CN108440518A - 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑(2‑氨基噻唑)‑7‑取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用，3‑(2‑氨基噻唑)‑7‑取代哌嗪类喹诺酮化合物如通式I‑VII所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可以用作为DNA嵌入剂使用。并且制备原料简单，廉价易得，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物，还涉及该化合物的制备方法和应用。
背景技术
病菌感染是造成大多数医院获得性感染的主要原因，每年导致高的发病率和死亡率，已经成为人类健康日益严重的威胁。喹诺酮作为一类人工合成的最重要的一线广谱抗菌药，因其具有抗菌力强，毒副作用少，作用机制独特，药代动力学良好，给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性等优点，已被广泛用于治疗各种病原微生物引起的感染，包括泌尿系统感染，呼吸道感染，前列腺炎，肺炎和急性支气管炎等感染性疾病。然而，由于这类药物长期广泛使用甚至滥用，已经引发了严重的耐药性问题，使得抗感染治疗面临严峻的挑战。
为了进一步扩大喹诺酮的抗菌谱和克服耐药性，大量的工作已经致力于其结构修饰，以期获得更有效的喹诺酮抗菌药。其中，喹诺酮C-7位的结构修饰被认为是最重要和最有意义的修饰位点。研究表明C-7的修饰可以极大地影响对DNA促旋酶和细胞渗透性的抑制，并最终影响溶解度，生物活性和药代动力学。通过引入各种类型的取代基，特别是含N的哌嗪环对喹诺酮C-7位的结构修饰正在引起越来越多的关注。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。本发明的目的之四在于提供所述3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐，结构如通式I-VII所示：
式中，
R为环丙基、烷基、芳基；
n为0～17的整数；
Z为碳、氮杂原子；
R1为氢、甲基、芳基；
R2为氢、甲基、芳基、脂肪胺、芳香胺；
R3为氢、甲基、芳基；
Ar为芳基、苄基、卤苄基。
优选的，
R为乙基；
n为0、1、2、3、5、7、9、11的整数；
Z为碳、氮杂原子；
R1为氢、甲基；
R2为甲基、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二乙醇胺；；
R3为氢、甲基；
Ar为3-(2-氨基噻唑)喹诺酮。
优选的，为下述化合物中的任一种：
2、3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
a.中间体VIII的制备：不同类型的脂肪胺类化合物与氯乙酰氯经N-酰胺化即得中间体VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4；
b.中间体X的制备：以原甲酸三乙酯为起始原料，经过亲核取代、环化，后者再经N-烷基化、溴化、与硫脲反应闭环得3-(2-氨基噻唑)喹诺酮中间体，然后再以N-甲基吡咯烷酮作溶剂，在130℃下与哌嗪反应，即得中间体X；
c.通式I所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，与α-卤烷反应，即制得通式I所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物。
d.通式II、III所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，与卤代炔丙烷、卤代乙腈、卤代丙烯在氮气保护下发生反应，即制得通式II、III所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物；
e.通式IV所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：
1)将哌嗪取代的中间体X溶于甲酰胺中，回流，即制得IV-1所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
2)将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，在氮气保护下与氯乙酰反应，即制得IV-2所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
f.通式V所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，与通式VIII所示化合物及氯丙酮在氮气保护下发生反应，即制得通式V所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物；
g.通式VI所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：
1)将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，与溴乙醇在氮气保护下发生反应，即得VI-1所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
2)将化合物V-1溶于甲醇中，经硼氢化钠还原，即得VI-2所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
h.通式VII所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物的制备：以原甲酸三乙酯为起始原料，经过亲核取代、环化，后者再经N-烷基化、溴化、与硫脲反应闭环所得中间体溶于N-甲基吡咯烷酮中，在130℃下与哌嗪反应，即得VII所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物。
所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐的制备方法，优选的，
优选的，步骤b中，所述反应的溶剂为N-甲基吡咯烷酮，在130℃反应8-12h，得到中间体X；
步骤c、d、f中，所述反应的溶剂为乙腈，在80℃反应8h，得到通式I、II、III、V所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物；
步骤e中，所述反应的溶剂分别为甲酰胺、乙腈，回流反应8-12h，得到通式IV所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物；
步骤g中,1)中所述反应的溶剂为乙腈，在80℃反应8h，得到VI-1所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；2)中所述反应的溶剂为甲醇，在室温下反应1.5h，得到VI-2所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
步骤h中，所述反应的溶剂为N-甲基吡咯烷酮，在130℃反应8-12h，即得VII所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
4、所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，所述DNA为克雷白氏肺炎杆菌DNA。
本发明中，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，在3-(2-氨基噻唑)喹诺酮的C-7位引入哌嗪片段，并通过对哌嗪的不同修饰设计合成了一系列结构新颖的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物还可用于制备DNA嵌入剂。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为化合物II-2与中性红分别与克雷白氏肺炎杆菌DNA之间的竞争作用(DNA与中性红的浓度分别4.17×10-5mol/L与2×10-5mol/L,化合物II-2的浓度从0至1.40×10- 5mol/L)。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、中间体IX的制备
以原甲酸三乙酯为起始原料，经过亲核取代、环化，后者再经N-烷基化、溴化、与硫脲反应闭环得3-(2-氨基噻唑)喹诺酮中间体，参考文献“Cui,S.F.；Addla,D.；Zhou,C.H.Novel3-Aminothiazolquinolones:Design,Synthesis,Bioactive Evaluation,SARs,and Preliminary Antibacterial Mechanism.J.Med.Chem.2016,59,4488–4510.”所述方法进行制备。得到5.262g中间体IX，产率84.3％；黄色粉末。
实施例2、中间体X的制备
在150mL圆底烧瓶中加入无水哌嗪(3.874g,45.0mmol)，用30mL N-甲基吡咯烷酮作溶剂100℃下搅拌1小时后，加入喹诺酮中间体IX(4.857g,15.0mmol)，然后调节温度至130℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温。将混合物倒入冰水中，再经过滤、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物X(1.193g)，产率21.3％；黄色固体；熔点：>250℃。
实施例3、中间体VIII的制备
不同类型的脂肪胺类化合物与氯乙酰氯经N-酰胺化即得中间体VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4。
实施例4、化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入碘甲烷(106.455mg,0.75mmol)于室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-1(83.501mg)，产率43.1％；白色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.7Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.54(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.27(s,3H,CH3-N-(CH2)2),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例5、化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴乙烷(81.725mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-2(141.330mg)，产率70.4％；淡黄色粉末；熔点：245－247℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.7Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.23(t,J＝4.2Hz,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.56(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.40(q,7.1Hz,2H,CH3CH2-N-(CH2)2),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3),1.05(t,J＝7.2Hz,3H,CH3CH2-N-(CH2)2)ppm。
实施例6、化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴丙烷(92.245mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-3(148.760mg)，产率71.6％；白色粉末；熔点：170～172℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝6.9Hz,2H,N-CH2CH3),3.23(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.56(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.32(t,J＝7.3Hz,2H,CH2CH2CH3),1.51–1.45(m,2H,CH2CH2CH3),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,N-CH2CH3),0.89(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH2CH3)ppm。
实施例7、化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴丁烷(102.765mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-4(149.057mg)，产率69.4％；淡黄色粉末；熔点：143－145℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.0Hz,2H,N-CH2CH3),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.60(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.39(s,2H,CH2(CH2)2CH3),1.49–1.44(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,N-CH2CH3),1.36–1.29(m,2H,CH2CH2CH2CH3),0.90(t,J＝7.3Hz,3H,CH2(CH2)2CH3)ppm。
实施例8、化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴己烷(123.806mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-5(149.868mg)，产率65.5％；白色粉末；熔点：163－165℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.22(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.55(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.34(t,J＝7.0Hz,2H,CH2(CH2)4CH3),1.47–1.43(m,2H,CH2CH2(CH2)3CH3),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3),1.31–1.28(m,6H,CH2CH2(CH2)3CH3),0.87(t,J＝6.6Hz,3H,CH2CH2(CH2)3CH3)ppm。
实施例9、化合物I-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴辛烷(144.846mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-6(155.899mg)，产率64.2％；淡黄色粉末；熔点：188－190℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.22(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.54(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.32(t,J＝7.3Hz,2H,CH2CH2(CH2)5CH3),1.46–1.44(m,2H,CH2CH2(CH2)5CH3),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3),1.26–1.21(m,10H,CH2CH2(CH2)5CH3),0.86(t,J＝6.9Hz,3H,CH2CH2(CH2)5CH3)ppm。
实施例10、化合物I-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴葵烷(165.887mg,0.75mmo)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-7(144.099mg)，产率56.1％；淡黄色粉末；熔点：180－182℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝6.9Hz,2H,CH2CH3),3.23(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.57(s,4H,,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.35(s,2H,CH2CH2(CH2)7CH3),1.47–1.45(m,2H,CH2CH2(CH2)7CH3),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3),1.27–1.25(m,14H,CH2CH2(CH2)7CH3),0.86(t,J＝6.9Hz,3H,CH2CH2(CH2)7CH3)ppm。
实施例11、化合物I-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴十二烷(186.927mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-8(147.092mg)，产率54.3％；白色粉末；熔点：184－186℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.5Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.02(d,J＝6.7Hz,1H,quinolone-8-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝6.7Hz,2H,CH2CH3),3.22(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.55(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.33(t,J＝6.5Hz,2H,CH2CH2(CH2)9CH3),1.47–1.44(m,2H,CH2CH2(CH2)9CH3),1.38(t,J＝6.7Hz,3H,CH2CH3),1.28–1.24(m,16H,CH2CH2(CH2)9CH3),0.85(t,J＝6.1Hz,3H,CH2CH2(CH2)9CH3)ppm。
实施例12、化合物II-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴丙炔(89.221mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-1(141.762mg)，产率68.9％；淡黄色粉末；熔点：235–237℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.87(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.39(q,J＝6.9Hz,2H,CH2CH3),3.37(s,2H,CH2C≡CH),3.26(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.21(s,1H,CH2C≡CH),2.67(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例13、化合物II-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴乙腈(56.621mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2(128.490mg)，产率62.3％；白色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.88(d,J＝13.5Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.39(q,J＝6.9Hz,2H,CH2CH3),3.84(s,2H,CH2C≡N),3.29(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.70(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例14、化合物III的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴丙烯(90.733mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III(110.409mg)，产率53.4％；白色粉末；熔点：225–227℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.90(s,2H,thiazole-2-NH2),5.86(s,1H,CH2CH＝CH2),5.24(d,J＝17.1Hz,1H,CH2CH＝CH2),5.17(d,J＝10.2Hz,1H,CH2CH＝CH2),4.38(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.04(d,J＝6.0Hz,2H,CH2CH＝CH2),2.58(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例15、化合物IV-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)和甲酰胺(20mL)于75℃下回流反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-1(172.888mg)，产率86.2％；白色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H,quinolone-2-H),8.12(s,1H,CHO),7.89(d,J＝13.3Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.09(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone-8-H),6.93(s,2H,thiazole-2-NH2),4.39(q,J＝6.9Hz,2H,CH2CH3),3.63–3.57(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.24(s,2H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),3.19(s,2H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例16、化合物IV-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入氯乙酰(58.490mg,0.75mmol)，室温反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-2(147.377mg)，产率71.0％；淡黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H,quinolone-2-H),7.89(d,J＝13.4Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H,quinolone-8-H),6.93(s,2H thiazole-2-NH2),4.39(q,J＝6.6Hz,2H,CH2CH3),3.65(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.24(s,2H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),3.18(s,2H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.07(s,3H,COCH3),1.39(t,J＝7.0Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例17、化合物V-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入氯丙酮(69.392mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-1(143.243mg)，产率66.7％；黄色粉末；熔点：163–165℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H,quinolone-8-H),6.90(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.28(s,2H,CH3COCH2),3.27–3.22(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.66–2.60(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.11(s,3H,CH3COCH2),1.39(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例18、化合物V-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体VIII-1(91.173mg,0.75mol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-2(94.158mg)，产率41.1％；黄色粉末；熔点：211－213℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.39(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),3.36(s,2H,N-CH2-CO),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.16(s,3H,N-(CH3)2,3.03(s,3H,N-(CH3)2,2.66(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例19、化合物V-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体VIII-2(132.819mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-3(147.772mg)，产率59.2％；白色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.90(s,2H,thiazole-2-NH2),4.39(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),4.32–4.24(m,1H,CH(CH3)2),3.38–3.43(m,1H,CH(CH3)2),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.15(s,2H,N-CH2-CO),2.61(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3),1.32(d,J＝6.6Hz,6H,CH(CH3)2),1.17(d,J＝6.5Hz,6H,CH(CH3)2)ppm。
实施例20、化合物V-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体VIII-3(112.213mg,0.75mol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-4(155.834mg)，产率64.1％；黄色粉末；熔点：246－248℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.91(s,2H,thiazole-2-NH2),4.39(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.41(q,J＝6.6Hz,2H,N-(CH2CH3)2),3.29–3.21(m,8H,piperazine-2,2-N-(CH2)2and N-CH2CO-N-(CH2CH3)2),2.66(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3),1.16(t,J＝7.0Hz,3H,N-(CH2CH3)2),1.03(t,J＝7.0Hz,3H,N-(CH2CH3)2)ppm。
实施例21、化合物V-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入中间体VIII-4(136.212mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-5(163.362mg)，产率63.0％；黄色粉末；熔点：173－175℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.87(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.64(s,1H,thiazole-4-H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.93(s,2H,thiazole-2-NH2),4.68(s,1H，OH),4.39(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),3.58(t,J＝5.3Hz,2H,CH2CH2OH),3.53(t,J＝5.0Hz,2H,CH2CH2OH),3.50(s,2H,N-CH2-CO),3.36(t,J＝6.2Hz,4H,N-(CH2CH2OH)2),3.24(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.68(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例22、化合物VI-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物X(186.725mg,0.50mmol)、碳酸钾(103.658mg,0.75mmol)和乙腈(30mL)，60℃搅拌1小时后，加入溴乙醇(93.724mg,0.75mmol)，控温80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物VI-1(113.561mg)，产率54.4％；白色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.87(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.04(d,J＝6.9Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.39(q,J＝6.8Hz,2H,CH2CH3),3.60(s,2H,CH2CH2-OH),3.28(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.72(d,J＝16.4Hz,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.63–2.53(m,2H,CH2CH2-OH),1.39(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例23、化合物VI-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物V-1(214.582mg,0.50mmol)、硼氢化钠(37.830mg,1.00mmol)和甲醇(20mL)于室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物VI-2(169.167mg)，产率81.3％；淡黄色粉末；熔点：245－247℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H,quinolone-2-H),7.86(d,J＝13.6Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(s,1H,thiazole-4-H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.92(s,2H,thiazole-2-NH2),4.38(q,J＝7.0Hz,2H,CH2CH3),4.34(s,1H,OH),3.85–3.78(m,1H,CH(OH)CH3),3.23(s,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.63(s,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.36–2.32(m,1H,CH2CH(OH)CH3),2.28–2.23(m,1H,CH2CH(OH)CH3),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3),1.08(d,J＝6.1Hz,3H,CH(OH)CH3)ppm。
实施例24、化合物VII的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IX(4.857g,15.0mmol)、哌嗪(3.874g,45.0mmol)和N-甲基吡咯烷酮(20mL)，130℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物VII(1.785g)，产率17.6％；黄色粉末；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H,6-F-quinolone-2-H),8.53(s,1H,7-Cl-quinolone-2-H),8.14(d,J＝9.4Hz,1H,6-F-quinolone-5-H),8.09(d,J＝5.5Hz,1H,7-Cl-quinolone-5-H),8.01(s,1H,6-F-quinolone-8-H),7.69(s,1H,6-F-thiazole-4-H),7.64(s,1H,7-Cl-thiazole-4-H),6.98(s,2H,6-F-thiazole-2-NH2),6.92(s,1H,7-Cl-quinolone-8-H),6.90(s,2H,7-Cl-thiazole-2-NH2),4.40(q,J＝6.9Hz,2H,6-F-CH2CH3),4.00(q,J＝6.7Hz,2H,7-Cl-CH2CH3),2.98(s,4H,6-F-piperazine-2,2-N-(CH2)2),2.85(s,4H,6-F-piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.31(t,J＝7.1Hz,3H,6-F-CH2CH3),1.06(t,J＝7.1Hz,3H,7-Cl-CH2CH3)ppm。
实施例25、3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检查实施例1–23制得的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–2。
表1、3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物I-1–VII的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
表2、3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物I-1–VII的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1、2可以看出，本发明实施例1–23制得的化合物I-1–VII，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，氯乙腈取代的哌嗪衍生物II-2分别对金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌表现出较高的抗菌活性，MIC值分别为4和2μg/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表3、3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物I-1–VII的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表3可以看出，本发明实施例1–23制得的化合物I-1–VII，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，特别的，氯乙腈取代的哌嗪衍生物II-2分别对白色念珠菌和热带假丝酵母菌表现出较高的抗菌活性，MIC值分别为4和16μg/mL。部分化合物的抗细菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例26、3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物作为DNA嵌入剂
本发明制得的化合物I-1能作为人工嵌入剂有效的嵌入DNA。利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红(Neutral red)检测其嵌入效果见图1。
实施例27、3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-4片剂的制备
处方：化合物I-4 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-4与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-4胶囊剂的制备
处方：化合物I-4 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-4微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-5颗粒剂的制备
处方：化合物I-5 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-5、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物II-1注射剂的制备
处方：化合物II-1 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物II-1、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物II-2粉针剂的制备
制法：化合物II-2无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物V-5滴眼剂的制备
处方：化合物V-5 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物V-5、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物III搽剂的制备
处方：化合物III 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物III，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-4栓剂的制备
处方：化合物I-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-4，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物V-4软膏剂的制备
处方：化合物V-4 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物V-4，搅拌冷却，即得。
10、化合物II-2与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物II-2 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物II-2、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物V-5气雾剂的制备
处方：化合物V-5 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物V-5、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐，其特征在于：结构如通式I-VII所示：
式中，
R为环丙基、烷基、芳基；
n为0～17的整数；
Z为碳、氮杂原子；
R1为氢、甲基、芳基；
R2为氢、甲基、芳基、脂肪胺、芳香胺；
R3为氢、甲基、芳基；
Ar为芳基、苄基、卤苄基。
2.根据权利要求1所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐，其特征在于：
R为乙基；
n为0、1、2、3、5、7、9、11的整数；
Z为碳、氮杂原子；
R1为氢、甲基；
R2为甲基、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二乙醇胺；
R3为氢、甲基；
Ar为3-(2-氨基噻唑)喹诺酮。
3.根据权利要求2所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求3所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐，其特征在于：所述3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物为I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、II-1、II-2、III、IV-1、IV-2、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、VI-1、VI-2、VII；
其可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.根据权利要求1至4任一项所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.中间体VIII的制备：不同类型的脂肪胺类化合物与氯乙酰氯经N-酰胺化即得中间体VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4；
b.中间体X的制备：以原甲酸三乙酯为起始原料，经过亲核取代、环化，后者再经N-烷基化、溴化、与硫脲反应闭环得3-(2-氨基噻唑)喹诺酮中间体，然后再以N-甲基吡咯烷酮作溶剂，在130℃下与哌嗪反应，即得中间体X；
c.通式I所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，与α-卤烷反应，即制得通式I所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物；
d.通式II、III所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，与卤代炔丙烷、卤代乙腈、卤代丙烯在氮气保护下发生反应，即制得通式II、III所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物；
e.通式IV所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：
1)将哌嗪取代的中间体X溶于甲酰胺中，回流，即制得IV-1所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
2)将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，在氮气保护下与氯乙酰反应，即制得IV-2所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
f.通式V所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，与通式VIII所示化合物及氯丙酮在氮气保护下发生反应，即制得通式V所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物；
g.通式VI所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物的制备：
1)将哌嗪取代的中间体X溶于乙腈中，与溴乙醇在氮气保护下发生反应，即得VI-1所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
2)将化合物V-1溶于甲醇中，经硼氢化钠还原，即得VI-2所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
h.通式VII所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物的制备：以原甲酸三乙酯为起始原料，经过亲核取代、环化，后者再经N-烷基化、溴化、与硫脲反应闭环所得中间体溶于N-甲基吡咯烷酮中，在130℃下与哌嗪反应，即得VII所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物。
6.根据权利要求5所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：
步骤b中，所述反应的溶剂为N-甲基吡咯烷酮，在130-145℃反应8-12h，得到中间体X；
步骤c、d、f中，所述反应的溶剂为乙腈，在80℃反应8h，得到通式I、II、III、V所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物；
步骤e中，所述反应的溶剂分别为甲酰胺、乙腈，回流反应8-12h，得到通式IV所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物；
步骤g中，1)中所述反应的溶剂为乙腈，在80℃反应8h，得到VI-1所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；2)中所述反应的溶剂为甲醇，在室温下经硼氢化钠还原反应1.5h，得到VI-2所示3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物；
步骤h中，所述反应的溶剂为N-甲基吡咯烷酮，在130℃反应8-12h，即得VII所示的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪喹诺酮化合物。
7.权利要求1至4任一项所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
9.权利要求1至4任一项所述的3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，其特征在于：所述DNA为克雷白肺炎杆菌DNA。
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