CN107652300B - 含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其应用 - Google Patents

含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种含1,2,4‑三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其应用。具有通式(I)的结构。通式(I)所示的含1,2,4‑三嗪酮的鬼臼毒素衍生物及其药学上可接受的盐具有抗肿瘤作用。体外细胞活性实验证明，本发明所涉及的含1,2,4‑三嗪酮的鬼臼毒素衍生物对人慢性髓系白血病细胞K562、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞MCF‑7具有良好的抑制作用。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。

Description

含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及新的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
鬼臼毒素是一类具有2,3-丁丙酯-4-芳基四氢萘骨架的天然产物，主要从小蘖科鬼臼属植物的根、茎中分离得到，具有显著的抗肿瘤等活性。然而鬼臼毒素会导致较为严重的不良反应，如损伤正常细胞、引起胃肠不适等，使其作为抗肿瘤药物受到了很大的应用限制，未能在临床使用。因此，为了提高活性以及降低毒副作用，以鬼臼毒素为先导化合物的结构修饰与改造研究得到了人们的广泛关注，得到了大量的结构类似物，并发现了一些具有较低毒副作用，同时保持了较强抗肿瘤活性的衍生物，如目前临床上广泛应用于小细胞肺癌、淋巴癌、睾丸癌、儿童白血病、乳腺癌、前列腺癌等治疗的抗肿瘤药物依托泊苷(etoposide，VP- 16)和替尼泊苷(teniposide，VM-26)等，同时还有一些鬼臼毒素衍生物正处于临床和临床前研究阶段。然而，依托泊苷和替尼泊苷等新颖的鬼臼毒素类抗肿瘤药物仍然存在毒副作用较大和易产生耐药等现象，因此人们对鬼臼毒素的研究仍未停止。利用计算机辅助药物设计的分子对接技术研究，鬼臼毒素结构中C-4位是一个适宜进行修饰和改造的位点，其能够容纳较大的芳基，烷基等取代基团，在所引入的取代基中适当增加氢键受体和氢键供体能够通过分子间氢键与生物大分子的氨基酸残基作用，从而有利于提高与作用靶点的亲和力，进一步增强抗肿瘤活性(J.Med.Chem.2012,55,6724；Science.2011,333,459)。
发明内容
本发明目的在于设计并合成一系列新的含有三嗪酮结构的鬼臼毒素类衍生物，在鬼臼毒素分子骨架的C4位引入新的官能团，从而进一步增强其抗肿瘤活性，达到更好的治疗效果。抗肿瘤活性表明，该衍生物对肿瘤细胞株K562、Hela、MCF-7具有明显的抑制活性。
本发明采用的技术方案是：本发明提供的一种含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下通式(Ⅰ)的结构：
其中：
R为H或甲基。
Ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-5个相同或不同的R1所取代。
所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、酯基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
优选的，R为H或甲基。
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代。
所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被卤代的C1-C6烷基、任选被卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、酯基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基。
更优选的，Ar为苯基、5-6元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代。
所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被二C1- C6烷基取代的氨基、任选被卤代的C1-C6烷基、任选被卤代的C1-C6烷氧基。
更优选的，Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代。
所述的R1为氢、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、硝基、甲氧基、甲基。
更优选的，含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下结构式：
一种药物组合物，包含上述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。
上述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
上述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
优选的，所述的癌症包括白血病、宫颈癌或乳腺癌。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(Ⅰ)鬼臼毒素衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
同时，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(Ⅰ)鬼臼毒素衍生物可以与碱生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机碱和有机碱加成盐，与下列碱加成的盐是特别优选的：氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(Ⅰ)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指单环或多环的碳原子芳香环系，如苯基、萘基等；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
通过体外抑制人慢性髓系白血病细胞K562、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞MCF-7 活性试验，本发明化合物对人慢性髓系白血病细胞、人宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防白血病、宫颈癌和乳腺癌的药物。
下面的合成路线描述了本发明的通式(Ⅰ)衍生物的制备，所有的原料都是通过这些反应式中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下反应式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些反应式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
(一)路线1
首先，按如下合成路线所示，合成中间体M，取代基的定义如权利要求中所定义。
(二)路线2
其次，按如下合成路线所示，合成中间体Q，取代基的定义如权利要求中所定义。
(三)路线3
本发明通式(Ⅰ)衍生物，均可按照路线3的方法由相应的中间体Q和相应的M通过缩合反应制备得到。
以上合成路线中所有中间体的取代基Ar和R都如权利要求中所定义。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-600 测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
制备通法
步骤A 4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素(b)
