JP6401249B2 - ２，３−ブタンジアミドエポキシド化合物ならびにその調製方法及び使用 - Google Patents

２，３−ブタンジアミドエポキシド化合物ならびにその調製方法及び使用 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は製薬化学工学の分野に関し、特に、小型ＲＮＡ感染症に対する薬剤として使用することができる２，３−エポキシブタンジアミド化合物に関する。本発明はまた、該化合物の調製方法、細菌感染症を治療するための該化合物の使用方法、及び、小型ＲＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における該化合物の使用に関する。
背景技術
エンテロウイルス71 (EV71)は小型リボソームウイルス科のエンテロウイルス属に属する。1969年のカリフォルニアでのウイルスの最初の単離以来、北米、欧州、豪州からアジアまで、EV71の多くの流行は続けさまに世界中で報告されている。過去20年以上にわたり、アジア太平洋地域は重大にEV71により悩まされ、EV71はその地域の幾つかの国では健康上の問題の中心となっている。EV71の感染は、多くの場合には乳幼児のわずかな症状の手足口病（HFMD）を引き起こすが、ウイルス感染した乳幼児の幾つかの場合には重大な神経系疾患を合併することがあり、例えば、無菌性髄膜炎、脳炎及び急性弛緩性麻痺、あるいは死を伴う。例えば、1988年の台湾での流行は、405の小児症例を引き起こし、すべてに神経学的合併症、肺水腫、肺出血及び心筋炎を有し、そのうち、78症例が死亡した。2008年に、HFMD症例は、安き省の阜陽市で6,000を超えるまでの症例となり、ここで、24人の小児症例が同年の５月２日に死亡した。HFMDは、保健省により報告及び管理すべきカテゴリーＣ法定感染症に含まれる。
過去数十年にわたり、ポリオを根絶するために、伝染病の流行は、効率的なワクチン及び公衆衛生事業で得られた進歩とともに大幅に減少してきた。しかしながら、EV71の出現は子供たちに新たな脅威をもたらし、特に、このような疾患に対する特定の治療薬及びワクチンが現在のところ存在しないEV71の出現は子供たちに新たな脅威をもたらす。EV71感染に起因する重症例に関して、支持療法は依然として主な治療法である。したがって、EV71ウイルス感染に起因する被害から子供たちを守るためにEV71に対する特別な抗ウイルス薬を開発することがまさに急務である。
EV7はピコルナウイルス科に属し、それはカプセル構造なしで約7400個のヌクレオチドを含むセンス一本鎖RNA分子である。感染の初期段階では、ウイルス粒子は宿主細胞内で受容体に結合し、細胞質へウイルスRNAを放出する。ゲノムが宿主細胞に入ると、該宿主細胞はメッセンジャーRNAとしてウイルスRNAを使用し、該RNAはそれ自身の内部リボソーム侵入部位（IRES）及びポリAテールを有し、キャップ独立機構によって翻訳され、ポリプロテイン鎖をコードする。その後、ポリプロテインは、ウイルス2Aプロテアーゼ及び3Cプロテアーゼによる仲介の下で成熟ウイルス機能性タンパク質に切断される。ウイルスRNAは、複製プロセスにおいて、タンパク質を翻訳するためのメッセンジャーRNAであるだけでなく、ウイルスコードRNA依存性RNAポリメラーゼ（3Dとして知られているRdRP）によって要求されるテンプレートでもある。感染細胞では、ウイルスRNAの複製は、細胞質内の液胞膜構造で発生する。 3Dタンパク質とは異なり、ウイルスの2Cタンパク質は、ヒト腸管系ウイルスの間で非常に保存性であり、液胞膜におけるウイルス複製複合体の一部とみなされる。その後、子孫センス鎖ウイルスRNAは、ウイルスコートタンパク質によってカプセル化され、新たな感染性ウイルス粒子に組み込まれる。最後に、感染症は、2Aプロテアーゼ及び3Cプロテアーゼによるアポトーシス経路を引き起こし、宿主細胞は溶解され、そして新しいウイルス粒子が放出される。
成熟切断はEV71タンパク質の合成における重要な工程である。他のヒト腸管系ウイルスに関して、2Aプロテアーゼ及び3Cプロテアーゼはウイルスにおける前駆体ポリプロテインの処理に重要なプロテアーゼである。
本発明の目的は小型ＲＮＡウイルスにより引き起こされるウイルス性疾患を予防し及び／又は治療するための薬剤の調製に使用するための新規３Ｃプロテアーゼ阻害剤を合成することである。
本発明の内容
発明の要旨
本発明は式Ｉの化合物及びその光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物を提供する。
Figure 0006401249
上式中、Yは独立して、-O-、-S-、-C(R4)2-、-N(R4)-又はヒドロキシであり、ここで、Yがヒドロキシであるときには、Ar-は存在せず、
R4 は独立して、水素又はC1-6アルキルであり、
Arは独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それは場合により、そして独立して、1、2、3、4又は5個のR1により一置換又は多置換されていてよく、
R1は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル又はニトロであり、
R2は独立して、水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは場合により、そして独立して、1、2、3、4又は5個の置換基により一置換又は多置換されていてよく、そして該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル又はニトロであり、
R3 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ニトロ又は下記式
Figure 0006401249
の基であり、ここで、R5 は独立して、水素又はC1-6 アルキルであり、
Wは独立して、-C(R6)2-、-N(R6)-、-O-又は-S-であり、そして、
R6は独立して、水素又はC1-6 アルキルである。
発明の詳細な説明
本出願の各々の態様及び特徴の詳細な説明を以下に示す。
第一の態様において、本発明は式Ｉの化合物及びその光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物を提供する。
Figure 0006401249
上式中、Yは独立して、-O-、-S-、-C(R4)2-、-N(R4)-又はヒドロキシであり、ここで、Yがヒドロキシであるときには、Ar-は存在せず、
R4 は独立して、水素又はC1-6 アルキルであり、
Arは独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それは場合により、そして独立して、1、2、3、4又は5個のR1により一置換又は多置換されていてよく、
R1 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル又はニトロであり、
R2 は独立して、水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは場合により、そして独立して、1、2、3、4又は5個の置換基により一置換又は多置換されていてよく、そして該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル又はニトロであり、
R3 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ニトロ又は下記式
Figure 0006401249
の基であり、ここで、R5 は独立して、水素又はC1-6 アルキルであり、
Wは独立して、-C(R6)2-、-N(R6)-、-O-又は-S-であり、そして
R6 は独立して、水素又はC1-6 アルキルである。
本発明の第一の態様における１つの実施形態において、Yは-N(R4)-であり、ここで、R4は独立して、水素又はC1-6 アルキルであり、好ましくは水素である。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、Yは-O-又は-S-である。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、Yは-C(R4)2-であり、ここで、R4は独立して、水素又はC1-6 アルキルであり、好ましくは水素である。
本発明の第一の態様におけるさらに別の実施形態において、Yはヒドロキシであり、そしてArは現状で存在しない。
本発明の第一の態様におけるさらに別の実施形態において、Arはアリール又はヘテロアリールであり、それは場合により、そして独立して、1, 2又は3個のR1により一置換又は多置換されていてよい。
本発明の第一の態様におけるさらに別の実施形態において、Arはアリールであり、好ましくはC6-14 アリールであり、より好ましくはフェニル又はナフチルであり、最も好ましくはフェニルであり、それは場合により、そして独立して、1、2又は3個のR1により一置換又は多置換されていてよい。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、Arはヘテロアリールであり、好ましくは5-〜10-員ヘテロアリールであり、より好ましくオキサゾリル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、最も好ましくチアゾリルであり、それは場合により、そして独立して、1又は2個のR1により一置換又は多置換されていてよい。
本発明の第一の態様における１つの実施形態において、R1は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル又はニトロである。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、R1は独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル又はニトロである。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、R1は独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル又はニトロである。
本発明の第一の態様における１つの実施形態において、R2はアリール又はヘテロアリールであり、それは場合により、そして独立して、1、2又は3個の置換基により一置換又は多置換されていてよく、そして該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルキルチオであり、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノであり、より好ましく水素又はハロゲンである。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、R2はアリールであり、好ましくC6-14アリールであり、より好ましくフェニル又はナフチルであり、最も好ましくフェニルであり、それは場合により、そして独立して、1、2又は3個の置換基により一置換又は多置換されていてよく、そして該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルキルチオであり、好ましく水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノであり、より好ましく水素又はハロゲンである。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、R2はヘテロアリールであり、好ましくは5-〜10-員ヘテロアリールであり、より好ましくピリジル、ピリミジル又はトリアジニルであり、それは場合により、そして独立して、1又は2個の置換基により一置換又は多置換されていてよく、そして該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルキルチオであり、好ましく水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノであり、より好ましく水素又はハロゲンである。
本発明の第一の態様における１つの実施形態において、R3は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ又は下記式
Figure 0006401249
の基である。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、R3 は独立して、水素又は下記式
Figure 0006401249
の基である。
本発明の第一の態様における１つの実施形態において、R5は水素である。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、R5はC1-6 アルキルである。
本発明の第一の態様における１つの実施形態において、Wは-C(R6)2-であり、ここで、R6 は独立して、水素又はC1-6 アルキルであり、好ましく水素である。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、Wは-N(R6)-であり、ここで、R6 は独立して、水素又はC1-6 アルキルであり、好ましく水素である。
本発明の第一の態様における別の実施形態において、Wは-O-又は-S-である。
第二の態様において、本発明は治療有効量及び／又は予防有効量の、本発明の第一の態様における式Ｉの化合物、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物、及び、場合により、１種以上の医薬上許容され得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
第三の態様において、本発明は、本発明の第一の態様における式Ｉの化合物、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物、或いは、本発明の第二の態様における医薬組成物の、ウイルス感染関連疾患又は病態を治療し及び／又は予防するための医薬の調製における使用を提供する。
本発明の第三の態様における１つの実施形態において、ウイルスは小型ＲＮＡウイルスである。
本発明の第三の態様における１つの実施形態において、小型ＲＮＡウイルスはライノウイルス、エンテロウイルス、アフトウイルス、カルジオウイルス、へパトウイルス及びパレコウイルスからなる群より選ばれる。
本発明の第三の態様における１つの実施形態において、ウイルス感染関連疾患又は病態は呼吸器疾患（限定するわけではないが、普通感冒（例えば、夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎及びクループを含む）、手足口病、髄膜炎/脳炎、急性灰白髄炎、心血管疾患、出血性結膜炎、肝炎などからなる群より選ばれる。
第四の態様において、本発明は、ウイルス感染関連疾患又は病態を治療するために使用される、本発明の第一の態様における式Ｉの化合物、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物、或いは、本発明の第二の態様における医薬組成物を提供する。
本発明の第四の態様における１つの実施形態において、ウイルスは小型ＲＮＡウイルスである。
本発明の第四の態様における１つの実施形態において、小型ＲＮＡウイルスはライノウイルス、エンテロウイルス、アフトウイルス、カルジオウイルス、へパトウイルス及びパレコウイルスからなる群より選ばれる。
本発明の第四の態様における１つの実施形態において、ウイルス感染関連疾患又は病態は呼吸器疾患（限定するわけではないが、普通感冒（例えば、夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎及びクループを含む）、手足口病、髄膜炎/脳炎、急性灰白髄炎、心血管疾患、出血性結膜炎、肝炎などからなる群より選ばれる。
第五の態様において、本発明は対象におけるウイルス感染関連疾患又は病態を治療し及び／又は予防するための方法であって、治療有効量及び／又は予防有効量の本発明の第一の態様における式Ｉの少なくとも１種の化合物及びその光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物、或いは、本発明の第二の態様における医薬組成物を、該方法を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の第五の態様における１つの実施形態において、ウイルスは小型ＲＮＡウイルスである。
本発明の第五の態様における１つの実施形態において、小型ＲＮＡウイルスはライノウイルス、エンテロウイルス、アフトウイルス、カルジオウイルス、へパトウイルス及びパレコウイルスからなる群より選ばれる。
本発明の第五の態様における１つの実施形態において、ウイルス感染関連疾患又は病態は呼吸器疾患（限定するわけではないが、普通感冒（例えば、夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎及びクループを含む）、手足口病、髄膜炎/脳炎、急性灰白髄炎、心血管疾患、出血性結膜炎、肝炎などからなる群より選ばれる。
本発明の第六の態様において、本発明は本発明の第一の態様における式Ｉの化合物及びその光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物を調製するための方法を提供する。
本発明の任意の態様又はこのような態様の副次態様の特徴は、また、本発明の任意の他の態様又はこのような他の態様の副次態様にも応用可能である。本発明において、例えば、「本発明の第一の態様」と参照するときに、「任意の態様」は本発明の第一の態様の任意の副次態様を示し、そして他の態様が同様に参照されるときも、同様の意味を有する。
本発明で引用されるすべての文献のその内容を参照により本明細書中に取り込み、さらに、これらの文献により表現される意味が本発明と一貫しないならば、本発明における表現を優先する。さらに、本発明で使用される各用語及び語句は当業者によく知られている一般的な意味を有するが、であるとしても、本発明は本明細書中のこれらの用語及び語句に対するさらなる詳細な例示及び説明を行い、そして記載の用語及び語句が一般的な意味と一貫しないならば、本発明において表現される意味を優先する。
本明細書中に使用されるときに、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましいハロゲン基はフッ素、塩素又は臭素である。
