CN108383859B - 咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐制备方法和应用 - Google Patents

咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐制备方法和应用，咪唑并苯并噻唑醚类化合物如通式I‑III所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可以用作DNA嵌入剂，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
Figure DDA0001634199940000011

Description

咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及咪唑并苯并噻唑类化合物，还涉及该化合物的制备方法和应用。
背景技术
由病原微生物入侵引发的微生物感染已经成为威胁人类健康的重大问题，目前为止，已有大量的抗生素以及合成药如磺胺类、糖肽类、硝基咪唑类、β-内酰胺类、喹诺酮类、氯霉素、大环内酯类和四环素类用于治疗微生物感染。然而对这些抗微生物药物的过度依赖导致了一些多药耐药菌的出现，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，它通过基因水平转移和自然选择产生对β-内酰胺类和青霉素类抗生素的多重耐药特性，从而使许多传统的抗生素与合成药失效，严重增加了全球发病率和死亡率。因此，开发具有新结构的抗菌药物变得十分迫切，尤其是一些具有高效、低毒以及低耐药性的抗菌药的研发已经引起了广泛的关注。
咪唑并苯并噻唑是一类芳香双杂环共轭系统，具有抗细菌、抗癌、抗惊厥、消炎、抗阿尔茨海默病、抗精神病、抗糖尿病、利尿和抑制酪氨酸蛋白酶等多种生物活性。而咪唑稠合的苯并噻唑衍生物由于其特殊的含硫氮共轭结构使得其在结构修饰与结构衍生方面成为了一个理想的底物，并且可通过非共价键作用力(氢键、金属离子配位、离子-偶极相互作用、π-π堆积、疏水-疏水相互作用以及范德华力)与生物体内的酶、受体等多种活性靶点结合而呈现出广泛的生物活性和良好的药理性质，在药物设计中十分具有吸引力，已被广泛用于药物分子的合成，咪唑并苯并噻唑类药物分子的合成及其生物活性研究日益成为医药研发领域的热点，主要是通过对其基本骨架进行结构修饰，引入不同的活性基团，期望获得药代动力学性质好、毒副作用低以及生物活性高的咪唑并苯并噻唑类药物。
唑类化合物是一类重要的抗菌药物，含有氮、硫等多个杂原子，具有芳香性和丰富的电子，这种独特的芳香氮杂环结构使得唑类衍生物能快速高效地与生物体内的蛋白质、酶及受体等生物大分子发生作用而发挥良好的生物活性。唑类药物在临床中治疗细菌和真菌感染疾病时具有治愈率高、药代动力学性质好、活性高以及毒性低等优点，因此，使用唑环修饰咪唑并苯并噻唑分子结构以期获得高效低毒的抗菌药物引起了我们的研究兴趣。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐其制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐，结构如通式I-III所示：
Figure GDA0001665303030000021
式中，
R1、R2、R3、R4为氢、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、巯基、乙基、甲酰基、异丙基；
R为氢、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基、乙基、氟、氯、溴；
n为1～17的整数。
优选的，R1为甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；R为氢、乙氧基；n为2，4，9的整数
优选的，为下述化合物中的任一种：
Figure GDA0001665303030000022
Figure GDA0001665303030000031
2.所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物的制备方法包括以下步骤：
Figure GDA0001665303030000032
a.中间体IV～VI所示化合物的制备：以氨基苯并噻唑为起始原料，与2-溴代苯乙酮在乙醇中回流，即得咪唑并苯并噻唑衍生物IV；然后用甲醇作溶剂，冰醋酸作催化剂，在体系中加入乙酸钠和甲醛水溶液回流得到V；最后在V的四氢呋喃溶液中加入氢化钠和多种卤代烷烃在室温回流得到中间体VI；
b.通式I-III所示咪唑并苯并噻唑醚类化合物的可药用盐的制备：将不同类型的唑类化合物溶于有机溶剂中，在碱的作用下，与通式VI所示衍生物发生取代反应即制得咪唑并苯并噻唑醚类化合物的可药用盐；
上述通式IV～IV中，R和n的定义与通式I～III中R和n的定义相同。
优选的，通式IV的制备：所述回流温度为70℃，所述氨基苯并噻唑与2-溴代苯乙酮的物质的量之比为1:1；
通式V的制备：回流温度为60℃；
通式VI的制备：回流时间为24小时，通式V、卤代烷烃和氢化钠的物质的量之比为1:1:1.5；
通式I～III的制备：所用有机溶剂为乙腈，所用碱为碳酸钾，取代反应温度为50℃；咪唑并苯并噻唑衍生物VI、不同唑和碳酸钾的物质的量之比为1:1.2:3。
3.所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
本发明中，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、伤寒杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌中的任一种或多种。
4.所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，其特征在于，所述DNA为小牛胸腺DNA。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次在苯并噻唑上合成咪唑环并引入不同唑环，设计合成了一系列结构新颖的咪唑并苯并噻唑醚类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌ATCC4698)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌DH52、大肠杆菌JM109痢疾杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌ATCC13315、伤寒杆菌)和真菌(白色念珠菌ATCC76615、热带假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的咪唑并苯并噻唑醚类化合物还可用于制备DNA嵌入剂。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为化合物I-1与DNA的相互作用(DNA为5.0×10-5mol/L,化合物I-1的浓度从0至2.0×10-5mol/L)。
图2为化合物I-1与中性红分别与DNA之间的竞争作用(DNA与中性红的浓度分别5.0×10-5mol/L与2×10-5mol/L,化合物I-1的浓度从0至2.0×10-5mol/L)。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、化合物IV-1的制备
Figure GDA0001665303030000051
在250mL圆底烧瓶中加入2-氨基苯并噻唑(3g,20mmol)和2-溴代苯乙酮(3.96g,20mmol)，以无水乙醇(50mL)作溶剂，在0℃下搅拌4小时，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，再经干燥、纯化等后处理即得化合物IV(4.50g)，产率90.0％；白色固体；熔点98-100℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.28-7.32(m,2H,Ar-H)；7.30-7.38(m,3H,Ar-H),7.53(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.76(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),8.16(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.36(s,1H,Imidazole-H)。
实施例2、化合物IV-2的制备
Figure GDA0001665303030000052
在250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑(3.88g,20mmol)和2-溴代苯乙酮(3.96g,20mmol)，以无水乙醇(50mL)作溶剂，在0℃下搅拌4小时，薄层色谱跟踪至反应结束。将体系逐渐冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，再经干燥、纯化等后处理即得化合物IV(5.88g)，产率92.0％；白色固体；熔点179-180℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.28-7.32(m,2H,Ar-H)；7.30-7.38(m,3H,Ar-H),7.53(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.76(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),8.16(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.36(s,1H,Imidazole-H)。
实施例3、化合物V-1的制备
Figure GDA0001665303030000061
在50mL圆底烧瓶中加入2-苯基咪唑并苯并噻唑衍生物IV-1(3.75g,15mmol)、乙酸钠(1.23g,15mmol)和37％的甲醛水溶液，用10mL冰醋酸作催化剂，60℃下搅拌1小时，薄层色谱跟踪至反应结束。用冰水将反应冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-1(3.19g)，产率76.0％；白色固体；熔点：128-129℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.12(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.04(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.74(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.52-7.41(m,3H,Ar-H),7.37(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),5.72(t,1H,J＝2.4Hz,-OH),4.97(d,2H,J＝2.4Hz,Methelene-CH2)。
实施例4、化合物V-2的制备
Figure GDA0001665303030000062
在50mL圆底烧瓶中加入2-苯基咪唑并苯并噻唑衍生物IV-2(4.41g,15mmol)、乙酸钠(1.23g,15mmol)和37％的甲醛水溶液，用10mL冰醋酸作催化剂，60℃下搅拌1小时，薄层色谱跟踪至反应结束。用冰水将反应冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-2(3.19g),产率74.0％；白色固体；熔点：161-162℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.96(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.74(d,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.65(t,2H,J＝6.0Hz,Ar-H),7.47(t,2H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.36(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.91(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H),5.64(t,1H,J＝5.4Hz,-OH),4.93(d,2H,J＝5.4Hz,Methelene-CH2),4.09(q,2H,J＝6.8Hz,-CH2CH3),1.50(t,3H,J＝6.8Hz,-CH2CH3)。
实施例5、化合物VI-1～VI-6的制备
Figure GDA0001665303030000071
在V的四氢呋喃溶液中加入氢化钠和多种卤代烷烃在18～25℃回流得到中间体VI，参考文献“Maddili Swetha K.,Katla Ramesh,Kannekanti Vijaya Kumar,BejjankiNaveen Kumar,Tuniki Balaraju,Zhou Cheng-He,Gandham Himabindu.Molecularinteraction of novel benzothiazolyl triazolium analogues with calf thymus DNAand HSA-their biological investigation as potent antimicrobialagents.European Journal of Medicinal Chemistry 2018,150,228–247”所述方法进行制备。得到2.45g中间体VI-1，产率86.0％；白色固体；得到2.59g中间体VI-2，产率85.0％；白色固体；得到3.05g中间体VI-3，产率86.0％；白色固体；得到2.41g中间体VI-4，产率89.0％；白色固体；得到2.53g中间体VI-5，产率87.0％；白色固体；得到2.87g中间体VI-6，产率86.0％；白色固体。
实施例6、化合物I-1的制备
Figure GDA0001665303030000072
在25mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.079g,0.625mmol)、碳酸钾(0.207g,1.5mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-1(0.20g,0.500mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-1(0.21g)，产率94.2％；白色固体；熔点：144–145℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.25(s,1H,Imidazole-H),8.07(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.94(d,1H,J＝8.4Hz,Benzothiazole-H),7.69(d,2H,J＝7.2Hz,Phenyl-H),7.59(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.51-7.46(m,3H,Phenyl-H,Benzothiazole-H),7.40(t,1H,J＝7.2Hz,benzothiazole-H),5.01(s,2H,Methelene-CH2),4.01(t,2H,J＝7.2Hz,-O-(CH2)2CH2-Imidazole),3.64(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2(CH2)2-Imidazole),2.24(s,3H,Imidazole-CH3),2.05-2.02(m,2H,-OCH2CH2CH2-Imidazzole)。
实施例7、化合物I-2的制备
Figure GDA0001665303030000081
在25mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.074g,0.58mmol)、碳酸钾(0.193g,1.4mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-2(0.2g,0.467mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-2(0.204g)，产率92.0％；白色固体；熔点：154–155℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.25(s,1H,Imidazole-H),8.04(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.91(d,1H,J＝8.4Hz,Benzothiazole-H),7.69(d,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.56(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.50-7.44(m,3H,Phenyl-H,Benzothiazole-H),7.39(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),4.96(s,2H,Methelene-CH2),3.90(t,2H,J＝7.2Hz,-O-(CH2)4CH2-Imdazole),3.62(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2(CH2)4-Imidazole),2.29(s,3H,Imidazole-CH3),1.71-1.66(m,2H,-O(CH2)3-CH2-CH2-Imidazole),1.61-1.57(m,2H,-OCH2-CH2-(CH2)3-Imidazole),1.32-1.17(m,2H,-O-(CH2)2CH2-(CH2)2-Imidazole)。
实施例8、化合物I-3的制备
Figure GDA0001665303030000082
在25mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.063g,0.502mmol)、碳酸钾(0.166g,1.2mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-3(0.2g,0.401mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-3(0.190g)，产率87.0％；白色固体；熔点：188–189℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.17(s,1H,Imidazole-H),7.97(d,1H,J＝8.4Hz,Benzothiazole-H),7.79(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.72(d,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.44(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.46-7.41(m,3H,Phenyl-H,Benzothiazole-H),7.35(t,1H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),5.01(s,2H,Methelene-CH2),4.07(t,2H,J＝6.8Hz,-O(CH2)9CH2-Imidazole),3.37(t,2H,J＝6.8Hz,-OCH2(CH2)9-Imidazole),2.54(s,3H,Imidazole-CH3),1.83-1.79(m,2H,-O(CH2)8CH2(CH2)-Imidazole),1.51-1.42(m,4H,-OCH2CH2CH2(CH2)7-Imidazole),1.34-1.26(m,10H,-O(CH2)3(CH2)5(CH2)2-Imidazole)。
实施例9、化合物I-4的制备
Figure GDA0001665303030000091
在25mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.071g,0.563mmol)、碳酸钾(0.186g,1.35mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-4(0.2g,0.450mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-4(0.205g)，产率93.0％；白色固体；熔点：167–168℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.15(s,1H,Imidazole-H),7.86(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H,Benzotiazole-H),7.74(d,2H,J＝9.0Hz,Phenyl-H),7.63(s,1H,Benzothazole-H),7.44(t,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.36(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),6.91(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Phenyl-H),4.93(s,2H,Methelene-CH2),4.05-3.89(m,4H,-OCH2CH3,-OCH2CH2CH2-Imidazole),3.53(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2CH2-Imidazole),2.52(s,3H,Imidazole-CH3),2.16-2.01(m,2H,-OCH2CH2CH2-Imidazole),1.39(t,3H,-OCH2CH3)。
实施例10、化合物I-5的制备
Figure GDA0001665303030000092
在25mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.067g,0.529mmol)、碳酸钾(0.175g,1.27mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-5(0.2g,0.423mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-5(0.200g)，产率91.0％；白色固体；熔点：172–173℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.15(s,1H,Imidazole-H),7.86(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H,Benzotiazole-H),7.74(d,2H,J＝9.0Hz,Phenyl-H),7.63(s,1H,Benzothazole-H),7.44(t,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.36(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),6.91(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Phenyl-H),4.93(s,2H,Methelene-CH2),4.05(m,2H,-OCH2CH3),3.90(t,2H,J＝7.2Hz,-O-(CH2)4CH2-Imdazole),3.62(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2(CH2)4-Imidazole),2.29(s,3H,Imidazole-CH3),1.71-1.66(m,2H,-O(CH2)3-CH2-CH2-Imidazole),1.61-1.57(m,2H,-OCH2-CH2-(CH2)3-Imidazole),1.39(t,3H,-OCH2CH3),1.32-1.17(m,2H,-O-(CH2)2CH2-(CH2)2-Imidazole)。
实施例11、化合物I-6的制备
Figure GDA0001665303030000101
在25mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.058g,0.461mmol)、碳酸钾(0.152g,1.10mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-6(0.2g,0.369mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物I-6(0.182g)，产率84.0％；白色固体；熔点：147–148℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.15(s,1H,Imidazole-H),7.86(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H,Benzotiazole-H),7.74(d,2H,J＝9.0Hz,Phenyl-H),7.63(s,1H,Benzothazole-H),7.44(t,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.36(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),6.91(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Phenyl-H),4.93(s,2H,Methelene-CH2),4.05-3.89(m,4H,-OCH2CH3,-O(CH2)9CH2-Imidazole),3.35(t,2H,J＝6.8Hz,-OCH2(CH2)9-Imidazole),2.53(s,3H,Imidazole-CH3),1.85-1.78(m,2H,-O(CH2)8CH2(CH2)-Imidazole),1.52-1.41(m,4H,-OCH2CH2CH2(CH2)7-Imidazole),1.38(t,3H,-OCH2CH3),1.35-1.27(m,10H,-O(CH2)3(CH2)5(CH2)2-Imidazole)。
实施例12、化合物II-1的制备
Figure GDA0001665303030000111
在25mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(0.070g,0.625mmol)、碳酸钾(0.207g,1.5mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-1(0.2g,0.5mmol),继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-1(0.192g)，产率89.0％；白色固体；熔点：188–189℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.40(s,1H,Imidazole-H),8.08(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.92-7.87(m,2H,Benzothiazole-H,Imidazole-H),7.68(d,2H,J＝7.2Hz,phenyl-H),7.59(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.54-7.47(m,3H,Phenyl-H,Benzothiazole-H),7.40(t,1H,J＝7.2Hz,Benzothiazole-H),5.01(s,2H,Methelene-CH2),4.11(t,2H,J＝7.2Hz,-O-(CH2)2CH2-Imidazole),3.64(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2(CH2)2-Imidazole),2.15-2.04(m,2H,-OCH2CH2CH2-Imidazole)。
实施例13、化合物II-2的制备
Figure GDA0001665303030000112
在25mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(0.066g,0.584mmol)、碳酸钾(0.193g,1.40mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-2(0.2g,0.467mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-2(0.180g)，产率84.0％；白色固体；熔点：158–159℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.37(s,1H,Imidazole-H),8.02(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.91-7.85(d,2H,Benzothiazole-H,Imidazole-H),7.68(d,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.55(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.50-7.42(m,3H,Phenyl-H,Benzothiazole-H),7.38(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),4.94(s,2H,Methelene-CH2),4.01(t,2H,J＝7.2Hz,-O-(CH2)4CH2-Imdazole),3.60(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2(CH2)4-Imidazole),1.73-1.67(m,2H,-O(CH2)3-CH2-CH2-Imidazole),1.64-1.55(m,2H,-OCH2-CH2-(CH2)3-Imidazole),1.32-1.17(m,2H,-O-(CH2)2CH2-(CH2)2-Imidazole)。
