CN105294661B - 5‑氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

5‑氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了5‑氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用，通式如I‑III所示，本发明公开的5‑氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定抑制活性，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，生产成本低，为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物。

Description

5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物，还涉及该化合物的其制备方法和在制药方面的应用。
背景技术
苯并咪唑类化合物可通过非共价键作用力(氢键、金属离子配位、离子-偶极相互作用、π-π堆积、疏水-疏水相互作用以及范德华力)与生物体内的酶、受体等多种活性靶点结合而呈现出广泛的生物活性，如抗癌、抗寄生虫、抗组胺、抗病毒、镇痛消炎、抗增殖等。伴随着众多含有苯并咪唑结构片段的药物相继问世,苯并咪唑类药物分子的合成及其生物活性研究日益成为医药研发领域的热点。许多研究表明,苯并咪唑类衍生物作为内吸型杀菌剂具有广谱抗菌、抗真菌活性，其主要作用方式是与病原的β-微管蛋白结合，破坏微管蛋白的功能，抑制真菌的有丝分裂和形态形成，从而杀死细菌和真菌。到目前为止,已上市的苯并咪唑类抗菌剂主要是农用杀菌剂,如噻菌灵、苯菌灵和多菌灵等。然而随着细菌耐药性的日益增加，这就迫切需要研究开发具有抗菌谱广、低毒和生物利用度高的新型抗菌药。
嘧啶类化合物是生命活动中一类广泛存在于人体及生物体内的很重要的物质。大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性,如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等,尤其在抗菌领域。自1968年英国卜内门公司首次开发了具有杀菌活性的嘧啶类化合物乙嘧酚(ethirimol)以来,数十个含嘧啶环的杀菌剂已经被成功地开发，杀菌剂的二甲嘧酚(dimethirimol)、氯苯嘧啶醇(fenarimol)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)和嘧菌酯(azoxy-strobin)。由于嘧啶化合物具有高效、低毒、广谱和作用方式独特等优点，因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是当今一个十分活跃的领域。5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)作为一种特殊的嘧啶衍生物是近半个世纪以来临床上广泛使用的抗代谢类抗肿瘤药物。5-氟尿嘧啶含有稳定的C—F键，能有效地抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成,使酶失活,从而抑制DNA的合成，因此它有望使细菌生长和繁殖受到抑制，从而表现出好的杀菌活性。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的应用；本发明的目的之四在于提供含有5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制剂。
为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：
1.5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，如通式I-III所示：
式中，
R为0至3个碳的烷基、苄基、取代苄基；n为1至17的整数；
R1为氢、甲基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、三氟甲基、甲氧基、哌嗪基、甲酰基；
R2为甲基、苯基、取代苯基、咔唑基、取代咔唑基、香豆素基、取代香豆素基。
作为本发明进一步优选的技术方案，R为0至3个碳的烷基，n为1至11的整数，R1为氢、甲基；R2为甲基、苯基、取代苯基。
2、所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，
a.通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物的制备：以5-氟尿嘧啶为起始原料，发生亲核取代反应得到通式IV，再以水做溶剂，加入碱试剂18～25℃搅拌得到相应的盐，接着用酸中和制得相应的羧酸衍生物，即通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物；所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾；所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的任一种或多种混合；
b.通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：以多聚磷酸为溶剂，5-氟尿嘧啶衍生物V与通式VI在180℃条件下反应得到通式I所示化合物；
c.通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：将通式I所示苯尿嘧啶苯并咪唑类化合物与碱试剂控温70～80℃搅拌反应30分钟，加入苄卤或卤代烷烃在有机溶剂中继续搅拌反应，即制得通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物；所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种混合；所述碱试剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种混合；
d.通式VII所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：将通式VI所示邻苯二胺类化合物与碱试剂溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，控温30～40℃反应30分钟，加入苄卤或卤代烷烃，继续控温搅拌反应，制得通式VII所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物；所述碱试剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种混合；
e.通式II所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：将通式VII所示邻苯二胺类化合物与通式V所示5-氟尿嘧啶类化合物在多聚磷酸为溶剂下，控温180℃搅拌反应，得到II所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物；
