CN110452225B - 三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110452225B
CN110452225B CN201910748781.5A CN201910748781A CN110452225B CN 110452225 B CN110452225 B CN 110452225B CN 201910748781 A CN201910748781 A CN 201910748781A CN 110452225 B CN110452225 B CN 110452225B
Authority
CN
China
Prior art keywords
isatin
compound
reaction
preparation
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910748781.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110452225A (zh
Inventor
周成合
坦咖丹初·维加库玛·瑞迪
张园
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southwest University
Original Assignee
Southwest University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southwest University filed Critical Southwest University
Priority to CN201910748781.5A priority Critical patent/CN110452225B/zh
Publication of CN110452225A publication Critical patent/CN110452225A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110452225B publication Critical patent/CN110452225B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，三唑乙基靛红衍生物如通式IV‑VI所示，该类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可作为DNA嵌入剂使用，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
Figure DDA0002166461600000011

Description

三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
微生物感染已经成为人类健康的最大威胁，每天全世界大约有5万人死于微生物感染。目前为止，已有大量的抗生素以及合成药用于治疗微生物感染。然而对这些抗微生物药物的过度依赖导致了一些多药耐药菌的出现，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林表皮葡萄球菌，耐万古霉素屎肠球菌，从而使许多传统的抗生素与合成药失效。因此，开发具有新结构的抗菌药物变得十分迫切，尤其是一些具有高效，低毒以及低耐药性的抗菌药的研发已经引起了广泛的关注。
靛红类化合物在医药领域有较大的潜力，可作为人类与动物的大脑、神经末梢和其他流体部位的生物调节剂。靛红分子结构的多功能性使得其在结构修饰与结构衍生方面成为了一个理想的底物，并且可通过非共价键作用力(氢键、金属离子配位、离子-偶极相互作用、π-π堆积、疏水-疏水相互作用以及范德华力)与生物体内的酶、受体等多种活性靶点结合而呈现出广泛的生物活性，如抗细菌、抗真菌、抗癌、抗抑郁、抗痉挛、抗HIV、抗炎等。靛红衍生物羟吲哚在药物设计中十分具有吸引力，已被广泛用于药物分子的合成，例如美国食品与药物管理局批准上市的含有羟吲哚片段的药SU-5416与SU-11248已用于治疗胃肠道间质瘤与晚期肾癌。此外，靛红环化生成的噻唑林、噻唑琳酮等能够增加其抗菌活性。随着众多含有靛红结构片段的药物相继问世，靛红类药物分子的合成及其生物活性研究日益成为医药研发领域的热点，主要是通过对其基本骨架进行结构修饰，引入不同的活性基团，期望获得药代动力学性质好、毒副作用低以及生物活性高的靛红类药物。
唑类化合物是一类重要的抗菌药物，例如用于治疗局部感染的咪康唑、益康唑与克霉唑和用于治疗全身性感染的氟康唑、伊曲康唑以及酮康唑。唑环的独特的芳香氮杂环结构使得唑类衍生物能快速高效地与生物体内的蛋白质、酶及受体等生物大分子发生作用而发挥良好的生物活性。唑类化合物在治疗感染疾病时具有高治愈率、好的药代动力学性质、高活性以及低毒性等优点。近年来，通过唑环与其他药效片段的结合以开发具有新靶点或多种作用模式的新化合物已受到广泛关注。因此，使用唑环修饰靛红分子结构以期获得高效低毒的抗菌药物引起了我们的研究兴趣。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐，结构如通式IV-VI所示：
Figure BDA0002166461580000021
式中，R6为氢、烷基、苯基、取代苯基、硝基。
优选的，
R6为氢、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基。
优选的，为下述化合物中的任一种：
Figure BDA0002166461580000022
Figure BDA0002166461580000031
优选的，所述三唑乙基靛红衍生物为IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、VI-1。
2、所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐的制备方法，
Figure BDA0002166461580000032
a.通式VII所示化合物的制备：以靛红为起始原料在N,N-二甲基甲酰胺中，氢化钠做碱，与1,2-二溴乙烷发生取代反应即得靛红衍生物VII；
Figure BDA0002166461580000033
b.通式III-1所示靛红唑类化合物的制备：将三唑溶于有机溶剂中，在碱的作用下，与通式VII所示靛红衍生物发生取代反应即制得通式III-1所示靛红唑类化合物的可药用盐；
c.通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐的制备：将通式III-1所示化合物溶于有机溶剂中，加入不同取代的羰基化合物，在碱的作用下发生缩合反应即制得通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐；
d.通式V所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐的制备：将通式IV所示化合物在酸存在回流下经历脱水作用即制得通式V所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐；
e.通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐的制备：将通式III-1所示化合物溶于有机溶剂中，其在还原剂的作用下发生还原反应，反应无气泡冒出时，反应完全即制得通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐。
优选的：
