CN108186630B - 靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108186630B
CN108186630B CN201711364590.6A CN201711364590A CN108186630B CN 108186630 B CN108186630 B CN 108186630B CN 201711364590 A CN201711364590 A CN 201711364590A CN 108186630 B CN108186630 B CN 108186630B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cells
compound
tumor
isatin
indolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711364590.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108186630A (zh
Inventor
李物兰
汪佳兵
仇佩虹
云迪
吴建章
徐海能
周晓鸥
于翠娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wenzhou Medical University
Original Assignee
Wenzhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wenzhou Medical University filed Critical Wenzhou Medical University
Priority to CN201711364590.6A priority Critical patent/CN108186630B/zh
Publication of CN108186630A publication Critical patent/CN108186630A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108186630B publication Critical patent/CN108186630B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属药物化学领域，具体涉及靛红类似物在抗肿瘤药物的应用，通过药物化学拼合原理将靛红和α，β不饱和酮拼合，合成了一系列靛红类似物。这些化合物对3种肿瘤细胞具有较好的抑制活性，并且通过抑制肿瘤细胞生长和肿瘤细胞迁移以及阻滞细胞周期G2/M期起到抗肿瘤作用，体内实验结果也表明这些化合物能够抑制肿瘤生长。

Description

靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域：
本发明属药物化学领域，具体而言，本发明涉及靛红类似物在抗肿瘤药物的应用，这些靛红类似物通过抑制肿瘤细胞生长和肿瘤细胞迁移以及阻滞细胞周期从而达到很好的体外和体内抗肿瘤作用。
背景技术：
化疗仍然是目前治疗肿瘤的主要方式，但由于化疗药物具有毒副作用和耐受性差等原因，限制了它们对于肿瘤患者的使用。因此，寻找有效的、未开发的化疗药物，仍然是一个巨大的挑战。活性天然产物由于其毒副作用较小，以天然产物为先导至今仍然是新药发现的重要途径。靛红是人体内的一种内源性物质，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种生物学活性。研究表明，药物分子含有靛红片段具有强效的抗肿瘤活性，如美国食品与药物管理局批准上市的含有靛红片段的药物SU5416与SU11248已用于治疗胃肠道间质瘤与晚期肾癌。同时，具有靛红片段的药物在临床试验中也证明了优异的抗肿瘤效果，包括酪氨酸激酶抑制剂SU5416和SU6668。研究发现SU5416对多种NCI细胞系表现出极高的效力，并且SU6668在异种移植物中具有显着的抗肿瘤活性。因此，通过对靛红其基本骨架进行结构修饰，引入不同的活性基团，期望获得毒副作用低以及生物活性高的靛红类药物。
α，β不饱和酮(迈克尔受体)被认为是一种常见的骨架，存在于许多天然产物中。例如，黄酮类化合物姜黄素和黄腐酚都含有α，β不饱和酮结构，它们能够通过抑制癌细胞的生长和诱导癌细胞的细胞凋亡，显示出强烈的抗癌活性；研究表明其抗肿瘤生物活性很大程度上归因于α，β不饱和酮的存在。此外，将α，β不饱和酮结合到药物中通常会提高药物的抗肿瘤活性，因此，使用α，β不饱和酮修饰靛红分子结构以期获得高效低毒的抗肿瘤药物引起了我们的研究兴趣。
已有部分研究以靛红为基本骨架设计合成多种类型的衍生物，并研究其药理学活性，以期寻找到高效低毒的药物。例如，中国专利申请CN201710735866.0号公开了靛红唑类化合物及其制备方法和应用，并发现靛红唑类药物具有一定的抗菌作用，但是未见靛红类似物抗肿瘤活性研究的中国专利。本发明人经过长期和艰苦的研究实践，通过药物化学的拼合原理，将靛红和α，β不饱和酮拼合在一起，合成了一系列靛红类似物，发现了多个具有良好抗肿瘤活性的化合物。其中化合物6a能够抑制肿瘤细胞生长和迁移以及阻滞细胞周期从而达到很好的体外和体内抗肿瘤作用。因而，这些抗肿瘤活性化合物有望用于抗肿瘤药物的应用。
发明内容：
本发明目的在于提供一个含有α，β-不饱和酮骨架的靛红类似物用于抗肿瘤药物的应用。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的所述的靛红类似物中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。
具体而言，本发明设计合成所述11个靛红类似物(5c、5d、5f、5g、5i、5j、5l、5r、6a、6b、6c)，及其他对照化合物结构如下(实施例1)：
Figure BDA0001512603830000021
