CN109942546B - 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，喹诺酮嘧啶类化合物如通式I‑IV所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
生物感染对人类健康已构成严重威胁，尤其对免疫力低下的患者而言。由于传统抗菌药物耐药性的增加，微生物感染引起的死亡率逐年上升，这限制了许多药物的治疗效果，因此对新型抗微生物剂的需求已经增加。近年来，只有七个新的化学实体获得食品和药物管理局批准作为全身抗菌剂，其中只有两种，利奈唑胺和达托霉素是通过与以前无关的新型作用方式进行治疗。由于药物的效力增加或对降解机制的敏感性降低，许多新型抗生素进入市场对耐药性临床菌株具有活性。但是，可以预期未来将会出现越来越多的耐药性菌株。因此，传染病护理治疗方面仍然迫切需要具有新型作用模式且与临床使用的抗生素没有交叉耐药性的新型抗生素。
嘧啶是一种重要的六元芳香骨架，该片段已广泛用于新药的设计，并且已成功开发了大量能广泛用于临床的基于嘧啶的药物。喹诺酮是众所周知的合成抗菌药物，具有广泛的生物活性，常用于泌尿道、呼吸道和骨关节感染以及性传播疾病、前列腺炎、肺炎和急性支气管炎的治疗。然而，由于喹诺酮类药物在临床的广泛应用和对某些革兰阳性菌的耐药性较弱而引起的耐药性日益令人担忧，导致临床治疗效果有限。因此，人们花费了大量的精力来发现更有效的喹诺酮衍生物，这些衍生物具有拓宽抗菌谱和克服耐药性的巨大潜力。近年来，各种取代基对喹诺酮环C-7位的结构修饰引起了人们的特别兴趣。结果表明，C-7的取代能显著影响DNA回旋酶抑制活性和细胞通透性，并最终影响其溶解度、生物活性、光谱和药代动力学。鉴于以上研究背景，激励了我们对嘧啶衍生物开发研究的延伸，将喹诺酮类化合物和引入目标化合物中，对目标产物进行结构修饰，将是抗菌领域的一个研究热点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐，结构如通式I-IV所示：
式中：R，R1，R2，R3，R4，R5，R6为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、烷基、芳烷基、芳基、硝基、氰基、羧基或唑类。
优选的，所述唑类为咪唑类、三唑类、苯并咪唑类、巯基唑类或氨基噻唑类。
优选的，
R为羧基；
R1为乙基或环丙基；
R2为氢或氯；
R3为氢或甲基；
R4为氢、甲基、甲氧基、乙基或硝基；
R5为氢或甲基；
R6为氢。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：将2-氯嘧啶类化合物溶于有机溶液中，在碱的作用下，与喹诺酮类化合物反应，即制得通式I-IV所示的喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐。
优选的，所述2-氯嘧啶类化合物、喹诺酮类化合物和碱的物质的量之比为1:1:1.2，所述反应的温度为80℃。
优选的，所述有机溶液为乙腈，所述碱为碳酸钾。
3、所述的喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，在嘧啶环上引入不同取代基以及喹诺酮，设计合成了一系列喹诺酮嘧啶类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰阴性菌(肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、化合物I-1的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯嘧啶(0.150g,1.310mmol)、诺氟沙星(0.427g,1.310mmol)和碳酸钾(0.354g,1.572mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.289g的化合物I-1，为黄色固体。产率：72.8％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ15.35(s,1H,COOH),8.97(s,1H,quinolone-2-H),8.42(d,J＝4.7Hz,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.95(d,J＝13.1Hz,1H,quinolone-5-H),7.24(d,J＝7.0Hz,1H,quinolone-8-H),6.69(t,J＝4.7Hz,1H,pyrimidine-5-H),4.60(dd,J＝13.9,6.8Hz,2H,CH2CH3),3.98–3.95(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.41(d,J＝4.3Hz,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.43(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例2、化合物I-2的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-5-甲基嘧啶(0.150g,1.167mmol)、诺氟沙星(0.373g,1.167mmol)和碳酸钾(0.193g,1.400mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.311g的化合物I-2，为黄色固体。产率：75.7％；1HNMR(600MHz,DMSO)δ15.35(s,1H,COOH),8.96(s,1H,quinolone-2-H),8.28(s,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.96(d,J＝13.2Hz,1H,quinolone-5-H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),4.60(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H,CH2CH3),3.94–3.88(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.41–3.38(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.11(s,3H,CH3),1.42(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例3、化合物I-3的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-5-乙基嘧啶(0.150g,1.052mmol)、诺氟沙星(0.336g,1.052mmol)和碳酸钾(0.174g,1.262mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.298g的化合物I-3，为黄色固体。产率：70.1％；1HNMR(600MHz,DMSO)δ15.34(s,1H,COOH),8.96(s,1H,quinolone-2-H),8.31(s,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.96(d,J＝13.2Hz,1H,quinolone-5-H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),4.60(q,J＝7.1Hz,2H,quinolone-CH2CH3),3.94–3.91(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.41–3.38(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.46(s,2H,pyrimidine-CH2CH3),1.42(t,J＝7.1Hz,3H,quinolone-CH2CH3),1.15(t,J＝3.7Hz,3H,pyrimidine-CH2CH3)ppm。