本明細書中に使用されるときに、用語「アルキル」は1〜20個の炭素原子(C1-20)、好ましくは1〜12個の炭素原子(C1-12)、1〜6個の炭素原子(C1-6)、1〜4個の炭素原子(C1-4)又は1〜3個の炭素原子(C1-3)を有する飽和直鎖もしくは枝分かれの一価炭化水素基を指す。「アルキル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「アルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合(-C=C-)を含む、オレフィン系不飽和直鎖もしくは枝分かれの一価炭化水素基を指し、それは2〜20個の炭素原子、好ましく2〜12、2〜6、2〜4又は2〜3個の炭素原子を有する。「アルケニル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、ビニル、プロペニル、アリル、ブテン-1-イル、ブテン-2-イル、ペンテン-1-イル、ペンテン-2-イル、1,3-ペンタジエニル、ヘキセン-1-イル、ヘキセン-2-イル、1,3-ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「アルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合(-C≡C-)を含む、アセチレン系不飽和直鎖もしくは枝分かれの一価炭化水素基を指し、それは2〜20個の炭素原子、好ましく2〜12、2〜6、2〜4又は2〜3個の炭素原子を有する。「アルキニル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「シクロアルキル」は3〜16個の炭素原子、好ましくは3〜12、3〜8、5〜8、3〜6又は5〜6個の炭素原子を有し、そして単環式環又は二環式環又は複数縮合環（縮合環系及び橋掛け環式を含む）を有する飽和環式炭化水素基を指す。「シクロアルキル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、単環式構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-メチル-シクロプロピル、2-メチル-シクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなど、及び、二環式構造、例えば、ビシクロ [2,2,1]ヘプチル、及び、多環式構造、例えば、アダマンチルなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロシクロアルキル」はN, O及びSからなる群より独立して選ばれる１個又は２個以上のヘテロ原子を含む、本明細書中に規定されるとおりのシクロアルキルを指す。「ヘテロシクロアルキル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「アルコキシ」は基-OR11（式中、R11 は本明細書中に規定されるとおりのアルキル又はシクロアルキル）を指す。「アルコキシ」の典型的な例としては、限定するわけではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、1,2-ジメチルブトキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「ヒドロキシ」は-OHを指す。
本明細書中に使用されるときに、用語「シアノ」は-CNを指す。
本明細書中に使用されるときに、用語「アミノ」は-NH2を指す。
本明細書中に使用されるときに、用語「ニトロ」は-NO2を指す。
本明細書中に使用されるときに、用語「アルコキシカルボニル」は-C(O)-O-R11（式中、R11 は本明細書中に規定されるとおりのアルキル及びシクロアルキルからなる群より選ばれる）を指す。「アルコキシカルボニル」の典型的な例としては、限定するわけではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「アルキルアミノ」は基-NHR11（式中、R11は本明細書中に規定されるとおりのアルキル及びシクロアルキルからなる群より選ばれる）を指す。「アルキルアミノ」の典型的な例としては、限定するわけではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「ジアルキルアミノ」は基-NR11R12（式中、R11及びR12 は本明細書中に規定されるとおりのアルキル及びシクロアルキルからなる群より各々独立に選ばれる）を指す。「ジアルキルアミノ」の典型的な例としては、限定するわけではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「シアノアルキル」はシアノにより一置換又は多置換された、本明細書中に規定されるとおりのアルキルを指す。好ましいシアノアルキルはシアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノブチルなどである。
本明細書中に使用されるときに、用語「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシにより一置換又は多置換された、本明細書中に規定されるとおりのアルキルを指す。好ましいヒドロキシアルキルはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなどである。
本明細書中に使用されるときに、用語「ハロアルキル」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンにより一置換又は多置換された、本明細書中に規定されるとおりのアルキルを指す。好ましいハロアルキルはクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ヨードメチルなどである。
本明細書中に使用されるときに、用語「ハロアルコキシ」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンにより一置換又は多置換された、本明細書中に規定されるとおりのアルコシキを指す。好ましいハロアルコキシはクロロメトキシ、クロロエトキシ、ジクロロエトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシなどである。
本明細書中に使用されるときに、用語「アルキルチオ」は基-SR11（式中、R11は本明細書中に使用されるとおりのアルキル又はシクロアルキルである）を指す。「アルキルチオ」の典型的な例としては、限定するわけではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「アリール」は6〜14個の炭素原子(C6-14)及び単一環又は２つ以上の縮合環を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリールは、好ましく6〜10 (C6-10)又は6個の炭素原子(C6)を有する。「アリール」の典型的な例としては、限定するわけではないが、フェニル、ナフチル及びアントリルなどが挙げられ、好ましくは、フェニル及びナフチル、より好ましくはフェニルである。
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロアリール」は、5〜14個の環員を有する芳香環を指し、ここで、１個以上の炭素原子はO, S又はNからなる群より独立に選ばれるヘテロ原子により置換される。「ヘテロアリール」は単環式ヘテロアリール及び多環式ヘテロアリールを包含する。本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロアリール」は、芳香環が１つ以上の非芳香環（炭素環又は複素環）と縮合されている基をも包含し、ここで、結合基又は点は芳香環又は非芳香環上に位置する。ヘテロアリールは、好ましくは、5〜10環員を有し、より好ましく5〜6環員を有する。「ヘテロアリール」の典型的な例としては、限定するわけではないが、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。
各用語により規定される上記の基は、場合により、-CN、-OH、-NH2、C1-4 アルキル、C1-4 アルキルアミノ、C1-4 アルコキシ又はハロゲンにより一置換又は多置換されていてよい。
本明細書中に使用される化合物名が化学構造式と一致しないときに、化学構造式を優先する。
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容され得る」は、例えば、「医薬上許容され得る塩」を記載するときに、塩が対象において生理上許容されうることを意味するだけでなく、医薬上で使用価値を有する合成物質であることをも意味する。
本明細書中に使用されるときに、用語「有効量」は対象における本発明の疾患又は病態の治療及び／又は予防を実現する用量を指す。
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬組成物」は、「組成物」を示すこともでき、対象、特に、哺乳動物における本発明の疾患又は病態の治療及び／又は予防を実現するために使用することができる。
本明細書中に使用されるときに、用語「対象」は本発明の疾患又は病態を治療し及び／又は予防するために式Ｉの化合物又はその医薬組成物を受け入れる患者又は他の動物を指すことができ、特に、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、サル、ウシ、ウマなどである。
本明細書中に使用されるときに、特段の指示がない限り、「％」は、特に、固体物質の記載において質量／質量の百分率を指す。もちろん、液体物質を記載するときに、「％」は質量／体積の百分率を指し(固体が液体中に溶解されている場合)、又は、体積／体積の百分率を指す(液体が液体中に分散されている場合)ことができる。
本発明によると、本発明の第一の態様における式Ｉにより示される化合物又はそのラセミ体、光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物は、
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 1);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-チアゾリル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 2);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 3);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-フルオロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 4);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(4-フルオロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 5);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-フルオロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 6);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-メトキシフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 7);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 8);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(4-ニトロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 9);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2,3-ジクロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 10);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 11);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(4-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 12);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-メチル-3-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 13);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-ブロモフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 14);
(2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-ブロモフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 15);
(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル) オキシラン-2-カルボン酸 (化合物 16);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N2- (4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 17);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-ブロモフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 18);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-クロロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 19);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-メトキシフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 20);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-メトキシフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 21);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 22);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-クロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 23);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-ニトロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 24);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 25);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2,4-ジクロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 26);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2-ブロモフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 27);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2-メチル-3-クロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 28);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 29);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-フルオロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 30);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3,4-ジクロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 31);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(2- チアゾリル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 32);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(4-エトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 33);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(4- メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 34);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(5-エトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 35);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(5- メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 36);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2-メトキシフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 37);
(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(ベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸 (化合物 38);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 39);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 40);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(4-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 41);
(2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(5-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 42);
N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-ブロモフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 43)からなる群より選ばれる。
本発明によると、本発明の化合物は下記の反応経路を通して例示的に調製されうる。
Figure 0006401249
例えば、フマル酸は出発材料として使用され、そしてラセミ体の対はH2O2による環化により生成され、そして式IIの化合物、すなわち、エポキシブタン二酸が得られる。塩生成反応を式IIの化合物とL-アルギニン(L-Arg)との間で行い、そして式IIIの化合物が得られる。式IIIの化合物をキラル分割に供し、そして式IIIの化合物の単一エナンチオマーが得られる。単一エナンチオマー及びエタノールのエステル化反応を触媒濃硫酸の存在下に行い、式IVの化合物が得られる。式IVの化合物をKOHの触媒下にエステル分解に供し、そして式Vの化合物が得られる。式VIIの化合物は２つの方法で式Vの化合物から生成されうる。式VIIの化合物は式Vの化合物及び式VIの化合物(例えば、ベンジルアニリン又は(4-フルオロベンジル)アニリン)からHATUを縮合剤として用いて得ることができ、ここで、式VII中のR2及びR3は上記の式Iにおいて規定されるとおりである。しかしながら、式V及び式VIの別の化合物(例えば、N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)ベンズアミド又はN-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4- (ベンジルアミノ)ベンズアミド)の縮合は上記の縮合剤を用いることにより達成できない。このため、式Vの化合物は、アイスバス下に塩化オキサリルと最初に反応して、対応する塩化アシルを調製することができ、そして該塩化アシルをさらに式IVの上記化合物(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)ベンズアミド又はN-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(ベンジルアミノ)ベンズアミド)との縮合反応に供し、式VII（式VII中、R2 及びR3は上記の式Iにおいて規定されるとおりである）の化合物を生成する。式VIIの化合物をKOHの触媒下にエステル分解に供し、そして式VIIIの化合物が得られる。式VIIIの化合物は、その後、縮合剤HATUの存在下に、式IXの化合物との縮合反応に供し、式I（式中、Ar及びYは上記の式Iにおいて規定されるとおりである）の化合物を生成する。ここで、式IXの化合物はシクロアルキルアミン、アリールアミン又はヘテロアリールアミンである。式VIの化合物(例えば、N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)ベンズアミド又はN-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(ベンジルアミノ)ベンズアミド)は下記の反応経路を通して例示的に調製されうる。
Figure 0006401249
例えば、2-アミノベンゾチアゾール及び4-ニトロベンゾイルクロリドは求核置換により式Xの化合物を生成させる。式Xの化合物は塩化第一スズ二水和物により還元され、そして式XIの化合物は得られる。式XIの化合物はチタン酸テトライソプロピルなどの強脱水剤の存在下に4-フルオロベンズアルデヒド又はベンズアルデヒド、ナトリウムシアノボロヒドリドと反応して、式VIの化合物(例えば、N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)ベンズアミド又はN-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(ベンジルアミノ)ベンズアミド)を生成する。
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容され得る塩」としては、本発明の化合物と医薬上許容され得る有機酸もしくは無機酸により生成される酸塩、又は、医薬上許容され得る塩基により生成される塩基塩が挙げられ、ここで、酸塩としては、限定するわけではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、トリメチルアセテート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩及びパモ酸塩が挙げられ、塩基塩としては、限定するわけではないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩及びN-メチル-D-グルカミン塩、及び、アミノ酸塩、例えば、アルギニン塩及びリジン塩が挙げられる。
本発明によると、医薬組成物は有効量の本発明の式Iの化合物、又は、その医薬上許容され得る塩もしくはその水和物、及び、１種以上の適切な医薬上許容され得る担体を含む。ここで、医薬上許容され得る担体としては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝剤、例えば、リン酸塩、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蜜蝋、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのポリマーならびにラノリンが挙げられる。
本発明の化合物はある種の超活性小型ＲＮＡウイルス阻害剤であり、このような化合物の顕著な特徴は、それが小型ＲＮＡウイルスにより引き起こされる疾患の予防及び治療の両方を行うことができることである。小型ＲＮＡウイルスにより引き起こされる疾患としては、限定するわけではないが、呼吸器疾患、手足口病、髄膜炎/脳炎、急性灰白髄炎、心血管疾患、出血性結膜炎、肝炎などが挙げられる。
呼吸器疾患としては、限定するわけではないが、普通感冒（例えば、夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎及びクループが挙げられる。このような病状は一般に小型ＲＮＡウイルスファミリーにおけるライノウイルスにより引き起こされる。
本発明によると、本発明の化合物の医薬組成物は以下の形態: 経口、スプレイによる吸入、経腸、経鼻、経口腔、経膣、局所、非経口、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内及び頭蓋内注射又は注入で、又は、外植片リザーバの補助のいずれかで投与されうる。その中でも、経口、腹腔内又は静脈内投与形態は好ましい。さらに、神経中枢における神経障害を有効に治療するために、本発明の化合物は脳室内で投与され、それにより、化合物の可能な低血液脳関門透過率を克服する。
経口的に投与されるときに、本発明の化合物は任意の経口的に許容されうる製剤形態で製造することができ、該形態としては、限定するわけではないが、錠剤、カプセル、水溶液又は懸濁液が挙げられる。ここで、錠剤中に使用される担体は、一般に、ラクトース及びコーンデンプンを含み、さらに、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤をも添加しうる。錠剤中に使用される希釈剤は、一般に、ラクトース及び乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液は、一般に、適切な乳化剤及び懸濁剤と活性成分を混合することにより使用される。必要ならば、上記の経口製剤において、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤も添加されてよい。
経腸的に投与されるときに、本発明の化合物は座薬の形態で調製することができ、該座薬は薬剤を適切な非刺激性賦形剤と混合することにより得られる。賦形剤は室温で固体状態として見られ、そして腸温度で薬剤を溶融しそして解放する。このような賦形剤としてはバターカカオ、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
局所的に投与されるときに、特に、眼、皮膚又は下部腸管神経障害などの局所投与が容易に達成される場合における、患部表面又は器官を治療する場合に、本発明の化合物は下記のとおり、異なる患部表面又は器官により異なる局所製剤形態に製造されうる。
局所的眼投与の場合、本発明の化合物は、使用される担体が特定のｐＨの等張性滅菌塩類水溶液である、微粒化懸濁液又は溶液の製剤形態に製剤化することが可能であり、ここで、ベンジルクロリドアルコキシドなどの防腐剤は添加されても又はされなくてもよい。また、眼投与のために、化合物は、また、ワセリン軟膏のような軟膏の形態で製造することもできる。
皮膚に局所的に投与する場合には、本発明の化合物は適切な軟膏、ローション又はクリーム製剤形態で製造でき、ここで、活性成分は１種以上の担体中に懸濁又は溶解される。軟膏製剤中で使用できる担体としては、限定するわけではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が挙げられ、ローション又はクリーム中で使用できる担体としては、限定するわけではないが、鉱油、脱水ソルビタンモノステアレート、Tween 60、セチルアルキルエステルワックス、ヘキサデセンアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
下部腸管に局所的に投与する場合には、本発明の化合物は上記のとおりの直腸坐剤製剤又は適切な浣腸製剤形態で製剤でき、さらに、局所経皮パッチを使用することができる。
本発明の化合物は、また、無菌注射用水性もしくは油性懸濁液又は無菌注射用溶液などの無菌注射用製剤の形態で投与することができる。ここで、使用される担体及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌不揮発性油は、また、モノ−又はジ−グリセリドなどの溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。
本発明の化合物の特定の投与及び使用方法は多くの要因に依存することも注記され、該要因としては、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、化合物の活性強度、摂取の時刻、代謝率、疾患の重症度及び医師の主観的判断が挙げられる。好ましい用量は0.01〜100 mg/kg体重/日である。
本発明の実施の形態
本発明を以下の実施例を用いることによりさらに説明する。しかしながら、本発明の範囲は以下の実施例に限定されない。当業者は、様々な変更及び改変が本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明に対してなされてよいことを理解することができる。本発明は実験に使用される材料及び実験方法に関する一般及び／又は特定の記載を行う。本発明の目的を実現するために使用される多くの材料及び操作方法は当該技術分野でよく知られているが、本発明は可能なかぎり詳細な記載を行うであろう。
すべての以下の実施例に関して、当業者に知られた標準操作及び精製方法を使用することができる。特に断らない限り、すべての温度は℃（摂氏）で表現される。化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）又はマススペクトル（ＭＳ）により決定される。化合物の融点（ｍ．ｐ．）はRY-1型融点装置により決定され、そして温度計は検量されておらず、そしてm.p.は℃で表現される。1H NMRはJapan Electronics JNM-ECA-400 型NMR 分光器により決定される。マススペクトルはAPI3000 (ESI)型質量分析計により決定される。すべての反応溶媒は特に断らない限り、標準化予備処理に供される。
例１： (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3- エポキシブタンジアミド(化合物 1)の合成
Figure 0006401249
工程1.1 (2,3)-エポキシブタン二酸の合成
３つ口フラスコに、それぞれ、モーター攪拌機、温度計及び凝縮器パイプが備えられている。トランス−ブタン二酸(174 g, 1.5 mol)及び450 mlの蒸留水を添加する。その後、NaOH (90 g, 2.25 mol)及び150 mlの水の溶液を添加する。中和反応は装置温度を70℃まで上げる。反応装置が熱いうちに、Na2WO4 (49.5 g, 0.15 mol)及び30% H2O2 (204 ml, 1.8 mol)を添加し、そして熱解放が完了するまで装置温度を63〜65℃に約２０分間維持し、そして装置温度は安定する傾向にある。この間、pHを>4に維持する。反応を63〜65℃で３時間行い、温度を75〜80℃に１時間上げる。凝縮器パイプを定圧滴下漏斗で置き換え、そしてNaOH溶液を滴下して加える(20gのNaOHを100 mlの水中に溶解する)。ｐＨ値を13〜14に調節し、そしてデンプン-KI試験紙は色を示さず、そして反応を75〜80℃に１時間維持する。加熱を止め、そして減圧下に65℃で濃縮して100 mlの体積とし、そして多量の白色粘性材料は沈殿される。500 mlのアセトンを添加し、そして反応物を1時間機械的に撹拌し、そして一晩放置する。翌日に、反応物を吸引ろ過し、そしてフィルターケークをアセトンで2回洗浄しそして乾燥し、360.4 gのナトリウム塩を生成する。
ナトリウム塩(360.4g)を加熱し、そして800 mlの水中に溶解する。ナトリウム塩溶液を等モルの熱い（約50℃）のBaCl2 (486g/1500 ml 水)溶液に注ぎ、室温で12時間、機械的に撹拌する。ポンピングろ過を行い、生成された476.9 gのバリウム塩を回収する。
得られたバリウム塩(108g)を500 mlのジエチルエーテル中に懸濁させ、そして5 mlの水を添加し、そして反応物を0〜5℃に冷却する。一定温度及び激しい機械撹拌の下に、37gの濃硫酸及び100 mlのジエチルエーテルの混合液体をゆっくりと添加し、そして添加を約1時間後に完了する。その後、撹拌を1時間5〜10℃の温度で続け、そして反応物を室温に温め、そして一晩撹拌する。形成されたBaSO4 沈殿物を吸引ろ過により除去する。ろ液を無水NaSO4で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、約200 mlの体積とする。残留物を2体積の軽質石油エーテル(30〜60℃)で希釈し、多量の固形分を発生する。固形分を吸引ろ過し、軽質石油エーテルで洗浄し、(2,3)-エポキシブタン二酸を生成する。前の工程におけるBaSO4 を500 mlのジエチルエーテルで抽出し、そして抽出物を上記のように処理し、さらなる部分の(2,3)-エポキシブタン二酸を提供し、合計で45 gとし、そして収率は45%である。m.p. 207〜209℃。
工程1.2 (2,3)-エポキシブタン二酸のキラル分割
(2,3)-エポキシブタン二酸(70.6 g, 0.535 mol)を、1Lのメタノールを含む2Lナス型フラスコ中に溶解する。300 mlの水中に、93g (0.535 mol)のL-アルギニンを添加し、そして加熱して溶解し、その後、滴下して、(2,3)-エポキシブタン二酸のメタノール中の溶液に撹拌下に添加し、そして最終的に多量の不溶性物質が現れる。添加の後に、混合物を室温で一晩撹拌する。沈殿物を吸引ろ過により得て、メタノール−水(4:1)溶液で濯ぎ、粗(2S,3S)-エポキシブタン二酸L-アルギニン塩を提供する。粗生成物を室温に冷却した後に再結晶化し(再結晶化条件: 35gの粗生成物、水：メタノール= 130 ml/110 ml)、結晶化を冷蔵装置において冷却することにより行い、純粋な生成物24.2gを提供する。[α]25 D = 54.0 (c = 1.00, H2O)、収率31%, m.p. 171〜173℃。
工程1.3 (2S,3S)-エポキシブタン二酸ジエチルエステルの合成
室温において、(2S,3S)-エポキシブタン二酸L-アルギニン塩(45.3 g, 0.148 mol)を、2L３つ口フラスコ中に含まれる450 mlのエタノール溶液に添加し、その中で懸濁させる。フラスコの上部開口部に凝縮器、乾燥チューブ及び定圧滴下漏斗を備える。濃硫酸(24 ml, 0.444 mol)を撹拌しながら滴下して加える。添加後に、溶液を70℃で4.5時間還流する。反応の完了後に、反応溶液を濃縮し、その後、450 mlの氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する(450 ml * 3)。有機相を飽和NaHCO3 で洗浄し(450 ml * 2)、その後、飽和塩水で洗浄し(450 ml * 2)、そしてNaSO4で乾燥する。吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、黄色い油状物質を提供する。勾配溶離:カラムを石油エーテル、石油エーテル／エステル= 20:1により濯ぐ、カラムクロマトグラフィーの後に、無色の油状物質(2S,3S)-エポキシブタン二酸ジエチルエステルを合計で22 g提供し、収率は79%である。
工程1.4 (2S,3S)-エポキシブタン二酸モノエチルエステルの合成
KOH (0.45 g, 8 mmol)を4.5 mlのエタノールに添加し、撹拌しそして加熱して溶解する。(2S,3S)-エポキシブタン二酸ジエチルエステル(1.25 g, 6.7 mmol)を10 mlのエタノールに添加し、そして温度をアイスバスにより4〜6℃に制御し、その後、エタノール中のKOH溶液を滴下して加える。添加後に、撹拌を１時間4〜6℃で続け、その後、反応物を室温に温め、そして4時間撹拌する。反応の完了をTLCにより試験する。溶液を44℃で濃縮して固形分を得て、そして残留物を10 mlの水中に溶解し、酢酸エチルで抽出する(10 ml* 2)。水性層を分離し、そしてアイスバス条件下に6N塩酸でpH 2に酸性化し、酢酸エチルで抽出する(20 ml * 3)。３つの抽出物を合わせ、飽和塩水で洗浄し(60 ml * 2)、そして無水NaSO4で乾燥する。吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、薄ピンク色の油状物質0.86 gを提供し、そして収率は78%である。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 4.23-4.25 (2H, CH3CH2-), 3.59-3.62 (2H, エポキシ環), 1.27-1.31 (3H, CH3CH2-)。
工程1.5 (2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸エチルエステルの合成
(2S,3S)-エポキシブタン二酸モノエチルエステル(9.19 g, 57.4 mmol)、HATU (24 g, 63.1 mmol)及び無水ジクロロメタン(300 ml)を500 mlの３つ口フラスコに窒素保護下に添加し、アイスバス上で撹拌する。DIPEA (10.4 ml, 63.1 mmol)を添加し、そして15分間撹拌した後に、N-ベンジルアニリン(10.51 g, 57.4 mmol)を添加する。アイスバス下に３時間撹拌し、反応を完了させる。反応物を300 mlの氷水で希釈し、層状にし、そして有機相を分離する。有機層を水 (300 ml * 2)、0.5M HCl水溶液 (150 ml * 2)、飽和NaHCO3 (150 ml * 2)及び飽和塩水(150 ml * 2)で洗浄し、そして無水NaSO4で乾燥する。吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物28.11gを提供する。減圧下でのカラムクロマトグラフィー後に、石油エーテル／酢酸エチル= 6:1, 5:1, 4:1で溶離して、純粋な白色凝集物15.13 gを提供し、収率は81%である。
工程1.6 (2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸の合成
(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸エチルエステル(1.0 g, 3.1 mmol)及びエタノール(25 ml)を250 mlのナス型フラスコに添加し、そして撹拌し、KOH (0.21 g, 3.72 mmol)及びエタノール (25 ml)の混合溶液をアイスバス下に添加し、次いで、室温にて2.5時間撹拌する。反応は完了する。反応溶液を濃縮し、20 mlの水で溶解する。水性相を酢酸エチルで抽出し(20 ml * 2)、そして水性層を分離する。水性層をアイスバス下に0.5M塩酸でpH 2に酸性化し、そして水性相を酢酸エチルで抽出する(30 ml * 3)。有機相を合わせ、水(90 ml * 2)、そして飽和塩水 (90 ml * 2)で洗浄し、無水NaSO4で乾燥する。吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、白色固形分0.82 gを提供し、そして収率は89%である。
工程1.7 (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミドの合成
(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸 (0.3 g, 1 mmol)、HATU (0.42 g, 1.1 mmol)及び無水ジクロロメタン(10 ml)を50 mlの窒素で保護した３つ口フラスコに添加し、そしてアイスバス上で撹拌する。DIPEA (0.18 ml, 1.1 mmol)を撹拌し、そして15分間撹拌した後に、3,4-ジメトキシアニリン(0.15 g, 1 mmol)を添加し、アイスバス下に3時間撹拌する。反応は完了している。反応溶液を10 mlの氷水で希釈し、層状とし、そして有機相を分離する。有機相を水(10 ml * 2)、0.5M HCl水溶液(10 ml * 2)、飽和NaHCO3 (10 ml * 2)、飽和塩水(10 ml * 2)で洗浄し、そして無水NaSO4で乾燥する。吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物を提供する。粗生成物をエタノールから再結晶化し、0.3 gの白色固形分を提供し、そして収率は70%である。
[α]21.9 D = -57.545; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 10.28 (s, 1 H), 7.38-7.18 (m, 12 H), 7.05-7.02 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J = 2.5 Hz), 6.89-6.87 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 3.79 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 3.70 (d, 6 H, J = 6.4 Hz), 3.31 (d, 1 H, J = 2.0 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 433.3。m.p. 156.5〜157.2℃。
以下の化合物は例１の工程1.7の方法を参照して、工程1.7の3,4-ジメトキシアニリンの代わりに異なる反応体（種々の置換芳香族アミン）を用いて調製することができる。
例2: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-チアゾリル)-2,3- エポキシブタンジアミド (化合物 2)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、工程1.7の3,4-ジメトキシアニリンの代わりに2-アミノ-チアゾールを用いることにより、題記の化合物を調製する。題記の化合物は白色固形分であり、そして収率は50%である。[α]21.0 D = -23.909; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) δ 7.53 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 7.35-7.26 (m, 6 H), 7.19-7.17 (m, 2 H), 7.06-7.05 (m, 2 H, J = 6.4 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.95 (s, 2 H), 4.07 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 3.38 (d, 1 H, J = 1.7 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 380.1。m.p. 146.6〜147.4℃。
例3: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 3)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、工程1.7の3,4-ジメトキシアニリンを3,4-ジクロロアニリンに置き換え、白色固形分0.23 gを提供し、そして収率は52%である。[α]21.4 D = -58.613 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 10.69 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.48-7.45 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.38-7.19 (m, 10 H), 5.08 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.84 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 3.34 (d, 1 H, J = 1.7 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 441.0。m.p. 174.5〜175.7℃。
例 4: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-フルオロフェニル)-2,3- エポキシブタンジアミド (化合物 4)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3-フルオロアニリンに置き換え、白色固形分0.22 gを提供し、そして収率は56%である。 [α]21.4 D = -67.636 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) δ 7.67 (s, 1 H), 7.43-7.33 (m, 4 H), 7.29-7.26 (m, 6 H), 7.10-7.08 (m, 2 H), 7.05-7.03 (dd, 1 H, J = 8.1 Hz, J = 1.1 Hz), 6.83-6.78 (m, 1 H), 5.03 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 4.91 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 3.89 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 3.31 (d, 1 H, J = 2.2 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 391.4。m.p. 180.5〜182.0℃。
例5: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(4-フルオロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド(化合物 5)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-フルオロアニリンに置き換え、白色固形分0.13 gを提供し、そして収率は33%である。[α]21.3 D = -64.589 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) δ 7.60 (s, 1 H), 7.38-6.98 (m, 14 H), 5.03 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 4.92 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.90 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 391.4。m.p. 153.8〜154.7℃。
例6: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-フルオロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 6)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2-フルオロアニリンに置き換え、白色固形分0.19 gを提供し、そして収率は49%である。[α]22.3 D = -76.626 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) δ 8.17 (t, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.37-7.33 (m, 3 H), 7.29-7.26 (m, 4 H), 7.20-7.18 (m, 2 H), 7.11-7.02 (m, 5 H), 5.02 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 4.93 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.91 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 3.33 (d, 1 H, J = 2.0 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 391.3。m.p. 139.2〜140.3℃。
例7: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-メトキシフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 7)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3-メトキシアニリンに置き換え、白色固形分0.26 gを提供し、そして収率は65%である。[α]21.5 D = -60.627; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) δ 7.59 (s, 1 H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 7.29-7.26 (m, 3 H), 7.19-7.15 (m, 4 H), 7.10 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 5.03 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 4.91 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.89 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 3.77 (s, 3 H), 3.31 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 403.4。m.p. 130.7〜131.7℃。
例8: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 8)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3-クロロアニリンに置き換え、白色固形分0.28 gを提供し、そして収率は68%である。[α]22.4 D = -60.399 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) 7.66 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.38-7.06 (m, 13 H), 5.02 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 4.92 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 3.90 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 3.32 (d, 1 H, J = 2.0 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 407.5。m.p. 179.2〜179.6℃。
例９: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(4-ニトロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 9)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-ニトロアニリンに置き換え、白色固形分0.28 gを提供し、そして収率は60%である。[α]22.2 D = -63.315 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) δ 8.17 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.65-7.62 (m, 2 H), 7.40-7.34 (m, 3 H), 7.30-7.26 (m, 3 H), 7.19-7.17 (m, 2 H), 7.11-7.09 (m, 2 H), 5.02 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 4.93 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.95 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 3.37 (d, 1 H, J = 1.9 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 418.5。m.p. 160.2〜161.3℃。
例10: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2,3-ジクロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 10)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2,3-ジクロロアニリンに置き換え、白色固形分0.23 gを提供し、そして収率は52%である。[α]21.4 D = -66.207 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) δ 8.25 (s, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.39-7.26 (m, 6 H), 7.21-7.08 (m, 6 H), 5.01 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 4.94 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.94 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 3.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 441.5。m.p. 115.7〜115.8℃。
例11: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 11)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2-クロロアニリンに置き換え、白色固形分0.21 gを提供し、そして収率は51%である。[α]22.9 D = -70.947 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 10.00 (s, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.38-7.21 (m, 12 H), 5.09 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 3.99 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 3.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 407.5。m.p. 117.3〜118.2℃。
例12: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(4-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 12)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-クロロアニリンに置き換え、白色固形分0.12 gを提供し、そして収率は29%である。 [α]21.9 D = -67.936 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 10.55 (s, 1 H), 7.54-7.28 (m, 14 H), 5.09 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.85 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 3.83 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 3.32 (d, 1 H, J = 2.0 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 407.3。m.p. 175.2〜175.8℃。
例13: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-メチル-3-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 13)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2-メチル-3-クロロアニリンに置き換え、白色固形分0.36 gを提供し、そして収率は86%である。[α]22.9 D = -63.711 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 10.02 (s, 1 H), 7.40-7.17 (m, 13 H), 5.09 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 3.89 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 3.38 (d, 1 H, J = 2.0 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 421.5。m.p. 119.4〜120.2℃。
例14: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-ブロモフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 14)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3-ブロモアニリンに置き換え、白色固形分0.41 g を提供し、そして収率は91%である。[α]22.9 D = -50.917 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) δ 7.69 (m, 2 H), 7.40-7.08 (m, 12 H), 5.02 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 4.92 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.90 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 3.32 (d, 1 H, J = 1.9 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 451.5。m.p. 177.5〜178.2℃。
例15: (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-ブロモフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 15)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2-ブロモアニリンに置き換え、白色固形分0.36 gを提供し、そして収率は80%である。 [α]22.9 D = -53.027 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d, δ ppm) δ 8.17 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 7.48-7.26 (m, 7 H), 7.20-6.96 (m, 5 H), 5.02-4.92 (dd, 2 H, J = 14.3 Hz, J = 2.7 Hz), 3.93 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 3.37 (d, 1 H, J = 2.0 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 451.5。m.p. 113.2〜114.3℃。
例 16: (2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸 (化合物 16)の合成
Figure 0006401249
工程16.1:中間体N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-ニトロベンズアミドの合成
100 mlの３つ口フラスコにp-ニトロベンゾイルクロリド(5.57 g, 30 mmol)及び無水ジクロロメタン(15 ml)を装填し、そしてフラスコの開口部は温度計、乾燥チューブ及び定圧滴下漏斗を備えている。2-アミノベンゾチアゾール (3.00 g, 20 mmol)、トリエチルアミン (4.17 ml, 30 mmol)及び無水ジクロロメタン(15 ml)の混合溶液をアイスバス下に滴下して加え、そして温度を0〜5℃に１時間制御し、室温での反応を一晩行う。多量の黄色固形分を沈殿させそして吸引ろ過し、そしてフィルターケークを水で２回洗浄し、乾燥して、黄色固形分の粗生成物5.3 gを提供し、そして収率は88.5%である。粗生成物を次の工程に直接的に使用する。
工程16.2 中間体N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-アミノ-ベンズアミドの合成
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-ニトロベンズアミド (1 g, 3.34 mmol)、塩化第一スズ二水和物(3 g, 13.36 mmol)及びメタノール/氷酢酸(29 ml /10 ml)を250 mlナス型フラスコに添加し、加熱しそして70℃で2時間還流する。反応は完了している。反応混合物を濃縮し、水(80 ml)を添加して希釈し、そして飽和炭酸カリウム溶液を撹拌下に滴下して加え、pHを8〜9に調節し、多量の泡を生成する。水溶液を酢酸エチルで抽出し(80 ml * 3)、そして有機相を合わせ、水 (240 ml * 2)、そして飽和塩水(240 ml * 2) で洗浄し、そして無水NaSO4で乾燥する。吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物を黄色固形分として提供する。粗生成物を再結晶化し(エタノール(20 ml /g))、黄色固形分0.66 gを提供し、そして収率は73%である。
工程16.3中間体N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(4-フルオロベンジル) ベンズアミドの合成
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-アミノベンズアミド (1 g, 3.7 mmol)、p-フルオロベンズアルデヒド(0.44 ml, 4.1 mmol)及び30 mlのメタノールを100 mlのナス型フラスコに入れ、そしてテトライソプロピルチタネート(1.3 ml, 4.4 mmol)を撹拌下にアイスバス上で添加し、そして室温で一晩撹拌する。ナトリウムシアノボロヒドリド (0.58 g, 9.25 mmol)を翌日に添加し、室温で10時間撹拌する。酢酸エチル／水の混合溶液(3:1, 40 ml)をクエンチのために添加し、そして反応溶液を希釈する。セライトを通して吸引ろ過し、フィルターケークを数回、酢酸エチルで洗浄し、そしてろ液を飽和塩水2回で洗浄し、そして無水NaSO4で乾燥する。吸引ろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固形分として粗生成物を提供する。減圧下でのカラムクロマトグラフィーの後に、塩化メチレンでの溶離で白色固形分1.1 gを提供し、そして収率は78%である。
工程16.4 中間体(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸エチルエステルの合成
(2S,3S)-エポキシブタン二酸モノエチルエステル(0.93 g, 5.8 mmol)、無水テトラヒドロフラン(50 ml)及びトリエチルアミン (1 ml, 6.4 mmol)を250 mlの3つ口フラスコに窒素保護下に添加する。撹拌下でのアイスバスにて、60 mlのテトラヒドロフラン中に溶解した塩化オキサリル(0.61 ml, 6.4 mmol)を滴下して加える。反応混合物は透明から白色懸濁液に変化する。滴下が完了するときに、混合物を室温で3.5時間撹拌し、その後、溶媒を濃縮して、白色固形分粉末を提供する。窒素雰囲気下に30 mlのジクロロメタンで溶解して、この溶液を、N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(4- フルオロベンジルアミノ) ベンズアミド (0.87 g, 2.3 mmol)、トリエチルアミン (1 ml, 6.4 mmol)及び無水ジクロロメタン(20 ml)が装填されている３つ口フラスコに添加する。滴下が完了したときに、混合物を室温で1.5時間撹拌する。この期間の間に、白色懸濁液は徐々に黄色の透明な溶液に変化し、最終的に赤い透明な溶液に変化する。反応の完了後に、混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして有機相を0.5Mの水性HClで２回、飽和NaHCO3で２回、そして飽和塩水で２回洗浄し、そして無水NaSO4で乾燥する。吸引ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を褐色固形分粉末1.31gとして提供する。粗生成物を次の工程にて直接的に使用する。
工程16.5 (2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸の合成
(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル) カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸エチルエステル(1.31 g, 2.5 mmol)及びエタノール(15 ml)を、100 mlナス型フラスコに撹拌しながら添加し、そしてKOH (0.28 g, 5 mmol)及びエタノール(15 ml)の混合溶液をアイスバス下に添加する。反応物を室温にて撹拌し、その後、反応は完了する。反応溶液を濃縮し、褐色固形分を提供し、それを40 mlの水中に溶解する。水性相を酢酸エチルで抽出し(30 ml * 2)、そして水性層を分離し、そしてアイスバス下に0.5 M塩酸でpH 2に酸性化し、そして多量の固形分を沈殿させる。固形分を吸引ろ過し、水で２回、そして酢酸エチルで２回洗浄し、薄いピンク色の固形分0.98 gを提供し、そして収率は80%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 13.38 (s, 1 H), 12.91 (s, 1 H), 8.18 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.54-7.49 (m, 3 H), 7.37-7.28 (m, 3 H), 7.16-7.12 (m, 2 H), 5.09-4.95 (m, 2 H), 3.72 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 3.41 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 490.5。m.p. 200.6〜201.3℃。
例17: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 17)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル(4-フルオロベンジル)カルバモイル-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.18 gを提供し、そして収率は35%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.90 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 8.16 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 8.03-6.85 (m, 13 H), 5.13 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 3.83 (s, 1 H), 3.67 (d, 6 H, J = 14.6 Hz), 3.45 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 627.5。m.p. 205.6〜206.3℃。
例18: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-ブロモフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 18)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3-ブロモアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.16 gを提供し、そして収率は31%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.90 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 8.16-7.13 (m, 16 H), 5.14 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 3.88 (s, 1 H), 3.48 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 645.2。m.p. 206.3〜207.1℃
例19: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-クロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 19)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-クロロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.21 gを提供し、そして収率は43%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.89 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.15-7.13 (m, 16 H), 5.13 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 4.95 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 3.87 (s, 1 H), 3.47 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 601.5。m.p. 198.7〜199.5℃。
例20: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-メトキシフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 20)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-メトキシアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.17 gを提供し、そして収率は35%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.91 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 8.16-6.83 (m, 16 H), 5.13 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 3.83 (s, 1 H), 3.45 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 595.7。m.p. 200.1〜201.2℃。
例21: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3- (3-メトキシフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 21)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3-メトキシアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.17 gを提供し、そして収率は35%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.90 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 8.16-6.61 (m, 16 H), 5.14 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 3.88 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.46 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 595.7。m.p. 223.1〜224.1℃。
例22: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3- (3,4-ジフルオロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 22)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3,4-ジクロロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.07 gを提供し、そして収率は14%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.90 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 8.16-6.61 (m, 16 H), 5.14 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 3.88 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.46 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 603.4。m.p. 219.2〜219.7℃。
例23: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-クロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 23)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3-クロロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.16 gを提供し、そして収率は33%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.90 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 8.16-7.11 (m, 16 H), 5.13 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 14.9 Hz), 3.88 (s, 1 H), 3.48 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 599.5。m.p. 209.8〜210.3℃。
例24: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-ニトロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 24)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-ニトロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.03 gを提供し、そして収率は6%である。[α]22.7 D = -61.212 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.88 (s, 1 H), 11.00 (s, 1 H), 8.24-7.18 (m, 16 H), 5.18 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 5.01 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 3.98 (s, 1 H), 3.57 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 610.6。m.p. 203.5〜204.2℃。
例25: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 25)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2,3-ジクロロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.04 gを提供し、そして収率は8%である。[α]22.5 D = -56.570 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.95 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 8.24-7.18 (m, 15 H), 5.16 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 4.97 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 4.07 (s, 1 H), 3.51 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 635.6。m.p. 210.2〜211.1℃。
例26: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2,4-ジクロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 26)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2,3-ジクロロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.09 gを提供し、そして収率は18%である。[α]22.8 D = -73.974 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.88 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H), 8.15-7.14 (m, 15 H), 5.12 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.97 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 3.93 (s, 1 H), 3.51 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 636.4。m.p. 206.7〜207.5℃。
例 27: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2-ブロモフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 27)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2-ブロモアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.05 gを提供し、そして収率は10%である。[α]21.8 D = -54.263 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.94 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H), 8.19-7.12 (m, 15 H), 5.14 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.98 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 645.5。m.p. 179.2〜180.1℃。
例 28: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2-メチル-3-クロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 28)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2-メチル-3-クロロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.13 gを提供し、そして収率は26%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.95 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 8.19-7.12 (m, 15 H), 5.14 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 3.93 (s, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 2.07 (s, 3 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 613.4。m.p. 210.3〜211.1℃。
例29: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 29)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-フルオロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.14 gを提供し、そして収率は30%である。[α]22.3 D = -69.214 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.89 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 8.16-7.11 (m, 16 H), 5.13 (d, 1 H, J = 16 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 16 Hz), 3.86 (s, 1 H), 3.47 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 585.3。m.p. 199.7〜200.5℃。
例30: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3- (3-フルオロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 30)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3-フルオロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.13 gを提供し、そして収率は28%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.90 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H), 8.15 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.54-6.88 (m, 12 H), 5.13 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 3.89 (s, 1 H), 3.48 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 583.6。m.p. 202.4〜203.1℃。
例31: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3,4-ジクロロフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 31)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3,4-ジクロロアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.04 gを提供し、そして収率は8%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.86 (s, 1 H), 10.64 (s, 1 H), 8.16-7.13 (m, 15 H), 5.12 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.97 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.86 (s, 1 H), 3.50 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 635.5。m.p. 218.2〜219.1℃。
例32: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(2-チアゾリル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 32)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2-アミノチアゾールで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.11 gを提供し、そして収率は24%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.90 (s, 1 H), 12.73 (s, 1 H), 8.14 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 6.7 Hz), 7.53-7.11 (m, 10 H), 5.14 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 4.95 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.03 (s, 1 H), 3.52 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 574.4。m.p. 216.4〜217.2℃。
例33: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(4-エトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 33)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-エトキシカルボニルチアゾールで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を (2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.10 gを提供し、そして収率は20%である。[α]22.2 D = -59.740 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 13.15 (s, 1 H), 12.90 (s, 1 H), 8.18-7.17 (m, 13 H), 5.16-4.98 (m, 2 H), 4.26 (br, 2 H), 4.00 (s, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 1.30 (s, 3 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 646.5。m.p. 220.5〜221.6℃。
例34: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(4-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 34)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-メトキシカルボニルチアゾールで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.01 gを提供し、そして収率は20%である。[α]22.2 D = -58.776 (c = 1.0, methanol); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 13.10 (s, 1 H), 12.93 (s, 1 H), 8.13-7.14 (m, 13 H), 5.16-4.93 (m, 2 H), 3.96 (s, 1 H), 3.57 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 630.6。m.p. 196.3〜197.1℃。
例35: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(5-エトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 35)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを5-エトキシカルボニルチアゾールで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.12 gを提供し、そして収率は23%である。[α]22.1 D = -10.574 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 13.12 (s, 1 H), 12.87 (s, 1 H), 8.13-7.14 (m, 13 H), 5.12-4.92 (m, 2 H), 4.15-4.13 (m, 2 H), 4.02 (s, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 1.20-1.16 (m, 3 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 644.6。m.p. 218.6〜219.2℃。
例36: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(5-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 36)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを5-メトキシカルボニルチアゾールで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.10 gを提供し、そして収率は20%である。[α]22.2 D = -17.451 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 13.15 (s, 1 H), 12.87 (s, 1 H), 8.15-7.14 (m, 13 H), 5.12-4.92 (m, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 3.55 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 632.5。m.p. 219.8〜220.2℃。
例37: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2-メトキシフェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 37)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを2-メトキシアニリンで置き換え、そして(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.02 gを提供し、そして収率は4%である。[α]21.6 D = -65.685 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.87 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.11-7.01 (m, 16 H), 5.10-4.87 (m, 2 H), 4.06 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.41 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 597.3。m.p. 189.2〜190.0℃。
例38: (2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル) (ベンジル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸 (化合物 38)の合成
Figure 0006401249
工程38.1 中間体N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-(ベンジルアミノ)ベンズアミドの合成
例１６の工程16.3の調製方法を参照して、フルオロベンズアルデヒドをベンズアルデヒド置き換え、白色固形分0.88gを提供し、そして収率は67%である。
工程38.2 中間体(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル) フェニル)ベンジル-カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸エチルエステルの合成
例１６の工程16.4の調製方法を参照して、N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-4-ベンジルアミノベンズアミドを出発材料として使用し、1.2gの粗褐色固形分を提供し、それを次の工程で直接的に使用する。
工程38.3 (2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンジルカルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸の合成
例１６の工程16.5の調製方法を参照して、(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンジルカルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸エステルエステルを出発材料として使用し、薄ピンク色固形分1.03 gを提供し、そして収率は82%である。[α]22.8 D = -78.804; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 13.40 (s, 1 H), 12.96 (s, 1 H), 8.16 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.53-7.45 (m, 3 H), 7.36-7.22 (m, 6 H), 5.08-5.00 (m, 2 H), 3.70 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 3.41 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M-H]- 472.5。m.p. 198.6〜199.3℃。
例39: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 39)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、(2S,3S)-3-(ベンジル (フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンジルカルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.28 gを提供し、そして収率は42%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.89 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 8.14 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.55-7.19 (m, 10 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.16 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 4.97 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 3.84 (s, 1 H), 3.66 (d, 6 H, J = 15.1 Hz), 3.47 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 609.5。m.p. 224.5〜226.0℃。
例40: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 40)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを3,4-ジクロロアニリンで置き換え、(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンジルカルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.18 gを提供し、そして収率は26%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 12.90 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H), 8.14 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.02 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.88 (br, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.54 (d, 3 H, J = 8.4 Hz), 7.49-7.23 (m, 8 H), 5.16 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.98 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 3.88 (s, 1 H), 3.52 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 617.6。m.p. 217.6〜218.3℃。
例41: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(4-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 41)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを4-メトキシカルボニルチアゾールで置き換え、(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンジルカルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.17 gを提供し、そして収率は25%である。[α]21.8 D = -51.349 (c = 1.0, メタノール); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 13.10 (s, 1 H), 12.90 (s, 1 H), 8.12-7.23 (m, 14 H), 5.15 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.98 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 3.97 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.58 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 614.4。m.p. 223.5〜224.3℃。
例42: (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(5-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 42)の合成
Figure 0006401249
例１の工程1.7の調製方法を参照して、3,4-ジメトキシアニリンを5-メトキシカルボニルチアゾールで置き換え、(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を(2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)ベンジルカルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.11 gを提供し、そして収率は16%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 13.16 (s, 1 H), 12.86 (s, 1 H), 8.12-7.23 (m, 14 H), 5.15 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.97 (d, 1 H, J = 15.1 Hz), 4.04 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.57 (s, 1 H); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 。m.p. 220.1〜221.1℃。
例43: 例１４のラセミ体の合成
Figure 0006401249
工程43.1：2,3-エポキシブタン二酸ジエチルエステルの合成
室温で、2,3-エポキシブタン二酸 (1 g, 7.6 mmol)を、40 mlのエタノール溶液を含み、2Lの３つ口フラスコに添加し、その中で懸濁させる。フラスコの上部開口部は凝縮器、乾燥チューブ及び定圧滴下漏斗を備えている。濃硫酸(0.18 ml, 3.04 mmol)を撹拌下に添加する。添加の後に、溶液を70℃で6時間撹拌する。反応の完了後に、反応溶液を濃縮し、その後、20 mlの氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する(20 ml * 3)。有機相を飽和NaHCO3 (20 ml * 2)、その後、飽和塩水(60 ml * 2)で洗浄し、そしてNaSO4で乾燥する。吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油状物質を提供する。勾配溶離:カラムを石油エーテル、石油エーテル／酢酸エチル= 20:1で濯ぐカラムクロマトグラフィーの後に、無色の油状物質2,3-エポキシブタン二酸ジエチルエステルを合計で1.51 g提供し、そして収率は70%である。
合成 43.2 ：2,3-エポキシブタン二酸モノエチルエステルの合成
例１の工程1.4の調製方法を参照して、(2S,3S)-2,3-エポキシブタン二酸ジエチルエステルを2,3-エポキシブタン二酸ジエチルエステルで置き換え、薄いピンク色の油状物質0.89 gを提供し、そして収率は81%である。
工程43.3：3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)-2,3-オキシラン-2-カルボン酸エチルエステルの合成
例１の工程1.5の調製方法を参照して、(2S,3S)-2,3-エポキシブタン二酸モノエチルエステルを2,3-エポキシブタン二酸モノエチルエステルで置き換え、白色凝集物の純粋な生成物12.12 gを提供し、そして収率は80%である。
工程43.4 3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)-2,3-オキシラン-2-カルボン酸
例１の工程1.6の調製方法を参照して、(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸エチルエステルを3-(ベンジル)(フェニル)カルバモイル)-2,3-オキシラン-2-カルボン酸エチルエステルで置き換え、白色固形分1.00 gを提供し、そして収率は87%である。
工程43.5： N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-ブロモフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 43)の合成
例１の工程1.7の調製方法を参照して、(2S,3S)-3-(ベンジル(フェニル)カルバモイル)オキシラン-2-カルボン酸を3-(ベンジル)(フェニル)カルバモイル)-2,3-オキシラン-2-カルボン酸で置き換え、白色固形分0.40 gを提供し、そして収率は89%である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 10.59 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.85-7.19 (m, 13 H), 5.09 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.84 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 3.33 (d, 1 H, J = 1.4 Hz); ESI-MS (m/z): [M+H]+ 451.5。
例 44:インビトロモデルにおける本発明の化合物の小型ＲＮＡウイルスに対する活性
試験アイテム:抗エンテロウイルスEV71に対する化合物の活性スクリーニング
試験原理：ベロ細胞をウイルス宿主として使用する。エンテロウイルスEV71により生じるベロ細胞の細胞変性効果の程度に対する本発明の化合物の阻害性を決定する。
試験材料及び方法
１．ウイルス株：エンテロウイルスEV71 (BrCr, American Type Culture Collection, ATCC)
２．サンプル処理:本発明の化合物をDMSO又は希釈剤に溶解させ、-20℃で貯蔵された原料溶液を調製する。原料溶液を使用の直前に培養液と適切な初期濃度に製剤化し、その後、培養液で3倍希釈し、各々８つの希釈度とする。
３．ポジティブコントロール薬剤： Pirodavir (LGM Pharma)であり、それは広範な抗ウイルス阻害剤である。
４．試験方法：ベロ細胞を96-ウエルプレートに5% CO2で播種し、そして37℃で16時間培養する。異なる希釈度の薬剤を含むベロ細胞を添加し、各グループで細胞変性効果度(CPE)を観察する。ベロ細胞に対する各サンプルのハーフ毒性濃度(TC50)を計算する。ベロ細胞を100TCID50 エンテロウイルスEV71とともにそれぞれ添加し、そしてウイルス溶液を37℃で1時間吸着させた後に廃棄し、その後、種々の希釈度で薬剤をそれぞれ添加する。ウイルス対照物及び細胞対照物をセットし、そして37℃でインキュベートする。ウイルス対照物グループの細胞変性効果度(CPE)が4+に達するときに、各グループの細胞変性効果度 (CPE)を観察する。エンテロウイルスEV71の各サンプルのハーフ阻害濃度(IC50)を計算する。選択率指数(SI)を以下の式により計算する: SI = TC50/IC50。
ポジティブコントロール及び実施例の化合物１〜42の活性スクリーニングデータを表1-1に示す。
Figure 0006401249
Figure 0006401249

Claims (13)

  1. 式I
    Figure 0006401249
     （上式中、
    Yは独立して、-O-、-S-、-C(R4)2-、-N(R4)-又はヒドロキシであり、ここで、Yがヒドロキシであるときに、Ar-は存在せず、
    R4 は独立して、水素又はC1-6 アルキルであり、
    Arは独立して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、場合によりそして独立して、1、2、3、4又は5個のR1により一置換又は多置換されていてよく、
    R1 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル又はニトロであり、
    R2 は独立して、水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは場合によりそして独立して、1、2、3、4又は5個の置換基によって一置換又は多置換されていてよく、そして該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル又はニトロであり、
    R3 は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ニトロ又は式
    Figure 0006401249
     の基であり、
    R5 は独立して、水素又はC1-6 アルキルであり、
    Wは独立して、-C(R6)2-、-N(R6)-、-O-又は-S-であり、そして
    R6 は独立して、水素又はC1-6 アルキルである）
    の化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  2. Yは-N(R4)-又はヒドロキシであり、R4 は独立して、水素又はC1-6 アルキルである、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  3. Arはアリール又はヘテロアリールであり、場合によりそして独立して、1、2又は3個のR1により一置換又は多置換されていてよい、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  4. R1は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル又はニトロである、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  5. R2はアリール又はヘテロアリールであり、場合によりそして独立して、1、2又は3個の置換基により一置換又は多置換されていてよく、そして該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルキルチオである、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  6. R3は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ又は式
    Figure 0006401249
     の基である、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  7. R3 は独立して、水素又は式
    Figure 0006401249
     の基である、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  8. Wは-N(R6)-であり、ここで、R6は独立して、水素又はC1-6 アルキルである、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  9. (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 1);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-チアゾリル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 2);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 3);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-フルオロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 4);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(4-フルオロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 5);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-フルオロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 6);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-メトキシフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 7);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 8);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(4-ニトロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 9);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2,3-ジクロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 10);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 11);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(4-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 12);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-メチル-3-クロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 13)
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-ブロモフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 14);
    (2S,3S)-N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(2-ブロモフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 15);
    (2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(4-フルオロベンジル)カルバモイル) オキシラン-2-カルボン酸 (化合物 16);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N2- (4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 17);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-ブロモフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 18);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-クロロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 19);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-メトキシフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 20);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-メトキシフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 21);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3,4-ジフルオロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 22);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-クロロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 23);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-ニトロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 24);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2,3-ジクロロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 25);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2,4-ジクロロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 26);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2-ブロモフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 27);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2-メチル-3-クロロフェニル)- N2-(4-フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 28);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(4-フルオロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 29);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3-フルオロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 30);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(3,4-ジクロロフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 31);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(2- チアゾリル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 32);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(4- エトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 33);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(4- メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 34);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(5- エトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 35);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-(4-フルオロベンジル)-N3-(5- メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 36);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N3-(2-メトキシフェニル)-N2-(4- フルオロベンジル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 37);
    (2S,3S)-3-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)(ベンジル)カルバモイル)オキシラン-2- カルボン酸 (化合物 38);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 39);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 40);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(4-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 41);
    (2S,3S)-N2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-N2-ベンジル-N3-(5-メトキシカルボニルチアゾール-2-イル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 42);
    N2-ベンジル-N2-フェニル-N3-(3-ブロモフェニル)-2,3-エポキシブタンジアミド (化合物 43)からなる群より選ばれる、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  10. 請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物の治療有効量及び／又は予防有効量、及び、場合により、1種以上の医薬上許容され得る担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  11. ウイルス感染関連疾患又は病態の治療のための、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
  12. ウイルス感染関連疾患又は病態の治療のための、請求項１０記載の医薬組成物。
  13. ウイルス感染関連疾患又は病態の治療及び／又は予防のための薬物の製造における、請求項１記載の式Iの化合物、又は、その光学異性体、医薬上許容され得る塩、溶媒和物又は水和物、或いは、請求項１０記載の医薬組成物の使用。
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