CN109851611B - 磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，磺胺嘧啶类化合物如通式I‑IV所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的磺胺嘧啶类化合物还可用于制备DNA嵌入剂。该类化合物制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
由于耐药细菌的不断出现限制了许多药物的治疗效果，因此对新型抗微生物剂的需求已经加剧。近年来，只有七个新的化学实体获得FDA(食品和药物管理局)批准作为全身抗菌剂，其中只有两种，利奈唑胺和达托霉素通过与以前无关的新型作用方式进行治疗。由于药物的效力增加(对于四环素类抗生素中的替加环素)或对降解机制的敏感性降低(如碳青霉烯类)，许多新型抗生素进入市场对耐药性临床菌株具有活性。但是，可以预期未来将会出现越来越多的耐药性菌株。因此，传染病护理治疗方面仍然迫切需要具有新型作用模式且与临床使用的抗生素没有交叉耐药性的新型抗生素。
嘧啶是一种重要的六元芳香骨架，该片段已广泛用于新药的设计，并且已成功开发并广泛用于临床的许多基于嘧啶的药物。磺胺类药物作为人工抗微生物剂已被广泛用于预防和治疗生物系统中的细菌感染，并且由于其多种药理活性，包括抗菌，抗真菌，抗病毒，抗肿瘤，抗炎，以及作为碳酸酐酶抑制剂引起了生物学和医学的高度青睐。作为氨基苯甲酸的类似物，磺胺类可以与其竞争，有效地阻止核酸和蛋白质的合成，然后抑制各种微生物的生长。鉴于这些性质使得越来越多的研究工作致力于对嘧啶衍生物开发研究的延伸。
发明内容
有鉴于此，本发明将磺酰胺化合物和芳香杂环(如咪唑和三唑)以及苯并稠合的杂环类(如苯并咪唑和吲哚)引入目标化合物中，其中氮原子和芳香杂环能够与生物系统中的活性位点发挥各种相互作用，并且可能同时与几个靶标结合，从而显示多种作用模式。本发明的目的之一在于提供磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐，结构如通式I-IV所示：
式中，
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7为氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、烷基、芳烷基、芳基、硝基、氰基或醛基。
优选的，
R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R1为氢；
R2为氢、硝基；
R3为氢；
R4为氢、甲基；
R5为氢、甲基、氯、溴或氰基；
R6为氢、甲基、溴或硝基；
R7为氢。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a、中间体V-VIII的制备：以2,4-二氯嘧啶为起始原料，与不同类型的芳香杂环在碱的作用下，通过取代反应制得中间体V-VIII；
b、通式I-IV所示磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐的制备：将中间体V-VIII溶于有机溶液中，在碱的作用下，与对氨基苯磺酰胺反应，制得通式I-IV所示磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐。
优选的，
步骤a中，以乙腈为溶剂，所述碱为碳酸钾，所述取代反应时的温度为80℃，所述2,4-二氯嘧啶、不同类型的芳香杂环和碱的物质的量之比为1:1:1.5；
步骤b中，所述机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾或碳酸铯，所述反应的温度为80℃，所述中间体V-VIII、对氨基苯磺酰胺和碳酸钾或碳酸铯的物质量之比为1:1:1.2。
3、所述的磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌中的至少一种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌中的至少一种。
4、所述的磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
优选的，所述DNA为粪肠球菌DNA。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，在磺胺嘧啶分子上引入不同芳香杂环，设计合成了一系列新的磺胺嘧啶类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰阴性菌(肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的磺胺嘧啶类化合物还可用于制备DNA嵌入剂。该类化合物制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为化合物IV-1与粪肠球菌DNA的相互作用测试结果图。
图2为化合物IV-1与中性红分别与粪肠球菌DNA之间的竞争作用测试结果图。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、中间体V-VIII的制备
参考文献“Xiang,J.B.；Leung,C.；Zhang,Z.Q.；Hu,C.；Geng,C.；Liu,L.L.；Yi,L.；Li,Z.W.；Berenson J.；Bai X.Synthesis and Evaluation of 2-Alkylthio-4-(N-substituted sulfonamide)pyrimidine Hydroxamic Acids as Anti-myelomaAgents.Chem.Biol.Drug.Des.2016,87,472-477.”所公开的方法进行制备。
实施例2、化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-1(0.130g,0.722mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.124g,0.722mmol)，以碳酸钾(0.120g,0.866mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物I-1(0.142g)，产率62.3％；白色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.76(s,1H,NH),8.47(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-6-H),8.40(s,1H,Im-2-H),7.78(s,1H,Im-5-H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.13(s,1H,Im-4-H),6.85(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.62(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.17(s,2H,NH2)ppm。
实施例3、化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-2(0.200g,1.028mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.177g,1.028mmol)，以碳酸钾(0.170g,1.234mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物I-2(0.188g)，产率55.4％；黄色固体；113-114℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.50(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-6-H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H,Im-5-H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-2H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H,Im-4-H),6.89(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.13(s,2H,NH2),2.65(s,3H,CH3)ppm。
实施例4、化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-3(0.285g,1.367mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.235g,1.367mmol)，以碳酸钾(0.226g,1.640mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物I-3(0.223g)，产率47.4％；黄色固体；熔点227-228℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.49(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-6-H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H,Im-5-H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-2H),6.91(d,J＝1.5Hz,1H,Im-4-H),6.88(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.12(s,2H,NH2),3.11(q,J＝7.4Hz,2H,CH2CH3),1.19(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH3)ppm。
实施例5、化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-4(0.300g,1.347mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.232g,1.347mmol)，以碳酸钾(0.223g,1.616mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物I-4(0.248g)，产率51.4％；黄色固体；熔点57-58℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.50(d,J＝5.6Hz,1H,pyrimidine-6-H),7.66(s,1H,Im-5-H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-2,6-2H),6.93(s,1H,Im-4-H),6.88(d,J＝5.6Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.61(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.14(s,2H,NH2),3.11(t,J＝7.4Hz,2H,CH2CH2CH3),1.63(dd,J＝14.7,7.3Hz,2H,CH2CH2CH3),0.90(t,J＝7.3Hz,3H,CH2CH2CH3)ppm。
实施例6、化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-5(0.200g,0.898mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.155g,0.898mmol)，以碳酸钾(0.149g,1.078mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物I-5(0.202g)，产率62.7％；白色固体；熔点98-99℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.51(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-6-H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H,Im-5-H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-2H),6.91(d,J＝1.3Hz,1H,Im-4-H),6.90(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.15(s,2H,NH2),4.06-4.03(m,1H,CH),1.18(d,J＝6.8Hz,6H,2CH3)ppm。
实施例7、化合物I-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V-6(0.200g,0.835mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.144g,0.835mmol)，以碳酸钾(0.138g,1.002mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物I-6(0.166g)，产率53.1％；黄色固体；熔点144-145℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.91(s,1H,NH),8.58(d,J＝5.8Hz,1H,pyrimidine-6-H),8.51(s,1H,Im-4-H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.01(d,J＝5.8Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.19(s,2H,NH2),2.69(s,3H,CH3)ppm。
实施例8、化合物II的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VI(0.200g,1.101mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.190g,1.101mmol)，以碳酸钾(0.182g,1.321mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物II(0.197g)，产率56.4％；白色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.74(s,1H,NH),9.08(s,1H,triazole-5-H),8.68(d,J＝5.4Hz,1H,pyrimidine-6-H),8.39(s,1H,triazole-3-H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.38(d,J＝5.3Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.59(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.06(s,2H,NH2)ppm。
实施例9、化合物III-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-1(0.190g,0.824mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.142g,0.824mmol)，以碳酸铯(0.322g,0.989mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物III-1(0.191g)，产率63.7％；黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.84(s,1H,NH),8.92(s,1H,benzimidazole-2-H),8.69(d,J＝8.1Hz,1H,benzimidazole-7-H),8.57(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-6-H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H,benzimidazole-4-H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H,benzimidazole-6-H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H,benzimidazole-5-H),6.93(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.58(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.13(s,2H,NH2)ppm。
实施例10、化合物III-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII-2(0.095g,0.037mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.064g,0.037mmol)，以碳酸铯(0.143g,0.044mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物III-2(0.064g)，产率43.8％；黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.78(s,1H,NH),8.78(s,1H,benzimidazole-2-H),8.55(s,1H,benzimidazole-4-H),8.54(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-6-H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.51(s,1H,benzimidazole-7-H),6.88(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.56(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.11(s,2H,NH2),2.41(s,3H,benzimidazole-5-CH3),2.35(s,3H,benzimidazole-6-CH3)ppm。
实施例11、化合物IV-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VIII-1(0.150g,0.653mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.112g,0.653mmol)，以碳酸铯(0.255g,0.784mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物IV-1(0.176g)，产率73.7％；黄色固体；熔点188-189℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.65(s,1H,NH),8.84(d,J＝8.3Hz,1H,pyrimidine-6-H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H,indole-7-H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H,indole-2-H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H,pyrimidine-5-H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H,indole-6-H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H,indole-5-H),6.78(d,J＝5.5Hz,1H,indole-4-H),6.75(s,1H,indole-3-H),6.57(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.10(s,2H,NH2)ppm。
实施例12、化合物IV-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VIII-2(0.150g,0.616mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.106g,0.616mmol)，以碳酸铯(0.241g,0.739mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物IV-2(0.164g)，产率70.3％；黄色固体；熔点217-218℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.61(s,1H,NH),8.71(d,J＝8.5Hz,1H,indole-7-H),8.47(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-6-H),8.09(d,J＝3.6Hz,1H,indole-2-H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.39(s,1H,indole-4-H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H,indole-6-H),6.76(d,J＝5.7Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H,indole-3-H),6.57(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.10(s,2H,NH2),2.41(s,3H,CH3)ppm。
实施例13、化合物IV-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VIII-3(0.250g,0.810mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.140g,0.810mmol)，以碳酸铯(0.317g,0.972mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物IV-3(0.270g)，产率75.1％；白色固体；熔点232-233℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.70(s,1H,NH),8.78(d,J＝8.9Hz,1H,pyrimidine-6-H),8.49(d,J＝5.6Hz,1H,indole-7-H),8.17(d,J＝3.5Hz,1H,indole-6-H),7.83(s,1H,indole-4-H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H,indole-2-H),6.80(d,J＝5.6Hz,1H,pyrimidine-5-H),6.74(d,J＝3.4Hz,1H,indole-3-H),6.57(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.09(s,2H,NH2)ppm。
实施例14、化合物IV-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VIII-4(0.150g,0.546mmol)和对氨基苯磺酰胺(0.094g,0.546mmol)，以碳酸铯(0.213g,0.655mmol)作碱，乙腈(5mL)作溶剂，在80℃下搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，再经干燥、纯化等后处理即得化合物IV-4(0.156g)，产率69.8％；黄色固体；熔点>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.81(s,1H,NH),9.00(d,J＝9.2Hz,1H,pyrimidine-6-H),8.62(d,J＝2.2Hz,1H,indole-6-H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H,indole-7-H),8.33(s,1H,indole-4-H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H,pyrimidine-5-H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.02(d,J＝3.4Hz,1H,indole-2-H),6.88(d,J＝5.7Hz,1H,indole-3-H),6.58(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.13(s,2H,NH2)ppm。
实施例15、磺胺嘧啶类化合物的体外抗微生物活性
采用符合临床和实验室标准协会制定的临床实验标准(Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI))的96孔微量稀释法，检测实施例2–14制得的磺胺嘧啶类化合物对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰阴性菌(肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、近平滑假丝酵母菌ATCC 20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–2。
表1、磺胺嘧啶类化合物I–VI的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
表2、磺胺嘧啶类化合物I–VI的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1、2可以看出，本发明实施例2–14制得的化合物I–IV，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，吲哚基取代的化合物IV-1分别对粪肠球菌和铜绿假单胞菌ATCC27853表现出较高的抗菌活性，MIC值均为1μg/mL。部分化合物抗细菌活性可与参考药物磺胺嘧啶或诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表3、磺胺嘧啶类化合物I–VI的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表3可以看出，本发明实施例2–14制得的化合物I–VI，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，特别的，吲哚基取代的磺胺嘧啶衍生物IV-1分别对白色念珠菌、白色念珠菌ATCC 90023和烟曲霉菌表现出较高的抗菌活性，MIC值分别为2、4和4μg/mL。部分化合物的抗细菌活性可与参考药物磺胺嘧啶或氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例16、磺胺嘧啶类化合物作为DNA嵌入剂
本发明实施例11制得的化合物IV-1能作为人工嵌入剂有效的嵌入粪肠球菌DNA。利用紫外吸收光谱与粪肠球菌DNA探针中性红(Neutral red)检测其嵌入效果见图1和图2，其中，图1中DNA的浓度为8.39×10-5mol/L，化合物IV-1的浓度从0至3.50×10-5mol/L，图2中DNA与中性红的浓度分别8.39×10-5mol/L与2×10-5mol/L,化合物IV-1的浓度从0至3.5×10-5mol/L。由图1可知，随着化合物IV-1浓度的增加，260nm处DNA的最大吸收峰显示出成比例增加，并且伴随轻微蓝移。这种增色效应可能归因于化合物IV-1与DNA碱基之间形成的二元复合物。这说明化合物IV-1与粪肠球菌DNA能够进行有效的相互作用；由图2可知，随着浓度增加IV-1，DNA-NR复合物在530nm附近的最大吸收减小，但在460nm附近中观察到其强度增加，这表明化合物IV-1通过取代DNA-NR复合物中的NR插入DNA的双螺旋中。
实施例17、磺胺嘧啶类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的磺胺嘧啶类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的磺胺嘧啶类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的磺胺嘧啶类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种磺胺嘧啶类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-1片剂的制备
处方：化合物I-1 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-2胶囊剂的制备
处方：化合物I-2 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-4颗粒剂的制备
处方：化合物I-4 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-4、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-5注射剂的制备
处方：化合物I-5 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-5、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-3粉针剂的制备
制法：化合物I-3无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物II滴眼剂的制备
处方：化合物II 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物II、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物III-1搽剂的制备
处方：化合物III-14g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物III-1，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-6栓剂的制备
处方：化合物I-6 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-6，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物III-2软膏剂的制备
处方：化合物III-2 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物III-2，搅拌冷却，即得。
10、化合物VI-2与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物VI-2 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物VI-2、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物VI-3气雾剂的制备
处方：化合物VI-3 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物VI-3、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-IV所示：
式中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7为氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基或醛基。
2.磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-IV所示：
式中，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基；R1为氢；R2为氢、硝基；R3为氢；R4为氢、甲基；R5为氢、甲基、氯、溴或氰基；R6为氢、甲基、溴或硝基；R7为氢。
3.根据权利要求2所述的磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求1所述的磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a、中间体V-VIII的制备：以2,4-二氯嘧啶为起始原料，与不同类型的芳香杂环在碱的作用下，通过取代反应制得中间体V-VIII；
b、通式I-IV所示磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐的制备：将中间体V-VIII溶于有机溶液中，在碱的作用下，与对氨基苯磺酰胺反应，制得通式I-IV所示磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，以乙腈为溶剂，所述碱为碳酸钾，所述取代反应时的温度为80℃，所述2,4-二氯嘧啶、不同类型的芳香杂环和碱的物质的量之比为1:1:1.5；
步骤b中，所述机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾或碳酸铯，所述反应的温度为80℃，所述中间体V-VIII、对氨基苯磺酰胺和碳酸钾或碳酸铯的物质量之比为1:1:1.2。
7.权利要求1-4任一项所述的磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌中的至少一种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌中的至少一种。
9.权利要求1-4任一项所述的磺胺嘧啶类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述DNA为粪肠球菌DNA。
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