步骤a中，所述取代反应的温度为60℃；反应时长为12h；所述靛红与氢化钠的物质的量之比为1:1.5；
步骤b中，所用有机溶剂为乙腈；所用碱为碳酸钾；三唑：通式VII所述化合物：碳酸钾的物质的量之比为2:1:1.1；
步骤c中，所述羰基衍生化反应的溶剂为甲醇；所用碱为二乙胺；反应温度为18～25℃；通式III-1所述化合物：羰基化合物：二乙胺的物质的量之比为1:1:1；
步骤d中，脱水反应使用的酸为冰醋酸和盐酸的混合酸；盐酸与冰醋酸的体积比为1:3；反应在回流下进行；反应完后需用碳酸氢钠中和；
步骤e中，所用还原剂为硼氢化钠；反应溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂；原料在0℃下加入，在0℃下反应。
3、所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
4、所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，所述DNA为小牛胸腺DNA。
本发明的有益效果在于：本发明提供了三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，首次在吲哚上引入不同唑环，设计合成了一系列结构新颖的三唑乙基靛红衍生物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明的三唑乙基靛红衍生物还可用于制备DNA嵌入剂。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为化合物V-1与DNA的相互作用(DNA为5.0×10-5mol/L,化合物V-1的浓度从0至2.0×10-5mol/L)。
图2为化合物V-1与中性红分别与DNA之间的竞争作用(DNA与中性红的浓度分别5.0×10-5mol/L与2×10-5mol/L,化合物V-1的浓度从0至2.0×10-5mol/L)。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、化合物VII的制备
Figure BDA0002166461580000051
在250mL圆底烧瓶中加入氢化钠(1.20g，51mmol)和靛红(5.00g,34mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(100mL)作溶剂，在0℃下搅拌5分钟，缓慢滴加1,2-二溴乙烷(4.30mL,51mmol)，氮气保护60℃下反应，薄层色谱跟踪至反应结束。加入冰水析出橘黄色固体，再经干燥、纯化等后处理即得化合物VII(6.10g)，产率70.9％。
实施例2、化合物III-1的制备
Figure BDA0002166461580000052
在50mL圆底烧瓶中加入三唑(0.69g，5mmol)、碳酸钾(0.75g,5.5mmol)，用20mL乙腈作溶剂60℃下搅拌1小时后，加入靛红衍生物VII(1.27g,5mmol)，继续在60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再用水和乙酸乙酯萃取，再经浓缩、重结晶、干燥等后处理即得化合物III-1(0.90g)，产率74.3％；橘黄色固体；熔点：106–108℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.51(s,1H,Tri-H-3),7.93(s,1H,Tri-H-5),7.58-7.53(m,2H,isatin-H-4,isatin-H-6),7.09(t,J＝7.5Hz,1H,isatin-H-5),6.82(d,J＝7.9Hz,1H,isatin-H-7),4.47(t,J＝5.6Hz,2H,Tri-CH2),4.07(t,J＝5.6Hz,2H,Tri-CH2CH2)。
实施例3、化合物IV-1的制备
Figure BDA0002166461580000061
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-1(1.21g,5mmol)与丙酮(0.37mL,5mmol)，10mL甲醇作溶剂，加入二乙胺(0.52mL，5mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-1(1.21g)，产率80.6％；白色固体；熔点：153–155℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.44(s,1H,Tri-H-3),8.01(s,1H,Tri-H-5),7.30(d,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-4),7.17(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-6),6.96(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),6.64(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),6.08(s,1H,isatin-OH),4.44(t,J＝5.9Hz,2H,Tri-CH2),4.11-4.08(m,1H,Tri-CH2CH1a),4.02-3.98(m,1H,Tri-CH2CH1b),3.40(d,J＝17.1Hz,1H,C(OH)CH1aCO),3.10(d,J＝17.1Hz,1H,C(OH)CH1bCO),2.02(s,3H,CH3)。
实施例4、化合物IV-2的制备
Figure BDA0002166461580000062
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-1(1.21g,5mmol)与苯乙酮(0.6g,5mmol)，10mL甲醇作溶剂，加入二乙胺(0.52mL,5mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-2(1.61g)，产率88.9％；白色固体；熔点：80–82℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.51(s,1H,Tri-H-3),8.02(s,1H,Tri-H-5),7.90(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-4),7.15(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-6),6.90(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),6.66(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),6.18(s,1H,isatin-OH),4.51-4.56(m,2H,Tri-CH2),4.18(d,J＝17.8Hz,1H,C(OH)CH1aCO),4.14-4.04(m,2H,Tri-CH2CH2),3.65(d,J＝17.7Hz,1H,C(OH)CH1bCO)。
实施例5、化合物IV-3的制备
Figure BDA0002166461580000071
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-1(1.21g,5mmol)与4-甲基苯乙酮(0.67g,5mmol)，10mL甲醇作溶剂，加入二乙胺(0.52mL,5mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-3(1.59g)，产率84.5％；白色固体；熔点：85–87℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.50(s,1H,Tri-H-3),8.02(s,1H,Tri-H-5),7.80(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.33-7.29(m,3H,H-4,Ar-H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H,isatin-H-6),6.90(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),6.65(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),6.16(s,1H,isatin-OH),4.53-4.44(m,2H,Tri-CH2),4.14(d,J＝18.0Hz,2H,Tri-CH2CH1a,C(OH)CH1aCO),4.08-4.02(m,1H,Tri-CH2CH1b),3.61(d,J＝17.7Hz,1H,C(OH)CH1bCO),2.36(s,3H,Ar-CH3)。
实施例6、化合物IV-4的制备
Figure BDA0002166461580000072
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-1(1.21g,5mmol)与4-氯苯乙酮(0.64mL,5mmol)，10mL甲醇作溶剂，加入二乙胺(0.52mL,5mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-4(1.76g)，产率88.8％；白色固体；熔点：95–97℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.51(s,1H,Tri-H-3),8.02(s,1H,Tri-H-5),7.92(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H,isatin-H-4),7.16(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-6),6.91(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),6.67(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),6.21(s,1H,isatin-OH),4.52-4.46(m,2H,Tri-CH2),4.17(d,J＝17.5Hz,1H,C(OH)CH1aCO),4.09-4.04(m,2H,Tri-CH2CH2),3.64(d,J＝17.7Hz,1H,C(OH)CH1bCO)。
实施例7、化合物IV-5的制备
Figure BDA0002166461580000081
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-1(1.21g,5mmol)与4-羟基苯乙酮(0.68g,5mmol)，10mL甲醇作溶剂，加入二乙胺(0.52mL,5mmol)，室温下反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物IV-5(1.71g)，产率90.4％；白色固体；熔点：123–125℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.39(s,1H,Ar-OH),8.50(s,1H,Tri-H-3),8.02(s,1H,Tri-H-5),7.77(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H,isatin-H-4),7.13(t,J＝7.6Hz,1H,isatin-H-6),6.89(t,J＝7.4Hz,1H,isatin-H-5),6.81(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H,isatin-H-7),6.11(s,1H,isatin-OH),4.50-4.45(m,2H,Tri-CH2),4.14-4.10(m,1H,Tri-CH2CH2),4.06(d,J＝17.3Hz,1H,C(OH)CH1aCO),3.54(d,J＝17.5Hz,1H,C(OH)CH1bCO)。
实施例8、化合物V-1的制备
Figure BDA0002166461580000082
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-1(1.50g，5mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(2.5mL)与冰醋酸(7.5mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-1(0.94g)，产率66.6％；黄色固体；熔点：162–164℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.29(s,1H,Tri-H-3),7.96(s,1H,Tri-H-5),7.30(dd,J＝15.9,7.5Hz,2H,isatin-H-4,isatin-H-7),7.07-7.02(m,2H,isatin-H-5,isatin-H-6),6.70(s,1H,C＝CH),5.21-5.12(m,2H,Tri-CH2),4.33(t,J＝7.6Hz,2H,Tri-CH2CH2),2.19(s,3H,CH3)。
实施例9、化合物V-2的制备
Figure BDA0002166461580000091
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-2(1.81g，5mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(2.5mL)与冰醋酸(7.5mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-2(,1.34g)，产率77.9％；黄色固体；熔点：97–99℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):8.35(s,1H,Tri-H-3),8.01(s,3H,Tri-H-5,Ar-H),7.63(s,1H,C＝CH),7.60-7.58(m,1H,Ar-H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H,isatin-H-4),7.46(s,2H,Ar-H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H,isatin-H-7),7.04-7.02(m,2H,isatin-H-5,isatin-H-6),5.15-5.13(m,1H,Tri-CH1a),4.99-4.96(m,1H,Tri-CH1b),4.29-4.19(m,2H,Tri-CH2CH2)。
实施例10、化合物V-3的制备
Figure BDA0002166461580000092
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-3(1.88g,5mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(2.5mL)与冰醋酸(7.5mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-3(1.37g)，产率76.5％；黄色固体；熔点：196–198℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.32(s,1H,Tri-H-3),7.99(s,1H,Tri-H-5),7.89(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.57(s,1H,C＝CH),7.52(d,J＝8.5Hz,1H,isatin-H-4),7.26(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H,isatin-H-7),7.06-7.00(m,2H,isatin-H-5,isatin-H-6),5.14(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H,Tri-CH1a),4.98(dd,J＝15.5,8.1Hz,1H,Tri-CH1b),4.28-4.20(m,2H,Tri-CH2CH2),2.31(s,3H,Ar-CH3)。
实施例11、化合物V-4的制备
Figure BDA0002166461580000101
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-4(1.98g,5mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(2.5mL)与冰醋酸(7.5mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-4(1.41g)，产率74.6％；黄色固体；熔点：193–195℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.35(s,1H,Tri-H-3),8.01(d,J＝9.4Hz,3H,Ar-H,Tri-H-5),7.67(s,1H,C＝CH),7.55(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.53-7.51(m,1H,isatin-H-4),7.25-7.22(m,1H,isatin-H-7),7.05-7.03(m,2H,isatin-H-5,isatin-H-6),5.15(dd,1H,J＝15.5,8.2Hz,1H,Tri-CH1a),4.98(dd,J＝15.5,8.1Hz,1H,Tri-CH1b),4.29-4.22(m,2H,Tri-CH2CH2)。
实施例12、化合物V-5的制备
Figure BDA0002166461580000102
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-5(1.89g,5mmol)，10mL乙醇做溶剂，室温下加入37％盐酸(2.5mL)与冰醋酸(7.5mL)，控温120℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物V-5(1.45g)，产率80.5％；黄色固体；熔点：156–158℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.45(s,1H,ArOH),8.29(s,1H,Tri-H-3),7.97(s,1H,Tri-H-5),7.86(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.49(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H,isatin-H-4),7.46(s,1H,C＝CH),7.23(dd,J＝5.6,3.1Hz,1H,isatin-H-6),7.03(dd,J＝5.7,3.1Hz,2H,isatin-H-5,isatin-H-7),6.78(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),5.15(dd,J＝15.5,8.1Hz,1H,Tri-CH1a),5.00(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H,Tri-CH1b),4.30-4.22(m,2H,Tri-CH2CH2)。
实施例13、化合物VI-1的制备
Figure BDA0002166461580000111
在50mL圆底烧瓶中加入化合物III-1(0.50g，2.06mmol)，用2mL二氯甲烷/乙醇(V/V＝1/1)混合溶剂溶解，硼氢化钠(0.22g，3.09mmol)溶于二氯甲烷/乙醇(12mL)后于0℃滴加至反应瓶中，该温度下继续反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得化合物VI-1(0.30g)，产率59.5％；白色固体；熔点：129–131℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.43(s,1H,Tri-H-3),7.93(s,1H,Tri-H-5),7.31(d,J＝6.1Hz,1H,isatin-H-4),7.21(t,J＝6.5Hz,1H,isatin-H-6),7.01(t,J＝6.8Hz,1H,isatin-H-5),6.73(d,J＝7.3Hz,1H,isatin-H-7),6.25(d,J＝4.2Hz,1H,isatin-OH),4.88(br s,1H,CHOH),4.46-4.37(br m,2H,Tri-CH2),4.08-4.06(m,1H,Tri-CH2CH1a),3.96-3.94(m,1H,Tri-CH2CH1b)。
注：Im为咪唑，Bim为苯并咪唑，Btri为苯并三唑，Tri为三唑，Ar为苯环。
实施例14、三唑乙基靛红衍生物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检查实施例3–13制得的三唑乙基靛红衍生物对对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–2。
表1、三唑乙基靛红衍生物IV-1–VI-1的体外抗细菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002166461580000121
从表1可以看出，本发明实施例3–13制得的化合物IV-1–VI-1，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表2、三唑乙基靛红衍生物IV-1–VI-1的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002166461580000122
从表2可以看出，本发明实施例3–13制得的化合物IV-1–VI-1，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例15、三唑乙基靛红衍生物作为DNA嵌入剂
本发明实施例8制得的化合物V-1能作为人工嵌入剂有效的嵌入DNA。利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红(Neutral red)检测其嵌入效果见图1和图2所示。
实施例16、三唑乙基靛红衍生物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的三唑乙基靛红衍生物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的三唑乙基靛红衍生物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的三唑乙基靛红衍生物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种三唑乙基靛红衍生物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物III-1颗粒剂的制备
处方：化合物III-1 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物III-1、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
2、化合物IV-2注射剂的制备
处方：化合物IV-2 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物IV-2、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
3、化合物V-1粉针剂的制备
制法：化合物V-1无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
4、化合物V-2滴眼剂的制备
处方：化合物V-2 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物V-2、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
5、化合物V-3搽剂的制备
处方：化合物V-3 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物V-3，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
6、化合物V-4栓剂的制备
处方：化合物V-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物V-4，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
7、化合物V-5软膏剂的制备
处方：化合物V-5 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物V-5，搅拌冷却，即得。
8、化合物VI-1与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物VI-1 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物VI-1、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (6)

1.三唑乙基靛红衍生物或其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
Figure FDA0003661454760000011
2.权利要求1所述的三唑乙基靛红衍生物的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0003661454760000012
a.通式VII所示化合物的制备：以靛红为起始原料在N,N-二甲基甲酰胺中，氢化钠做碱，与1,2-二溴乙烷发生取代反应即得靛红衍生物VII；
Figure FDA0003661454760000021
b.通式III-1所示靛红唑类化合物的制备：将三唑溶于有机溶剂中，在碱的作用下，与通式VII所示靛红衍生物发生取代反应即制得通式III-1所示靛红唑类化合物；
c.IV-1～IV-5所示三唑乙基靛红衍生物的制备：将通式III-1所示化合物溶于有机溶剂中，加入不同取代的羰基化合物，在碱的作用下发生缩合反应即制得IV-1～IV-5所示三唑乙基靛红衍生物；所述不同取代的羰基化合物为丙酮、苯乙酮、4-甲基苯乙酮、4-氯苯乙酮或4-羟基苯乙酮；
d.V-1～V-5所示三唑乙基靛红衍生物的制备：将IV-1～IV-5所示三唑乙基靛红衍生物分别在酸存在回流下经历脱水作用即制得V-1～V-5所示三唑乙基靛红衍生物；
e.VI-1所示三唑乙基靛红衍生物的制备：将通式III-1所示化合物溶于有机溶剂中，其在还原剂的作用下发生还原反应，反应无气泡冒出时，反应完全即制得VI-1所示三唑乙基靛红衍生物。
3.根据权利要求2所述的三唑乙基靛红衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤a中，所述取代反应的温度为60℃；反应时长为12h；所述靛红与氢化钠的物质的量之比为1:1.5；
步骤b中，所用有机溶剂为乙腈；所用碱为碳酸钾；三唑：通式VII所述化合物：碳酸钾的物质的量之比为2:1:1.1；
步骤c中，所述羰基衍生化反应的溶剂为甲醇；所用碱为二乙胺；反应温度为18～25℃；所述通式III-1化合物：羰基化合物：二乙胺的物质的量之比为1:1:1；
步骤d中，脱水反应使用的酸为冰醋酸和盐酸的混合酸；盐酸与冰醋酸的体积比为1:3；反应在回流下进行；反应完后需用碳酸氢钠中和；
步骤e中，所用还原剂为硼氢化钠；反应溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂；原料在0℃下加入，在0℃下反应。
4.权利要求1所述的三唑乙基靛红衍生物或其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
6.V-1所示三唑乙基靛红衍生物或其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，其特征在于，所述DNA为小牛胸腺DNA，
Figure FDA0003661454760000031
。
CN201910748781.5A 2017-08-24 2017-08-24 三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用 Active CN110452225B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910748781.5A CN110452225B (zh) 2017-08-24 2017-08-24 三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710735866.0A CN107400121A (zh) 2017-08-24 2017-08-24 靛红唑类化合物及其制备方法和应用
CN201910748781.5A CN110452225B (zh) 2017-08-24 2017-08-24 三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710735866.0A Division CN107400121A (zh) 2017-08-24 2017-08-24 靛红唑类化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110452225A CN110452225A (zh) 2019-11-15
CN110452225B true CN110452225B (zh) 2022-09-09

Family

ID=60396652