其中5a的分子式为C16H12N2O2，化学名称为：(E)-3-(2-(3-aminophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5b的分子式为C17H13NO3，化学名称为：(E)-3-(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5c的分子式为C16H10ClNO2，化学名称为：(E)-3-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5d的分子式为C18H15NO4，化学名称为：(E)-3-(2-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5e的分子式为C16H10FNO2，化学名称为：(E)-3-(2-(2-fluorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5f的分子式为C16H10ClNO2，化学名称为：(E)-3-(2-(2-chlorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5g的分子式为C16H10FNO2，化学名称为：(E)-3-(2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5h的分子式为C16H12N2O2，化学名称为：(E)-3-(2-(2,5-dichlorophenyl)-2-oxoethyliden e)indolin-2-one。5i的分子式为C16H9Cl2NO2，化学名称为：(E)-3-(2-(2-bromophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5j的分子式为C16H10ClNO2，化学名称为：(E)-3-(2-(3-chlorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5k的分子式为C16H9Cl2NO2，化学名称为：(E)-3-(2-(3,4-dichloro phenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5l的分子式为C16H10BrNO2，化学名称为：(E)-3-(2-(4-bromophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5m的分子式为C16H10N2O4，化学名称为：(E)-3-(2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5n的分子式为C19H17NO3，化学名称为：(E)-3-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethylidene)indolin-2-one。5o的分子式为C16H9F2NO2，化学名称为：(E)-3-(2-(3,5-difluorophenyl)-2-oxoethyliden e)indolin-2-one。5p的分子式为C17H13NO2，化学名称为：(E)-3-(2-(2-methoxyphenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one。5q的分子式为C16H11NO，化学名称为：(E)-3-(2-oxo-2-phenylethylidene)indolin-2-one。5r的分子式为C16H11Cl2NO2，化学名称为：(E)-3-(2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-oxoethylid e)indolin-2-one。6a的分子式为C19H14N2O3，化学名称为：(E)-N-(3-(2-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl)phenyl)acrylamide。6b的分子式为C20H18N2O3，化学名称为：(E)-N-(3-(2-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl)phenyl)isobutyramide。6c的分子式为C19H16N2O3，化学名称为：(E)-N-(3-(2-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl)phenyl)propionamide。6d的分子式为C18H14N2O3，化学名称为：(E)-N-(3-(2-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl)phenyl)acetamide。
实验结果表明，同其它化合物(5a、5b、5e、5k、5m、5n、5o、5p、5q、6d)、阴性对照化合物5h、阳性对照药姜黄素(curcumin图3-5的cur即为姜黄素)和黄腐酚(xanthohumol，图3和图4的Xn即为黄腐酚)相比,5c、5d、5f、5g、5i、5j、5l、5r、6a、6b和6c对三种肿瘤细胞株SGC-7901(人胃癌细胞株)、BGC-823(人胃癌细胞株)、NCI-H460(人大细胞肺癌细胞株)具有较好的体外抑制活性。尤其6a表现相对最佳的抑制活性，分别对BGC-823,SGC-7901和NCI-H460细胞的IC50值的范围在3.6±0.6，5.7±1.2，3.2±0.7μM，强于阳性对照药姜黄素和黄腐酚(实施例2)。
同时，进一步的细胞实验结果表明6a抑制NCI-H460细胞生长呈浓度和时间依赖关系。而且集落形成实验显示6a可以显著抑制肿瘤细胞集落的形成，且呈剂量依赖性，而且10μM的6a比黄腐酚(10μM)和姜黄素(20μM)表现出更强的抗生长作用。此外，细胞划痕实验结果显示6a能够浓度依赖性的抑制NCI-H460细胞的迁移(实施例3和4)。
而且，细胞周期实验发现用6a处理的NCI-H460细胞可以使G2/M期的DNA含量增加，即6a可以阻滞G2/M期(实施例5)。
最后NCI-H460细胞异种移植裸鼠模型的结果显示，6a能够抑制肿瘤生长，且表现良好的耐受性，没有体重减轻和异常行为等副作用的出现。West Blotting实验发现6a还可有效降低Bcl-2的表达，且效果比姜黄素更明显。另外，药物处理后裸鼠的肝和肺组织中也没有明显的组织病理学变化(实施例6)。
综上所述，我们的研究结果表明，靛红类似物6a在体内外均表现较好的抗肿瘤活性，具有开发为抗肿瘤药物的前景。
因此，作为优选，本发明提供了一种靛红类似物6a在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的抗肿瘤药物用于抑制肺癌细胞的迁移、阻滞肺癌细胞的G2/M期或/和抑制肺部肿瘤的生长。
本发明所述抗肿瘤化合物可以应用于制备抗肿瘤药物中，所述疾病包括但不限于以下肿瘤疾病：脑肿瘤、口腔癌、咽喉癌、食管癌、肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、皮肤癌、白血病、肉瘤。
本发明还提供了一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有以上所述11个靛红类似物或其可药用盐及其药用辅料。作为优选，所述的活性成分同时含有所述11个靛红类似物类似物中的任何一种或多种。