实施例4、化合物I-4的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-5-甲氧基嘧啶(0.150g,1.038mmol)、诺氟沙星(0.331g,1.038mmol)和碳酸钾(0.172g,1.246mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.215g的化合物I-4，为黄色固体。产率：50.3％；1HNMR(600MHz,DMSO)δ15.35(s,1H,COOH),8.96(s,1H,quinolone-2-H),8.27(s,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.96(d,J＝13.2Hz,1H,quinolone-5-H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),4.60(q,J＝7.0Hz,2H,quinolone-CH2CH3),3.88–3.84(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.79(s,3H,pyrimidine-OCH3),3.42–3.39(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.42(t,J＝7.1Hz,3H,quinolone-CH2CH3)ppm。
实施例5、化合物I-5的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-4-甲基嘧啶(0.150g,1.167mmol)、诺氟沙星(0.373g,1.167mmol)和碳酸钾(0.193g,1.400mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.276g的化合物I-5，为黄色固体。产率：67.1％；1HNMR(600MHz,DMSO)δ15.35(s,1H,COOH),8.96(s,1H,quinolone-2-H),8.26(d,J＝4.9Hz,1H,pyrimidine-6-H),7.96(d,J＝13.1Hz,1H,quinolone-5-H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H,quinolone-8-H),6.58(d,J＝4.8Hz,1H,pyrimidine-5-H),4.60(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H,quinolone-CH2CH3),3.99–3.93(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.40–3.38(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.31(s,3H,pyrimidine-CH3),1.42(t,J＝7.1Hz,3H,quinolone-CH2CH3)ppm。
实施例6、化合物I-6的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯嘧啶(0.150g,1.310mmol)、环丙沙星(0.437g,1.310mmol)和碳酸钾(0.217g,1.572mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌23小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.301g的化合物I-6，为黄色固体。产率：73.6％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ15.20(s,1H,COOH),8.67(s,1H,quinolone-2-H),8.42(d,J＝4.6Hz,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.94(d,J＝13.0Hz,1H,quinolone-5-H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),6.69(t,J＝4.6Hz,1H,pyrimidine-5-H),3.98(d,J＝3.8Hz,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.85–3.81(m,1H,CH),3.42(d,J＝4.1Hz,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.33(t,J＝6.4Hz,2H,cyclopropane-CH2),1.19(t,J＝5.9Hz,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
实施例6、化合物I-7的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-5-甲基嘧啶(0.150g,1.167mmol)、环丙沙星(0.387g,1.167mmol)和碳酸钾(0.193g,1.400mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌23小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.259g的化合物I-7，为黄色固体。产率：61.2％；1HNMR(600MHz,DMSO)δ15.22(s,1H,COOH),8.68(s,1H,quinolone-2-H),8.29(s,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.95(d,J＝13.1Hz,1H,quinolone-5-H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone-8-H),3.96–3.91(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.83(td,J＝7.0,3.7Hz,1H,CH),3.45–3.38(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.12(s,3H,CH3),1.34(d,J＝6.2Hz,2H,cyclopropane-CH2),1.19(d,J＝2.0Hz,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
实施例8、化合物I-8的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-5-乙基嘧啶(0.150g,1.052mmol)、环丙沙星(0.349g,1.052mmol)和碳酸钾(0.174g,1.262mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌23小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.307g的化合物I-8，为黄色固体。产率：70.2％；1HNMR(600MHz,DMSO)δ15.22(s,1H,COOH),8.68(s,1H,quinolone-2-H),8.32(s,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.95(d,J＝13.2Hz,1H,quinolone-5-H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H,quinolone-8-H),3.96–3.92(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.85–3.82(m,1H,CH),3.43–3.40(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.47(d,J＝7.5Hz,2H,CH2CH3),1.34(d,J＝6.1Hz,2H,cyclopropane-CH2),1.19(d,J＝2.4Hz,2H,cyclopropane-CH2),1.15(t,J＝7.6Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例9、化合物I-9的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-5-甲氧基嘧啶(0.150g,1.038mmol)、环丙沙星(0.344g,1.038mmol)和碳酸钾(0.171g,1.246mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌23小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.226g的化合物I-9，为黄色固体。产率：51.4％；1HNMR(600MHz,DMSO)δ15.21(s,1H,COOH),8.67(s,1H,quinolone-2-H),8.27(s,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.94(d,J＝13.1Hz,1H,quinolone-5-H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H,quinolone-8-H),3.88(d,J＝9.5Hz,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.85–3.82(m,1H,CH),3.79(s,3H,OCH3),3.43–3.40(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),1.34–1.31(m,2H,cyclopropane-CH2),1.19(t,J＝7.4Hz,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
实施例10、化合物I-10的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-4-甲基嘧啶(0.150g,1.167mmol)、环丙沙星(0.387g,1.167mmol)和碳酸钾(0.193g,1.400mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌23小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.254g的化合物I-10，为黄色固体。产率：60.1％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ15.30(s,1H,COOH),8.77(s,1H,quinolone-2-H),8.36(d,J＝4.9Hz,1H,pyrimidine-6-H),8.04(d,J＝13.1Hz,1H,quinolone-5-H),7.72(d,J＝7.3Hz,1H,quinolone-8-H),6.68(d,J＝4.9Hz,1H,pyrimidine-5-H),4.09–4.06(m,4H,piperazine-2,2-N-(CH2)2),3.94–3.91(m,1H,CH),3.52–3.49(m,4H,piperazine-3,3-N-(CH2)2),2.41(s,3H,CH3),1.43(q,J＝6.3Hz,2H,cyclopropane-CH2),1.29(d,J＝5.9Hz,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
实施例11、化合物III-1的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯嘧啶(0.150g,1.310mmol)、克林沙星(0.479g,1.310mmol)和碳酸钾(0.217g,1.572mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌23小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.331g的化合物III-1，为黄色固体。产率：74.6％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.54(s,1H,COOH),8.86(s,1H,quinolone-2-H),8.41(d,J＝4.6Hz,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.97(d,J＝11.7Hz,1H,quinolone-5-H),6.68(t,J＝4.6Hz,1H,pyrimidine-5-H),4.42(td,J＝6.8,3.5Hz,1H,NHCH),3.94(s,3H,cyclopropane-CH,pyrrolidine-4-CH2),3.40(s,4H,pyrrolidine-2,5-2CH2),1.21(d,J＝6.7Hz,2H,cyclopropane-CH2),1.01(s,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
实施例12、化合物III-2的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-5-甲基嘧啶(0.150g,1.167mmol)、克林沙星(0.427g,1.167mmol)和碳酸钾(0.193g,1.400mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌23小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.329g的化合物III-2，为黄色固体。产率：71.8％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.54(s,1H,COOH),8.85(s,1H,quinolone-2-H),8.27(s,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.96(d,J＝11.7Hz,1H,quinolone-5-H),4.41(s,1H,NHCH),3.89(s,3H,cyclopropane-CH,pyrrolidine-4-CH2),3.39(s,4H,pyrrolidine-2,5-2CH2),2.11(s,3H,CH3),1.22(d,J＝6.8Hz,2H,cyclopropane-CH2),1.01(s,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
实施例13、化合物III-3的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-5-乙基嘧啶(0.150g,1.052mmol)、克林沙星(0.385g,1.052mmol)和碳酸钾(0.174g,1.262mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌23小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.333g的化合物III-3，为黄色固体。产率：70.1％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.56(s,1H,COOH),8.86(s,1H,quinolone-2-H),8.32(s,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.98(d,J＝11.7Hz,1H,quinolone-5-H),4.43(ddd,J＝10.4,7.0,3.7Hz,1H,NHCH),3.91(s,3H,cyclopropane-CH,pyrrolidine-4-CH2),3.40(s,4H,pyrrolidine-2,5-2CH2),2.47(s,2H,CH2CH3),1.22(d,J＝6.5Hz,2H,cyclopropane-CH2),1.18–1.14(m,3H,CH2CH3),1.02(d,J＝7.0Hz,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
实施例14、化合物III-4的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-5-甲氧基嘧啶(0.150g,1.038mmol)、克林沙星(0.380g,1.038mmol)和碳酸钾(0.172g,1.246mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌25小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.172g的化合物III-4，为黄色固体。产率：36.3％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.56(s,1H,COOH),8.86(s,1H,quinolone-2-H),8.27(s,2H,pyrimidine-4,6-2H),7.97(d,J＝11.7Hz,1H,quinolone-5-H),4.43–4.40(m,1H,NHCH),3.84(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,cyclopropane-CH,pyrrolidine-4-CH2),3.41(s,4H,pyrrolidine-2,5-2CH2),1.22(d,J＝6.6Hz,2H,cyclopropane-CH2),1.01(s,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
实施例15、化合物III-5的制备
向50mL的圆底烧瓶里加入2-氯-4-甲基嘧啶(0.150g,1.167mmol)、克林沙星(0.427g,1.167mmol)和碳酸钾(0.193g,1.400mmol)，再加入10mL乙腈，80℃下回流搅拌25小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产品，再将其用洗脱液(甲醇/二氯甲烷，1/10，V/V)通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.315g的化合物III-5，为黄色固体。产率：68.8％；1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.55(s,1H,COOH),8.86(s,1H,quinolone-2-H),8.26(d,J＝4.9Hz,1H,pyrimidine-6-2H),7.98(d,J＝11.7Hz,1H,quinolone-5-H),6.58(d,J＝4.8Hz,1H,pyrimidine-5-2H),4.41(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H,NHCH),3.93(s,3H,cyclopropane-CH,pyrrolidine-4-CH2),3.39(s,4H,pyrrolidine-2,5-2CH2),2.31(s,3H,CH3),1.23(s,2H,cyclopropane-CH2),1.01(s,2H,cyclopropane-CH2)ppm。
实施例16、喹诺酮嘧啶类化合物的体外抗微生物活性
采用符合临床和实验室标准协会制定的临床实验标准(Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI))的96孔微量稀释法，检查实施例1-15制得的喹诺酮嘧啶类化合物对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰阴性菌(肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1-3。
表1、喹诺酮嘧啶类化合物I、III的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
表2、喹诺酮嘧啶类化合物I、III的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1、2可以看出，本发明实施例1-15制得的化合物I、III大部分能够高效抑制所测菌种的生长，且有较宽的抗菌谱，一些化合物显示出优于参考药物的抗菌活性，尤其是化合物III-3对大肠杆菌ATCC 25922和铜绿假单胞菌ATCC 27853具有优于参考药物的抗菌活性，MIC值均为0.5μg/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星、环丙沙星和克林沙星相媲美，甚至更强。
表3、喹诺酮嘧啶类化合物I、III的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表3可以看出，本发明实施例1-15制得的化合物I、III，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，化合物III-1对近平滑念珠菌ATCC 22019表现出较高的抗菌活性，化合物III-4对烟曲霉菌表现出较高的抗菌活性，MIC值均达分别为1μg/mL。部分化合物的抗真菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例17、喹诺酮嘧啶类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的喹诺酮嘧啶类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的喹诺酮嘧啶类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的喹诺酮嘧啶类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、喹诺酮甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种喹诺酮嘧啶类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-3片剂的制备
处方：化合物I-3 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-3与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-2胶囊剂的制备
处方：化合物I-2 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-4颗粒剂的制备
处方：化合物I-4 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-4、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-5注射剂的制备
处方：化合物I-5 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-5、加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-7粉针剂的制备
制法：化合物I-7无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-8滴眼剂的制备
处方：化合物I-8 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-8、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-10搽剂的制备
处方：化合物I-10 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-10，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物III-1栓剂的制备
处方：化合物III-1 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物III-1，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物III-2软膏剂的制备
处方：化合物III-2 0.5-2g，十六醇6-8g，白凡士林8-10g，液体石蜡8-19g，单甘脂2-5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g，甘油5-10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物III-2，搅拌冷却，即得。
10、化合物III-3与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物III-3 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物III-3、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物III-4气雾剂的制备
处方：化合物III-4 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物III-4、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (6)
1.喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式III所示：
式中：R为羧基；R1为乙基或环丙基；R2为氢或氯；R3为氢或甲基；R4为氢、甲基、甲氧基、乙基或硝基；R5为氢或甲基。
2.如权利要求1所述的喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
3.如权利要求1所述的喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
4.权利要求1-3任一项所述的喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：将2-氯嘧啶类化合物溶于有机溶液中，在碱的作用下，与喹诺酮类化合物反应，即制得通式III所示的喹诺酮嘧啶类化合物及其可药用盐。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述2-氯嘧啶类化合物、喹诺酮类化合物和碱的物质的量之比为1:1:1.2，所述反应的温度为80℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶液为乙腈，所述碱为碳酸钾。
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