实施例14、化合物II-3的制备
Figure GDA0001665303030000121
在25mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(0.056g,0.502mmol)、碳酸钾(0.166g,1.20mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-3(0.2g,0.401mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-3(0.170g)，产率80.0％；白色固体；熔点：172–173℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.41(s,1H,Imidazole-H),7.99(d,1H,J＝8.4Hz,Benzothiazole-H),7.84-7.80(d,2H,Benzothiazole-H,Imidazole-H),7.74(d,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.42(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.48-7.43(m,3H,Phenyl-H,Benzothiazole-H),7.37(t,1H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),5.00(s,2H,Methelene-CH2),4.08(t,2H,J＝6.8Hz,-O(CH2)9CH2-Imidazole),3.39(t,2H,J＝6.8Hz,-OCH2(CH2)9-Imidazole),1.87-1.82(m,2H,-O(CH2)8CH2CH2-Imidazole),1.49-1.39(m,4H,-OCH2CH2CH2(CH2)7-Imidazole),1.32-1.24(m,10H,-O(CH2)3(CH2)5(CH2)2-Imidazole)。
实施例15、化合物II-4的制备
Figure GDA0001665303030000122
在25mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(0.063g,0.563mmol)、碳酸钾(0.186g,1.35mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-4(0.2g,0.450mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-4(0.190g)，产率89.0％；白色固体；熔点：124–126℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.39(s,1H,Imidazole-H),7.90(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H,Benzotiazole-H),7.83-7.74(d,3H,phenyl-H,Imidazole-H),7.65(s,1H,Benzothazole-H),7.42(t,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.34(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),6.90(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Phenyl-H),4.93(s,2H,Methelene-CH2),4.05-3.89(m,4H,-OCH2CH3,-OCH2CH2CH2-Imidazole),3.53(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2CH2-Imidazole),2.16-2.01(m,2H,-OCH2CH2CH2-Imidazole),1.39(t,3H,-OCH2CH3)。
实施例16、化合物II-5的制备
Figure GDA0001665303030000131
在25mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(0.060g,0.529mmol)、碳酸钾(0.175g,1.27mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-5(0.2g,0.423mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-5(0.186g)，产率87.0％；白色固体；熔点：124–126℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.40(s,1H,Imidazole-H),7.86(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H,Benzotiazole-H),7.84-7.74(m,3H,J＝9.0Hz,Phenyl-H,Imidazole-H),7.64(s,1H,Benzothazole-H),7.43(t,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.35(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),6.90(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Phenyl-H),4.92(s,2H,Methelene-CH2),4.06(m,2H,-OCH2CH3),3.90(t,2H,J＝7.2Hz,-O-(CH2)4CH2-Imdazole),3.62(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2(CH2)4-Imidazole),1.72-1.67(m,2H,-O(CH2)3CH2CH2-Imidazole),1.62-1.56(m,2H,-OCH2CH2(CH2)3-Imidazole),1.38(t,3H,-OCH2CH3),1.32-1.18(m,2H,-O-(CH2)2CH2(CH2)2-Imidazole)。
实施例17、化合物II-6的制备
Figure GDA0001665303030000141
在25mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(0.052g,0.461mmol)、碳酸钾(0.152g,1.10mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-6(0.2g,0.423mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物II-6(0.176g)，产率83.0％；白色固体；熔点：147–148℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.42(s,1H,Imidazole-H),7.88(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H,Benzotiazole-H),7.79-7.74(m,3H,J＝9.0Hz,Phenyl-H,Imidazole-H),7.66(s,1H,Benzothazole-H),7.42(t,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.34(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),6.92(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Phenyl-H),4.97(s,2H,Methelene-CH2),4.06-3.92(m,4H,-OCH2CH3,-O(CH2)9CH2-Imidazole),3.37(t,2H,J＝6.8Hz,-OCH2(CH2)9-Imidazole),2.54(s,3H,Imidazole-CH3),1.88-1.80(m,2H,-O(CH2)8CH2CH2-Imidazole),1.54-1.42(m,4H,-OCH2CH2CH2(CH2)7-Imidazole),1.36(t,3H,-OCH2CH3),1.33-1.25(m,10H,-O(CH2)3(CH2)5(CH2)2-Imidazole)。
实施例18、化合物III-1的制备
Figure GDA0001665303030000142
在25mL圆底烧瓶中加入1,2,4-三唑(0.043g,0.625mmol)、碳酸钾(0.207g,1.5mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-1(0.2g,0.50mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-1(0.182g)，产率94.0％；白色固体；熔点：128–129℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.45(s,1H,Triazole-H),8.08(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.92-7.87(m,2H,Benzothiazole-H,Triazole-H),7.68(d,2H,J＝7.2Hz,Phenyl-H),7.59(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.54-7.47(m,3H,Phenyl-H,Benzothiazole-H),7.40(t,1H,J＝7.2Hz,Benzothiazole-H),5.01(s,2H,Methelene-CH2),4.11(t,2H,J＝7.2Hz,-O-(CH2)2CH2-Triazole),3.64(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2(CH2)2-Triazole),2.15-2.04(m,2H,-OCH2CH2CH2-Triazole)。
实施例19、化合物III-2的制备
Figure GDA0001665303030000151
在25mL圆底烧瓶中加入1,2,4-三唑(0.040g,0.584mmol)、碳酸钾(0.193g,1.4mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-2(0.2g,0.467mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-2(0.177g)，产率91.0％；白色固体；熔点：137–138℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.42(s,1H,Triazole-H),8.02(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.92-7.86(d,2H,Benzothiazole-H,Triazole-H),7.68(d,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.55(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.50-7.42(m,3H,Phenyl-H,Benzothiazole-H),7.38(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),4.94(s,2H,Methelene-CH2),4.01(t,2H,J＝7.2Hz,-O-(CH2)4CH2-Triazole),3.60(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2(CH2)-Triazole),1.73-1.67(m,2H,-O(CH2)3CH2CH2-Triazole),1.64-1.55(m,2H,-OCH2CH2(CH2)3-Triazole),1.32-1.17(m,2H,-O-(CH2)2CH2(CH2)2-Triazole)。
实施例20、化合物III-3的制备
Figure GDA0001665303030000152
在25mL圆底烧瓶中加入1,2,4-三唑(0.034g,0.502mmol)、碳酸钾((0.166g,1.20mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-3(0.2g,0.401mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-3(0.176g)，产率90.0％；白色固体；熔点：147–148℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.39(s,1H,Triazole-H),7.99(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.95-7.88(d,2H,Benzothiazole-H,Triazole-H),7.66(d,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.58(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),7.54-7.44(m,3H,Phenyl-H,Benzothiazole-H),7.41(t,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),4.99(s,2H,Methelene-CH2),4.04(t,2H,J＝6.8Hz,-O(CH2)9CH2-Triazole),3.36(t,2H,J＝6.8Hz,-OCH2(CH2)9-Triazole),1.86-1.80(m,2H,-O(CH2)8CH2(CH2)-Triazole),1.48-1.36(m,4H,-OCH2CH2CH2(CH2)7-Triazole),1.31-1.25(m,10H,-O(CH2)3(CH2)5(CH2)2-Triazole)。
实施例21、化合物III-4的制备
Figure GDA0001665303030000161
在25mL圆底烧瓶中加入1,2,4-三唑(0.038g,0.563mmol)、碳酸钾(0.186g,1.35mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-4(0.2g,0.450mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-4(0.177g)，产率91.0％；白色固体；熔点：147–148℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.41(s,1H,Triazole-H),7.90(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H,Benzotiazole-H),7.83-7.74(d,3H,Phenyl-H,Triazole-H),7.65(s,1H,Benzothazole-H),7.42(t,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.34(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),6.90(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Phenyl-H),4.93(s,2H,Methelene-CH2),4.05-3.89(m,4H,-OCH2CH3,-OCH2CH2CH2-Triazole),3.53(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2CH2CH2-Triazole),2.16-2.01(m,2H,-OCH2CH2CH2-Triazole),1.39(t,3H,-OCH2CH3)。
实施例22、化合物III-5的制备
Figure GDA0001665303030000162
在25mL圆底烧瓶中加入1,2,4-三唑(0.036g,0.529mmol)、碳酸钾((0.175g,1.27mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-5(0.2g,0.423mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-5(0.175g)，产率90.0％；白色固体；熔点：147–148℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.40(s,1H,Triazole-H),7.86(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H,Benzotiazole-H),7.84-7.74(m,3H,J＝9.0Hz,Phenyl-H,Triazole-H),7.64(s,1H,Benzothazole-H),7.43(t,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.35(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),6.90(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Phenyl-H),4.92(s,2H,Methelene-CH2),4.06(m,2H,-OCH2CH3),3.90(t,2H,J＝7.2Hz,-O(CH2)4CH2-Triazole),3.62(t,2H,J＝6.0Hz,-OCH2(CH2)4-Triazole),1.72-1.67(m,2H,-O(CH2)3CH2CH2-Triazole),1.62-1.56(m,2H,-OCH2CH2(CH2)3-Triazole),1.38(t,3H,-OCH2CH3),1.32-1.18(m,2H,-O(CH2)2CH2(CH2)2-Triazole)。
实施例23、化合物III-6的制备
Figure GDA0001665303030000171
在25mL圆底烧瓶中加入1,2,4-三唑(0.031g,0.461mmol)、碳酸钾((0.152g,1.10mmol)，用10mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入咪唑并苯并噻唑衍生物VI-6(0.2g,0.369mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用饱和食盐水和氯仿萃取，再经浓缩、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-6(0.172g)，产率88.0％；白色固体；熔点：147–148℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.42(s,1H,Triazole-H),7.91(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H,Benzotiazole-H),7.88-7.80(m,3H,J＝9.0Hz,Phenyl-H,Triazole-H),7.67(s,1H,Benzothazole-H),7.45(t,2H,J＝7.8Hz,Phenyl-H),7.32(d,1H,J＝7.8Hz,Benzothiazole-H),6.94(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Phenyl-H),4.97(s,2H,Methelene-CH2),4.02-3.94(m,4H,-OCH2CH3,-O(CH2)9CH2-Triazole),3.39(t,2H,J＝6.8Hz,-OCH2(CH2)9-Triazole),1.90-1.82(m,2H,-O(CH2)8CH2(CH2)-Triazole),1.58-1.45(m,4H,-OCH2CH2CH2(CH2)7-Triazole),1.37(t,3H,-OCH2CH3),1.32-1.26(m,10H,-O(CH2)3(CH2)5(CH2)2-Triazole)。
实施例24、咪唑并苯并噻唑类化合物的体外抗微生物活性
采用符合临床和实验室标准协会制定的临床实验标准(Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI))的96孔微量稀释法，检查实施例6–23制得的咪唑并苯并噻唑类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌ATCC4698)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌DH52、大肠杆菌JM109、痢疾杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌ATCC13315、伤寒杆菌)和真菌(白色念珠菌ATCC76615、热带假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–2。
表1、咪唑并苯并噻唑类化合物I–VI的体外抗细菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure GDA0001665303030000181
从表1可以看出，本发明实施例6–23制得的化合物I–VI，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物如I-1、I-2、II-1的抗细菌活性可与参考药物氯霉素和诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表2、咪唑并苯并噻唑类化合物I–VI的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure GDA0001665303030000182
Figure GDA0001665303030000191
从表2可以看出，本发明实施例2–21制得的化合物I–VI，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例25、咪唑并苯并噻唑类化合物作为DNA嵌入剂
本发明实施例6制得的化合物I-1能作为人工嵌入剂有效的嵌入DNA。利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红(Neutral red)检测其嵌入效果见图1、2。
实施例26、咪唑并苯并噻唑醚类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的咪唑并苯并噻唑醚类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的咪唑并苯并噻唑醚类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的咪唑并苯并噻唑醚类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种咪唑并苯并噻唑醚类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-1片剂的制备
处方：化合物I-1 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物II-1胶囊剂的制备
处方：化合物II-1 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物II-1微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物III-1颗粒剂的制备
处方：化合物III-1 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物III-1、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-2注射剂的制备
处方：化合物I-2 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-2、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-5粉针剂的制备
制法：化合物I-5无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物II-3滴眼剂的制备
处方：化合物II-3 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物II-3、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物II-6搽剂的制备
处方：化合物II-6 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物II-6，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物III-2栓剂的制备
处方：化合物III-2 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物III-2，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物III-4软膏剂的制备
处方：化合物III-4 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物III-4，搅拌冷却，即得。
10、化合物VI-1与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物VI-1 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物VI-1、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物VI-5气雾剂的制备
处方：化合物VI-5 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物VI-5、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述化合物及其可药用盐为下述化合物中的任一种：
Figure FDA0002484481890000011
Figure FDA0002484481890000021
2.根据权利要求1所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述咪唑并苯并噻唑醚类化合物为I-1、I-2和II-1。
3.权利要求1至2任一项所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure FDA0002484481890000022
a.中间体IV～VI所示化合物的制备：以氨基苯并噻唑为起始原料，与2-溴代苯乙酮在乙醇中回流，即得中间体IV；然后用冰醋酸作催化剂，在体系中加入乙酸钠和甲醛水溶液回流得到中间体V；最后在V的四氢呋喃溶液中加入氢化钠和多种卤代烷烃在18～25℃回流得到中间体VI；
b.权利要求1～2任一项所述咪唑并苯并噻唑醚类化合物的制备：将不同类型的唑类化合物溶于有机溶剂中，在碱的作用下，与中间体VI发生取代反应即制得咪唑并苯并噻唑醚类化合物；
其中在中间体IV～VI中R为氢或乙氧基，n为2、4或9的整数。
4.根据权利要求3所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物的制备方法，其特征在于：
中间体IV的制备：所述回流温度为70℃，所述氨基苯并噻唑与2-溴代苯乙酮的物质的量之比为1:1；
中间体V的制备：回流温度为60℃；
中间体VI的制备：回流时间为24小时，通式V、卤代烷烃和氢化钠的物质的量之比为1:1:1.5；
权利要求1～2任一项所述咪唑并苯并噻唑醚类化合物的制备：所用有机溶剂为乙腈，所用碱为碳酸钾，取代反应温度为50℃；中间体VI、不同类型的唑类化合物和碳酸钾的物质的量之比为1:1.2:3。
5.权利要求1至2任一项所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、伤寒杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌中的任一种或多种。
7.权利要求1至2任一项所述的咪唑并苯并噻唑醚类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，其特征在于：所述DNA为小牛胸腺DNA。
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