将50mmol鬼臼毒素或4’-去甲基-鬼臼毒素(化合物a)溶于300ml干燥的二氯甲烷中，小心加入叠氮化钠200mmol搅拌使其溶解，控制反应液温度-5～-10℃条件下，向上述溶液中缓慢滴加三氟乙酸200mmol，保温反应0.5h，升至室温反应6h。冰浴下，滴入 NaHCO3饱和溶液至无气泡为止，分出二氯甲烷层，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，粗品用二氯甲烷：乙酸乙酯(1:1)重结晶，得白色晶体，即为中间体b(4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素)。
4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素：ESI-MS[M+H](m/z):440.3。
4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素：ESI-MS[M+H](m/z):426.4。
步骤B 4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素(M)
将20mmol 4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素溶于 50mL乙酸乙酯中，使之溶解，加入2.0g含水量为50％的10％Pd/C，再加入甲酸铵80 mmol，加热回流搅拌6h，TLC检测反应完毕。过滤，滤液用饱和食盐水洗三遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离得白色泡沫状固体粗产物，即为中间体M(4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素)。
4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素：ESI-MS[M+H](m/z):414.4。
4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素：ESI-MS[M+H](m/z):400.4。
步骤C (Z)-[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯(e)
取苯胺(化合物c)0.08mol，浓盐酸45mL，120mL水，使之溶解，该溶液冷却到 0℃以下，滴加含有亚硝酸钠0.11mol的60mL水溶液，滴加过程中保持温度低于0℃，滴毕，保温搅拌0.5h。滴加400mL乙醇溶解的2-氰基-2-乙酰基氨基甲酸乙酯(化合物d) 0.09mol和无水乙酸钠0.27mol的混合液，保温反应3h。将反应混合物中析出的固体过滤，滤饼水洗，干燥得淡黄色产物，即为中间体e((Z)-[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯)。
(Z)-[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯：[M+H](m/z):260.2。
步骤D 3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(f)
将0.07mol(Z)-[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯，乙酸钠0.35mol加至 400mL冰乙酸中，升温至回流反应3h，将反应液冷却至室温。反应混合物慢慢倒入1.2L冰水中，搅拌，析出固体，过滤，滤饼水洗两次，石油醚洗涤两次，干燥得橘黄色产物，即为中间体f(3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈)。
3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈：ESI-MS[M+H](m/z):215.1。
步骤E 4-甲基l-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(g)
将3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(7.3g，34.0mmol)、溶解于50mL DMF中，该溶液冷却到0℃以下，慢慢分批加入60％的氢化钠(2.1g，51.1mmol)。保温反应半小时，滴加含有碘甲烷(5.8g，40.9mmol)的20mL DMF溶液，搅拌反应完3h，反应完毕。将反应液倒入冰水中，搅拌半小时，析出固体，过滤，滤饼水洗两次，石油醚洗涤两次，干燥得橘黄色固体产物，即为中间体g(4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4- 三嗪-6-腈)。
4-甲基l-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈：ESI-MS[M+H](m/z):229.2。
步骤F 4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(Q)
将4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(5.0g，21.9mmol)，浓盐酸 60mL，冰乙酸130mL的混合液升温回流反应5h。减压浓缩反应液，将剩余物加入到 100mL水中，搅拌半小时，析出固体，过滤，水洗两次，干燥得灰白色固体，即为中间体Q (4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸)。
4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸：ESI-MS[M+H](m/z):248.2。
步骤G 4β-(4-甲基-3,5-二氧代-2-取代芳香基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基)-4-脱氧表鬼臼毒素的合成通法
在反应瓶中加入4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(1.20 mmol)，4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素(1.00mmol)， HATU(1.20mmol)，三乙胺(1.20mmol)，15ml DMF，室温搅拌3h反应完毕。反应液倒入100mL 20％的碳酸钾水溶液，分别用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去乙酸乙酯，柱层析分离得本发明通式(Ⅰ)结构的系列产物。
按照上述制备通法，分别制得实施例1–21化合物。
实施例1:4β-(4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基)-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物1)
IR(KBr,cm-1):3430,2923,1773,1725,1681,1587,1485,1432,1384,1327,1239,1127, 1037,1001,927,768；MS(ESI)m/z(％):643.7[M+H]+。
实施例2:4β-(4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基)-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物2)
MS(ESI)m/z(％):629.6[M+H]+,651.5[M+Na]+；
实施例3:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物3)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(m,2H),7.37(t,J＝9.0Hz,2H),6.84(s,1H),6.57(s,1H),6.30(s,2H),6.02(s,1H),6.00(s,1H),5.38(m,1H),4.59(d,J＝ 5.4Hz,1H),4.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.91(m,1H),3.66(s,6H),3.62(s,3H),3.24(s,3H),3.19(m, 1H),3.06(m,1H)；MS(ESI)m/z(％):661.3[M+H]+,683.2[M+Na]+.
实施例4:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(4-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物4)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J ＝8.4Hz,2H),6.85(s,1H),6.57(s,1H),6.30(s,2H),6.02(s,1H),6.00(s,1H),5.39(m,1H),4.59 (d,J＝5.4Hz,1H),4.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(m,1H),3.66(s,6H),3.62(s,3H),3.24(s,3H), 3.19(m,1H),3.07(m,1H)；MS(ESI)m/z(％):675.1[M-H]—,713.3[M+Cl]+.
实施例5:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(4-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4’-去甲基 -4-脱氧表鬼臼毒素(化合物5)
IR(KBr,cm-1):3446,2938,2835,1775,1730,1693,1581,1485,1384,1327,1222,1124,1031, 1001,935,835,800；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz, 2H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),6.64(s,1H),6.53(s,2H),6.22-6.15(m,3H),5.98(d,J＝1.2Hz,1H), 5.92(d,J＝1.2Hz,1H),4.66(d,J＝4.0Hz,1H),4.08(m,1H),3.89(s,6H),3.75-3.66(m,1H), 3.42(s,3H),3.30(dd,J＝4.0,14.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z(％):629.6[M+H]+；
实施例6:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物6)
IR(KBr,cm-1):3442,2935,2835,1773,1724,1681,1588,1509,1484,1384,1330,1301,1241, 1172,1126,1035,1003,927,837；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.41 (d,J＝9.0Hz,2H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(s,1H),6.57(s,1H),6.30(s,2H),6.02(s,1H), 6.00(s,1H),5.38(m,1H),4.59(d,J＝5.4Hz,1H),4.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(t,J＝9.6Hz, 1H),3.81(s,3H),3.66(s,6H),3.62(s,3H),3.23(s,3H),3.19(m,1H),3.07(m,1H)；MS(ESI) m/z(％):695.2[M+Na]+,701.6[M+K]+；
实施例7:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物7)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,2H),7.05(d,J＝ 9.0Hz,2H),6.61(s,1H),6.52(s,2H),6.26(d,J＝10.9Hz,1H),6.19(s,1H),5.96(d,J＝1.2Hz, 1H),5.94(d,J＝1.2Hz,1H),4.66(d,J＝3.9Hz,1H),4.08(m,1H),3.86(s,6H),3.80(s,3H), 3.75-3.66(m,1H),3.21(s,3H),2.99(dd,J＝3.9,14.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z(％):659.6[M+H]+, 682.4[M+Na]+；
实施例8:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(4-甲基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物8)
IR(KBr,cm-1):3436,2923,2850,1776,1728,1691,1648,1588,1507,1384,1328,1125,1036, 1001；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d, J＝7.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.57(s,1H),6.30(s,2H),6.02(s,1H),6.00(s,1H),5.38(m,1H), 4.59(d,J＝5.4Hz,1H),4.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(t,J＝9.6Hz,1H),3.66(s,6H),3.62(s,3H), 3.24(s,3H),3.19(m,1H),3.06(m,1H),2.37(s,3H)；MS(ESI)m/z(％):657.3[M+H]+,679.4 [M+Na]+；
实施例9:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物9)
IR(KBr,cm-1):3425,22924,2852 1776,1731,1694,1588,1504,1483,1385,1327,12311, 1123,1037,1002,868,800；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(br, 1H),7.55(m,3H),6.85(s,1H),6.57(s,1H),6.30(s,2H),6.02(s,1H),6.00(s,1H),5.39(m,1H), 4.59(d,J＝5.4Hz,1H),4.39(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(t,J＝9.0Hz,1H),3.66(s,6H),3.62(s,3H), 3.24(s,3H),3.20(m,1H),3.07(m,1H)；MS(ESI)m/z(％):675.1[M-H]—,711.1[M+Cl]+.
实施例10:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(3-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物10)
IR(KBr,cm-1):3419,2923,2851,1775,1731,1692,1648,1485,1384,1327,1230,1123,1034, 1001,930,864；MS(ESI)m/z(％):659.2[M-H]—,695.1[M+Cl]+；
实施例11:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物11)
IR(KBr,cm-1):3419,2923,2851,1778,1733,1690,1638,1503,1481,1384,1330,1233,1124, 1039,1002,768；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(br,2H),7.46 (m,2H),6.84(s,1H),6.57(s,1H),6.30(s,2H),6.02(s,1H),6.00(s,1H),5.38(br,1H),4.59(br, 1H),4.38(br,1H),3.96(t,J＝9.0Hz,1H),3.66(s,6H),3.62(s,3H),3.25(s,3H),3.17(m,1H), 3.07(m,1H)；MS(ESI)m/z(％):659.2[M-H]—,695.1[M+Cl]+；
实施例12:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(2-三氟甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物12)
IR(KBr,cm-1):3436,2923,2840,1777,1738,1697,1657,1588,1504,1484,1385,1332,1229, 1161,1125,1036,1001,929,866,766；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝8.4Hz,1H), 7.67(m,2H),7.58(m,2H),6.83(s,1H),6.57(s,1H),6.30(s,2H),6.02(s,1H),6.00(s,1H),5.38 (m,1H),4.59(d,J＝5.4Hz,1H),4.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.94(t,J＝9.0Hz,1H),3.66(s,6H), 3.62(s,3H),3.26(s,3H),3.17(m,1H),3.06(m,1H)；MS(ESI)m/z(％):725.2[M-H]—,761.2 [M+Cl]+；
实施例13:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(2-三氟甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物13)
IR(KBr,cm-1):3436,3318,2925,2842,1771,1730,1688,1653,1588,1500,1484,1384,1329, 1229,1157,1125,1033,1001；MS(ESI)m/z(％):713.6[M+H]+；
实施例14:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(4-二甲氨基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4- 脱氧表鬼臼毒素(化合物14)
MS(ESI)m/z(％):686.7[M+H]+；
实施例15:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(4-三氟甲基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4- 脱氧表鬼臼毒素(化合物15)
IR(KBr,cm-1):3428,2925,2851,1780,1741,1699,1647,1611,1588,1514,1466,1384,1326, 1224,1121,1030,1001,932；MS(ESI)m/z(％):711.6[M+H]+；
实施例16:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物16)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J ＝8.4Hz,2H),6.85(s,1H),6.57(s,1H),6.29(s,2H),6.02(s,1H),6.00(s,1H),5.39(m,1H),4.59 (d,J＝5.4Hz,1H),4.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(m,1H),3.66(s,6H),3.62(s,3H),3.24(s,3H), 3.19(m,1H),3.07(m,1H)；MS(ESI)m/z(％):688.6[M+H]+.
实施例17:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]- 4-脱氧表鬼臼毒素(化合物17)
IR(KBr,cm-1):3428,2930,2835,1776,1730,1692,1648,1588,1511,1484,1384,1330,1232, 1125,1033,1001,929,858；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(m, 3H),6.85(s,1H),6.57(s,1H),6.30(s,2H),6.02(s,1H),6.00(s,1H),5.39(m,1H),4.59(d,J＝ 4.8Hz,1H),4.38(t,J＝8.4Hz,1H),3.92(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.66(s, 6H),3.62(s,3H),3.24(s,3H),3.21(m,1H),3.07(m,1H)；MS(ESI)m/z(％):701.2[M-H]—,737.2 [M+Cl]+.
实施例18:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]- 4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物18)
MS(ESI)m/z(％):689.6[M+H]+；
实施例19:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4- 脱氧表鬼臼毒素(化合物19)
IR(KBr,cm-1):3421,2927,1777,1735,1693,1588,1498,1384,1330,1232,1159,1124,1036, 1001,864,800；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(m,1H),7.59(m, 2H),6.85(s,1H),6.57(s,1H),6.30(s,2H),6.02(s,1H),6.00(s,1H),5.39(m,1H),4.59(d,J＝ 4.8Hz,1H),4.39(t,J＝8.4Hz,1H),3.91(t,J＝9.0Hz,1H),3.66(s,6H),3.62(s,3H),3.24(s, 3H),3.21(m,1H),3.06(m,1H)；MS(ESI)m/z(％):693.1[M-H]—,729.1[M+Cl]+.
实施例20:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4’- 去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物20)
IR(KBr,cm-1):3422,3341,2925,2845,1770,1733,1688,1647,1588,1504,1479,1384,1334, 1231,1160,1125,1036,1001；MS(ESI)m/z(％):682.1[M+H]+；
实施例21:4β-[4-甲基-3,5-二氧代-2-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺基]-4-脱氧表鬼臼毒素(化合物21)
MS(ESI)m/z(％):744.1[M-H]—,779.1[M+Cl]+.
实施例22 本发明产物的体外抗肿瘤细胞活性
对化合物1-化合物19进行了体外抑制人慢性髓系白血病细胞K562、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞MCF-7的抗肿瘤活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养48h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物1-19的抑制人慢性髓系白血病细胞K562、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞 MCF-7活性结果，以鬼臼毒素为阳性对照，结果见表1。
表1
从表1可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(Ⅰ)的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性，部分化合物相当或优于对照药鬼臼毒素。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.具有通式(Ⅰ)结构的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R为H或甲基；
Ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-5个相同或不同的R1所取代；
所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基。
2.根据权利要求1所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R为H或甲基；
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被卤代的C1-C6烷基、任选被卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、酯基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基。
3.根据权利要求2所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
Ar为苯基、5-6元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被二C1-C6烷基取代的氨基、任选被卤代的C1-C6烷基、任选被卤代的C1-C6烷氧基。
4.根据权利要求3所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
所述的R1为氢、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、硝基、甲氧基、甲基。
5.根据权利要求1所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构式：
6.一种含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将鬼臼毒素或4’-去甲基-鬼臼毒素溶于干燥的二氯甲烷中，小心加入叠氮化钠，搅拌使其溶解，控制反应液温度-5～-10℃条件下，缓慢滴加三氟乙酸，保温反应0.5h，升至室温反应6h，冰浴下，滴入NaHCO3饱和溶液至无气泡为止，分出二氯甲烷层，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，粗品用二氯甲烷：乙酸乙酯重结晶，得4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素；
2)将4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素溶于乙酸乙酯中，使之溶解，加入含水量为50％的10％Pd/C，再加入甲酸铵，加热回流搅拌6h，TLC检测反应终点，过滤，滤液用饱和食盐水洗三遍，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离得4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素；
3)取苯胺，浓盐酸，水，使之溶解，该溶液冷却到0℃以下，滴加亚硝酸钠水溶液，滴加过程中保持温度低于0℃，滴毕，保温搅拌0.5h，滴加乙醇溶解的2-氰基-2-乙酰基氨基甲酸乙酯和无水乙酸钠的混合液，保温反应3h，将反应混合物中析出的固体过滤，滤饼水洗，干燥得(Z)-[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯；
4)将(Z)-[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯，乙酸钠加至冰乙酸中，升温至回流反应3h，将反应液冷却至室温，反应混合物慢慢倒入冰水中，搅拌，析出固体，过滤，滤饼水洗两次，石油醚洗涤两次，干燥得3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈；
5)将3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈溶解于DMF中，该溶液冷却到0℃以下，慢慢分批加入氢化钠，保温反应半小时，滴加碘甲烷的DMF溶液，搅拌反应完3h，反应完毕，将反应液倒入冰水中，搅拌半小时，析出固体，过滤，滤饼水洗两次，石油醚洗涤两次，干燥得4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈；
6)将4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈、浓盐酸和冰乙酸的混合液升温回流反应5h，减压浓缩反应液，将剩余物加入到水中，搅拌半小时，析出固体，过滤，水洗两次，干燥得4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸；
7)在反应瓶中加入4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸，4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-氨基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素，三乙胺，DMF，室温搅拌3h，反应完毕，反应液倒入碳酸钾水溶液，分别用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯，柱层析分离得目标产物。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5中任何一项的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。
8.权利要求1-5中任何一项的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
9.权利要求1-5中任何一项的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的癌症包括白血病、宫颈癌或乳腺癌。
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