本文中所用“药用辅料”指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂如淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸钙等；润湿剂如蒸馏水、乙醇；粘合剂如淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠溶液等；崩解剂如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羌丙基纤维素、泡腾崩解剂等；润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠等；着色剂如二氧化钛、日落黄、亚甲蓝、药用氧化铁红等；另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。所述药物的制剂形式包括颗粒剂、注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释或缓释剂或纳米制剂。本发明可以组合物的形式通过口服，鼻吸入、直肠或者肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
下面将结合实施例及说明书附图详细说明本发明。
附图说明：
图1靛红类似物的合成路径和条件。
图2靛红类似物抑制3种肿瘤细胞生长的半数生长抑制浓度(IC50)值。
图3 6a抑制NCI-H460细胞中的生长和迁移。(A)(B)6a的抗肺癌细胞生
长活性。用6a，姜黄素和黄腐酚处理NCI-H460细胞，最后通过MTT测定。
(C)用不同浓度的6a处理NCI-H460细胞后形成集落的代表性图像。
用6a，黄腐酚和姜黄素处理NCI-H460细胞，然后将细胞转移到正常培养基中并形成菌落，最后将菌落用结晶紫染色溶液染色并拍照。(D)6a对NCI-H460细胞迁移的影响。在(0h)之前，并在用6a，黄腐酚和姜黄素处理48小时后使用相差显微镜捕获图像。
图4 6a对NCI-H460细胞中细胞周期进程的影响。(A)用6a处理细胞48小时，然后用碘化丙啶染色法分析细胞周期分布，并通过流式细胞术检测相关细胞周期分布情况。(B)每个数据文件收集8000个细胞的数据。通过使用(BDBiosciences，CA)计算G1，S和G2/M期细胞群体的百分比。
图5 6a抑制体内NCI-H460异种移植肿瘤生长。6a相对于溶剂和阳性药物姜黄组，能显著抑制(A)肿瘤体积和(B)肿瘤重量。(C)6a治疗裸鼠移植肿瘤生长，但不影响体重。(D)通过6a降低肿瘤组织蛋白Bcl-2的表达水平。(E)肝脏和肺组织的组织病理学变化。裸鼠肝脏和肺组织用苏木精和伊红染色，然后在光学显微镜下检测。数据是表示为平均值±SD，n≥6。**P<0.01，*P<0.05VSDMSO组。单因素方差分析，其次是Tukey的多重比较检验。
具体实施方式：
本发明在以下的实施例中进一步说明。这些实施例只是为了说明的目的，而不是用来限制本发明的范围。
实施例1化合物的合成
(1)化合物2的一般合成步骤
在搅拌状态下，向水合氯醛(2g，16.5mmol)的水(30mL)溶液中加入无水硫酸钠(13g，91mmol)。35℃搅拌，依次添加苯胺(10mmol)，浓盐酸(1.2mL)和盐酸羟胺(2.5g，37mmol)。混合液再在80℃下搅拌2小时。1小时后，将混合液冷却至60℃，在此期间有沉淀形成。过滤并用水洗涤后，粗产物不经纯化即用于下一步反应。
(2)化合物3的一般合成步骤
在搅拌状态下，向化合物2(1g，6.1mmol)溶液中加入浓硫酸(30ml)，将混合液在60-65℃下搅拌30分钟，然后将反应置于80℃搅拌30分钟。30分钟后，将混合物冷却至70℃，加入冰水(100mL)。将混合物置于0-5℃环境中1小时，在此期间有沉淀析出，过滤并用水洗涤后，将得到的粗产物溶于60℃的NaOH溶液中，加入乙酸中和。然后将混合物冷却至室温，有沉淀形成。过滤后用水和10％冷乙醇洗涤，粗产物用硅胶色谱纯化。
(3)化合物5a-5r的一般合成步骤
向化合物3(0.3g，2.04mmol)的乙醇(2mL)溶液中在搅拌状态下加入1当量的取代苯乙酮。室温搅拌2-24小时，有沉淀形成。过滤并用水洗涤后，粗品不用纯化，直接进行下一步反应。将粗品溶于乙醇溶液(10mL)中，加入浓盐酸(1mL)。将混合溶液在60℃下搅拌2小时。然后将混合物倒入冰水中，有沉淀形成。过滤并用水洗涤后，粗产物通过硅胶色谱纯化，使用石油醚和乙酸乙酯的流动相梯度洗脱，纯化获得所需产物5a-5r。
(4)化合物6a-6d的一般合成步骤
将化合物5a(0.2g，0.75mmoL)的无水四氢呋喃(5mL)溶液冷却至0℃，在搅拌状态下，加入1.5当量酰氯和3滴三乙胺。室温下搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，有沉淀形成。过滤后，用水洗涤，粗产物通过硅胶色谱纯化，使用石油醚和乙酸乙酯的流动相梯度洗脱，纯化获得目标产物6a-6d。
5a-5r和6a-6d的理化性质如下所述：
对比化合物5a：(E)-3-(2-(3-aminophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5a)red-brown powder,70.82％yield，mp166.2-168.7℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.780(s,1H,NH),7.926(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.626(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.382(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H5’),7.260-7.213(m,2H,Ar-H3,Ar-H6’),7.187(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H4’),6.941(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H2’),6.880(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H4,Ar-H2),5.480(s,2H,3’-NH2).EI-MS m/z:265.10[M+1]+,calcd for C16H12N2O2:264.09.
对比化合物5b：(E)-3-(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5b)redpowder 74.73％yield,mp195.5-197.1℃.1H-NMR(DMSO),δ:8.052(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H2’Ar-H6’),7.926(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.681(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.319(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H3),7.116(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H3’,Ar-H5’),6.928(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H4),6.885(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2),3.868(s,1H,4’-OCH3).EI-MS m/z:280.07[M+1]+,calcd for C17H13NO3：279.09.
有效化合物5c：(E)-3-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5c)red-brown powder,74.19％yield,mp191.4-192.6℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.808(s,1H,NH),8.080(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H2’,Ar-H6’),8.038(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H5),7.683(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.661(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H3’,Ar-H5’),7.350(t,J＝15.6Hz,1H,Ar-H3),6.957(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H4),6.884(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:284.24,285.80,287.11[M+1]+,calcd for C16H10ClNO2:283.04.
有效化合物5d：(E)-3-(2-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5d)saffron powder,71.32％yield,mp163.8-165.4℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.698(s,1H,NH),8.049(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.792(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H6),7.611(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.312(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H3),6.940(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H4),6.862(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2),6.697-6.711(m,2H,Ar-H5’,Ar-H3’),3.887(s,3H,2’-OCH3),3.877(s,3H,4’-OCH3).EI-MS m/z:310.09[M+1]+,calcd for C18H15NO4:309.10.
对比化合物5e：(E)-3-(2-(2-fluorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5e)saffronpowder,83.60％yield,mp181.6-183.1℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.817(s,1H,NH),8.074(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.929(td,J＝1.8Hz,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6’),7.724-7.762(m,1H,Ar-H3’),7.539(d,J＝3.6Hz,1H,Ar-H4’),7.404-7.436(m,2H,Ar-H3,Ar-H5’),7.381(s,1H,Ar-CO-CH＝C),6.994(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H4),6.893(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:268.09,269.00[M+1]+,calcd for C16H10FNO2:267.07.
有效化合物5f：(E)-3-(2-(2-chlorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5f)yellowpowder,77.97％yield,mp167.9-170.1℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.836(s,1H,NH),8.297(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.776(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6’),7.625(d,J＝0.6Hz,1H,Ar-H3’),7.617(d,J＝1.2Hz,1H,Ar-H4’),7.540-7.513(m,1H,Ar-H5’),7.400(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),7.367(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.013(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4),6.902(d,J＝6.6Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:284.05,286.13[M+1]+,calcdfor C16H10ClNO2:283.04.
有效化合物5g：(E)-3-(2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5g)saffronpowder,77.97％yield,mp190.9-192.3℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.801(s,1H,NH),8.154(td,J＝1.2Hz,6.6Hz,2H,Ar-H2’,Ar-H6’),8.000(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.691(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.433-7.403(m,2H,Ar-H3’,Ar-H5’),7.343(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),6.950(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4),6.884(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:268.22,269.00[M+1]+,calcd for C16H10FNO2:267.07.
对比化合物5h：(E)-3-(2-(2,5-dichlorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5h)red powder,77.67％yield,mp230.8-232.3℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.851(s,1H,NH),8.343(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.837(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H4’),7.682(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H,Ar-H6’),7.648(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H3’),7.412(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),7.323(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.024(td,J＝0.6Hz,8.4Hz,1H,Ar-H4),6.904(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:317.90,319.92[M+1]+,calcd forC16H9Cl2NO2:317.00.
有效化合物5i：(E)-3-(2-(2-bromophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5i)redpowder,70.32％yield,mp152.9-155.2℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.835(s,1H,NH),8.340(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.790(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6’),7.741(dd,J＝1.8Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3’),7.567(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4’),7.522(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H5’),7.408(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),7.333(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.022(t,J＝15.6Hz,1H,Ar-H4),6.903(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:328.00,330.02,331.12[M+1]+,calcd for C16H10BrNO2:326.99.
有效化合物5j：(E)-3-(2-(3-chlorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5j)redpowder,79.19％yield,mp185.9-186.3℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.810(s,1H,NH),8.077(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),8.031(t,J＝8.4Hz,2H,Ar-H2’,Ar-H4’),7.785(dt,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H6’),7.681(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.634(t,J＝15.6Hz,1H,Ar-H5’),7.360(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),6.966(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H4),6.895(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:284.11,286,13[M+1]+,calcd forC16H10ClNO2:283.04.
对比化合物5k：(E)-3-(2-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5k)red powder,74.92％yield,mp230.2-231.1℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.814(s,1H,NH),8.226(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H5),8.113(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2’),8.050(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H,Ar-H5’),7.854(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H6’),7.668(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.364(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),6.969(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4),6.883(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:317.90,320.18[M+1]+,calcdfor C16H9Cl2NO2:317.00.
有效化合物5l：(E)-3-(2-(4-bromophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5l)saffronpowder,75.43％yield,mp203.8-205.2℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.805(s,1H,NH),8.045(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),8.000(dd,J＝1.8Hz,8.4Hz,2H,Ar-H2’,Ar-H6’),7.808(dd,J＝1.8Hz,2.4Hz,2H,Ar-H3’,Ar-H5’),7.677(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.353(td,J＝0.6Hz,7.2Hz,1H,Ar-H3),6.958(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4),6.884(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:327.93,329.95[M+1]+,calcd for C16H10BrNO2:326.99.
对比化合物5m：(E)-3-(2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5m)redpowder,77.24％yield,mp249.5-250.3℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.838(s,1H,NH),8.387(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),8.289(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H2’,Ar-H6),8.165(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H3’,Ar-H5),7.715(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.375(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H3),6.979(t,J＝15.6Hz,1H,Ar-H4),6.890(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:294.98[M+1]+,calcd forC16H10N2O4:294.06.
对比化合物5n：(E)-3-(2-oxo-(3,4,5-trimethoyphenyl)ethylidene)indolin-2-one(5n)red powder,80.67％yield,mp169.5-170.4℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.792(s,1H,NH),8.005(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.728(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.353(t,J＝15.6Hz,3H,Ar-H2,Ar-H3,Ar-H4),6.951(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H2’),6.880(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6’),3.877(s,6H,3’,5’-OCH3),3.777(s,3H,4’-OCH3).EI-MS m/z:340.17[M+1]+,calcd forC19H17NO3:339.11.
对比化合物5o：(E)-3-(2-(3,5-difluorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5o)redpowder,78.90％yield,mp197.3-200.7℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.823(s,1H,NH),8.127(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.757(d,J＝6.6Hz,1H,Ar-H2’),7.736(d,J＝6.6Hz,1H,Ar-H6’),7.643(s,1H,Ar-H4’),7.633(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.372(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),6.976(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4),6.888(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MS m/z:286.26,286.91[M+1]+,calcd for C16H9F2NO2:285.06.
对比化合物5p：(E)-3-(2-(2-methoxyphenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5p)yellow powder,73.60％yield,mp160.8-161.8℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.746(s,1H,NH),8.206(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.709(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6’),7.640(t,J＝15.6Hz,1H,Ar-H4’),7.573(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.349(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H5’),7.237(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H3’),7.113(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H3),6.974(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H4),6.878(d,J＝7,8Hz,1H,Ar-H2),3.890(s,3H,2’-OCH3).EI-MS m/z:280.07[M+1]+,calcd forC17H13NO2:279.09.
对比化合物5q：(E)-3-(2-oxo-2-phenylethylidene)indolin-2-one(5q)yellowpowder,75.90％yield,mp191.5-192.3℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.797(s,1H,NH),8.069(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H2’,Ar-H6’),8.007(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.733(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.713(d,J＝6.6Hz,1H,Ar-H4’),7.605(t,J＝15.6Hz,2H,Ar-H3’,Ar-H5’),7.343(t,J＝14.4Hz,1H,Ar-H3),6.850(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H4),6.885(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2).EI-MSm/z:250.12[M+1]+,calcd for C16H11NO2:249.09.
有效化合物5r:(E)-3-(2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one(5r)yellow powder,73.60％yield,mp244.2-245.7℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.750(s,1H,NH),7.973(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5),7.908(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H2’,Ar-H6’),7.607(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.320(t,J＝15.6Hz,1H,Ar-H3),6.937(t,J＝14.4Hz,1H,Ar-H4),6.886(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2),6.710(s,2H,4’-NH2).EI-MSm/z:332.75,333.14,334.96,336.92[M+1]+,calcd for C16H11Cl2NO2:332.01.
有效化合物6a：(E)-N-(3-(2-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl)phenyl)acrylamide(6a)red-brown powder,70.53％yield,mp222.8-224.1℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.780(s,1H,NH),10.583(s,1H,CO-NH-Ar),8.075(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H5,Ar-H2’),7.976(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H4’),7.833(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H5’,Ar-H6’),7.707(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.330(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),6.941(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4),6.880(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2),6.495-6.450(m,1H,N-CO-CH＝C),6.321(dd,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,CO-CH＝C),5.831(dd,J＝1.8Hz,1.8Hz,1H,N-CO-CH＝C).ESI-MS m/z:319.08[M+1]+,calcd for C19H14N2O3:318.10.
有效化合物6b：(E)-N-(3-(2-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl)phenyl)isobutyramide(6b)saffron powder,75.33％yield,mp192.8-193.8℃.1H-NMR(DMSO),10.811(s,1H,NH),10.124(s,1H,CO-NH-Ar),8.348(t,J＝3.6Hz,1H,Ar-H5),8.007(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H2’),7.971(dd,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4’),7.729(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5’),7.682(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.524(t,J＝16.2Hz,1H,Ar-H6’),7.349(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),6.960(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4),6.890(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2),2.629-2.584(m,1H,CH),1.125(s,3H,CH3),1.114(s,3H,CH3).ESI-MSm/z:335.16[M+1]+,calcd for C20H18N2O3:334.13.
有效化合物6c：(E)-N-(3-(2-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl)phenyl)propionamide(6c)red-brown powder,78.72％yield,mp191.1-192.5℃.1H-NMR(DMSO),δ:10.808(s,1H,NH),10.156(s,1H,CO-NH-Ar),8.321(t,J＝3.0Hz,1H,Ar-H5),8.002(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2’),7.953(dd,J＝1.2Hz,7.2Hz,1H,Ar-H4’),7.724(dt,J＝1.2Hz,6.6Hz,1H,Ar-H5’),7.677(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.523(t,J＝15.6Hz,1H,Ar-H6’),7.347(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),6.957(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4),6.889(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2),2.370-2.332(m,2H,N-CO-CH2),1.098(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).ESI-MS m/z:321.10[M+1]+,calcd for C19H16N2O3:320.12.
对比化合物6d：(E)-N-(3-(2-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl)phenyl)acetamide(6d)yellow powder 70.71％yield,mp 236.1-238.5℃.1H-NMR(DMSO)δ:10.809(s,1H,NH),10.232(s,1H,CO-NH-Ar),8.286(t,J＝1.2Hz,1H,Ar-H5),7.999(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H2’),7.937(dd,J＝1.2Hz,7.2Hz,1H,Ar-H4’),7.731(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H5’),7.672(s,1H,Ar-CO-CH＝C),7.538-7.512(m,1H,Ar-H6’),7.348(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H3),6.957(td,J＝1.2Hz,7.8Hz,1H,Ar-H4),6.889(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H2),2.073(s,3H,CH3).ESI-MS m/z:307.10[M+1]+,calcd for C18H14N2O3:306.10.
实施例2靛红类似物对肿瘤细胞的体外抑制活性
将NCI-H460，SGC-7901和BGC-823细胞以每孔4000个细胞接种在96孔板中24小时。肿瘤细胞与不同浓度的化合物(60，20，20/3，20/9，20/27μM)孵育72小时后，将磷酸盐缓冲溶液(PBS)制备的MTT溶液(5mg/mL)在37℃下加入各孔中的细胞，再处理4小时。然后吸出MTT，每孔加入150μL DMSO，震动10分钟，最后在490nm纳米波长下用酶标仪定量(SpectraMax M2/M2e，Molecular Devices，Sunnyvale，USA)测定OD值。通过与溶剂组的比较来计算药物生长抑制率的百分比。通过GraphPad Pro 5.0计算每个化合物的IC50值(SanDiego,CA)，结果见图2。
实施例3 6a在NCI-H460细胞的克隆形成实验
将NCI-H460细胞以1000个细胞/孔的密度接种到6孔板中24小时，并用6a，姜黄素，黄腐酚和空白(DMSO)处理18小时。用新鲜的RPMI 1640培养基代替培养基，抽吸培养基，用PBS洗涤两次，用4％多聚甲醛固定15分钟，用PBS洗涤3次，最后用结晶紫染色15分钟，PBS洗涤两次，结果见图3(A)～(C)。
实施例4 6a可以抑制NCI-H460细胞的迁移
将NCI-H460细胞(8×106个细胞/孔)接种在6孔组织培养板上成长为100％汇合。我们用同样的方法用细菌擦伤细胞移液管尖，用PBS洗涤以除去浮游细胞，然后用6a，姜黄素，黄腐酚和载体(DMSO)处理48小时。然后用微观相机系统(Nikon，Tokyo，Japan)捕获图像，结果见图3(D)。
实施例5 6a处理NCI-H460细胞使G2/M期阻滞
将NCI-H460细胞(3×105个细胞/孔)接种在6孔板中。用6a，姜黄素，黄腐酚和载体(DMSO)处理细胞48小时，用PBS洗涤，固定在75％冰冷的乙醇中4小时。然后将细胞用含有核糖核酸酶(550825，BD Biosciences 35Clontech，San Jose，CA，USA)的500μL碘化丙啶(PI)在4℃远离光线染色10分钟，并用200目纱布过滤。在FACS Calibur流式细胞仪(BDBiosciences，CA)中进行细胞周期分析，结果见图4，其中(A)表示用6a处理细胞48小时，然后用碘化丙啶染色法分析细胞周期分布，并通过流式细胞术检测相关细胞周期分布情况。(B)表示每个数据文件收集8000个细胞的数据，通过使用(BDBiosciences，CA)计算G1，S和G2/M期细胞群体的百分比，其中，最上端表示G2/M期细胞群体的百分比，中间表示S期细胞群体，最下端表示G1细胞群体的百分比，由图4的结果可知，6a处理的NCI-H460细胞可以使G2/M期的DNA含量增加，即6a可以阻滞G2/M期。
实施例6 6a在体内抑制NCI-H460裸鼠移植瘤的生长
通过裸鼠的异种移植肿瘤测定评估6a的抗肿瘤作用。收集NCI-H460细胞并皮下注射到右侧6周龄的BALB/C-nu裸鼠。注射NCI-H460细胞7天后，小鼠腹腔注射6a溶液(36mg 6a溶解在12mL溶剂(溶剂＝PBS:蓖麻油:聚乙二醇＝7:2:1)中，剂量为15mg/kg/天，小鼠腹腔注射姜黄素溶液(36mg，姜黄素溶解在12mL溶剂中)并在空白组腹腔注射溶剂(每组n＝5)16天。通过测量其长度(l)和宽度(w)来测量肿瘤体积，以确定肿瘤并使用以下公式：V＝(3.14/6)*((w*w)*1)。每两天记录裸鼠体重。在裸鼠死亡当天记录肿瘤重量。得到的结果如图5所示，其中，图5(A)为6a实验组、姜黄素对照组和空白组的肿瘤体积随时间变化的结果；图5(B)为各组肿瘤重量的结果图；图5(C)为各组裸鼠体重的变化图；图5(D)为各组组织蛋白Bcl-2的表达结果；图5(E)是裸鼠肝脏和肺组织的染色结果图。

Claims (5)

1.一种靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的靛红类似物为化合物6a或其可药用盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
所述抗肿瘤药物用于治疗肺癌或胃癌。
2.权利要求1中所述的化合物或其可药用盐。
3.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物 或其可药用盐和药用辅料；
所述的肿瘤为肺癌或胃癌。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中权利要求1中所述的化合物或其可药用盐作为唯一的活性成分。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物具有如下制剂形式：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释或缓释剂和纳米制剂。
CN201711364590.6A 2017-12-18 2017-12-18 靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 Active CN108186630B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711364590.6A CN108186630B (zh) 2017-12-18 2017-12-18 靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711364590.6A CN108186630B (zh) 2017-12-18 2017-12-18 靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108186630A CN108186630A (zh) 2018-06-22
CN108186630B true CN108186630B (zh) 2020-07-31

Family

ID=62574400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711364590.6A Active CN108186630B (zh) 2017-12-18 2017-12-18 靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108186630B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008083326A3 (en) * 2006-12-29 2008-11-13 Univ Georgetown Targeting of ews-fli1 as anti-tumor therapy
CN104395288A (zh) * 2012-04-12 2015-03-04 乔治城大学 用于治疗尤文肉瘤家族肿瘤的方法和组合物
CN106946760A (zh) * 2017-04-28 2017-07-14 遵义医学院 靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物及制备方法
CN107400121A (zh) * 2017-08-24 2017-11-28 西南大学 靛红唑类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008083326A3 (en) * 2006-12-29 2008-11-13 Univ Georgetown Targeting of ews-fli1 as anti-tumor therapy
CN104395288A (zh) * 2012-04-12 2015-03-04 乔治城大学 用于治疗尤文肉瘤家族肿瘤的方法和组合物
CN106946760A (zh) * 2017-04-28 2017-07-14 遵义医学院 靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物及制备方法
CN107400121A (zh) * 2017-08-24 2017-11-28 西南大学 靛红唑类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
183947-04-8;-;《STN REGISTRY》;19961212;1 *
1867188-99-5;-;《STN REGISTRY》;20160215;1 *
1867189-00-1;-;《STN REGISTRY》;20160215;1 *
71307-25-0;-;《STN REGISTRY》;19841116;1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108186630A (zh) 2018-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201728579A (zh) 作為檢測點激酶1 (chk1)抑制劑之3,5-二取代吡唑及其製備及應用
CN107098886B (zh) 含有哌嗪酮的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
WO2022174525A1 (zh) 一类化合物及其制备方法和用途
CN102241674A (zh) 1,1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯的合成和抗肿瘤活性评价
WO2022166592A1 (zh) 取代嘧啶并吡啶酮类抑制剂及其制备方法和应用
CN104230952A (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
CN103183682B (zh) C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途
WO2011124087A1 (zh) 噁二唑基哌嗪衍生物及其用途
CN112442004B (zh) 淫羊藿素类似物及其制备方法和应用
CN104230912A (zh) 喹啉衍生物、其制备方法及其用途
CN107652300B (zh) 含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其应用
CN102531949A (zh) 一种取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN107151233A (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
CN104211661A (zh) 查尔酮类化合物及其制法和药物用途
CN108186630B (zh) 靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
CN109896986B (zh) 木脂素类天然产物4-o-甲基三白草醇的结构简化物，其制法和其药物组合物与用途
WO2019091046A1 (zh) 一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
CN110981865B (zh) 一种用于治疗脑胶质瘤的药物及其制备方法
CN109384793B (zh) 一种具有hdac6抑制活性的硫醇类化合物及其应用
CN101423513B (zh) 胺基嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
US20160102066A1 (en) Benzothiazole derivative and anti-tumor use thereof
CN106905275B (zh) 一种4-芳基吡喃衍生物及其制备和应用
CN106995368B (zh) 一种非atp竞争性fgfr1抑制剂及其应用
CN105949117B (zh) 含查尔酮类似结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 325000 incubator of Wenzhou National University Science Park, No.38, Dongfang South Road, Ouhai District, Hangzhou, Zhejiang Province

Applicant after: WENZHOU MEDICAL University

Address before: 325000 Zhejiang Economic Development Zone, Ouhai, South East Road, No. 38, Wenzhou National University Science Park Incubator

Applicant before: WENZHOU MEDICAL University

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant