实施例33
中间体X-3的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-3 5-硝基苯并咪唑(0.33g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-3(0.49g),产率69.0%;白色固体,熔点为242-243℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.26(bs,1H,NH),8.49(s,1H,Bim-2-H),8.07(s,1H Bim-4-H),7.80(d,J=9.0Hz,1H,Bim-6-H),7.71(d,J=9.0Hz,1H,Bim-7-H),7.54–7.48(m,2H,Ph-2,6-H),7.40–7.45(m,2H,Ph-3,5-H),5.26(bs,1H,OH),5.03(s,1H,CH2OH),4.95(s,1H,CH2OH),4.42–4.37(m,1H,Bim-CH),3.78–3.75(m,2H,SO2CH2),2.08(s,3H,COCH3)ppm.
实施例34
化合物IV-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-3(0.20g,0.46mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-3(0.16g),产率92.5%;淡黄色固体,熔点为236–238℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J=10.2Hz,1H,Bim-4-H),8.09–7.87(m,1H,Bim-6-H),7.81–7.55(m,1H,Bim-7-H),7.18(dd,J=7.2,8.3Hz,2H,Ph-3,5-H),6.37(d,J=7.5Hz,2H,Ph-2,6-H),6.05(bs,2H,NH2),5.28(bs,1H,OH),4.86(s,1H,Bim-CH),4.14(s,1H,CH2OH),3.99–3.72(m,3H,CH2OHand SO2CH2)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C16H16N4NaO5S[M+Na]+,399.0890;found,399.0894.
实施例35
中间体X-4的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-4 2-甲基5-硝基苯并咪唑(0.36g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-4(0.49g),产率73.9%;白色固体,熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.08(bs,1H,NH),8.11(s,1H,Bim-4-H),7.80–7.80(m,2H,Ph-2,6-H),7.65(s,1H,Bim-6-H),7.45(s,1H,Bim-7-H),7.31(s,2H,Ph-3,5-H),5.22(bs,1H,OH),4.88(s,1H,Bim-CH),4.42(s,1H,CH2OH),3.95(s,1H,CH2OH),3.84(s,2H,SO2CH2),2.61(s,3H,Bim-2-CH3),2.01(s,3H,COCH3)ppm.
实施例36
化合物IV-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-4(0.20g,0.46mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-4(0.15g),产率83.8%;淡黄色固体,熔点为235–237℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J=10.2Hz,1H,Bim-4-H),8.09–7.87(m,1H,Bim-6-H),7.81–7.55(m,1H,Bim-7-H),7.18(dd,J=7.2,8.3Hz,2H,Ph-2,6-H),6.37(d,J=7.5Hz,2H,Ph-3,5-H),6.05(bs,2H,NH2),5.28(bs,1H,OH),4.86(s,1H,Bim-CH),4.14(s,1H,CH2OH),3.99–3.72(m,3H,CH2OHand SO2CH2),2.57(s,3H,Bim-2-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C17H18N4NaO5S[M+Na]+,413.0890;found,413.0894.
实施例37
中间体X-5的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-5 2-乙基苯并咪唑(0.30g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-5(0.44g),产率64.5%;白色固体,熔点为226–227℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(bs,1H,NH),7.79(s,2H,Bim-4,7-H),7.55–7.42(m,4H,Bim-5,6-H,Ph-2,6-H),7.06–7.01(m,2H,Ph-3,5-H),5.18(bs,1H,OH),4.80(s,1H,Bim-CH),4.15(s,1H,CH2OH),4.00(s,1H,CH2OH),3.70(d,J=1.8Hz,2H,SO2CH2),2.80(t,J=17.6Hz,2H,Bim-2-CH2CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.31(s,3H,Bim-2-CH2CH3)ppm.
实施例38
化合物IV-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-5(0.2g,0.50mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-5(0.16g),产率88.9%;白色固体,熔点为204–205℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J=7.5Hz,1H,Bim-7-H),7.62(d,J=7.8Hz,1H,Bim-4-H),7.53–7.40(m,1H,Bim-6-H),7.31(d,J=8.1Hz,3H,Bim-5-H and Ph-2,6-H),6.49(d,J=8.4Hz,2H,Ph-3,5-H),6.15(bs,2H,NH2),5.35(bs,1H,OH),4.88(s,1H,Bim-CH),3.99(dd,J=27.7,8.9Hz,3H,CH2OHand SO2CH2),3.84(s,1H,CH2OH),2.97(q,J=14.6,7.4Hz,2H,Bim-2-CH2CH3),1.36(t,J=7.4Hz,3H,Bim-2-CH2CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C18H22N3O3S[M+H]+,360.1376;found,360.1384.
实施例39
中间体X-6的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-6 5,6-二甲基苯并咪唑(0.30g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-6(0.46g),产率67.4%;白色固体,熔点大于250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(bs,1H,NH),8.01(s,1H,Bim-2-H),7.57(d,J=8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.51(d,J=8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.29(s,1H,Bim-4-H),7.12(s,1H,Bim-7-H),5.22(bs,1H,OH),4.74(s,1H,Bim-CH),4.18(s,1H,CH2OH),3.90(s,1H,CH2OH),3.74–3.69(m,2H,SO2CH2),2.29(s,3H,Bim-6-CH3),2.27(s,3H,Bim-5-CH3),2.09(s,3H,COCH3)ppm.
实施例40
化合物IV-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-6(0.20g,0.50mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-6(0.18g),产率89.6%;白色固体,熔点为242–243℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H,Bim-2-H),7.41–7.25(m,3H,Bim-4-H and Ph-2,6-H),7.14(s,1H,Bim-7-H),6.55(d,J=8.5Hz,2H,Ph-3,5-H),6.21(bs,2H,NH2),5.33(bs,1H,OH),4.69(s,1H,Bim-CH),3.91(s,1H,CH2OH),3.82–3.66(m,3H,CH2OH and SO2CH2),2.30(s,6H,Bim-5-CH3and Bim-6-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C18H22N3O3S[M+H]+,360.1376;found,360.1383.
实施例41
中间体X-7的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-7 5-氯苯并咪唑(0.31g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-7(0.51g),产率73.7%;淡粉色固体,熔点为168–169℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.26(bs,1H,NH),8.25(s,1H,Bim-2-H),7.67–7.43(m,6H,Ph-H,Bim-4,6,7-H),7.20(d,J=8.5Hz,1H,Ph-H),5.22(bs,1H,OH),4.85(dd,J=10.6,5.1Hz,1H,Bim-CH),4.34–4.22(m,1H,CH2OH),3.92(dd,J=15.1,2.7Hz,1H,CH2OH),3.81–3.65(m,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,COCH3)ppm.
实施例42
化合物IV-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-7(0.20g,0.49mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-7(0.17g),产率95.0%;淡粉色固体,熔点为235–236℃;187–189℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H,Bim-2-H),7.64(d,J=1.8Hz,1H,Bim-4-H),7.52(d,J=8.7Hz,1H,Bim-7-H),7.25(d,J=8.7Hz,3H,Bim-6-H and Ph-2,6-H),6.48(d,J=8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),6.12(bs,2H,NH2),5.26(bs,1H,OH),4.85–4.73(m,1H,Bim-CH),4.04(dd,J=15.0,9.3Hz,1H,CH2OH),3.79(dd,J=15.0,3.8Hz,1H,CH2OH),3.76–3.65(m,2H,SO2CH2)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C16H16ClN3NaO3S[M+Na]+,388.0493;found,388.0497.
实施例43
中间体X-8的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-8 5-溴苯并咪唑(0.40g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-8(0.56g),产率73.0%;淡粉色固体,熔点为178–179℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.31(bs,1H,NH),8.24(s,1H,Bim-2-H),7.71(s,1H,Bim-4-H),7.51(dd,J=7.9,7.4Hz,5H,Ph-H,Bim-4,6,7-H),7.31(d,J=8.1Hz,1H,Ph-H),5.26(bs,1H,OH),4.85(s,1H,Bim-CH),4.37–4.17(m,1H,CH2OH),3.92(d,J=14.7Hz,1H,CH2OH),3.72(s,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,COCH3)ppm.
实施例44
化合物IV-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-8(0.20g,0.44mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-8(0.17g),产率94.4%;淡粉色固体,熔点为193–194℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H,Bim-2-H),7.94(s,1H,Bim-4-H),7.74(d,J=8.8Hz,1H,Bim-7-H),7.57(d,J=8.8Hz,1H,Bim-6-H),7.26(d,J=8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.50(d,J=8.4Hz,2H,Ph-3,5-H),6.18(bs,2H,NH2),4.99(bs,1H,OH),4.24–4.08(m,2H,CH2OH),3.89(d,J=4.1Hz,1H,Bim-CH),3.76(dd,J=15.9,5.3Hz,2H,SO2CH2)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C16H17BrN3O3S[M+H]+,410.0169;found,410.0172.
实施例45
中间体X-9的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-9 2-甲-5-溴苯并咪唑(0.43g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-9(0.54g),产率68.3%;淡粉色固体,熔点为190–191℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(bs,1H,NH),7.93–7.58(m,1H,Bim-4-H),7.58–7.46(m,3H,Ph-H,Bim-7-H),7.42(s,1H,Bim-6-H),7.30(d,J=8.2Hz,1H,Ph-H),7.22–7.02(m,1H,Ph-H),5.15(bs,1H,OH),4.86–4.68(m,1H,Bim-CH),4.35–4.16(m,1H,CH2OH),4.00–3.89(m,1H,CH2OH),3.90–3.71(m,2H,SO2CH2),2.46(s,3H,Bim-2-CH3),2.08(s,3H,COCH3)ppm.
实施例46
化合物IV-9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-9(0.20g,0.43mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-9(0.16g),产率89.2%;淡粉色固体,熔点为207–208℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.66(t,J=9.3Hz,2H,Bim-4,7-H),7.52–7.04(m,3H,Bim-6-H and Ph-2,6-H),6.48(s,2H,Ph-3,5-H),6.10(bs,2H,NH2),5.18(bs,1H,OH),4.74(s,1H,Bim-CH),3.85(t,J=61.2Hz,4H,CH2OH and SO2CH2),2.45(s,3H,Im-2-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C17H19BrN3O3S[M+H]+,424.0325;found,424.0332.
实施例47
中间体X-10的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-10 5-氟苯并咪唑(0.28g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-10(0.49g),产率73.4%;白色固体,熔点为175–176℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.30(bs,1H,NH),8.22(s,2H,Bim-2,7-H),7.54(d,J=8.8Hz,6H,Bim-4,6-H,Ph-H),7.09–6.99(m,1H,Ph-H),5.24(bs,1H,OH),4.87(s,1H,Bim-CH),4.33–4.23(m,1H,CH2OH),3.93(d,J=9.1Hz,1H,CH2OH),3.73(d,J=4.8Hz,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,COCH3)ppm.
实施例48
化合物IV-10的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-10(0.20g,0.51mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-10(0.16g),产率89.9%;白色固体,熔点为197–198℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H,Bim-2-H),7.58(d,J=3.7Hz,1H,Bim-7-H),7.38(d,J=9.4Hz,1H,Bim-4-H),7.25(dd,J=12.5,8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.06(d,J=35.2Hz,1H,Bim-6-H),6.47(s,2H,Ph-3,5-H),6.11(bs,2H,NH2),5.19(bs,1H,OH),4.78(s,1H,Bim-CH),4.03(d,J=9.2Hz,1H,CH2OH),3.75(d,J=53.5Hz,3H,CH2OH and SO2CH2)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C16H17FN3O3S[M+H]+,350.0969;found,350.0990.
实施例49
中间体X-11的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-11 5-甲基苯并咪唑(0.27g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-11(0.41g),产率62.3%;白色固体,熔点为238–239℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(bs,1H,NH),8.08(s,1H,Bim-2-H),7.61(d,J=8.8Hz,1H,Bim-7-H),7.56(d,J=8.8Hz,2H,Ph-H),7.51(d,J=8.8Hz,1H,Bim-6-H),7.48–7.33(m,1H,Bim-4-H),7.33(d,J=8.0Hz,1H,Ph-H),6.99(d,J=8.4Hz,1H,Ph-H),5.22(bs,1H,OH),4.84–4.71(m,1H,Bim-CH),4.27–4.14(m,1H,CH2OH),3.90(d,J=15.1Hz,1H,CH2OH),3.72(d,J=5.7Hz,2H,SO2CH2),2.38(s,3H,Bim-CH3),2.09(s,3H,COCH3)ppm.
实施例50
化合物IV-11的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-11(0.20g,0.52mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-11(0.17g),产率95.0%;白色固体,熔点为222–224℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H,Bim-2-H),7.36(d,J=7.3Hz,4H,Bim-6,7-H and Ph-2,6-H),7.02(dd,J=6.9Hz,1H,Bim-4-H),6.64–6.40(m,2H,Ph-3,5-H),6.14(bs,2H,NH2),5.22(bs,1H,OH),4.72(s,1H,Bim-CH),3.96(d,J=8.3Hz,1H,CH2OH),3.83–3.66(m,3H,CH2OH and SO2CH2),2.42(s,3H,Bim-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C17H20N3O3S[M+H]+,346.1220;found,346.1227.
实施例51
中间体X-12的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-12 2-甲基-5-氯苯并咪唑(0.34g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.205mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-12(0.48g),产率67.0%;白色固体,熔点为212–213℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.21(bs,1H,NH),7.59–7.36(m,5H,Bim-H,Ph-H),7.36(s,1H,Ph-H),7.10–6.90(m,1H,Ph-H),5.16(bs,1H,OH),4.90–4.62(m,1H,Bim-CH),4.32–4.19(m,1H,CH2OH),3.94(d,J=4.2Hz,1H,CH2OH),3.77(d,J=5.2Hz,2H,SO2CH2),2.49(s,3H,Bim-CH3),2.08(s,3H,COCH3)ppm.
实施例52
化合物IV-12的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-12(0.20g,0.47mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-12(0.16g),产率89.9%;淡粉色固体,熔点为225–226℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H,Bim-4-H),7.45(dd,J=33.1,5.2Hz,1H,Bim-7-H),7.37–7.18(m,2H,Ph-2,6-H),7.10(dd,J=8.5,1.3Hz,1H,Bim-6-H),6.47(dd,J=8.6,4.0Hz,2H,Ph-3,5-H),6.09(bs,2H,NH2),5.21–5.07(bs,1H,OH),4.73(s,1H,Bim-CH),3.97(d,J=8.3Hz,1H,CH2OH),3.87(dd,J=18.3,4.0Hz,2H,SO2CH2),3.80–3.69(m,1H,CH2OH),2.45(s,3H,Bim-2-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C17H19ClN3O3S[M+H]+,380.0830;found,380.0836.
实施例53
中间体X-13的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-13 2-甲基5-氟苯并咪唑(0.31g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-13(0.48g),产率77.8%;白色固体,熔点为217–218℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(bs,1H,NH),7.75–7.34(m,5H,Bim-H,Ph-H),7.12(d,J=8.6Hz,1H,Ph-H),6.85(d,J=8.6Hz,1H,Ph-H),5.16(bs,1H,OH),4.85–4.69(m,1H,Bim-CH),4.25(d,J=9.6Hz,1H,CH2OH),3.94(d,J=15.4Hz,1H,CH2OH),3.89–3.71(m,2H,SO2CH2),2.47(s,3H,Bim-CH3),2.07(s,3H,COCH3)ppm.
实施例54
化合物IV-13的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-13(0.20g,0.50mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-13(0.17g),产率84.2%;白色固体,熔点为230–232℃;1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.43(d,J=8.6Hz,2H,Bim-4,7-H),7.26(d,J=6.2Hz,2H,Ph-2,6-H),7.03–6.80(m,1H,Bim-6-H),6.45(dd,J=8.5,3.6Hz,2H,Ph-3,5-H),6.08(bs,2H,NH2),5.17(bs,1H,OH),4.74(s,1H,Bim-CH),4.03–3.93(m,1H,CH2OH),3.85(dd,J=14.7,3.9Hz,2H,SO2CH2),3.76(bs,1H,CH2OH),2.47(s,3H,Bim-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C17H19FN3O3S[M+H]+,364.1126;found,364.1133.
实施例55
中间体X-14的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-14 2,5-二甲基苯并咪唑(0.30g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.30mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-14(0.45g),产率73.6%;白色固体,熔点为221–223℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.22(bs,1H,NH),7.65–7.41(m,4H,Bim-H,Ph-H),7.37–7.07(m,2H,Ph-H),6.82(d,J=6.3Hz,1H,Ph-H),5.14(bs,1H,OH),4.75(s,1H,Bim-CH),4.17(s,1H,CH2OH),3.91(d,J=9.4Hz,2H,SO2CH2),3.77(s,1H,CH2OH),2.44(s,3H,Bim-2-CH3),2.33(s,3H,Bim-5-CH3),2.08(s,3H,COCH3)ppm.
实施例56
化合物IV-14的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-14(0.20g,0.50mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),85℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-14(0.18g),产率90.0%;白色固体,熔点为237–239℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H,Bim-6-H),7.45–7.23(m,3H,Bim-7-H and Ph-2,6-H),7.04(s,1H,Bim-4-H),6.85(d,J=24.4Hz,2H,Ph-3,5-H),6.12(bs,2H,NH2),5.25(bs,1H,OH),4.80(s,1H,Bim-CH),4.03–3.81(m,4H,CH2OH and SO2CH2),2.57(s,3H,Bim-2-CH3),2.40(s,3H,Bim-5-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C18H22N3O3S[M+H]+,360.1382;found,360.1298.
实施例57
中间体X-15的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-15 2-甲基5-甲氧基苯并咪唑(0.33g,2.04mmol),以碳酸钾作碱(0.30g,2.20mmol),乙腈作溶剂50℃下搅拌40分钟后,冷却至室温后加入中间体V(0.43g,1.70mmol)继续升温至75℃反应,薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得中间体X-15(0.46g),产率64.9%;白色固体,熔点为232–233℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.21(bs,1H,NH),7.49(dd,J=7.8,10.6Hz,4H,Ph-H,Bim-4,7-H),7.27(dd,J=6.3,7.7Hz,1H,Bim-6-H),7.00–6.83(m,1H,Ph-H),6.62(d,J=7.6Hz,1H,Ph-H),5.13(bs,1H,OH),4.74(s,1H,Bim-CH),4.31–4.12(m,1H,CH2OH),3.96(dd,J=11.2,4.3Hz,2H,SO2CH2),3.83–3.77(m,1H,CH2OH),3.76(s,3H,Bim-5-OCH3),2.45(s,3H,BIm-2-CH3),2.07(s,3H,COCH3)ppm.
实施例58
化合物IV-15的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体X-15(0.20g,0.48mmol)和4mL乙醇作溶剂,滴加体积分数为40%的盐酸溶液(3mL),90℃回流,薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(10mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物IV-15(0.17g),产率85.0%;白色固体,熔点为246–247℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,3H,Ph-2,6-H and Bim-7-H),6.98(s,1H,Bim-4-H),6.56(s,3H,Ph-3,5-H andBim-6-H),6.08(bs,2H,NH2),5.13(bs,1H,OH),4.69(s,1H,Bim-CH),4.01–3.81(m,3H,CH2OHand SO2CH2),3.75(d,J=13.9Hz,4H,CH2OH and OCH3),2.40(s,3H,Bim-2-CH3)ppm;HRMS(TOF)calcd.for C18H22N3O4S[M+H]+,376.1326;found,376.1330.
实施例59
羟乙基桥连的磺酰唑类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法,检查实施例1–25制得的磺酰唑类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC22019)的最低抑制浓度(MIC),将待测化合物用少量二甲亚砜溶解,再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液,再用培养液稀释至128μg/mL,35℃培养24–72小时,将培养板至振荡器上充分摇匀后,在波长490nm处测定MIC,结果见表1-2。
表1、实施例2-58中制备的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物I至IV和VII至X的体外抗细菌活性数据(MIC,μmol/mL)
从表1可以看出,本发明实施例2-58制得的化合物对所测试的细菌表现出一定的抑制作用,特别的,甲基和乙基取代的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物VII-6对MRSA和粪肠球菌表现出较高的抗菌活性,MIC值分别为0.011μmol/mL和0.044μmol/mL,化合物X-11对克雷白氏肺炎杆菌显示出好的抑菌活性,MIC值为0.041μmol/mL。部分化合物的抗细菌活性可与参考药物磺胺噻唑及诺氟沙星相媲美,甚至更强。
表2、实施例2-58中制备的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物I至IV和VII至X的体外抗真菌活性数据(MIC,μmol/mL)
从表2可以看出,本发明实施例2-58制得的化合物对所测试的真菌表现出一定的抑制作用,特别地,化合物VII-4和VII-6对近平滑假丝酵母菌ATCC20019表现出较高的抗菌活性,MIC值均为0.044μmol/mL,优于参考药物磺胺噻唑。化合物I-6对白色念珠菌ATCC90023有较好的抗菌活性,MIC值为0.025μmol/mL,是参考药物磺胺噻唑80倍。化合物IV-9对白色念珠菌的抑菌活性是参考药物氟康唑的11倍,MIC值为0.019μmol/mL。部分化合物的抗真菌活性可与参考药物磺胺噻唑及氟康唑相媲美,甚至更强。
实施例60
羟乙基桥连的磺酰唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果,本发明的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性,可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂,例如由一种结构的磺酰唑类化合物与药学上可接受的辅料制成;也可以是复方制剂,例如由一种结构的磺酰唑类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺噻唑、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成,或者由不同结构的几种磺酰唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型,以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、中间体VII-6片剂的制备
处方:中间体VII-6 8g,乳糖178g,玉米淀粉51g,硬脂酸镁3g,体积百分浓度为60%的乙醇溶液适量,共制成1000片。
制法:将玉米淀粉于110℃干燥5小时备用;将中间体VII-6与乳糖、玉米淀粉混合均匀,用60%的乙醇溶液制软材,过筛制湿颗粒,再加入硬脂酸镁,压片,即得;每片重240mg,活性成分含量为8mg。
2、中间体VII-9胶囊剂的制备
处方:中间体VII-9 24g,改性淀粉(120目)10.5g,微晶纤维素(100目)8.5g,低取代羟丙纤维素(100目)2.5g,滑石粉(100目)2g,甜味剂2g,橘子香精0.5g,色素适量,水适量,制成1000粒。
制法:将处方量的中间体VII-9微粉化粉碎成极细粉末后,与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀,用水制软材,12–14目筛制粒,45–55℃干燥,过筛整粒,装入空胶囊,即得;每片重50mg,活性成分含量为24mg。
3、化合物VIII颗粒剂的制备
处方:化合物VIII 24g,糊精118g,蔗糖278g。
制法:将化合物VIII、糊精、蔗糖混合均匀,湿法制粒,55℃干燥,分装,即得。
4、化合物I-4注射剂的制备
处方:化合物I-4 8g,丙二醇450mL,注射用水450mL,共制成900mL。
制法:称取化合物I-4、加入丙二醇和注射水,搅拌溶解,再加入1g活性炭,充分搅拌后静置15分钟,用5μm钛棒过滤脱炭,再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤,最后灌封于10mL安瓿中,100℃流通蒸气灭菌45分钟,即得。
5、化合物III粉针剂的制备
制法:化合物III无菌粉末在无菌条件下分装,即得。
6、化合物IV-1滴眼剂的制备
处方:化合物IV-1 3.67g,氯化钠0.9g,硼酸缓冲溶液适量,蒸馏水加至800mL。
制法:称取化合物IV-1、氯化钠加至400mL蒸馏水中,溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5,加蒸馏水至800mL,搅拌均匀,微孔滤膜过滤,灌装,密封,100℃流通蒸气灭菌1小时,即得。
7、化合物IV-5搽剂的制备
处方:化合物IV-5 4.2g,钾肥皂7.8g,樟脑5g,蒸馏水加至100mL。
制法:将樟脑用体积百分浓度为95%的乙醇溶液溶解,备用;将钾肥皂加热液化,备用,称取化合物IV-5,在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液,再逐渐加入蒸馏水,乳化完全后再加入蒸馏水至全量,即得。
8、化合物I-7栓剂的制备
处方:化合物I-7 4g,明胶16g,甘油65g,蒸馏水加至100mL,公制100枚。
制法:称取明胶和甘油,加蒸馏水至100mL,水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-7,搅拌均匀,近凝固时倒入阴道栓模具中,冷却凝固,即得。
9、化合物X-3软膏剂的制备
处方:化合物X-3 0.5-2.5g,十六醇6-8g,白凡士林6-8g,液体石蜡8-14g,单甘脂2-5g,聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-4g,甘油5-8g,尼泊金乙酯0.1g,蒸馏水加至100g。
制法:将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀,保温78℃,作为油相备用;将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中,加热至85℃溶解,再在不断搅拌下加入油相,乳化后加入化合物X-3,搅拌冷却,即得。
10、化合物IV-5与氟康唑复方粉针剂的制备
处方:化合物IV-5 48g,氟康唑48g,苯甲酸钠1g,共制成100瓶。
制法:取处方量的化合物IV-5、氟康唑和苯甲酸钠,在无菌状态下混合均匀,分装100瓶,即得。
11、化合物X-6气雾剂的制备
处方:化合物X-6 2.5g,Span20 3g,滑石粉(100目)3.5g,三氯一氟甲烷加至适量。
制法:将化合物X-6、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时,置干燥器内冷却至室温,用气流粉碎机粉碎成微粉,再按处方量混匀,灌入密闭容器内,加入三氯一氟甲烷至规定量,即得。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐,其特征在于,结构如通式I-IV所示:
式中:
R、R'为氢、烷基或酰基;
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基;
R4为氢或烷基;
Z为CH或N原子。
2.如权利要求1所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐,其特征在于,
R、R'为氢;
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基;
R4为氢或烷基;
Z为CH或N原子。
3.如权利要求1所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐,其特征在于,为下述化合物中的任一种:
4.如权利要求1所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐,其特征在于,所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
a、中间体V的制备:以乙酰苯胺为起始原料与氯磺酸发生磺化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯,再经成盐反应得到对乙酰氨基苯磺酸钠,再以环氧氯丙烷作溶剂,四丁基碘化胺作相转移催化剂,反应即得中间体V;
b、中间体VI的制备:以邻苯二胺类化合物为起始原料,在盐酸作溶剂回流的条件下与有机羧酸类化合物发生关环缩合反应,即得中间体VI;
式中:R8、R9、R10为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基;
c、中间体VII-X的制备:中间体V分别与不同的五元唑环在以乙腈作溶剂,碳酸钾作碱的条件下发生开环反应,即得中间体VII-IX;中间体V与中间体VI在以乙腈作溶剂,碳酸钾作碱的条件下发生开环反应,即得中间体X;
式中:R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基;R4为氢或烷基;Z为CH或N原子;
d、通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物的制备:以乙醇作溶剂,中间体VII-X在盐酸催化条件下分别发生水解反应,即得通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物;
e、通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物的可药用盐的制备:将通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物溶于有机溶剂中,加入可药用酸反应至无沉淀生成为止,即得通式I-IV所示的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物的可药用盐。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,
步骤a中,所述磺化反应温度为0-60℃;所述成盐反应中所用试剂为亚硫酸钠和碳酸氢钠,溶剂为水;所述对乙酰氨基苯磺酸钠与环氧氯丙烷的反应温度为80℃;
步骤b中,所述邻苯二胺类化合物与有机羧酸类化合物的摩尔比为1:1.5,所述盐酸的浓度为3mol/L;
步骤c中,反应温度为75℃,中间体V与不同的五元唑环或中间体VI的摩尔比为1:1.2;
步骤d中,所述盐酸的体积分数为40%,所述水解反应的温度为85℃,时间为10小时;
步骤e中,所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的一种或多种。
7.权利要求1-4任一项所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于,所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种;所述真菌为白色念珠菌、白色念珠菌ATCC90023、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌ATCC20019的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的羟乙基桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂,其特征在于,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111087388A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-01 | 西南大学 | 腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107721933A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-02-23 | 西南大学 | 磺酰苯并咪唑醇化合物及其制备方法和应用 |
CN108863964A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-11-23 | 西南大学 | 异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用 |
CN109134436A (zh) * | 2018-08-01 | 2019-01-04 | 西南大学 | 吲哚硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
CN109438330A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-08 | 西南大学 | 磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用 |
CN109721563A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-07 | 西南大学 | 磺酰噻唑化合物及其制备方法和应用 |
CN109734723A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-10 | 西南大学 | 氧氟沙星噻唑类似物及其制备方法和应用 |
-
2019
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107721933A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-02-23 | 西南大学 | 磺酰苯并咪唑醇化合物及其制备方法和应用 |
CN108863964A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-11-23 | 西南大学 | 异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用 |
CN109134436A (zh) * | 2018-08-01 | 2019-01-04 | 西南大学 | 吲哚硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
CN109438330A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-08 | 西南大学 | 磺酰咔唑醇化合物及其制备方法和应用 |
CN109721563A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-07 | 西南大学 | 磺酰噻唑化合物及其制备方法和应用 |
CN109734723A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-10 | 西南大学 | 氧氟沙星噻唑类似物及其制备方法和应用 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111087388A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-01 | 西南大学 | 腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
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