f.通式I-III所示的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的可药用盐的制备：将通式I-III所示的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物溶于乙醇、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的任一种或多种混合中，在搅拌条件下加入盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，搅拌反应至无沉淀生成，即制得通式I-III所示的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐；
通式IV-VII所示化合物中R为0至3个碳的烷基、苄基、取代苄基；R1为氢、甲基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、三氟甲基、甲氧基、哌嗪基、甲酰基；R2为甲基、苯基、取代苯基、咔唑基、取代咔唑基、香豆素基、取代香豆素基。
作为本发明进一步优选的技术方案，
a.通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物的制备：所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾；所述酸为盐酸；所述通式IV所示5-氟尿嘧啶衍生物：碱试剂的摩尔比为1：3.0～5.0。
b.通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑的制备：邻苯二胺及其衍生物VI：通式V的摩尔比为1：1.0～1.3。
c.通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：所述有机溶剂为乙腈；所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠；所述通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物：苄卤或卤代烷烃：碱试剂的摩尔比为1：2.0～2.5：2.0～2.5。
d.通式VII所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：所述有机溶剂为乙腈；所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠；苄卤或卤代烷烃:邻苯二胺及其衍生物VI：碱试剂的摩尔比为1：1.0～1.5:1.0～1.5。
e.通式II所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：所述有机溶剂为PPA；所述通式VII所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物：通式V所示化合物摩尔比为1：1.0～1.3。
3、所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄球菌、芽孢杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、假丝酵母菌、酿酒酵母菌和黄曲霉菌的任一种或多种。
4.含有所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制剂。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次设计合成了一系列结构新颖的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄球菌、芽孢杆菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌)和真菌(白色念珠菌、假丝酵母菌、酿酒酵母菌、黄曲霉菌)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，这些化合物的合成路线短、制备方法简单，原料易得，成本较低。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、化合物IV-1的制备
在100mL圆底烧瓶中加入5-氟尿嘧啶(6.000g，46.13mmol)、碳酸钾(6.375g，46.13mmol)和乙腈50mL，加热回流搅拌30min，冷却至室温(18～25℃)，加入氯乙酸乙酯(5.653g，46.13mmol)升温至50℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得化合物IV-1(7.090g)，产率71.3％；白色固体；熔点164-165℃。
实施例2、化合物V-1的制备
在100mL圆底烧瓶中加入VI-1(4.000g，18.50mmol)、氢氧化钠(2.219g，55.49mmol)和水40mL，室温(18～25℃)搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加浓盐酸调节pH值至2左右，再经抽滤，干燥，重结晶等后处理，即得化合物V-1(2.846g)，产率81.8％；白色固体；熔点275–276℃。
实施例3、化合物I-1的制备
在100mL圆底烧瓶中加入V-1(4.0g，21.27mmol)、邻苯二胺(1.769g，16.36mmol)和多聚磷酸50mL，加热至180℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加氢氧化钠溶液中和，不断搅拌至灰色固体析出，再经抽滤，干燥，柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得化合物I-1(3.403g)，产率79.99％；
化合物I-1：白色固体；熔点>300℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.17(s,1H,Bim-NH),8.24(d,J＝6.6Hz,1H,FU-H),7.52(s,2H,Bim-4,7-H),7.17(dd,J＝5.8,3.0Hz,2H,Bim-5,6-H),5.09(s,2H,Bim-CH2-FU)。
实施例4、化合物I-2的制备
以化合物V-1(4.0g，21.27mmol)、4-氟邻苯二胺(2.063g，16.36mmol)为起始原料，按照实施例3所述方法制得化合物I-2(3.556g)，产率78.1％。
化合物I-2：白色固体；熔点>300℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝4.3Hz,1H,FU-H),7.81–7.73(m,2H,Bim-4,7-H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H,Bim-6-H),5.60(s,2H,Bim-CH2-FU)。
实施例5、化合物I-3的制备
以化合物V-1(4.0g，21.27mmol)、4-氯邻苯二胺(2.332g，16.36mmol)为起始原料，按照实施例3所述方法制得化合物I-3(3.541g)，产率73.5％。
化合物I-3：黑色粘稠固体。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H,FU-H),7.71–7.70(m,2H,Bim-4,7-H),7.54–7.52(m,1H,Bim-6-H),4.25(s,2H,Bim-CH2-FU)。
实施例6、化合物II-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入V-1(0.500g，2.658mmol)、N-苄基邻苯二胺(0.527g，2.658mmol)和多聚磷酸30mL，加热至180℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加氢氧化钠溶液中和，不断搅拌至灰色固体析出，再经抽滤，干燥，柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得化合物II-1(0.664g)，产率71.28％。
化合物II-1：黄色粘稠液体，1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.82(s,1H,FU-NH),8.16(d,J＝6.6Hz,1H,FU-H),7.68–7.64(d,J＝8.9Hz,1H,Bim-4-H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H,Bim-7-H),7.31–7.16(m,7H,Bim-5,6-H,Ph-2,3,4,5,6-H),5.58(s,2H,3-FPh-CH2-Bim),5.19(s,2H,Bim-CH2-FU)。
实施例7、化合物II-2的制备
以化合物V-1(0.500g，2.658mmol)、N-(2-氟苄基)邻苯二胺(0.575g，2.658mmol)为起始原料，按照实施例4所述方法制得化合物II-2(0.664g)，产率67.8％。
化合物II-2：黄色粘稠液体，1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.89(s,1H,FU-NH),8.20(d,J＝6.6Hz,1H,FU-H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H,Bim-4-H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H,Bim-7-H),7.37–7.28(m,1H,2-FPh-3-H),7.25–7.21(m,2H,Bim-5,6-H),7.14–6.99(m,5H,2-FPh-4,5,6-H),5.63(s,2H,2-FPh-CH2-Bim),5.18(s,2H,Bim-CH2-FU)。
实施例8、化合物II-3的制备
以化合物V-1(0.500g，2.658mmol)、N-(3-氟苄基)邻苯二胺(0.575g，2.658mmol)为起始原料，按照实施例4所述方法制得化合物II-3(0.658g)，产率67.2％。
化合物II-3：黄色粘稠液体，1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.90(s,1H,FU-NH),8.21(d,J＝6.6Hz,1H,FU-H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H,Bim-4-H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H,Bim-7-H),7.41–7.35(m,1H,3-FPh-2-H),7.25–7.19(m,2H,Bim-5,6-H),7.13–7.09(m,1H,3-FPh-4-H),7.02(d,J＝7.1Hz,2H,3-FPh-5,6-H),5.60(s,2H,3-FPh-CH2-Bim),5.19(s,2H,Bim-CH2-FU)。
实施例9、化合物II-4的制备
以化合物V-1(0.500g，2.658mmol)、N-(4-氟苄基)邻苯二胺(0.575g，2.658mmol)为起始原料，按照实施例4所述方法制得化合物II-4(0.671g)，产率68.5％。
化合物II-4：黄色粘稠液体，1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.82(s,1H,FU-NH),8.16(d,J＝6.6Hz,1H,FU-H),7.65(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H,Bim-4-H),7.50(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H,Bim-7-H),7.34(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H,4-FPh-3,4-H),7.24–7.12(m,8H,Bim-5,6-H,4-FPh-H),5.57(s,2H,4-FPh-CH2-Bim),5.18(s,2H,Bim-CH2-FU)。
实施例10、化合物II-5的制备
以化合物V-1(0.500g，2.658mmol)、N-乙基邻苯二胺(0.362g，2.658mmol)为起始原料，按照实施例4所述方法制得化合物II-5(0.539g)，产率70.3％。
化合物II-5：黄色油状液体，1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.89(s,1H,FU-NH),8.20(d,J＝6.6Hz,1H,FU-H),7.64(t,J＝7.6Hz,2H,Bim-4,7-H),7.27(dt,J＝15.3,7.4Hz,2H,Bim-5,6-H),5.20(s,2H,FU-CH2-Bim),4.38(q,J＝7.2Hz,2H,Bim-CH2CH3),1.39(t,J＝7.2Hz,3H,Bim-CH2CH3)。
实施例11、化合物II-6的制备
以化合物V-1(0.500g，2.658mmol)、N-丙基邻苯二胺(0.399g，2.658mmol)为起始原料，按照实施例4所述方法制得化合物II-6(0.574g)，产率71.4％。
化合物II-6：黄色油状液体，1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.82(s,1H,FU-NH),8.16(d,J＝6.6Hz,1H,FU-H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H,Bim-4,7-H),7.24–7.16(m,2H,Bim-5,6-H),5.15(s,2H,FU-CH2-Bim),4.20(t,J＝7.3Hz,2H,Bim-CH2CH2CH3),1.70(m,2H,Bim-CH2CH2CH3),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,Bim-CH2CH2CH3)。
实施例12、化合物II-7的制备
以化合物V-1(0.500g，2.658mmol)、N-乙基邻苯二胺(0.278g，2.045mmol)为起始原料，按照实施例3所述方法制得化合物II-7(0.415g)，产率70.3％
化合物II-7：黄色固体；熔点231–233℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝4.1Hz,1H,FU-H),7.77–7.69(m,4H,Bim-4,5,6,7-H),5.56(s,2H,FU-CH2-Bim),4.65(q,J＝7.2Hz,2H,Bim-CH2CH3),1.62(t,J＝7.3Hz,3H,Bim-CH2CH3)。
实施例13、化合物II-8的制备
以化合物V-1(0.500g，2.658mmol)、N-丙基邻苯二胺(0.307g，2.045mmol)为起始原料，按照实施例3所述方法制得化合物II-8(0.442g)，产率71.4％。
化合物II-8：黄色固体；熔点205–207℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H,FU-NH),7.89(d,J＝7.1Hz,FU-H),7.81(d,J＝5.5Hz,1H,Bim-4-H),7.40–7.27(m,3H,Bim-5,6,7-H),5.28(s,2H,FU-CH2-Bim),4.27(t,J＝7.4Hz,2H,Bim-CH2CH2CH3),1.85–1.77(m,2H,Bim-CH2CH2CH3),0.96(t,J＝7.4Hz,3H,Bim-CH2CH2CH3)。
实施例14、化合物II-9的制备
以化合物V-1(0.500g，2.658mmol)、N-辛烷基邻苯二胺(0.451g，2.045mmol)为起始原料，按照实施例3所述方法制得化合物II-9(0.513g)，产率67.4％。
化合物II-9：黄色固体；熔点177–179℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.4Hz,1H,FU-H),7.81(d,J＝3.7Hz,1H,Bim-4-H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H,Bim-7-H),7.34–7.28(m,2H,Bim-5,6-H),5.28(s,2H,FU-CH2-Bim),4.30(m,2H,Bim-CH2CH2),1.79–1.73(m,2H,Bim-CH2CH2),1.29(m,10H,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.84(t,J＝6.5Hz,3H,CH2CH3)。
实施例15、化合物II-10的制备
以化合物V-1(0.500g，2.658mmol)、N-十二烷基邻苯二胺(0.565g，2.045mmol)为起始原料，按照实施例3所述方法制得化合物II-10(0.585g)，产率66.8％。
化合物II-9：黄色固体；熔点155–156℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H,FU-NH),7.90(d,J＝7.5Hz,1H,FU-H),7.81(d,J＝5.4Hz,1H,Bim-4-H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H,Bim-7-H),7.35–7.30(m,2H,Bim-5,6-H),5.28(s,2H,FU-CH2-Bim),4.30(t,J＝7.5Hz,2H,Bim-CH2CH2),1.80–1.69(m,2H,Bim-CH2CH2),1.50–1.02(m,18H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.87(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)。
实施例16、化合物III-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和乙腈20mL，室温搅拌30分钟，加入苄氯(0.608g，4.804mmol)，控温70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得化合物III-1(0.633g)，产率74.9％。
化合物III-1：白色固体；熔点181–183℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.68–7.64(m,1H,Bim-4-H),7.51(dd,J＝6.0,2.9Hz,1H,Bim-7-H),7.31–7.16(m,12H,Bim-5,6-H,Ph-2,3,5,6-H),5.58(s,2H,Ph-CH2-Bim),5.29(s,2H,Bim-CH2-FU),4.97(s,2H,Ph-CH2-FU)。
实施例17、化合物III-2的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和邻氟苄氯(0.694g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-2(0.631g)，产率68.9％。
化合物III-2：白色固体；熔点157–159℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.69–7.66(m,1H,Bim-4-H),7.52–7.49(m,1H,Bim-7-H),7.37–7.28(m,2H,2-FPh-3-H),7.25–7.21(m,2H,Bim-5,6-H),7.14(ddd,J＝17.4,13.6,8.5Hz,5H,2-FPh-4,5,6-H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H,Bim-CH2-2-FPh-6-H),5.64(s,2H,2-FPh-CH2-Bim),5.31(s,2H,Bim-CH2-FU),5.01(s,2H,2-FPh-CH2-FU)。
实施例18、化合物III-3的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和间氟苄氯(0.694g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-3(0.697g)，产率76.2％。
化合物III-3：白色固体；熔点149–151℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H,Bim-4-H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H,Bim-7-H),7.36(dt,J＝13.2,7.9Hz,2H,3-FPh-2-H),7.24–7.19(m,2H,Bim-5,6-H),7.14–7.06(m,4H,3-FPh-4,6-H),7.02(dd,J＝12.6,10.7Hz,2H,3-FPh-5-H),5.61(s,2H,3-FPh-CH2-Bim),5.30(s,2H,Bim-CH2-FU),4.99(s,2H,3-FPh-CH2-FU)。
实施例19、化合物III-4的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和对氟苄氯(0.694g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-4(0.715g)，产率78.1％。
化合物III-4：白色固体；熔点202–204℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.65(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H,Bim-4-H),7.52(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H,Bim-7-H),7.34(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H,FU-CH2-4-FPh-3,4-H),7.24–7.12(m,8H,Bim-5,6-H,4-FPh-H),5.57(s,2H,4-FPh-CH2-Bim),5.28(s,2H,Bim-CH2-FU),4.96(s,2H,4-FPh-CH2-FU)。
实施例20、化合物III-5的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和邻氯苄氯(0.774g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-5(0.665g)，产率68.0％。
化合物III-5：淡黄色固体；熔点154–156℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝6.2Hz,1H,FU-H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H,Bim-4-H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H,Bim-7-H),7.43(dd,J＝33.4,6.5Hz,2H,2-ClPh-3-H),7.25(ddd,J＝28.0,22.4,7.6Hz,6H,Bim-5,6-H,2-ClPh-4,5-H),7.04(d,J＝6.8Hz,1H,FU-CH2-2-ClPh-6-H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H,Bim-CH2-2-ClPh-6-H),5.65(s,2H,Bim-CH2-2-ClPh),5.28(s,2H,Bim-CH2-FU),4.94(s,2H,2-ClPh-CH2-FU)。
实施例21、化合物III-6的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和间氯苄氯(0.774g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-6(0.700g)，产率71.5％。
化合物III-6：淡黄色固体；熔点188–190℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.66(dd,J＝5.8,2.9Hz,1H,Bim-4-H),7.50(dd,J＝5.9,2.9Hz,1H,Bim-7-H),7.37(dd,J＝12.1,8.5Hz,4H,3-ClPh-2,4-H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H,3-ClPh-5-H),7.24–7.21(m,2H,Bim-5,6-H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H,3-ClPh-6-H),5.58(s,2H,Bim-CH2-3-ClPh),5.27(s,2H,Bim-CH2-FU),4.96(s,2H,3-ClPh-CH2-FU)。
实施例22、化合物III-7的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和对氯苄氯(0.774g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-7(0.751g)，产率76.7％。
化合物III-7：淡黄色固体；熔点194–196℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.66(dd,J＝6.0,2.9Hz,1H,Bim-4-H),7.50(dd,J＝6.0,2.9Hz,1H,Bim-7-H),7.38(dd,J＝12.1,8.5Hz,4H,4-ClPh-3,5-H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H,FU-CH2-4-ClPh-2,6-H),7.25–7.20(m,2H,Bim-5,6-H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H,Bim-CH2-4-ClPh-2,6-H),5.58(s,2H,Bim-CH2-4-ClPh),5.27(s,2H,Bim-CH2-FU),4.96(s,2H,4-ClPh-CH2-FU)。
实施例23、化合物III-8的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和对甲基苄溴(0.889g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-8(0.645g)，产率71.7％。
化合物III-8：白色固体；熔点176–177℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.64(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H,Bim-4-H),7.51(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H,Bim-7-H),7.23–7.05(m,10H,Bim-5,6-H,4-CH3Ph-2,3,5,6-H),5.52(s,2H,4-CH3Ph-CH2-Bim),5.27(s,2H,Bim-CH2-FU),4.91(s,2H,4-CH3Ph-CH2-FU),2.25(s,6H,CH3)。
实施例24、化合物III-9的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和对甲氧基苄氯(0.752g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-9(0.698g)，产率72.6％。
化合物III-9：白色固体；熔点165–166℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-4-H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H,Bim-7-H),7.25–7.13(m,6H,Bim-5,6-H,4-CH3OPh-3,5-H),6.88–6.84(m,4H,4-CH3OPh-2,6-H),5.49(s,2H,4-CH3OPh-CH2-Bim),5.28(s,2H,Bim-CH2-FU),4.90(s,2H,4-CH3OPh-CH2-FU),3.71(d,J＝3.2Hz,6H,OCH3)。
实施例25、化合物III-10的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和对硝基基苄溴(1.038g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-10(0.480g)，产率47.1％。
化合物III-10：白色固体；熔点206–208℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),8.17(dd,J＝11.6,8.8Hz,4H,NO2Ph-3,5-H),7.70(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H,Bim-4-H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H,FU-CH2-NO2Ph-2,6-H),7.48(d,J＝3.4Hz,1H,Bim-7-H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H,Bim-CH2-NO2Ph-2,6-H),7.23(t,J＝7.1Hz,2H,Bim-5,6-H),5.77(s,2H,NO2Ph-CH2-Bim),5.28(s,2H,Bim-CH2-FU),5.09(s,2H,NO2Ph-CH2-FU)。
实施例26、化合物III-11的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和2，4-二氯苄氯(0.939g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-11(0.745g)，产率67.1％。
化合物III-11：白色固体；熔点184–186℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝6.2Hz,1H,FU-H),7.72(d,J＝11.8Hz,2H,Bim-4,7-H),7.63(s,1H,FU-CH2-2,4-Cl2Ph-3-H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H,Bim-CH2-2,4-Cl2Ph-3-H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H,FU-CH2-2,4-Cl2Ph-5-H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H,Bim-CH2-2,4-Cl2Ph-5-H),7.24(dd,J＝15.5,7.5Hz,2H,Bim-5,6-H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H,FU-CH2-2,4-Cl2Ph-6-H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H,Bim-CH2-2,4-Cl2Ph-6-H),5.63(s,2H,2,4-Cl2Ph-CH2-Bim),5.26(s,2H,Bim-CH2-FU),4.92(s,2H,2,4-Cl2Ph-CH2-FU)。
实施例27、化合物III-12的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和3，4-二氯苄氯(0.939g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-12(0.855g)，产率77.0％。
化合物III-12：白色固体；熔点200–202℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H,Bim-4-H),7.59–7.47(m,5H,Bim-7-H,3,4-Cl2Ph-4,5-H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H,FU-CH2-3,4-Cl2Ph-6-H),7.25–7.20(m,2H,Bim-5,6-H),7.12(d,J＝10.0Hz,1H,Bim-CH2-3,4-Cl2Ph-6-H),5.61(s,2H,3,4-Cl2Ph-CH2-Bim),5.28(s,2H,Bim-CH2-FU),4.96(s,2H,3,4-Cl2Ph-CH2-FU)。
实施例28、化合物III-13的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和溴乙烷(0.523g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-13(0.470g)，产率77.4％。
化合物III-13：白色固体；熔点174–176℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.64(t,J＝7.6Hz,2H,Bim-4,7-H),7.27(dt,J＝15.3,7.4Hz,2H,Bim-5,6-H),5.31(s,2H,FU-CH2-Bim),4.40(q,J＝7.2Hz,2H,Bim-CH2CH3),3.92(q,J＝7.0Hz,2H,FU-CH2CH3),1.40(t,J＝7.2Hz,3H,Bim-CH2CH3),1.15(t,J＝7.0Hz,3H,FU-CH2CH3)。
实施例29、化合物III-14的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和溴丙烷(0.591g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-14(0.484g)，产率73.2％。
化合物III-14：白色固体；熔点141–143℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H,Bim-4,7-H),7.24–7.16(m,2H,Bim-5,6-H),5.25(s,2H,FU-CH2-Bim),4.26(t,J＝7.3Hz,2H,Bim-CH2CH2CH3),3.79(t,J＝7.3Hz,2H,FU-CH2CH2CH3),1.78(m,2H,Bim-CH2CH2CH3),1.54(m,2H,FU-CH2CH2CH3),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,Bim-CH2CH2CH3),0.84(t,J＝7.5Hz,3H,FU-CH2CH2CH3)。
实施例30、化合物III-15的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和溴戊烷(0.726g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-15(0.557g)，产率72.5％。
化合物III-15：白色固体；熔点81–83℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.59(t,J＝7.1Hz,2H,Bim-4,7-H),7.26–7.16(m,2H,Bim-5,6-H),5.25(s,2H,FU-CH2-Bim),4.28(t,J＝7.4Hz,2H,Bim-CH2CH2CH2CH2CH3),3.83–3.79(m,2H,FU-CH2CH2CH2CH2CH3),1.77–1.72(m,2H,Bim-CH2CH2CH2CH2CH3),1.55–1.49(m,2H,FU-CH2CH2CH2CH2CH3),1.31(t,J＝8.1Hz,4H,CH2CH2CH3),1.25(dd,J＝19.0,7.1Hz,4H,CH2CH2CH3),0.87–0.82(m,6H,CH2CH2CH3)。
实施例31、化合物III-16的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和溴己烷(0.793g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-16(0.582g)，产率70.8％。
化合物III-16：白色固体；熔点65–67℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.60–7.56(m,2H,Bim-4,7-H),7.26–7.16(m,2H,Bim-5,6-H),5.25(s,2H,FU-CH2-Bim),4.28(t,J＝7.4Hz,2H,Bim-CH2CH2CH2),3.83–3.76(m,2H,FU-CH2CH2CH2),1.77–1.70(m,2H,Bim-CH2CH2CH2CH2),1.54–1.47(m,2H，FU-CH2CH2CH2),1.28(dd,J＝26.4,22.9Hz,12H,CH2CH2CH2CH3),0.84(dd,J＝15.1,5.0Hz,6H,CH2CH2CH3)。
实施例32、化合物III-17的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和溴庚烷(0.861g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-17(0.598g)，产率68.2％；
化合物III-17：白色固体；熔点65–66℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.58(m,2H,Bim-4,7-H),7.21(m,2H,Bim-5,6-H),5.25(s,2H,FU-CH2-Bim),4.28(t,J＝7.3Hz,2H,Bim-CH2CH2CH2),3.83–3.79(m,2H,FU-CH2CH2CH2),1.76–1.71(m,2H,Bim-CH2CH2CH2),1.51(t,J＝6.9Hz,2H,FU-CH2CH2CH2),1.31–1.19(m,16H,CH2CH2CH2CH2CH3),0.86–0.81(m,6H,CH2CH2CH3)。
实施例33、化合物III-18的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和溴辛烷(0.928g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-18(0.681g)，产率73.2％。
化合物III-18：白色固体；熔点73–75℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.58(t,J＝8.6Hz,2H,Bim-4,7-H),7.21(dt,J＝38.5,7.5Hz,2H,Bim-5,6-H),5.24(s,2H,FU-CH2-Bim),4.27(t,J＝7.4Hz,2H,Bim-CH2CH2CH2),3.83–3.78(m,2H,FU-CH2CH2CH2),1.76–1.70(m,2H,Bim-CH2CH2CH2),1.51(t,J＝6.6Hz,2H,FU-CH2CH2CH2),1.25(t,J＝29.4Hz,20H,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.83(dd,J＝15.4,7.0Hz,6H,CH2CH2CH3)。
实施例34、化合物III-19的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和溴癸烷(1.063g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-19(0.658g)，产率63.2％。
化合物III-19：白色固体；熔点66–68℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝6.3Hz,1H,FU-H),7.58(t,J＝7.9Hz,2H,Bim-4,7-H),7.25–7.18(m,2H,Bim-5,6-H),5.24(s,2H,FU-CH2-Bim),4.27(t,J＝7.3Hz,2H,Bim-CH2CH2CH2),3.83–3.79(m,2H,FU-CH2CH2CH2),1.75–1.71(m,2H,Bim-CH2CH2CH2),1.51(d,J＝2.3Hz,2H,FU-CH2CH2CH2),1.21(d,J＝14.2Hz,28H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.85–0.83(m,6H,CH2CH2CH3)。
实施例35、化合物III-20的制备
以化合物I-1(0.500g，1.921mmol)、碳酸钾(1.062g，7.686mmol)和溴代十二烷(1.197g，4.804mmol)为起始原料，按照实施例10所述方法制得化合物III-20(0.708g)，产率61.8％。
化合物III-20：白色固体；熔点74–76℃。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.28(d,J＝6.1Hz,1H,FU-H),7.59–7.55(m,2H,Bim-4,7-H),7.23(d,J＝7.5Hz,2H,Bim-5,6-H),5.24(s,2H,FU-CH2-Bim),4.29–4.25(m,2H,Bim-CH2CH2CH2),3.85–3.77(m,2H,FU-CH2CH2CH2),1.73–1.71(m,2H,Bim-CH2CH2CH2),1.50(d,J＝2.3Hz,2H,FU-CH2CH2CH2),1.22(s,36H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.85–0.83(m,6H,CH2CH2CH3)。
注：FU为5-氟尿嘧啶，Bim为苯并咪唑
参照上述代表性实施例3～35并结合本领域的常规技术手段，本领域技术人与可以制得通式I-III所示的其它结构的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其药用盐，在这里就不一一阐述了。
实施例36、5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的抗微生物活性
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee forClinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检测实施例3～29制得的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄球菌、芽孢杆菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌)和真菌(白色念珠菌、假丝酵母菌、酿酒酵母菌、黄曲霉菌)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24～72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC。结果见表1.
表1 5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物I-III的体外抗微生物活性数据(MIC，μg/mL)
注：-表示未检测
从表1可以看出，本发明实施例3-35制得的化合物I-1～I-3，II-1～II-10以及III-1～III-20，对所测试的细菌和真菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物氯霉素、诺氟沙星、氟康唑相媲美，甚至更强；部分化合物的抗真菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强
实施例37、5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的苯并咪唑胺类化合物或其可药用盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的苯并咪唑胺类化合物或其可药用盐与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种苯并咪唑胺类化合物或其可药用盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物II-3片剂的制备
处方：化合物II-3 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物II-3与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物III-3胶囊剂的制备
处方：化合物III-3 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物III-3微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12～14目筛制粒，40～50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物III-9颗粒剂的制备
处方：化合物III-9 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物III-9、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-1注射剂的制备
处方：化合物I-1 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-1、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物III-13粉针剂的制备
制法：化合物III-13无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物II-6滴眼剂的制备
处方：化合物II-6 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物II-6、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物II-1搽剂的制备
处方：化合物II-1 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物II-1，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物III-6栓剂的制备
处方：化合物III-6 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物III-6，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物III-15软膏剂的制备
处方：化合物III-15 0.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘脂2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物III-15，搅拌冷却，即得。
10、化合物II-5与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物II-5 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物II-5、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物III-2气雾剂的制备
处方：化合物III-2 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物III-2、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，如通式I-III所示：
式中，
R为亚甲基；n为1至17的整数；
R1为氢、甲基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、三氟甲基、甲氧基、哌嗪基、甲酰基；
R2为甲基、苯基、取代苯基、咔唑基、取代咔唑基、香豆素基、取代香豆素基。
2.根据权利要求1所述5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于：R为亚甲基，n为1至11的整数，R1为氢、甲基或卤素；R2为甲基、苯基、取代苯基。
3.根据权利要求1所述5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于：R为亚甲基，n为1至11的整数，R1为氢、5-氯、6-氯、5-氟、6-氟；R2为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、4-碘苯基、4-硝基苯基、3-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基。
4.权利要求1～3任一项所述5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物为下述化合物中的任一种：
5.权利要求1至4任一项所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，
a.通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物的制备：以5-氟尿嘧啶为起始原料，发生亲核取代反应得到通式IV，再以水做溶剂，加入碱试剂18～25℃搅拌得到相应的盐，接着用酸中和制得相应的羧酸衍生物，即通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物；所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾；所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的任一种或多种混合；
b.通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：以多聚磷酸为溶剂，5-氟尿嘧啶衍生物V与通式VI在180℃条件下反应得到通式I所示化合物；
c.通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：将通式I所示苯尿嘧啶苯并咪唑类化合物与碱试剂控温70～80℃搅拌反应30分钟，加入苄卤或卤代烷烃在有机溶剂中继续搅拌反应，即制得通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物；所述有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种混合；所述碱试剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种混合；
d.通式VII所示邻苯二胺类化合物的制备：将通式VI所示邻苯二胺类化合物与碱试剂溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，控温30～40℃反应30分钟，加入苄卤或卤代烷烃，继续控温搅拌反应，制得通式VII所示邻苯二胺类化合物；所述碱试剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种混合；
e.通式II所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：将通式VII所示邻苯二胺类化合物与通式V所示5-氟尿嘧啶类化合物在多聚磷酸为溶剂下，控温180℃搅拌反应，得到II所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物；
f.通式I-III所示的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的可药用盐的制备：将通式I-III所示的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物溶于乙醇、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的任一种或多种混合中，在搅拌条件下加入盐酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，搅拌反应至无沉淀生成，即制得通式I-III所示的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐；
通式IV-VII所示化合物中R为亚甲基；R1为氢、甲基、卤素、硝基、氨基、取代氨基、三氟甲基、甲氧基、哌嗪基、甲酰基；R2为甲基、苯基、取代苯基、咔唑基、取代咔唑基、香豆素基、取代香豆素基。
6.根据权利要求5所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，
a.通式V所示5-氟尿嘧啶衍生物的制备：所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾；所述酸为盐酸；所述通式IV所示5-氟尿嘧啶衍生物：碱试剂的摩尔比为1：3.0～5.0；
b.通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑的制备：邻苯二胺及其衍生物VI：通式V的摩尔比为1：1.0～1.3；
c.通式III所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：所述有机溶剂为乙腈；所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠；所述通式I所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物：苄卤或卤代烷烃：碱试剂的摩尔比为1：2.0～2.5：2.0～2.5；
d.通式VII所示邻苯二胺类化合物的制备：所述有机溶剂为乙腈；所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钠；苄卤或卤代烷烃:邻苯二胺及其衍生物VI：碱试剂的摩尔比为1：1.0～1.5:1.0～1.5；
e.通式II所示5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物的制备：所述有机溶剂为PPA；所述通式VII所示邻苯二胺类化合物：通式V所示化合物摩尔比为1：1.0～1.3。
7.权利要求1至4任一项所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄球菌、芽孢杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、假丝酵母菌、酿酒酵母菌和黄曲霉菌的任一种或多种。
9.含有权利要求1至4任一项所述的5-氟尿嘧啶苯并咪唑类化合物及其可药用盐的制剂。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于：所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮吸收贴剂。
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