CN110330487B - 喹唑酮噻唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及喹唑酮噻唑化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，喹唑酮噻唑化合物如通式I‑IV所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及喹唑酮噻唑化合物及其制备方法和应用
背景技术
喹诺酮是一类人工合成且在临床上应用最广泛的广谱抗菌药，它具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好，组织浓度高、与其他抗菌药物无交叉耐药性等优点。但是，由于这类药物长期广泛使用甚至滥用，已经引发了严重的耐药性问题，使得喹诺酮类药物越来越有限。这大大地推动着新的喹诺酮类药物的设计开发，特别是喹诺酮结构类似物的探索。研究表明，喹诺酮类药物的耐药性和毒副作用主要与3位羧基有关，因此，对喹诺酮3位进行结构修饰，有望克服其耐药性与毒副作用的缺点。喹唑酮是一类芳香杂环生物碱，具有苯并嘧啶酮骨架，与含有苯并吡啶环的喹诺酮相比，结构上仅在3位上有所差异，这使其成为了喹诺酮类似物研究开发的首选结构骨架。此外，喹唑酮具有广泛的生物活性如抗菌、抗炎、抗癌、抗结核、抗疟疾等，显示出巨大的药用潜力和开发价值。因此，对喹唑酮进行结构修饰有望得到更有效的抗菌药。
噻唑是一类具有多种生物活性的芳香杂环化合物，不仅易通过氢键、配位键、范德华力以及π-π相互作用等形成超分子药物，改善药物分子的理化和药代动力学性质；也可通过多种非共价键力与生物体内多种酶和受体等作用靶点结合，表现出多种生物活性。此外，许多临床抗菌药物都含有噻唑结构如抗磺胺噻唑、头孢噻肟、头孢美诺肟等。因此，噻唑在医药发展中显示出宽广的应用潜力，对其进行药物设计开发有望得到更有效、更特异的抗菌化合物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于在喹唑啉酮3位上引入了噻唑环，提供一种具有广泛发展前景且安全性高、耐药性小、生物利用率好的喹唑酮噻唑化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供喹唑酮噻唑化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供喹唑酮噻唑化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含所述的喹唑酮噻唑化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、喹唑酮噻唑化合物及其可药用盐，结构如通式I-IV所示：
式中，
R1、R2、R3和R4为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、羟基、氰基、羧基或硝基；
R5和R6为氢、烷基、环烷基、芳基、氰基、烯基、炔基、酯基、羧基、羟基、巯基或氨基；
R7为氢、烷基、芳基、苄基、酰基、碳硫酰胺基、羟烷基、芳酰基或膦酰基；
n和m为0-18的整数。
优选的，
R1、R2和R4为氢；
R3为氯；
R5为氢、甲基、烯基、炔基或氰基；
R6为环丙基、环戊基、甲基、羟基或氨基；
R7为苯基、2,4-二硝基苯基、对吡啶酰基或膦酰基；
n为0、1、3或5；
m为0或2。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的喹唑酮噻唑化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：
a、中间体V的制备：乙酰噻唑与溴素经溴化反应即得中间体V；
b、中间体VI-1～4的制备：以邻氨基苯甲酸类化合物和甲酰胺为起始原料，经环化反应即得中间体VI-1～4；
c.中间体VII-1～4的制备：将中间体VI-1～4在碱作用下分别与中间体V发生亲核取代反应即得中间体VII-1～4；
d.中间体VIII的制备：二苯基氯代磷酸酯与水合肼经亲核反应得到所述中间体VIII；
e.通式I所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1经硼氢化钠还原，即得通式I所示喹唑酮噻唑化合物；
f.通式II-1所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1与盐酸羟胺经缩合反应，即得通式II-1所示喹唑酮噻唑化合物；
g.通式II-2～8所示喹唑酮噻唑化合物的制备：化合物II-1与卤代化合物在碱的作用下经亲核取代反应，即得通式II-2～8所示喹唑酮噻唑化合物；
h.通式III-1～5所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1经伯胺缩合反应，即得通式III-1～5所示喹唑酮噻唑化合物；
i.通式IV-1～3所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1与肼类化合物缩合反应，即得通式IV-1～3所示喹唑酮噻唑化合物；
j.通式IV-4所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1与中间体VIII缩合反应，即得通式IV-4所示喹唑酮噻唑化合物；
k.通式IV-5所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1与中间体VIII在乙酸钠的催化下即得通式IV-5所示喹唑酮噻唑化合物。
优选的，
步骤a中，所述2-乙酰噻唑与溴素的摩尔比为1:1.2；所述溴化反应具体为以冰醋酸为溶剂，在50℃下反应4h；
步骤b中，所述环化反应具体为以甲酰胺为溶剂，在130℃下反应8-12h；
步骤c中，所述中间体VI-1～4、碱和中间体V的摩尔比为1:1.2:1.5；所述碱为碳酸钾；所述亲核取代反应具体为以乙腈为溶剂，在50℃下反应2-12h；
步骤d中，所述二苯基氯代磷酸酯与水合肼的摩尔比为1:2；所述亲核反应具体为以乙醇为溶剂，在-15℃下反应2h；
步骤e中，所述中间体VII-1与硼氢化钠的摩尔比为1:3，以甲醇为溶剂，在室温下反应2h；
步骤f中，所述中间体VII-1与盐酸羟胺的摩尔比为1:2，以乙醇为溶剂，在70℃下反应10h；
步骤g中，所述化合物II-1与碱和卤代化合物的摩尔比为1:2:2；所述碱为碳酸钾；所述亲核取代反应具体为以乙腈为溶剂，在50℃下反应8h；
步骤h中，所述中间体VII-1和伯胺的摩尔比为1:2；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在80℃下反应10-24h；
步骤i中，所述中间体VII-1和肼类化合物的摩尔比为1:2；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在80℃下反应2-4h；
步骤j中，所述中间体VII-1与中间体VIII的摩尔比为1:2；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在80℃下反应4h；
步骤k中，所述中间体VII-1与乙酸钠和中间体VIII的摩尔比为1:2:2；反应具体为以乙醇为溶剂，在80℃下反应4h。
3、所述的喹唑酮噻唑化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或近平滑假丝酵母菌ATCC 22019中的一种或多种。
4、含所述的喹唑酮噻唑化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了喹唑酮噻唑化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，在喹唑酮3位上引入了噻唑环，设计合成了一系列新型喹唑酮噻唑化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 22019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、中间体V的制备
在100mL圆底烧瓶加入2-乙酰噻唑(1.00g,7.86mmol)和冰乙酸(26mL)，室温搅拌下加入溴素(1.49g，9.37mmol)。于50℃搅拌4h，薄层色谱跟踪反应至反应结束。冷却到室温，析出的固体经抽滤、乙醚洗涤和真空干燥后得到中间体V，浅黄色固体(2.35g)。该化合物可直接使用，无需进一步提纯。
实施例2、中间体VI-1～4的制备
参考文献“曹泉诚,王辉,Tangadanchu Vijai Kumar Reddy,Gopala Lavanya,蔡桂鑫,周成合.喹唑酮咪唑类化合物的设计、合成及其抗菌活性与靶向DNA研究.中国科学:化学,2017,47:844–858”所述方法进行制备。
实施例3、中间体VII-1的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-1(5.00g,0.03mol)、乙腈(20mL)和碳酸钾(4.97g,0.036mol)，室温搅拌下加入中间体V(9.18g,0.045mol)，升温至50℃搅拌12h，薄层色谱跟踪反应。待反应结束后，向体系中依次加入碎冰，析出的固体经抽滤、水洗后，经柱色谱纯化得到中间体VII-1(3.09g)，产率：36.7％；淡黄色固体，熔点：174-175℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H,quinazolinone-2-H),8.38(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-4-H),8.29(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.83(d,J＝1.9Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.63(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H,quinazolinone-6-H),5.67(s,2H,CH2)ppm.
实施例4、中间体VII-2的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-2(500mg,3.04mmol)、乙腈(20mL)和碳酸钾(504mg,3.65mmol)，室温搅拌下加入中间体V(934mg,4.56mmol)升温至50℃搅拌8h，薄层色谱跟踪反应。反应结束后，经柱色谱纯化，得到中间体VII-2(222mg)，产率：25.2％；淡黄色固体，熔点：174-175℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H,quinazolinone-2-H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H,thiazole-4-H),8.29(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-5-H),8.22(dd,J＝8.7,6.3Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.55(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H,quinazolinone-8-H)7.46(td,J＝8.6,2.1Hz,1H,quinazolinone-6-H),5.67(s,2H,CH2)ppm.
实施例5、中间体VII-3的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-3(500mg,2.62mmol)、乙腈(20mL)和碳酸钾(434mg,3.14mmol)，室温搅拌下加入中间体V(805mg,3.93mmol)升温至50℃搅拌2h，薄层色谱跟踪反应。反应结束后，向体系中依次加入碎冰，析出的固体经抽滤、水和乙醇洗后，得到中间体VII-3(413mg)，产率：49.9％；黄色固体，熔点：214-215℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.0Hz,1H,quinazolinone-5-H),8.64–8.59(m,2H,quinazolinone-2-H,quinazolinone-7-H),8.40(d,J＝2.6Hz,1H,thiazole-4-H),8.30(d,J＝2.7Hz,1H,thiazole-5-H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H,quinazolinone-8-H),5.73(s,2H,CH2)ppm.
实施例6、中间体VII-4的制备
在150mL圆底烧瓶中加入中间体VI-4(500mg,2.34mmol)、乙腈(20mL)和碳酸钾(388mg,2.81mmol)，室温搅拌下加入中间体V(719mg,3.51mmol)升温至50℃搅拌10h，薄层色谱跟踪反应。待反应结束后，经柱色谱纯化得到中间体VII-4(323mg)，产率：40.8％；淡黄色固体，熔点：227-231℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H,quinazolinone-2-H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H,thiazole-4-H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H,thiazole-5-H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H,quinazolinone-7-H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H,quinazolinone-5-H),5.70(s,2H,CH2)ppm.
实施例7、中间体VIII的制备
在50mL圆底烧瓶中加入二苯基氯代磷酸酯(200mg，0.74mmol)和乙醇(15mL)，并在-15℃搅拌下逐滴加入水合肼(75mg，1.48mmol)，并继续于-15℃进行2h，薄层色谱跟踪至反应结束。向体系中依次加入冰水，析出的固体经抽滤、水洗和干燥得到中间体VIII(180mg),该化合物可直接使用，无需进一步提纯。
实验例8、化合物I的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(200mg,0.66mmol)、甲醇(20mL)中，在冰浴下加入硼氢化钠(75mg,1.98mmol)，然后移至室温下反应2h。薄层色谱追踪反应，待反应完成后，冷却至室温，用盐酸调pH至6，经柱色谱纯化，真空干燥得到化合物I(152mg)，产率：75.7％；白色固体，熔点：176-177℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝3.1Hz,1H,quinazolinone-2-H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H,quinazolinone-5-H),6.97(s,1H,quinazolinone-8-H),6.77(d,J＝1.7Hz,1H,thiazole-4-H),6.73(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H,quinazolinone-6-H),6.55(d,J＝4.9Hz,1H,thiazole-5-H),5.14–5.08(m,1H,CHOH),4.75(d,J＝9.2Hz,1H,OH),4.61(d,J＝9.2Hz,1H,CH2),4.08(dd,J＝13.8,3.7Hz,1H,CH2)ppm.
实验例9、化合物II-1的制备
在50mL圆底烧瓶加入盐酸羟胺(92mg,1.32mmol)和无水乙醇(20mL)，升温至70℃搅拌0.5h，冷却至室温后，加入中间体VII-1(200mg,0.66mmol)，继续于70℃搅拌10h，薄层色谱跟踪反应，待反应结束后，冷却至室温，向体系中加入碎冰后，将析出的固体经抽滤、水洗和真空干燥后得到化合物II-1(160mg)，产率：76.3％；白色固体，熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.87(ds,1H,OH),8.55(s,1H,quinazolinone-2-H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H,quinazolinone-5-H),8.13(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-4-H),8.09–8.07(m,1H,thiazole-5-H),7.77(s,1H,quinazolinone-8-H),7.59(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H,quinazolinone-6-H),5.47(s,2H,CH2)ppm.
实验例10
化合物II-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(200mg,0.62mmol)和乙腈(20mL)，室温搅拌下加入碳酸钾(171mg，1.24mmol)，于50℃下搅拌0.5h，冷却室温，加入碘甲烷(176mg，1.24mmol)，于50℃搅拌8h，薄层色谱追踪反应，待反应结束后，经柱色谱纯化，真空干燥后得到化合物II-2(137mg)，产率：65.6％；白色固体，熔点：177-178℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H,quinazolinone-2-H),8.15(d,J＝7.9Hz,3H,quinazolinone-5-H,thiazole-4-H,thiazole-5-H),7.79(s,1H,quinazolinone-8-H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-6-H),5.47(s,2H,CH2),3.95(s,3H,CH3)ppm.
实验例11
化合物II-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(200mg,0.62mmol)和乙腈(20mL)，室温搅拌下加入碳酸钾(171mg，1.24mmol)，于50℃下搅拌0.5h，冷却室温，加入溴乙烷(134mg，1.24mmol)，于50℃搅拌8h，薄层色谱追踪反应，待反应结束后，冷却至室温，经柱色谱纯化，真空干燥后得到化合物II-3(162mg)，产率：74.5％，白色固体，熔点：153-154℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H,quinazolinone-2-H),8.26(d,J＝5.7Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-4-H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.59(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-5-H),7.43(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H,quinazolinone-6-H),5.45(s,2H,CH2),4.36(q,J＝7.1Hz,2H,OCH2),1.36(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)ppm.
实验例12
化合物II-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(200mg，0.62mmol)和乙腈(20mL)，室温搅拌下加入碳酸钾(171mg，1.24mmol)，于50℃下搅拌0.5h，冷却室温，加入溴丁烷(169mg，1.24mmol)，于50℃搅拌8h，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、真空干燥后得到化合物II-4(127mg)，产率：54.0％，白色固体，熔点：172-173℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H,quinazolinone-2-H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H,thiazole-4-H),7.44(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H,quinazolinone-6-H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-5-H),5.35(s,2H,CH2),4.27(t,J＝6.6Hz,2H,OCH2),1.68–1.62(m,2H,OCH2CH2),1.50–1.42(m,2H,OCH2CH2CH2),0.88(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)ppm.
实验例13
化合物II-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(200mg,0.62mmol)和乙腈(20mL)，室温搅拌下加入碳酸钾(171mg，1.24mmol)，于50℃下搅拌0.5h，冷却室温，加入溴己烷(203mg，1.24mmol)，于50℃搅拌8h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，再经浓缩、萃取、真空干燥后得到化合物II-5(202mg)，产率：79.7％；黄色液体。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H,quinazolinone-2-H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-4-H),7.70(d,J＝1.8Hz,,1H,quinazolinone-8-H),7.59(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-5-H),7.47–7.44(m,1H,quinazolinone-6-H),5.45(s,2H,CH2),4.31(t,J＝6.6Hz,2H,OCH2),1.75–1.70(m,2H,OCH2CH2),1.39(dd,J＝10.3,4.5Hz,2H,OCH2CH2CH2),1.24–1.16(m,4H,OCH2CH2CH2CH2CH2),0.86(t,J＝6.9Hz,3H,CH3)ppm.
实验例14
化合物II-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(200mg,0.62mmol)和乙腈(20mL)，室温搅拌下加入碳酸钾(171mg，1.24mmol)，于50℃下搅拌0.5h，冷却室温，加入溴丙炔(146mg，1.24mmol)，继续在50℃下搅拌8h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，经柱色谱纯化，真空干燥得到化合物II-6(141mg)，产率：63.0％，浅黄色固体；熔点：177-178℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H,quinazolinone-2-H),8.19(d,J＝3.2Hz,1H,quinazolinone-5-H),8.18(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-4-H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H,thiazole-5-H),7.60(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H,quinazolinone-6-H),5.50(s,2H,CH2),4.84(d,J＝2.3Hz,2H,OCH2),3.53(t,J＝2.2Hz,1H,CH)ppm.
实验例15
化合物II-7的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(200mg,0.62mmol)和乙腈(20mL)，室温搅拌下加入碳酸钾(171mg，1.24mmol)，于50℃下搅拌0.5h，冷却室温，加入氯乙腈(93mg，1.24mmol)，于50℃搅拌8h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，经柱色谱纯化，真空干燥得到化合物II-7(127mg)，产率：56.6％，浅黄色固体；熔点：178-179℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H,quinazolinone-2-H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-5-H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),7.72(d,J＝2.8Hz,2H,quinazolinone-8-H,thiazole-5-H),7.45(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H,quinazolinone-6-H),5.49(s,2H,CH2),4.95(s,2H,OCH2)ppm.
实验例16
化合物II-8的制备
在25mL圆底烧瓶中加入化合物II-1(200mg,0.62mmol)和乙腈(20mL)，室温搅拌下加入碳酸钾(171mg，1.24mmol)，于50℃下搅拌0.5h，冷却室温，加入溴丙烯(149mg，1.24mmol)，于50℃搅拌8h，薄层色谱跟踪至反应结束。经柱色谱纯化，真空干燥得到化合物II-8(103mg)，产率：45.8％，白色固体，熔点：155-157℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H,quinazolinone-2-H),8.24(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.99(dd,J＝4.4,2.4Hz,1H,thiazole-4-H),7.71–7.68(m,1H,quinazolinone-8-H),7.60(t,J＝2.6Hz,1H,thiazole-5-H),7.44–7.40(m,1H,quinazolinone-6-H),6.03–5.96(m,1H,OCH2CH),5.45(s,2H,CH2),5.32–5.28(m,1H,OCH2CH＝CH2),5.22(d,J＝9.2Hz,1H,OCH2CH＝CH2),4.79(d,J＝5.0Hz,2H,OCH2)ppm.
实验例17
化合物III-1的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入环丙胺(38mg，0.66mmol)和2滴冰醋酸，升温至80℃搅拌24h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物III-1(65mg)，产率：58.0％；白色固体，熔点：189-193℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H,quinazolinone-2-H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.81(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.45–7.41(m,1H,quinazolinone-6-H),7.31(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-5-H),5.38(s,2H,CH2),3.78–3.73(m,1H,CH),1.15–1.10(m,2H,cyclopropylimino-CH2),1.07(d,J＝2.9Hz,2H,cyclopropylimino-CH2)ppm.
实验例18
化合物III-2的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入环戊胺(56mg，0.66mmol)和2滴冰醋酸，升温至80℃搅拌24h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物III-2(40mg)，产率：32.8％；白色固体,熔点：193-196℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H,quinazolinone-2-H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.81(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.45–7.41(m,1H,quinazolinone-6-H),7.31(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-5-H),5.38(s,2H,CH2),3.78–3.73(m,1H,CH),1.15–1.10(m,2H,cyclopropylimino-CH2),1.07(d,J＝2.9Hz,2H,cyclopropylimino-CH2)ppm.
实验例19
化合物III-3的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入正丙胺(39mg，0.66mmol)和2滴冰醋酸，升温至80℃搅拌24h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加水析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物III-3(46mg)，产率：40.7％；白色固体，熔点：200-201℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H,quinazolinone-2-H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.80(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.42(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H,quinazolinone-6-H),7.33(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-5-H),5.19(s,2H,CH2),3.91(t,J＝6.9Hz,2H,CH2CH2CH3),1.83–1.76(m,2H,CH2CH2CH3),1.03(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH2CH3)ppm.
实验例20
化合物III-4的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入乙醇胺(40mg，0.66mmol)和2滴冰醋酸，升温至80℃搅拌回流反应10h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加水析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物III-4(40mg)，产率：35.2％；白色固体，熔点：190-191℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-5-H),8.03(s,1H,quinazolinone-2-H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-4-H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.45(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H,quinazolinone-6-H),7.27(d,J＝3.3Hz,1H,thiazole-5-H),4.52(s,2H,CH2),3.05(s,2H,NH2),2.97(dd,J＝10.1,5.2Hz,2H,CH2NH2),2.89(dd,J＝10.1,5.3Hz,2H,CH2CH2NH2)ppm.
实验例21
化合物III-5的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入乙二胺(40mg，0.66mmol)和2滴冰醋酸，升温至80℃搅拌回流反应12h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物III-5(45mg)，产率：39.5％，白色固体，熔点：230-231℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-5-H),8.12(s,1H,quinazolinone-2-H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H,thiazole-4-H),7.70(s,1H,quinazolinone-8-H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-6-H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H,thiazole-5-H),4.83(d,J＝14.3Hz,1H,CH2),4.46(d,J＝14.3Hz,1H,CH2),3.91(dd,J＝12.7,6.5Hz,1H,CH2OH),3.73(dd,J＝13.8,6.8Hz,1H,CH2OH),3.49(s,1H,OH),3.14(d,J＝4.8Hz,2H,CH2CH2OH)ppm.
实验例22
化合物IV-1的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入苯肼(71mg，0.66mmol)和2滴盐酸，升温至80℃搅拌2h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加水析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物IV-1(79mg)，产率：61.0％；黄色固体，熔点：228-229℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.31(s,1H,NH),8.36(s,1H,quinazolinone-2-H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.45(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H,quinazolinone-6-H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H,thiazole-5-H),7.29–7.26(m,2H,Ph-3,5-H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-2,6-H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H,Ph-4-H),5.27(s,2H,CH2)ppm.
实验例23
化合物IV-2的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入2，4-二硝基苯肼(131mg,0.66mmol)和2滴盐酸，升温至80℃搅拌2h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加水析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物IV-2(97mg)，产率：60.7％；黄色固体，熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H,NH),8.96(d,J＝2.4Hz,1H,(2,4-dinitrophenyl)hydrazineylidene-3-H),8.81(s,1H,quinazolinone-2-H),8.56(dd,J＝9.4,2.3Hz,1H,(2,4-dinitrophenyl)hydrazineylidene-5-H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H,(2,4-dinitrophenyl)hydrazineylidene-6-H),8.01–7.98(m,2H,quinazolinone-5-H,thiazole-4-H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H,quinazolinone-6-H),7.78(s,1H,quinazolinone-8-H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H,thiazole-5-H),5.38(s,2H,CH2).
实验例24
化合物IV-3的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入异烟肼(90mg，0.66mmol)和2滴盐酸，升温至80℃搅拌4h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加水析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物IV-3(115mg)，产率：82.7％；白色固体，熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H,NH),8.88(s,2H,isonicotinohydrazide-2,6-H),8.78(s,1H,quinazolinone-2-H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H,quinazolinone-5-H),7.98(s,3H,isonicotinohydrazide-3,5-H,quinazolinone-8-H),7.85(s,1H,thiazole-4-H),7.77(s,1H,quinazolinone-6-H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H,thiazole-5-H),5.52(s,2H,CH2)ppm.
实验例25
化合物IV-4的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入中间体VIII(165mg，0.66mmol)和2滴浓盐酸，升温至80℃搅拌4h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加水析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物IV-4(102mg)，产率：56.3％；白色固体，熔点：223-225℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.20(d,J＝36.5Hz,1H,NH),8.54(s,1H,quinazolinone-2-H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H,quinazolinone-5-H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H,thiazole-4-H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H,thiazole-5-H),7.87(s,1H,quinazolinone-8-H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-6-H),7.26(t,J＝7.6Hz,4H,diphenyl-3,5-H),7.17(t,J＝7.3Hz,2H,diphenyl-4-H),6.95(d,J＝7.8Hz,4H,diphenyl-2,6-H),5.36(s,2H,CH2)ppm.
实验例26
化合物IV-5的制备
在25mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(100mg,0.33mmol)和无水乙醇(10mL)，室温搅拌下加入中间体VIII(165mg，0.66mmol)和乙酸钠(53mg,0.66mmol)，升温至80℃搅拌4h，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，加水析出固体，抽滤，滤渣经水和乙醇洗涤、干燥等后处理即得化合物IV-5(112mg)，产率：71.3％；白色固体，熔点：234-235℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝26.9Hz,1H,NH),8.37(s,1H,quinazolinone-2-H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolinone-5-H),8.05(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),7.85(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-5-H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H,quinazolinone-8-H),7.61(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H,quinazolinone-6-H),6.98(t,J＝7.7Hz,2H,phenyl-3,5-H),6.92(d,J＝7.8Hz,2H,phenyl-2,6-H),6.80(t,J＝7.1Hz,1H,phenyl-4-H),5.16(s,2H,CH2)ppm.
实施例27、喹唑酮噻唑化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检测实施例3-6制备的中间体及实施例8–26制得的喹唑酮噻唑化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 22019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–3。
表1、实施例3-6制备的中间体及实施例8–26制得的喹唑酮噻唑化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μmol/mL)
表2、实施例3-6制备的中间体及实施例8–26制得的喹唑酮噻唑化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μmol/mL)
从表1、2可以看出，本发明实施例3-6制备的中间体及实施例8–26制得的喹唑酮噻唑化合物对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，己烷基修饰喹唑酮噻唑II-5有较好的抑制革兰阴性菌的活性，尤其对耐药的铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853和肺炎克雷伯杆菌的最低抑制浓度0.01μmol/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物氯霉素相媲美，甚至更强。
表3、实施例3-6制备的中间体及实施例8–26制得的喹唑酮噻唑化合物的体外抗真菌活性数据(MIC，μmol/mL)
从表3可以看出，本发明实施例3-6制备的中间体及实施例8–26制得的喹唑酮噻唑化合物对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，特别的，己烷基修饰喹唑酮噻唑II-5对烟曲霉菌和白色念珠菌ATCC 90023的最低抑制浓度0.02μmol/mL
实施例27、喹唑酮噻唑化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的喹唑酮噻唑化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的喹唑酮噻唑化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的喹唑酮噻唑化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种喹唑酮噻唑化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物II-5片剂的制备
处方：化合物II-5 10g，玉米淀粉50g，乳糖187g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物II-5与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物III-4胶囊剂的制备
处方：化合物III-4 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物III-4微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物II-5颗粒剂的制备
处方：化合物II-5 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物II-5、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物II-4注射剂的制备
处方：化合物II-4 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物II-4、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、中间体VII-1粉针剂的制备
制法：中间体VII-1无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物II-5滴眼剂的制备
处方：化合物II-5 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物II-5、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物II-3搽剂的制备
处方：化合物II-3 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物II-3，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物II-5栓剂的制备
处方：化合物II-5 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物II-5，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物IV-4软膏剂的制备
处方：化合物IV-4 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物IV-4，搅拌冷却，即得。
10、化合物II-5与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物II-5 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物II-5、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物III-5气雾剂的制备
处方：化合物III-5 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物III-5、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.喹唑酮噻唑化合物或其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-IV所示：
式中，
R1、R2和R4为氢；
R3为氯；
R5为氢、甲基、烯基、炔基或氰基；
R6为环丙基、环戊基、甲基、羟基或氨基；
R7为苯基、2,4-二硝基苯基、对吡啶酰基、一苯膦酰基或二苯膦酰基；
n为0、1、3或5；
m为0或2。
2.如权利要求1所述的喹唑酮噻唑化合物或其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
3.如权利要求1所述的喹唑酮噻唑化合物或其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
4.权利要求2所述的喹唑酮噻唑化合物的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体V的制备：乙酰噻唑与溴素经溴化反应即得中间体V；
b、中间体VI-1～4的制备：以邻氨基苯甲酸类化合物和甲酰胺为起始原料，经环化反应即得中间体VI-1～4；
c.中间体VII-1～4的制备：将中间体VI-1～4在碱作用下分别与中间体V发生亲核取代反应即得中间体VII-1～4；
d.中间体VIII的制备：二苯基氯代磷酸酯与水合肼经亲核反应得到所述中间体VIII；
e.通式I所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1经硼氢化钠还原，即得通式I所示喹唑酮噻唑化合物；
f.通式II-1所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1与盐酸羟胺经缩合反应，即得通式II-1所示喹唑酮噻唑化合物；
g.通式II-2～8所示喹唑酮噻唑化合物的制备：化合物II-1与卤代化合物在碱的作用下经亲核取代反应，即得通式II-2～8所示喹唑酮噻唑化合物；
h.通式III-1～5所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1经伯胺缩合反应，即得通式III-1～5所示喹唑酮噻唑化合物；
i.通式IV-1～3所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1与肼类化合物缩合反应，即得通式IV-1～3所示喹唑酮噻唑化合物；
j.通式IV-4所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1与中间体VIII缩合反应，即得通式IV-4所示喹唑酮噻唑化合物；
k.通式IV-5所示喹唑酮噻唑化合物的制备：中间体VII-1与中间体VIII在乙酸钠的催化下即得通式IV-5所示喹唑酮噻唑化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤a中，所述2-乙酰噻唑与溴素的摩尔比为1:1.2；所述溴化反应具体为以冰醋酸为溶剂，在50℃下反应4h；
步骤b中，所述环化反应具体为以甲酰胺为溶剂，在130℃下反应8-12h；
步骤c中，所述中间体VI-1～4、碱和中间体V的摩尔比为1:1.2:1.5；所述碱为碳酸钾；所述亲核取代反应具体为以乙腈为溶剂，在50℃下反应2-12h；
步骤d中，所述二苯基氯代磷酸酯与水合肼的摩尔比为1:2；所述亲核反应具体为以乙醇为溶剂，在-15℃下反应2h；
步骤e中，所述中间体VII-1与硼氢化钠的摩尔比为1:3，以甲醇为溶剂，在室温下反应2h；
步骤f中，所述中间体VII-1与盐酸羟胺的摩尔比为1:2，以乙醇为溶剂，在70℃下反应10h；
步骤g中，所述化合物II-1与碱和卤代化合物的摩尔比为1:2:2；所述碱为碳酸钾；所述亲核取代反应具体为以乙腈为溶剂，在50℃下反应8h；
步骤h中，所述中间体VII-1和伯胺的摩尔比为1:2；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在80℃下反应10-24h；
步骤i中，所述中间体VII-1和肼类化合物的摩尔比为1:2；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在80℃下反应2-4h；
步骤j中，所述中间体VII-1与中间体VIII的摩尔比为1:2；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在80℃下反应4h；
步骤k中，所述中间体VII-1与乙酸钠和中间体VIII的摩尔比为1:2:2；反应具体为以乙醇为溶剂，在80℃下反应4h。
6.权利要求1-3任一项所述的喹唑酮噻唑化合物或其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述细菌为粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌或烟曲霉菌或中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、大肠杆菌ATCC25922或铜绿假单胞菌ATCC27853中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC22019。
9.含权利要求1-3任一项所述的喹唑酮噻唑化合物或其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
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