JP5607038B2

JP5607038B2 - チアゾリルピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP5607038B2
Application number: JP2011515144A
Authority: JP
Inventors: スティーバー，フランク; ハインリヒ，ティモ; ヴィーンケ，ディルク
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2008-06-23
Filing date: 2009-05-28
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2029-05-28
Also published as: US20110105505A1; MX2010013915A; EA201100035A1; DE102008029734A1; ZA201100566B; JP2011525502A; KR20110031349A; WO2009156041A3; AR072192A1; IL210164A0; AU2009262631A1; EP2313403A2; CN102066367A; AU2009262631B2; US8436186B2; WO2009156041A2; EP2313403B1; BRPI0913234A2; CA2728851A1

Description

発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。

本発明は、リン酸スフィンゴシンレベルの増大に関連する疾患の処置のための化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。

詳細には、本発明は、好ましくはリン酸スフィンゴシンレベルをスフィンゴシンのリン酸化によって調節する酵素スフィンゴシンキナーゼ１を阻害する、式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに疾患および愁訴、例えば癌、腫瘍の形成、増殖および拡散、動脈硬化、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、心臓疾患、創傷治癒または移植片拒絶の処置のためにそれを用いる方法に関する。特に、本発明の化合物は、癌疾患の療法に適する。

リン酸スフィンゴシンは、スフィンゴ脂質の分子群に属し、それは、細胞膜の構造的構成要素としてのそれらの役割に加えて、また細胞外および細胞内シグナル分子として重要な機能を発揮する。リン酸スフィンゴシン（Ｓ１Ｐ）は、最初に崩壊してセラミドおよびスフィンゴシンを生成するスフィンゴミエリンから細胞において生成し、後者は、スフィンゴシンキナーゼによってリン酸化される。現在まで確認されている２種のスフィンゴシンキナーゼの中で、スフィンゴシンキナーゼ１（ＳｐｈＫ１）には、血清中でのＳ１Ｐの生成において、より大きな重要性が与えられている(Zemann et al., 2006 Blood、１０７巻、１４５４頁)。

セラミドおよびスフィンゴシンが、細胞死および細胞増殖の阻害を誘発する(Kolesnick 2002, J Clin Invest、１１０巻、３頁；Ogretmen et al. 2004 Nat Rev Cancer、４巻、６０４頁)一方、リン酸スフィンゴシンは、細胞に対して反対の影響を及ぼし、アポトーシス、細胞増殖およびメッセンジャー物質の放出に対する耐性を増大させ、それにより、組織の、およびしたがってまた腫瘍のパーフュージョンが促進される(Cuvilier et al. 1996, Nature、３８１巻、８００頁；Perez et al. 1997, Nat Med、3巻、1228頁)。その結果として、セラミドと一方でスフィンゴシンおよび他方でＳ１Ｐとの比率は、細胞増殖のために決定的であり、したがってＳｐｈＫ１の阻害は、成長を促進するリン酸スフィンゴシンの生成を抑制することができるのみならず、また成長を阻害する分子であるセラミドおよびスフィンゴシンの細胞内濃度を増大させることができる。

Ｓ１Ｐによって誘発される多数の細胞効果は、Ｓ１Ｐの分泌およびその結合によって、現在まで５種の異なるＧタンパク質結合レセプター（Ｓ１Ｐ_１−５として知られている）に対して促進される。シグナル伝播は、種々のＧタンパク質（Ｇ_ｉ、Ｇ_ｑ、Ｇ_{１２／１３}）を介して順次発生し、それは、特に癌の形成および増殖において重要である、多数の異なる細胞シグナル経路、例えばＥＲＫまたはＰＩ３Ｋが活性化されることを意味する。さらに、ますます多くの刊行物により、Ｓ１Ｐが腫瘍血管新生における重要な要因であることが示されている。血管新生は、腫瘍の増殖における重要な過程であり、これにより、血管が、すでに存在するものから発生して再び形成し、したがって腫瘍に栄養分が供給されることが、保証される。この理由により、血管新生の阻害は、癌および腫瘍の療法のための重要な出発点である。(Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery、６巻、２７３〜２８６頁)。

Ｓ１Ｐは、内皮細胞の走化性運動を刺激し、分化を誘発して、多細胞性構造、即ち新たな血管の形成における両方の早期の段階をもたらす(Lee et al. 1999 Biochem Biophys Res Commun、２６４巻、３２５頁；Argraves et al. 2004 J Biol Chem、２７９巻、５０５８０頁)。さらに、Ｓ１Ｐは、骨髄に由来する内皮前駆細胞の新生血管開始部位への移動を促進し(Annabi et al. 2003 Exp Hematology、３１巻、６４０頁)、ＶＥＧＦ、即ち特に腫瘍生物学において最も重要な血管新生促進因子の１種のレセプターをトランス活性化する(Tanimoto et al. 2002 J Biol Chem、２７７巻、４２９９７頁；Endo et al. 2002 J Biol Chem、２７７巻、２３７４７頁)。腫瘍血管新生におけるＳ１Ｐの活性の直接的な証拠は、Ｓ１Ｐに特異的に結合する抗体を用いた実験によって提供されている。Ｓ１Ｐ抗体は内皮細胞のインビトロでの移動および血管新生を抑制し、血管新生促進因子、例えばＶＥＧＦ、ＩＬ−８およびＩＬ−６のインビトロおよびインビボでのＳ１Ｐ依存性分泌を遮断し、マウス異種移植実験において胸、肺および卵巣の腫瘍モデルの増殖を顕著に低減させた(Visentin 2006 Cancer Cell、９巻、２２５頁)。

さらに、Ｓ１Ｐはまた、細胞内機能、例えば癌細胞のアポトーシス耐性において主要な役割を果たす転写因子ＮＦ−κＢの活性化を有する(Xia et al. 2002 J Biol Chem、２７７巻、７９９６頁)。しかし、Ｓ１Ｐの細胞内相互作用パートナーは、未だ特定されていない。

このことから、細胞外レセプターの薬理学的遮断によるＳ１Ｐの癌促進作用との同様と考えられる介入とは対照的に、Ｓ１Ｐ形成の原因である酵素ＳｐｈＫ１の阻害は、このようにまたＳ１Ｐの細胞内活性を抑制するという利点を有することになる。このアプローチは、Xia et al.によるマウスにおいて非腫瘍形成性の線維芽細胞がＳｐｈＫ１の異所性の発現によって癌化し、腫瘍を形成し得ることを示す調査(2000 Curr Biol、１０巻、１５２７頁)により支持されている。

したがって、ＳｐｈＫ１は、癌遺伝子として分類され得る。種々の発現研究において、脳、乳房、肺、卵巣、胃、子宮、腎臓ならびに小腸および大腸の腫瘍組織における増大したＳｐｈＫ１−ｍＲＮＡ濃度が、健康な組織と比較して観察されている(French et al. 2003 Cancer Research、６３巻、５９６２頁；Johnson et al. 2005 J Histochem Cytochem、５３巻、１１５９頁；Van Brocklyn et al. 2005 J Neuropathol Exp Neurol、６４巻、６９５頁)。さらに、ＳｐｈＫ１の増大された発現は、多形神経膠芽腫を有する患者におけるより悪い予後と相関する(Van Brocklyn et al. 2005 J Neuropathol Exp Neurol、６４巻、６９５頁)。

ＳｐｈＫ１は、化学療法剤によって誘発された癌細胞のアポトーシスの変調において重要な役割を果たす。したがって、ＳｐｈＫ１の過剰発現により、乳癌、前立腺癌および白血病細胞の化学療法剤、例えばアントラサイクリン、ドセタキセル、カンプトテシンまたはドキソルビシンに対する耐性が増大する(Nava et al. 2002 Exp Cell Res、２８１巻、１１５頁；Pchejetski 2005 Cancer Res、６５巻、１１６６７頁；Bonhoure 2006 Leukemia、２０巻、９５頁)。増大したＳｐｈＫ１の存在は、セラミド／Ｓ１Ｐ平衡のＳ１Ｐの方向へのシフトをもたらし、それによりアポトーシス耐性が促進されることが示された。ここでの可能な機構は、ＳｐｈＫ１によるミトコンドリアチトクロムＣ放出の阻害であり、それは通常、プログラム細胞死における初期の事象を表す(Cuvilier et al. 2001 Blood、９８巻、２８２８頁；Bonhoure 2006 Leukemia、２０巻、９５頁)。

逆に、種々の徴候、例えば白血病、乳癌、神経膠芽腫または前立腺癌の腫瘍細胞モデルにおけるｓｉＲＮＡによるＳｐｈＫ１発現の特異的な遮断により、アポトーシスが誘発されるかまたは化学療法剤の効果が増大するのが可能になる(Bonhoure 2006 Leukemia、２０巻、９５頁；Taha et al. 2004 J Biol Chem、２７９巻、２０５４６頁；Taha et al. 2006 FASEB J、２０巻、４８２頁；Van Brocklyn et al. 2005 J Neuropathol Exp Neurol、６４巻、６９５頁；Pchejetski 2005 Cancer Res、６５巻、１１６６７頁)。

マウスモデルにおいて、ＳｐｈＫ１の過剰発現により、実験動物の年齢の増大に伴って増大する心筋細胞の退行性の変化および心筋線維症が誘発されることが示された。心臓疾患におけるＳ１Ｐシグナル経路の機能はまた、心血管線維症の形成が、Ｓ１Ｐ３レセプターの発現が特異的に抑制されたマウスにおいて強く抑制されるという事実によって支持されている(Takuwa 2008 Biochimica and Biophysica Acta in press)。Ｓ１Ｐはまた、筋線維芽細胞を生成するための線維芽細胞の分化ならびにしたがって他の器官、例えば肺における線維症の形成および進行において役割を果たす(Kono et al. 2007 Am J Respir Cell Mol Biol、３９５頁)。

本発明の化合物はスフィンゴシンキナーゼ１の特異的阻害を引き起こすがスフィンゴシンキナーゼ２の特異的阻害を引き起こさないことが見出された。本発明の化合物は、好ましくは、例えば本明細書中に記載されている試験において検出することができる有利な生物学的活性を示す。そのような試験において、本発明の化合物は、通常好適な範囲において、好ましくはマイクロモル範囲において、より好ましくはナノモル範囲においてＩＣ_５０値によって実証されている阻害効果を示し、もたらす。

一般的に、すべての固形腫瘍および非固形腫瘍、例えば単球性白血病、脳腫瘍、泌尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、卵巣癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌を、式Ｉで表される化合物で処置することができる。他の例は、前立腺癌、膵臓癌および乳癌を含む。

本明細書中で討議するように、本発明の化合物の効果は、種々の疾患に関連する。したがって、本発明の化合物は、ＳｐｈＫ１の阻害によって影響される疾患の予防および／または処置に有用である。

したがって、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物ならびに前述の疾患の処置および／または予防のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用、ならびにまた本発明の１種または２種以上の化合物を、そのような投与を必要としている患者に投与することを含む、前述の疾患を処置する方法に関する。

宿主または患者は、すべての哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために重要であり、そこでそれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを表す。

本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験によって測定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と、種々の濃度において、活性剤が細胞内Ｓ１Ｐ濃度を低減しさらに血管新生促進物質の分泌を遮断するかまたは細胞死を誘発するのを可能にするのに十分な期間にわたり、混ぜ合わせる。インビトロで試験するために、生検試料またはＳｐｈＫ１が過剰発現する株化癌細胞から培養された細胞を、用いることができる。

用量は、用いる具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には標的組織中の所望されない細胞集団を顕著に減少させ、同時に患者の生存能を維持するのに十分である。当該処置を、一般的には、顕著な減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体中で検出することができなくなるまで継続することができる。

使用
イントロダクションにおいて述べたように、ＳｐｈＫ１、Ｓ１Ｐおよびその細胞表面レセプターであるＳ１Ｐ_１−５は、多数の生理学的および病態生理学的プロセスに関与している。この理由により、本明細書中に記載した物質によるＳｐｈＫ１の阻害を、種々の疾患における治療的目的のために利用することができることが予期されることができる。

Ｓ１ＰのＳｐｈＫ１による形成および関連するセラミド／Ｓ１Ｐ平衡のシフトは、上述のように、細胞をより大きい程度に増殖させ、アポトーシスの刺激に対してより耐性を有するものとなることをもたらす。。ＳｐｈＫ１の一般的な機能は、過剰増殖疾患、例えば癌、乾癬、再狭窄および動脈硬化においてそれから由来し得る。したがって、本発明が基づき、ＳｐｈＫ１を阻害し、したがってＳ１Ｐレベルを調節し、かつ／または調整する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、および記載した方法を、これらの疾患の処置のために用いることができる。一般的に、すべての固形腫瘍および非固形腫瘍、例えば単球性白血病、脳腫瘍、泌尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、卵巣癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌を、式Ｘで表される化合物で処置することができる。他の例は、前立腺癌、膵臓癌および乳癌を含む。

細胞増殖についての機能に加えて、Ｓ１Ｐはまた、血管の新生物形成（血管新生）において役割を果たす。多くの疾患の過程において、血管新生は、原因として疾患の中心をなすか、または疾患の進行について悪化させる影響を及ぼす。癌の事象において、例えば血管新生は、腫瘍の拡大、場合によっては他の器官への拡散をもたらす。血管新生が重要な役割を果たす他の疾患は、乾癬、関節症、動脈硬化および眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、年齢によって誘発された黄斑変性、虹彩ルベオーシスまたは血管新生緑内障である。したがって、本発明が基づき、ＳｐｈＫ１を阻害し、したがってＳ１Ｐレベルを調節し、かつ／または変調させる式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、および記載した方法を、これらの疾患の処置のために用いることができる。

さらに、ＳｐｈＫ１およびＳ１Ｐは、免疫細胞の増殖、分化、移動および分泌に影響し(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol、５巻、５６０頁)、したがって免疫系の種々の機能および炎症の過程に関与する。免疫系の刺激により、肥満細胞、血小板細胞および数種の単核食細胞においてＳ１Ｐの形成および放出が増大する(Stunff et al. 2004 J Cell Biochem、９２巻、８８２頁；Olivera and Rivera 2005 j Immunol、１７４巻、１１５３頁)。ＳｐｈＫ１の活性は、特に因子、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびＩｇＧレセプターの架橋によって大幅に増大する(Stunff et al. 2004 J Cell Biochem、９２巻、８８２頁；Delon et al. 2004 J Biol Chem、２７９巻、４４７６３頁)。

さらに、ＳｐｈＫ１およびＳ１Ｐが、炎症促進性酵素、例えばシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）および一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）のＴＮＦ依存生成に重要であることが示された(Pettus et al. 2003 FASEB J、１７巻、１４１１頁；Kwon et al.2001 J Biol Chem、２７６巻、１０６２７〜３３頁)。したがって、本発明が基づき、ＳｐｈＫ１を阻害し、したがってＳ１Ｐレベルを調節し、かつ／または変調させる式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物および記載する方法を、炎症によって誘発された疾患、例えば関節症、動脈硬化、乾癬、多発性硬化症、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、喘息および他のアレルギー性疾患の処置のために用いることができる。

式Ｉで表される化合物をさらに、Ｓｐｈキナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。さらに、これらは特に、調節されていない、または乱れたＳｐｈキナーゼ活性と関連する疾患についての診断法において用いるのに適する。

本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいてインビボで抗増殖性作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復などによる移植片拒絶または神経学的損傷を阻害する。本発明の化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる用語「処置」は、疾患の防止と既存の状態の処置との両方を指すのに用いられる。増殖の防止は、明白な疾患が発生する前に本発明の化合物を投与することによって達成され、これは例えば腫瘍の成長を防止し、転移性増殖を防止し、心血管手術に関連する再狭窄を軽減するためなどに行う。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定化するかまたは改善することによって進行中の疾患を治療するために、当該化合物が用いられる。

宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために重要であり、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。

本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と、種々の濃度において、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、混ぜ合わせる。インビトロ試験を生検試料から培養された細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。

用量は、用いる具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には標的組織中の所望されない細胞集団を減少させ、同時に患者の生存能を維持するのに顕著に十分である。処置を一般的に、顕著な減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体中でもはや検出されなくなるまで継続してもよい。

シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、種々の科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調整させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。

キナーゼ活性の測定は、当業者に十分知られている手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。

キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射活性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下では、低減された放射活性シグナルが検出可能であるか、またはシグナルは完全に検出不能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適する（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。

他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、ケモルミネセンス（chemiluminescence）により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。

細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連する多くの疾患がある。関連する状態には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜閉塞性病変の場合などにおけるように、当該血管を通過する制限された血流をもたらす種々の状態の処置に適する。対象となる閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄症、吻合部周囲の(peri-anastomatic)補綴再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。

従来技術
WO 2007/064553 A2には、ＣＸＣＲ３レセプターモジュレーターとしての他のチアゾール誘導体が記載されている。
WO 2007/020213 A2には、Ｈ３レセプターモジュレーターとしての他のチアゾールピペリジン誘導体が記載されている。
WO 2007/019251には、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤としての他のチアゾール誘導体が記載されている。過剰増殖性、炎症性および血管新生疾患の処置のための開示されているチアゾール誘導体の使用は、当該明細書中に記載されている。

発明の概要
本発明は、式Ｉ
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、各々、互いに独立してＨまたはＡ’を示し、
Ｑは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮ（Ｒ^７Ｒ^７’）を示し、
Ｗは、［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ^８）−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＳＯ_２−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡまたは［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡを示し、

Ｒ^７、Ｒ^７’は、各々、互いに独立してＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^８、Ｒ^８’は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＯＡ、ＮＡＡ’またはＨｅｔを示し、
Ｒ^９は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、各々、互いに独立してＨ、Ａ’またはＯＨを示し、
Ｚは、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＡを示し、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよび／またはＯＣＨ_３によって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨ_２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＮＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ、ＣＯＮＲ^７、ＣＨ＝ＣＨおよび／またはＣＨ≡ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、

Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＮ（Ｒ^７）_２、ＳＲ^７、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７Ｒ^７’）、ＮＲ^７ＣＯＡ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７Ｒ^７’）、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＮ（Ｒ^７）_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）_２］Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ^７Ｒ^７’）、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＮ（Ｒ^７）_２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＮ（Ｒ^７）_２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＮ（Ｒ^７）_２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ、ＣＯＮＲ^７［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＮ（Ｒ^７）_２、ＣＯＮＲ^７［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ、ＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ’、ＣＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ、ＣＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ’、ＣＯＮＲ^７［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ’、ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ、ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ’、Ｓ（Ｏ）_ｍ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔおよび／またはＳ（Ｏ）_ｍ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ’によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、

Ａｒ’は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ’、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７Ｒ^７’）、ＮＲ^７ＣＯＡ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７Ｒ^７’）、Ｓ（Ｏ）_ｍＡおよび／またはＣＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ａ’は、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、

Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ’、ＣＯＡ、ＣＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ、ＣＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ’、ＣＯＮ（Ｒ^８）［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ、ＣＯＮ（Ｒ^８）［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ’、ＣＯＮ（Ｒ^７Ｒ^７’）、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ、ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＨｅｔ’、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）_ｍＨｅｔ’、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＲ^７ＣＯＯＡ、ＮＲ^７ＣＯＯＡｒ、ＮＲ^７ＣＯＯＨｅｔ’、ＯＣＯＮＨＡ’、ＯＣＯＮＨＡｒ、ＯＣＯＮＨＨｅｔ’、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａｒ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｈｅｔ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）Ａ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）Ａｒ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）Ｈｅｔ’、ＣＨＯ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡ、オキシ（−Ｏ⁻）および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、

Ｈｅｔ’は、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１、２または３を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、
式Ｉで表される化合物によるＳｐｈキナーゼ１の阻害によって影響される疾患の処置のための医薬の調製のための使用に関する。

本発明はさらに、式Ｉ
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、各々、互いに独立してＨまたはＡ’を示し、
Ｑは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮ（Ｒ^７Ｒ^７’）を示し、
Ｗは、［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ^８）−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＳＯ_２−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡまたは［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡを示し、

Ｈｅｔ’は、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１、２または３を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物

（ここで、式Ｉで表され、式中
ａ）Ｗ＝ＣＯＣＨ_２Ｈｅｔであり；
ｂ）ｎ＝２であり、Ｗ＝１〜１０個のＣ原子を有する非置換アルキルまたは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルである
化合物を除く）に関する。

本発明はまた、式Ｉで表される化合物（「Ｃ」シリーズからの化合物）の前駆体、これらの化合物を含む医薬、および式Ｉで表される化合物について記載した疾患の処置のためのそれらの使用に関する。

式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解釈される。

本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えばいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。

プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の用語はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。

本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに、式Ｉで表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｑおよびｎは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｌ−ＷＩＩＩ
式中、Ｗは、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、

ｂ）式Ｉで表され、式中
Ｗが、［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺまたは［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡを示し、
Ｒ^８が、Ｈを示し、
ｐが、１、２、３または４を示し、
Ｒ８’、Ｚ、Ａが、請求項１において示した意味を有する
化合物を調製するために、
式ＩＩで表される化合物を、

ｉ）式ＩＶａ
Ｒ^８’−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐ−１ＺＩＶａ
式中
ｐは、１、２、３もしくは４を示し、
Ｒ８’、Ｚは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と、
還元的アミノ化において反応させ、
または、

ｉｉ）式ＩＶｂ
Ｒ^８’−ＣＯ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐ−１ＮＨＣＯＯＡＩＶｂ
式中
ｐは、１、２、３もしくは４を示し、
Ｒ８’、Ａは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と、
還元的アミノ化において反応させ、
あるいは、

ｂ）それらを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、それらの官能性誘導体の１種から遊離させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。

本明細書中、ラジカルＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｑ、Ｗおよびｎは、他に明確に述べない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
表現「カルバモイル」は「アミノカルボニル」を意味し、逆もまた同様である。

Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。

Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。

Ａは、さらに好ましくは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで、１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよび／またはＯＣＨ_３によって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ_２基がＯ、ＮＲ^７、ＳＯ_２、ＮＲ^７ＣＯおよび／またはＣＯＮＲ^７基によって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示す。

Ａは、したがってまた、例えばジメチルアミノエチル、アミノカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルまたは２−メタンスルホニル−１−メチルエチルを示す。

環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ａ’は、好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。

Ｒ^１、Ｒ^２は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、ＨまたはＡ’を示す。
Ｒ^３、Ｒ^４は、好ましくはＨを示す。
Ｒ^５、Ｒ^６は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、ＨまたはＡ’を示す。
Ｑは、好ましくはＨを示す。
Ｗは、好ましくは［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ^８）−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡまたは［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡを示す。

Ｒ^７、Ｒ^７’は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、ＨまたはＡ’を示す。
Ｒ^８、Ｒ^８’は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨｅｔを示す。
Ｒ^９は、好ましくはＨまたはＡ’、特に好ましくはＨを示す。
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、好ましくは、各々の場合において互いに独立して、Ｈ、Ａ’またはＯＨ、特に好ましくはＨを示す。

Ｚは、好ましくはＨｅｔまたはＡを示す。
Ｚは、特に好ましくはモルホリニル、エチルピペリジニル、メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２，４−ジオキソテトラヒドロキナゾリニル、２−オキソオキサゾリジニル、メチル、エチル、４−（メトキシフェニル）ピペラジニル、ピリジル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシピロリジニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドロキシピロリジニル、ジメチルアミノエチル、アミノカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルまたは２−メタンスルホニル−１−メチルエチル、ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２またはＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＯＨを示す。

Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

Ａｒは、極めて特に好ましくは、非置換であるかまたはＨａｌおよび／または［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＯＲ^７によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示す。

Ａｒ’は、好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。

複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。

Ｈｅｔは、好ましくは非置換であるか、またはＡ、ＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ、ＣＯＯＲ^７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。

Ｈｅｔは、特に好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、ピペラジニル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ、ＣＯＯＲ^７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されている。

Ｈｅｔ’は、好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、Ａによって単置換または二置換されていてもよい；極めて特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、その各々は、Ａによって単置換または二置換されていてもよい。

Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしＩも、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
ｎは、好ましくは１または２を示す。

本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。

したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物、およびそれらの使用に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、

Ｉａにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２は、各々、互いに独立してＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈを示し、
Ｒ^５、Ｒ^６は、各々、互いに独立してＨまたはＡ’を示し；
Ｉｂにおいて、Ｑは、Ｈを示し；

Ｉｃにおいて、Ｗは、［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ^８）−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡまたは［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡを示し；
Ｉｄにおいて、Ｒ^７、Ｒ^７’は、各々、互いに独立してＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^８、Ｒ^８’は、Ｈ、ＡまたはＨｅｔを示し；
Ｉｅにおいて、Ｚは、ＨｅｔまたはＡを示し；

Ｉｆにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよび／またはＯＣＨ_３によって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＲ^７、ＳＯ_２、ＮＲ^７ＣＯおよび／またはＣＯＮＲ^７基によって置き換えられていてもよく；
Ｉｇにおいて、Ａｒは、非置換であるかまたはＨａｌおよび／または［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＯＲ^７によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し；

Ｉｈにおいて、Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ、ＣＯＯＲ^７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；

Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、ピペラジニル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ、ＣＯＯＲ^７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており；

Ｉｊにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２は、各々、互いに独立してＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈを示し、
Ｒ^５、Ｒ^６は、各々、互いに独立してＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^７、Ｒ^７’は、各々、互いに独立してＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^８、Ｒ^８’は、各々、互いに独立してＨ、ＡまたはＨｅｔを示し、
Ｒ^９は、ＨまたはＡ’を示し、
Ｒ^１０、Ｒ^１１は、各々、互いに独立してＨ、Ａ’またはＯＨを示し、

Ｑは、Ｈを示し、
Ｗは、［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ^８）−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＺ、ＣＯ［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡまたは［Ｃ（Ｒ^８Ｒ^８’）］_ｐＮＨＣＯＯＡを示し、
Ｚは、ＨｅｔまたはＡを示し、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよび／またはＯＣＨ_３によって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接していないＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＲ^７、ＳＯ_２、ＮＲ^７ＣＯおよび／またはＣＯＮＲ^７基によって置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、

Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌおよび／または［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＯＲ^７によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＡ、ＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^７Ｒ^７’）］_ｐＡｒ、ＣＯＯＲ^７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ｎは、１または２を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示し；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。

式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。

式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。

式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。

反応を、一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。

好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。

さらに、遊離のアミノ基を、酸塩化物もしくは無水物を用いる慣用の方法においてアシル化するか、または、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度にて、非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。

式ＩＩで表される化合物の式ＩＶａまたはＩＶｂで表される化合物との反応を、当業者に知られており、有機化学の標準的な作業において記載されているように、還元的アミノ化の条件下で行う。

式Ｉで表される化合物をさらに、加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によってこれらをこれらの官能的誘導体から遊離させることにより、得ることができる。

加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、ＮＨ_２基の代わりにＮＨＲ’基（式中Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含む物質である。

好ましいのは、さらに、水酸基のＨ原子の代わりに水酸保護基を担持している出発物質、例えば式Ｉに適合するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（式中Ｒ”は水酸保護基である）を含む物質である。

また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。

「アミノ保護基」の用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。

「アシル基」の用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

「水酸保護基」の用語は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。水酸保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくは、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステル類（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護されている。

式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができる。

水素添加分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。

薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。

したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。

薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。

好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。

式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。

本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩（multiple salt）を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。

本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。

医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。

医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。

経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。

カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。

さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。

散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。

顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。異なる投与単位間を区別することができるようにするために、色素を、これらのコーティングに加えることができる。

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。

経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。

式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。

式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidophenol）またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。

経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986）に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。

目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、活性成分を好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させた点眼剤が含まれる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎ薬を服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

吸入による投与のために適合された医薬処方物は、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生することのできる微細な粒子状ダストまたはミストを包含する。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。

上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。

式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。

本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。

このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む個別のアンプルを含んでよい。

使用
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、スフィンゴシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生（または血管形成）の増殖が含まれる。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または予防のための医薬の調製のための使用を包含する。処置のための好ましい癌腫は、脳の癌腫、尿生殖路の癌腫、リンパ系の癌腫、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から由来する。癌の他の群の好ましい形態は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、腸癌、膵癌、卵巣癌、腎癌、肝癌、神経膠芽腫および乳癌である。

また、包含されるのは、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血管形成が関与する疾患を処置または防止するための医薬を調製するための使用である。
血管形成が関与するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。

式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、炎症性疾患を処置または防止するための医薬を調製するために使用することもまた、本発明の範囲内にある。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏症応答などが含まれる。

また、包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳動物における疾患または状態を処置するかまたは防止するための医薬を調製するための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明の化合物の治療的に有効な量を、このような処置を必要とする疾患を有する哺乳動物に投与する。治療的な量は、具体的な疾患によって変動し、過度の努力を伴わずに当業者により決定することができる。

本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管化を処置または防止するための医薬を調製するための使用を包含する。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。

式Ｉで表される化合物のみならず、それらの前駆体（シリーズ「Ｃ」からの化合物）もまた、前述の疾患の処置のために使用することができる。

式Ｉで表される化合物を、癌、特に迅速に成長する腫瘍を処置するために、患者に投与することができる。
したがって、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。

好ましいのは、ここではＳｐｈキナーゼである。
好ましいのは、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によりＳｐｈＫ１を阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。

処置するべき疾患は、好ましくは過剰増殖性疾患、炎症性疾患、血管新生疾患の群から選択される。
過剰増殖性疾患は、好ましくは癌（腫瘍疾患）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、メサンギウム細胞の増殖性疾患、乾癬の群から選択される。

腫瘍疾患は、好ましくは扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、肺、皮膚、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の腫瘍の群から選択される。

メサンギウム細胞の増殖性疾患は、好ましくは糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶、糸球体症の群から選択される。

炎症性疾患は、好ましくは炎症性腸疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、パードンタル疾患(pardontal disease)、乾癬、Ｔ細胞により促進された免疫疾患の群から選択される。

炎症性腸疾患は、好ましくは潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎の群から選択される。

Ｔ細胞により促進された免疫疾患は、好ましくはアレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植片拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病の群から選択される。

関節炎疾患は、好ましくは関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎 (spondylitis ankylosans)、スチル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎(metabolic arthritis)、リウマチ熱、ライター症候群、ヴィスラー症候群の群から選択される。

炎症性腎疾患は、好ましくは糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎血管炎、ＩｇＡ腎症、特発性糸球体疾患の群から選択される。

炎症性皮膚疾患は、好ましくは乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（contact sensitivity）、ざ瘡の群から選択される。

血管新生疾患は、好ましくは糖尿病性網膜症、関節炎、癌、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管新生、アテローム硬化性プラーク血管新生、血管新生眼疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、虹彩ルベオーシス（rubeosis iridis）、血管新生緑内障(neuroscular glaucoma)、Oster Webber症候群の群から選択される。

式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的で癌を有する患者に投与されるすべての剤に関する。

本明細書中で定義した抗癌処置を、単一の療法として適用してもよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。このような化学療法には、１種または２種以上の以下の分類の抗腫瘍剤が含まれ得る：

（ｉ）医学的オンコロジーにおいて用いられる、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン類(fluoropyrimidines)、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、並びにタキソイド類、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン類(epipodophyllotoxins)、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）並びに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸（all-trans-retinoic acid）、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド(fenretinide)）；

（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン類（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；

（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤）；

（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる；

（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）、並びに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；

（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；

（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；

（ｖｉｉｉ）遺伝子療法方法であって、以下を含むもの、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のための方法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼを用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；並びに

（ｉｘ）免疫療法であって、以下を含むもの、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivo方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。

以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。

このタイプの組み合わせ処置を、その処置の個別の成分を、同時に、連続的に、または別個に投薬することにより達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を用いる。

アッセイ
例中に記載する式Ｉで表される化合物を、以下に記載するアッセイによってキナーゼ阻害活性について試験することができる。他のアッセイは、文献から知られており、当業者によって容易に行うことができる（例えばDhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照）。

ＳｐｈＫ１活性の阻害についての試験
試験の説明
生化学的アッセイ
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
５ｎＭの改変したＳｐｈＫ１、８００ｎＭのオメガ−ビオチニル−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンおよび１μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、５０μｌの合計容積（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのジチオスレイトール、０．０１％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ（脂肪酸を含まない）、ｐＨ７．４）において、試験物質（５〜１０濃度）なしに、または試験物質（５〜１０濃度）とともに、３０℃にて１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液を用いて終了させ、３０分後に室温にて吸引により濾別し、キャビティを、１００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率（ブランク）を、０．５ｍＭのＮａＣｌを用いて測定する。放射活性を、トップカウント(topcount)において測定する。ＩＣ_５０値を、ＲＳ１を用いて計算する。

精製したＳｐｈＫ１酵素についての物質の活性をチェックすることに加えて、次の段階において、当該物質がまたその生理学的環境において、即ち細胞の細胞質中でＳｐｈＫ１を阻害するか否かを調査することが必要である。

この目的のために、改変されたＳｐｈＫ１−ｃＤＮＡの導入によって酵素を過剰生産したＵ２ＯＳ骨肉腫細胞中でのＳ１Ｐの生成を、２種の異なる方法を用いて測定する：
１．細胞を、物質と共に１時間、およびその後トリチウムで標識したスフィンゴシンと共に１５分間、インキュベートする。放射活性的に標識したスフィンゴシンを、この時点において細胞によって吸収させ、ＳｐｈＫ１によってＳ１Ｐに変換する。次に、細胞を、アンモニア溶液を用いて洗浄し、溶解する。Ｓ１Ｐを未反応のスフィンゴシンから分離するために、抽出を、クロロホルム／メタノール混合物を加えることによって行う。大部分のスフィンゴシンが有機相に移動する一方、Ｓ１Ｐは水相中に蓄積し、それをシンチレーションカウンターを用いて定量する。

２．細胞を、物質と共に１時間、およびその後スフィンゴシンと共に１５分間、インキュベートする。スフィンゴシンを、この時点において細胞によって吸収させ、ＳｐｈＫ１によってＳ１Ｐに変換する。次に、細胞を、メタノールを用いて洗浄し、溶解する。次に、メタノール溶液を蒸発させ、Ｓ１Ｐを、脂質を含まない血清中に吸収させる。Ｓ１Ｐの定量を、競合型ＥＬＩＳＡアッセイによって、Ｓ１Ｐに特異的な抗体を用いて行う。ビオチンに結合したＳ１Ｐ抗体を、試料溶液と共にインキュベートし、この混合物を、基体がＳ１Ｐで被覆されたウェル中に移送する。

試料溶液からのどのＳ１Ｐにも未だ結合していない抗体のみが、プレート上に固定されたＳ１Ｐに結合し、洗浄工程の後にセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンを加えることによって定量することができる。このために、基質を、ペルオキシダーゼによる変換の後に４５０ｎｍの波長を吸収するＴＭＢに加えて、測定することができる。したがって、高いシグナルは、試料溶液中の低いＳ１Ｐ濃度に相当し、低いシグナルは、対応して高いＳ１Ｐ濃度に相当する。

本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用的な精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＨＰＬＣ方法：
勾配：４．２分
流量：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００の水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ、波長：２２０ｎｍ
保持時間Ｒｔ．、単位［分］。

方法Ｂ
勾配：４．２分
流量：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００の水＋０．１％（容積）のギ酸：アセトニトリル＋０．１％（容積）のギ酸
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ、波長：２２０ｎｍ

出発物質の調製についての例
ブロモカルボニル化合物の調製：
２−ブロモ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノン：
２５ｇ（１４３ｍｍｏｌ）の１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノンを、７５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、６４．７ｇ（１７２ｍｍｏｌ）の三臭化フェニルトリメチルアンモニウムを加え、混合物を室温にて１５時間撹拌する。生成した沈殿物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残留物を、酢酸エチル中に吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。
収量：６２ｇ、白色固体；ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝３．０６分。

以下の化合物を、上述の手順と同様にして調製する。ある場合には、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製が必要である：

２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール化合物の調製：
４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素酸塩（「Ｃ１」）：
１４．２ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノンおよび７．６ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−チオカルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートを、２１０ｍｌのエタノールに懸濁させ、１５時間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させる。油状残留物を５０ｍｌのアセトニトリルと共に撹拌し、固体を吸引により濾別し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄する。残留物を、減圧下で乾燥する。
収量：１０．３ｇ、白色固体。生成物は、臭化水素酸塩の形態にある；ＥＳＩ：３５５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝２．９３分。

４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン塩酸塩：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 9.12 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.8, 1H), 7.66 (dd, J = 1.9, 8.2, 1H), 7.38 (d, J = 8.3, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 3H), 3.30 - 3.50 (superimposed, 3H), 3.06 (q, J = 11.9, 2H), 2.51 (dt, J = 1.8, 3.6, 5H), 2.38 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 1.88 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.28 (d, J = 13.7, 12H)

以下の化合物を、上述の手順と同様にして調製する。ある場合には、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる、または分取ＨＰＬＣによる精製が必要である：

例１
４−（２−メチル−３−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロピル）モルホリン、（「Ａ１」）の調製
２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素酸塩を、５ｍｌのエタノールおよび３２０μｌ（２．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中の１２２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の４−（３−クロロ−２−メチル−プロピル）モルホリンと共に１６０℃にて２時間マイクロ波を照射する。反応混合物を蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製する。
収量：４９ｍｇの「Ａ１」トリフルオロ酢酸塩、帯黄色の油；ＥＳＩ：４９６ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］、ＨＰＬＣ：Ｒｔ．＝１．９４分。

例２
１’−エチル−４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］−［１，３’］ビピペリジニル（「Ａ２」）の調製
５００ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジンを、４０ｍｌのＤＭＦに、２１０ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１−エチルピペリジン、３６０ｍｇ（４．２９ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムおよび２１０ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムと共に懸濁させ、１２０℃にて６時間マイクロ波を照射する。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび０．１ＮのＮａＯＨに溶解させる。有機相を分離し、蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：４５ｍｇの「Ａ２」、塩酸塩、茶色結晶、ＥＳＩ：４６６ｇ／ｍｏｌ［Ｍ＋Ｈ］；

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 11.19 (b, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.4, 1H), 3.0 - 4.0 (superimposed, 7H), 2.76 (d, J = 19.6, 4H), 2.15 - 2.45 (b, 5H), 1.85 - 2.10 (m, 4H), 1.73 - 1.82 (m, 4H), 1.20 - 1.38 (m, 7H)

以下の化合物を、上述の手順と同様にして調製する：

例３
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）カルバメート（「Ａ３７」）の調製
１０ｍｌのＴＨＦおよび２００μｌの氷酢酸を、２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素酸塩に加え、１５４ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメートを加える。１９５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをその後加え、反応混合物を室温にて２４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、母液を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、「Ａ３７」を得る；
ＥＳＩ：４９８（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：３．３４分。

以下の化合物を、上述の手順と同様にして調製する：

例４
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）カルバメート（「Ａ４１」）の調製
３０μｌ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルアミンを、３ｍｌのＤＭＦに溶解し、５６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加え、混合物を室温にて２時間撹拌する。１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素酸塩および６４μｌ（０．４６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをその後加え、反応混合物を室温にて１５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１３ｍｇの「Ａ４１」、白色固体；ＥＳＩ：４５６（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：３．７１分。

以下の化合物を、上述の手順と同様にして調製する：

例５
３−メトキシプロピル４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（「Ａ４６」）の調製
４１μｌ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−１−プロパノールを、３ｍｌのＤＭＦに溶解し、６９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加え、混合物を室温にて２時間撹拌する。１２２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素酸塩をその後加え、反応混合物を室温にて３日間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に吸収させ、１ＮＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。粗精製の混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量：９０ｍｇの「Ａ４６」、ＥＳＩ：４７１（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：４．２０分。

以下の化合物を、上述の手順と同様にして調製する：

例６
２−ピリジン−４−イル−１−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン（「Ａ５１」）の調製
２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素酸塩、８１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のピリジン−４−イル酢酸、２０２μｌ（１．８４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、３６１ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび１３５ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを、１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、室温にて２４時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗精製の混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：７０ｍｇの「Ａ５１」、ＥＳＩ：４７４（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：３．１８分。

以下の化合物は、上述の手順と同様にして調製する：

例７
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン（「Ａ６３」）の調製
２５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−２−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）カルバメートを、２０ｍｌのジクロロメタンおよび１ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温にて１２時間撹拌する。反応混合物を０．１ＮＮａＯＨで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。粗生成物をアセトンに溶解し、１ＮＨＣｌを用いてｐＨ４にセットする。白色沈殿物がプロセスにおいて生成し、それを吸引により濾別し、エーテルで洗浄し、減圧下において乾燥する。収量：２００ｍｇの「Ａ６３」、塩酸塩、白色固体；ＥＳＩ：４９２（Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、上述の手順と同様にして調製する：

例８
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−｛４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン（「Ａ８２」）の調製
２５５μｌ（１．８４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび９７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の塩化５−メチル−４−イソキサゾールスルホニルを、５ｍｌのジクロロメタン中の２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル］ピペリジン臭化水素酸塩に加える。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物を、エーテルから結晶化する。
収量：９８ｍｇの「Ａ８２」、白色固体；ＥＳＩ：５００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．＝３．８３分。

以下のものが、同様にして得られる。

薬理学的データ
Ｍｅｔキナーゼ阻害（酵素アッセイ）

以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。

例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims

以下の群
から選択される化合物、または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
請求項１に記載の、Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１１〜Ａ３４、Ａ３６、Ａ３８、Ａ４０〜Ａ４３、Ａ４６〜Ａ４８、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５７、Ａ６３〜Ａ６６、Ａ６８〜Ａ７５、Ａ７７〜Ａ８２、Ｂ１〜Ｂ１４、Ｂ１６、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ１０から選択される少なくとも１種の化合物、または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む、スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤。
請求項２に記載のスフィンゴシンキナーゼ１阻害剤、および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。