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910748781.5A Active CN110452225B (zh) 2017-08-24 2017-08-24 三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用
CN201710735866.0A Pending CN107400121A (zh) 2017-08-24 2017-08-24 靛红唑类化合物及其制备方法和应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710735866.0A Pending CN107400121A (zh) 2017-08-24 2017-08-24 靛红唑类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN110452225B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108186630B (zh) * 2017-12-18 2020-07-31 温州医科大学 靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN109851611B (zh) * 2018-12-29 2021-09-14 西南大学 磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN111875589B (zh) * 2020-06-22 2022-07-15 济南爱思医药科技有限公司 一种与多肽联合使用的靛玉红类衍生物及其制备方法和应用
CN113332278A (zh) * 2021-06-03 2021-09-03 威海华新药业集团有限公司 一种靛红和二氢大麻酚复合物及其医疗用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
CN101445488A (zh) * 2007-11-27 2009-06-03 西南大学 具抗微生物活性的三唑类化合物及制备方法和医药用途
CN102796085A (zh) * 2012-09-04 2012-11-28 西南大学 香豆素三唑及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2000798A3 (cs) * 1998-09-03 2000-08-16 Glaxo Group Limited Substituované oxindolové deriváty

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
CN101445488A (zh) * 2007-11-27 2009-06-03 西南大学 具抗微生物活性的三唑类化合物及制备方法和医药用途
CN102796085A (zh) * 2012-09-04 2012-11-28 西南大学 香豆素三唑及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN107400121A (zh) 2017-11-28
CN110452225A (zh) 2019-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110452225B (zh) 三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用
CN107501178B (zh) 萘酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用
Deep et al. Design and biological evaluation of biphenyl-4-carboxylic acid hydrazide-hydrazone for antimicrobial activity
CN109942546B (zh) 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110330487B (zh) 喹唑酮噻唑化合物及其制备方法和应用
CN109535176B (zh) 喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN110963996B (zh) 含苯乙酮取代基的靛红唑醇类化合物及其制备方法和医药应用
CN105399684A (zh) 一种截短侧耳素类化合物、制备方法、多晶型及多晶型的制备方法
NO318813B1 (no) (R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonat,(R)-1-Cyklopropyl-8-difluormetoksy-7-(1-metyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatmonohydrat og blandinger inneholdende disse
CN112661750B (zh) 烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用
CN108440518B (zh) 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用
CN111518075B (zh) 萘酰亚胺哌嗪三唑类化合物及其制备方法和应用
CN109575007B (zh) 氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用
CN110283166B (zh) 乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其制备方法和应用
CN108864072B (zh) 香豆素噻二酮类化合物及其制备方法和应用
CN111087388A (zh) 腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN113292476B (zh) 磺胺吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN110452224B (zh) 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用
CN111087392B (zh) 乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用
CN110028455B (zh) 席夫碱硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN112679409B (zh) 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用
CN109851611B (zh) 磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN110396090B (zh) 咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其制备方法和应用
CN112209881B (zh) 大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用
CN112745317B (zh) 嘌呤噻唑类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant